DK157931B - 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivater og terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivater og terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK157931B DK157931B DK178084A DK178084A DK157931B DK 157931 B DK157931 B DK 157931B DK 178084 A DK178084 A DK 178084A DK 178084 A DK178084 A DK 178084A DK 157931 B DK157931 B DK 157931B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- furo
- dihydro
- hydroxy
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 DK 157931 B
Den foreliggende opfindelse angår 1,3-dihydro-6-methyl- 7 -hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater og terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse.
Fra de britiske patentansøgninger nr. GB-A 2 008 582 og 5 nr. GB-A 2 092 586 kendes furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, der har nyttig diuretisk, blodtrykssænkende og blod-lipidniveau-sænkende virkning. Disse forbindelser har imidlertid ikke antihistaminvirkning, således som det overraskende er tilfældet for furo-(3,3-c)-pyridin-deri-13 vaterne ifølge den foreliggende opfindelse.
1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-deri-vater ifølge opfindelsen har den i krav l's kendetegnende del nærmere beskrevne almene formel (1): 15 __0 H° —Ar 1 1 T j A2 20 /
Hc N
Forbindelserne ifølge opfindelsen har interesse på grund af deres terapeutiske aktivitet, hovedsageligt inden for 25 områderne diurese, sænkning af blodtryk og beskyttelse af nyrerne, samt endvidere som anti-histaminmidler.
Fremstilling af 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4- c)-pyridin-derivater med den ovenfor anførte almene for-30 mel (I) foregår ved, at man (i) oxiderer den sekundære 4 alkohol α , 3-0-isopropyliden-l-methyl-5-(1-hydroxy-l-A^)-methylpyridin med formlen: 35
2 DK 157931 B
h3c
Η3εΎ°Ν| OH
V^Y_CH-AX
5 η3<Α' under anvendelse af sædvanligt kendte fremgangsmåder, såsom f.eks. ved hjælp af mangandioxid, hvilket fører til en keton, (ii) at man derpå omsætter den således opnåede 10 keton med en forbindelse med den almene formel XA£, hvori X betegner Br . eller I, og hvori har den ovenfor anførte betydning, i nærvær af magnesiumdiethylether under kogning, og endelig (iii) behandler den derved fremkomne tertiære alkohol med et surt middel til 15 fremkaldelse· af åbningen af isopropyliden-ringen og 2,4-cycliseringen. Den sekundære alkohol, der anvendes som udgangsmateriale, er omtalt i fransk patentansøgnings-skrift nr. 82 543 tilhørende ansøgeren.
20 Fremgangsmåden kan belyses ved følgende reaktionsskema: h3c h3c 0H ¥ΑΛ 0 i i I 0 (i a 25 Y^jpc—^ AJ hcA/ H-C il3c XA2
Mg/Et00 30 z » r
H,C
. « H ° I j
I «-— -A
Xa
H3C
DK 157931 B
3
Opfindelsen angår ligeledes farmaceutiske præparater bestående af et 1-furo-(3,4-c)-pyridin-derivat med den ovenfor anførte almene formel (I) eller et terapeutisk 5 acceptabelt syreadditionssalt deraf i sammenblanding med et farmaceutisk acceptabelt strækkemiddel eller bærerstof.
Opfindelsen belyses ved de i det følgende anførte eksemp-10 ler.
EKSEMPEL 1 1,3-dihydro-3,3,6-trimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyri-15 din
Man hældte i en treliter reaktor, der var udrustet med midler til omrøring, opvarmning og afkøling, og som forinden var underkastet en gennemstrømning med nitrogen, 20 3,47 g (0,143 mol) magnesium. Derpå tilsattes langsomt og under omrøring 7,3 g (0,143 mol) methyliodid opløst i 400 ml destilleret diethylether. Blandingen blev holdt under tilbagesvaling i 2-3 timer og derpå afkølet til 10-15 °C, 4 hvorpå man langsomt tilsatte 22,8 g (1,11 mol α , 3-0-25 isopropyliden-pyrioxal, som var opløst i 600 ml destilleret diethylether. Blandingen blev omrørt i 12 timer ved stuetemperatur, hvorpå diethylether blev dampet af under reduceret tryk (slut på fremstillingen af den sekundære alkohol, der anvendes som udgangsmateriale).
30 Derpå hældte man på en gang ind i reaktoren 450 ml tørt methylenchlorid sammen med 30,5 g (0,142 mol) pyri-diniumchlorchromat og 2,35 g (0,0285 mol) rent og tørt natriumacetat, og blandingen blev holdt under omrøring i 2 timer ved stuetemperatur, og derpå yderligere i nogle 35 minutter efter tilsætning af 200 ml tør diethylether. Den organiske fase blev efter fjernelse af uopløselige bestanddele filtreret og inddampet til tørhed, hvilket
4 DK 157931 B
førte til et olieagtigt reaktionsprodukt (afslutningen på (ii)). Dette reaktionsprodukt blev opløst i 400 ml diethylether og behandlet under omrøring i 12 timer ved stuetemperatur med en blanding, der var blevet opnået ved 5 tilbagesvaling i 2 timer af 400 ml diethylether, 20 g (0,14 mol) methyliodid og 3,45 g (0,14 mol) magnesium. Diethyletheren blev afdampet under reduceret tryk. Efter afkøling tilsatte man 0,5 1 chloroform samt dråbe for dråbe og under omrøring 150 ml 2 N saltsyre. Man fort-10 satte omrøringen i 2 timer, og blandingen blev dekanteret, bundfaldet blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat, genopløst i diethylether, omkrystalliseret, vasket og tørret (afslutningen af (iii)).
Den således opnåede forbindelse blev derpå behandlet med 15 100 ml koncentreret saltsyre ved stuetemperatur og under omrøring i 12 timer. Det således opnåede bundfald blev behandlet to gange med ethanol og omkrystalliseret fra acetone. Udbytte 15,9 g (67%) af et lysegult reaktionsprodukt, der smeltede ved 247 °C (Tottoli), og hvis 20 elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ^10^131^½' Pr°duktet udviste en god opløselighed i vand ved stuetemperatur.
EKSEMPEL 2 25 1,3-dihydro-3-phenyl-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Denne forbindelse blev opnået på samme måde som beskrevet 30 i eksempel 1, idet man dog erstattede methyliodid med phenylbromid i trin (i). Udbytte: 69% af et flødefarvet produkt, der smeltede ved 245 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse var i god overensstemmelse med formlen C^gH^gNC^. Forbindelsen var uopløselig i vand ved 35 stuetemperatur.
DK 157931 B
5 EKSEMPEL 3 1.3- dihydro-3-(p-chlorphenyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin 5
Denne forbindelse blev opnået som beskrevet i eksempel 1, idet man dog anvendte p-chlorphenylbromid i stedet for methyliodid i trin (i). Udbytte: 63% af et hvidt, krystallinsk pulver, der smeltede ved 228 °C (Tottoli), 10 og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C^gHj^ClNC^ HC1. Forbindelsen var uopløselig i vand ved stuetemperatur.
EKSEMPEL 4 15 1.3- dihydro-3-(p-fluorphenyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-fu-ro-(3,4-c)-pyridin
Denne forbindelse blev opnået på samme måde som beskrevet 20 i eksempel 1, idet man dog anvendte p-fluorphenylbromid i stedet for methyliodid i trin (i). Udbytte: 71% af et hvidt, krystallinsk pulver, der smeltede ved 238 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C^H^FNC^. Forbindelsen var 25 uopløselig i vand ved stuetemperatur, men opløselig i 0,1 N HC1.
EKSEMPEL 5 30 1,3-dihydro-3-(a-thienyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Denne forbindelse blev opnået på samme måde som beskrevet i eksempel 1, idet man dog anvendte α-thienylchlorid i 35 stedet for methyliodid. Udbyttet var 74% af et beige-farvet produkt, som smeltede ved 198 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med 6
DK 157931 B
formlen HC1. Forbindelsen var opløselig i vand.
EKSEMPEL 6 5 1.3- dihydro-3-ethyl-3 (m-trifluormethyl)-phenyl-6-methyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Denne forbindelse blev fremstillet på samme måde som 10 beskrevet i eksempel 1, idet man dog erstattede methyl-iodid med phenylbromid. Udbytte: 66% af et hvidt, krystallinsk produkt, der smeltede ved 234 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ci5Hi7N02* Forbindelsen var uopløselig i vand ved 15 stuetemperatur.
EKSEMPEL 7 1.3- dihydro-3-ethyl-3-(p-chlorphenyl)-6-methyl-7-hydroxy- 20 furo-(3,4-c)-pyridin
Denne forbindelse blev opnået på samme måde som beskrevet i eksempel 1, idet man dog erstattede n-propylbromidet med methyliodid. Udbytte 77% af et flødefarvet produkt, 25 som smeltede ved 215 °c (Tottoli), og hvis elementæranalyse var i god overensstemmelse med formlen C^gH^gClNC^. Forbindelsen var uopløselig i vand ved stuetemperatur. 1 35
7 DK 157931 B
EKSEMPEL 8 1.3- dihydro-3-ethyl-3-m-trifluormethylphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin 5
Denne forbindelse blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 1, idet man dog erstattede methyliodid med m-trifluormethylbromid. Udbytte: 69% af et hvidt, krystallinsk produkt, der smeltede ved 207-208 °C 10 (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ci6Hi6F3N02* Forbindelsen var uopløselig i vand ved stuetemperatur, men opløselig i 0,1 N HC1.
15 EKSEMPEL 9 1.3- dihydro-3-vinyl-3-(p-methylthio-phenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin 20 Denne forbindelse blev opnået som beskrevet i eksempel 1, idet man dog erstattede methyliodidet med p-methylthio-phenylbromid i trin (i) og med vinylbromid i trin (iii). Udbytte: 63% -af et flødefarvet krystallinsk produkt, der smeltede ved 200 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse 25 viste god overensstemmelse med formlen C^^H^^NO^S, HC1.
Forbindelsen var uopløselig i vand ved stuetemperatur, men opløselig i dimethylsulfoxid.
EKSEMPEL 10 30 1.3- dihydro-3-propyl-3-p-chlorphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-puridin
Denne forbindelse blev opnået som beskrevet i eksempel 1, 35 idet man dog erstattede methyliodidet med p-chlor-phenylbromid i trin (i) og med propyliodid i trin (iii). Udbytte: 61% af et hvidt, krystallinsk produkt, der 8
DK 157931 B
smeltede under dekomponering ved 188-190 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C17HigClN02 Forbindelsen var uopløselig i vand ved stuetemperatur, men opløselig i 0,1 N HC1.
5 EKSEMPEL 11 1.3- dihydro-3-dimethylaminopropyl-3-p-chlorphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin 10
Denne forbindelse blev fremstillet som beskrevet i eksempel 10, idet man dog erstattede propyliodidet med dimethylaminopropylbromid. Udbytte: 56% af et hvidt, krystallinsk produkt, der smeltede ved 212 °C (Tottoli), 15 og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen cigH23N202C1’ Forbindelsen var uopløselig i vand ved stuetemperatur, men opløselig i dimethylsulfoxid.
EKSEMPEL 12 20 1.3- dihydro-3,3-diphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin _ «
Denne forbindelse blev opnået som beskrevet i eksempel 1, 25 idet man dog erstattede methyliodidet med p-phenylbromid i såvel trin (i) som (ii). Udbytte: 66% af et hvidt, krystallinsk pulver, der smeltede ved 260 °C (Tottoli) under dekomponering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C2oHi7N02 HC1* Forbindelsen 30 var uopløselig i vand ved stuetemperatur.
35 EKSEMPEL 13 9
DK 157931 B
1,3-dihydro-3,3-di(p-fluorphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin 5
Denne forbindelse blev opnået som beskrevet i eksempel 1, idet man dog erstattede methyliodidet med p-fluor-phenylbromid i trinnene (i) og (iii). Udbytte: 71% af et hvidt, krystallinsk produkt, der smeltede ved 236-239 °C 10 (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overens stemmelse med formlen C20H15N2N02* Forbindelsen var uopløselig i vand ved stuetemperatur, men opløselig i dimethylsulfoxid.
15 Toxicitet
Toxiciteten af forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet bestemt på rotter og mus ved peroral indgift. Man kunne ikke fastlægge en værdi for LD,_q, eftersom man ikke 20 iagttog nogen dødfald ved dosering på 5 g/kg på rotter og på 2 g/kg for mus.
Man gennemførte en sub-akut toxicitetsundersøgelse på rotter og på hunde ved doseringer på 10, 60 og 360 mg/kg 25 i gennem 6 uger ved peroral indgift: man iagttog hverken dødsfald eller nogen variation af de faktorer, der lod sig måle.
Farmakologi 30
Den interesse, der er knyttet til forbindelserne ifølge opfindelsen, er blevet anskueliggjort af forskellige farmakologiske undersøgelser.
35 10
DK 157931 B
10) Undersøgelse af den urinære eliminering hos rotter
Denne undersøgelse blev gennemført på Wistar-hanrotter, som vejede 250-260 g.
5 16 hold på hver otte dyr blev anvendt: et hold blev kontrol, et blev behandlet med tienilsyre som en referenceforbindelse, og 14 hold blev behandlet med forbindelserne ifølge opfindelsen, idet alle dyr i disse 15 10 hold fik samme dosering på 50 mg/kg/dag.
Dyrene blev behandlet i 3 dage og anbragt i et metabolisme-bur, som var udstyret til opsamling af urinerne. Under behandling blev der ikke givet hverken 15 føde eller vand for at undgå enhver kontaminering. De opsamlede rumfang blev målt efter 6 timers forløb og efter 24 timers forløb. Efter 6 timers forløb fik hvert dyr indgivet 25 ml/kg fysiologisk serum. På den fjerde dag modtog dyrene en sidste behandling, og man udtog blod 20 ved retro orbital sinus under svag anæsthesi med di-ethylether. De herved opnåede resultater er anført i efterfølgende tabel 1.
2°) Indvirkning på blodtrykket 25
Denne undersøgelse blev gennemført på rotter, der led af et fremkaldt højt blodtryk, idet man anvendte den af Goldblatt angivne metode og under sammenligning med Indapamin. Metoden skal ikke nærmere beskrives, eftersom 30 den er velkendt, og undersøgelsen viste, at ved de samme terapeutiske doseringer havde forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse samme indvirkning på nedsættelsen af blodtrykket hos rotterne.
35
DK 157931B
11 3°) Indvirkning på eksperimentelt fremkaldt hyperlipæmi hos kaniner
Denne undersøgelse blev gennemført i overensstemmelse med 5 den metode/ der er angivet af C.B. Ammerman and Coll.;
Am. J. Phys. (1961) 200, 75-79.
Ved denne metode fremkalder udtrykkeisen af drikkevand i 5 dage hos kaniner en forøget hepatisk biosyntese af 10 cholesterol. Efter den sjette dag udtages der blod i abdomen aorta til måling af totallipider, triglycerider, totalcholesterol, HDL-cholesterol (enzymatisk metode efter elektroforese på celluloseacetat). Leverne blev udtaget og vejet. I samtlige tilfælde skete indgiften 15 direkte i svælget fra den tredje dag til den femte dag.
Dette eksperiment blev gennemført samtidigt på 15 hold på hver 6 dyr, 2 kontrolhold (normal kontrol og kontrol uden føde)/ et referencehold (dyr uden føde men behandlet med tienylsyre) og de sidste 12 hold med 13 af forbindelserne 20 ifølge opfindelsen. Disse sidstnævnte 13 hold modtog 50 mg/kg/dag. De opnåede resultater er anført i efterfølgende tabel 2, hvor bogstaverne A til F betegner: A: vægten af lever i g, 25 B: totallipider i g/1, C: triglycerider i g/1, D: totalcholesterol i g/l, E: HDL-cholesterol i g/l, F: LDL-Cholesterol i g/l.
30 35 TABEL 1
12 DK 157931 B
Peroral Rumfang (ml) indgift af 50 mg/kg/dag 0-6h 6-24h 0-24h
Kontrol 5,7 14,1 19,8
Tienilsyre 8,0 8,9 16,7
Eks. 1 10,2 10,6 20,8
Eks. 2 10,2 10,6 20,6
Eks. 3 10,4 10,9 20,7
Eks. 5 10,0 10,8 20,5
Eks. 7 10,3 11,0 20,9
Eks. 8 10,1 10,8 20,3
Eks. 10 8,8 10,0 20,1
Eks. 12 10,1 10,8 21,0
Eks. 13 10,1 10,6 20,2
DK 157931 B
i 0) o CO Γ-Ι(ΝΗ001>σινθσ''^|ΙΛ S* IS 00S«O0'HC^HH(N00 OH H *
HO ^ VOLOOOtSOOtSCOCOOOIS
(d u h P <D O P 01
G\ «StsONWINCOiO^O
fees HININOVOiOOtDiOC'*
O NHHHHHHHHH
CO O)
H C CO HCOHO^COOSiniSIS
PWH 'tfNCOCOCSINNNNN- (1) * d o oooooooooo
H
--------------
P
μ (4 CO vOCOHisOOlOO\|NlO
(UOtQOO
HO *.
Ό Q O CnJOIC9C9NC1M03N<N
Ih -H
(B ---------------- g σι COf'OOtOf'HN^'O'® ΜΗ U ^ NOl'iinWBiD'i^'f (O O V V*.*.**.***1**· Η IH rH ΗγΗγΗΗΗΗΗΗΗΗ
A (D
P------------— 01 O)
H CO OCOiniS^vOOvDCOIS
OfflrH HCQO-O^IOHCOWW
O m hcsihhhhmhhh
Η H i—f rH rH rH Η Η H rH
u σι c9 o co σ> oj in Ό o co (D 4-> in [ηοοιηΐΝ^ιοιη^ΐΝΐΝ ^ 0) rij s
<DM CO (NCNiCNCSCNCSCSOJCMCSI
J >____________ 0) Ό 0)
•S U
4H >i
Η H 01 O N CO
C9 O O'~'HrH<NinS'C0HHH
H Ih C -H
H pp<Dd·····*** ω d go doioioioioioioiai < £ gc· Ε-«3ωωωωωωω E-i ------------
DK 157931 B
Man vil bemærke som konklusion af de forskellige eksperimenter, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en regulær diuretisk indvirkning, som er noget bedre end kendte diuretica tilhørende samme kemiske familie (thiazider). Ved human terapi udviser de ligeledes en virkning på sænkning af blodtrykket, hvilket er ret 5 almindeligt for diuretica, men begrænset til patienter, som udviser hypertension. En anden vigtig kendsgerning er en signifikant sænkning af lipidindholdet i blodet: dette er en særdeles gunstig virkning, eftersom de patienter, der behandles med diuretica, i almindelighed ligeledes 10 lider af arteriosclerose eller andre kredsløbsforstyrrelser, hvori en sænkning af indholdet af lipider er højst ønskværdige. Af denne grund kan man betragte forbindelserne ifølge opfindelsen som værende diuretica, der tilbyder en bedre beskyttelse af patienten.
15
Kliniske eksperimenter
Man gennemførte et klinisk eksperiment på 127 patienter under anvendelse af forbindelserne fra eksemplerne 2, 3 23 og 4. Hver patient blev behandlet på følgende måde: På dagene 1,3,5 og 7 blev der indgivet (ved et dobbelt blindforsøg) en enkelt dosis på 100 mg eller 200 mg eller 400 mg af den udvalgte forbindelse eller en tilsvarende mængde af placebo kl. 10 om formiddagen efter fuldstændig 25 vandladning. Urinen blev opsamlet i de følgende 24 timer til bestemmelse af diuresen. Der blev ikke givet nogen behandling på dagene 2, 4 og 6. Diuresen blev forøget med 130-164% ved en dosering på 100 mg, med 192-248% med en dosering på 20 mg og 288-371% ved en dosering på 400 mg 30 (procentangivelserne foretaget beregnet på virkningen af placebo) med en bedre tolerance, end der opnås ved forbindelserne ifølge den tidligere patentansøgning, fransk patentansøgning nr. 82 543.
35
DK 157931 B
15 4°) Undersøgelser for anti-histamin virkning, (Ødem eller histamin vabler) og anti-allergi virkning (PCA)
Metoder 5 1. - Virkning på plantar trædepude hos rotter fremkaldt af histamin.
Hanrotter af typen Sprague Dawley (Charles River) ved 10 vægten 140-160 g holdes på vandholdig diæt i 18 timer - 8 dyr pr. hold.
Forbindelserne indgives per oralt i et rumfang på 1 ml/100 g 30 minutter før prøven. De afprøves i en mængde 15 på 1/10 af deres LDgg værdi målt på mus.
. Tidspunktet 0: måling af rumfanget af den venstre bagpote ved plehysmografi, derpå injektion i trædepuden på 0,1 ml histamin, hydrochlorid med koncentrationen 0,5%.
20 . Tidspunktet 1 time: måling af inflammationen.
Reference: Inflammation induced by histamin, serotonin bradykinine in rat; antagonists and mecanism of action.
25 Maling HM.
J. Pharmac. and exp. Ther (1974) 191 (2) side 300-310.
2. - Histaminfremkaldt vaskulær hypermeabilitet i huden 30 . På tidspunktet for intravenøs injektion af et farvestof modtager dyrene 2 injektioner af histamin under huden (0,025 μg/0,l ml) i to lokaliter på ryggen modsat stederne for immumserum. På tidspunktet 30 minutter behandles de således dannede vabler på samme måde som 35 dem, der er opnået med immumserum.
16
DK 157931 B
Reference: Tilpasning af metoden beskrevet af BITTEAU B. et HERTZ f. Fiche technique nr. 18.
J. de Pharmacologie Paris, 10 (1), side 69-72 (1979).
5 3.- Passiv hudanaphylakse (PCA)
Hanrotter af typen Sprague Dawley med vægten 180-200 g, 6 dyr per hold.
10 · Injektion i to lokaliteter på ryggen, som forinden er barberet, af et homologt immunserum (0,1 ml) fortyndet til 1/4.
. Fremkaldelse 48 timer senere ved intravenøs injektion 15 af 1 ml af en opløsning af ovalbumin (0,5%) og af Evans blue (0,5%) i fusiologisk saltvandsopløsning. Konsekvensen af dannelsen af komplekset IgE-antigen er en udtrædning af plasmaproteiner og dannelse af vabler i huden, et fænomen, som kan gives kvantitativt udtryk ved 20 måling af deres overflade (S) og deres farvning (efter ekstraktion i 24 timer i et formamid medium ved 65%): optisk densitet (OD).
. Dyrene fastes i 18 timer før påvirkningen: forbindel-25 serne indgives intraperitonealt før indgivelsen af farvestoffet.
De ved ovenfor beskrevne forsøg opnåede resultater er samlede i efterfølgende tabel.
30 35 17
DK 157931 B
Resultater
Produkt Trædepude-ødem Passiv hud anafylakse PO dosis % variation dosis overfla-j Farv- mg/kg mg/kg de vab- ning
ler OD
Eksempel 1 50 - 22* Ϊ00 0 - 14-N
Eksempel 2 50 - 30** Ϊ00 - 29*** - 38**
Eksempel 3 50 - 13 NS ’ 50 - 13* - 10 N
Histamin-overflade-
50 vabler: 21*** 50 - 21** - 19 N
OD = - 12 NS
Eksempel 4 50 - 20* 50 - 27* - 23*
Eksempel 5 50 - 17* 50 - 29** - 34**
Eksempel 6 50 - 41***, - 31*** 100 - 14 NS - 6~N
Eksempel 7 Ϊ00 - 25** Ϊ00 + 14 NS + 79*p
Eksempel 8 100 - 2Ϊ* Ϊ00 - 30* - 20*
Eksempel 9 100 Histamin-overflade- 100 - 15 NS - 20* vabler: - 22**
OD = - 8 NS
Eksempel 10 50 - 48*** Ϊ00 - 11 NS 0
Eksempel 11 50 - 37*** 50 - 17 NS - 22*
Eksempel 12 100 " - 35*** ] 18
DK 157931 B
Resultater (fortsat)
Produkt Trædepude-ødem Passiv hud anafylakse PO dosis % variation dosis overfla-j Farv- mg/kg mg/kg de vab- ning
ler OD
50 - 27** TOO 0 + 47 b
Eksempel 13 Ϊ00 Histamin-overflade- TOO - 26* - 37* vabler; 0 OD = -4 SB 2 008 582 Ϊ00 - 5 NS TOO 0 - 10 b SB 2 092 586
Eksempel 1 100 + 2 NS 100 - 7 NS - 5 » NS ; ikke signifikant * ; signifikant ** ; meget signifikant ***: i højeste grad signifikant 19
DK 157931 B
Anvendelsesform
Den foretrukne indgivelsesmetode inkluderer tabletter og gelatinekapsler. For tabletterne med doseringsenheder på 50 eller 100 mg aktiv bestanddel sammen med et passende bærerstof såsom f.eks. stivelse.
5
Posologi
Det er ved human terapi i almindelighed tilrådeligt at indgive 100-400 mg per dag i det mindste i en uge, i 10 almindelighed fra 2-3 uger.
15 20 25 1 35
Claims (1)
- 2. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder et l,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivat eller et terapeutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf ifølge krav 1 i kombination med et farmaceutisk acceptabelt strækkemiddel eller bærerstof.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8309165 | 1983-04-05 | ||
| GB8309165 | 1983-04-05 | ||
| GB8327815 | 1983-10-18 | ||
| GB838327815A GB8327815D0 (en) | 1983-10-18 | 1983-10-18 | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK178084D0 DK178084D0 (da) | 1984-04-04 |
| DK178084A DK178084A (da) | 1984-10-06 |
| DK157931B true DK157931B (da) | 1990-03-05 |
| DK157931C DK157931C (da) | 1990-08-27 |
Family
ID=26285725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK178084A DK157931C (da) | 1983-04-05 | 1984-04-04 | 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivater og terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581363A (da) |
| JP (1) | JPS59193888A (da) |
| KR (1) | KR900005518B1 (da) |
| AU (1) | AU582113B2 (da) |
| CA (1) | CA1257269A (da) |
| CH (1) | CH660191A5 (da) |
| DE (1) | DE3412885C2 (da) |
| DK (1) | DK157931C (da) |
| DZ (1) | DZ629A1 (da) |
| EG (1) | EG18150A (da) |
| ES (1) | ES531285A0 (da) |
| FI (1) | FI76804C (da) |
| FR (2) | FR2543956B1 (da) |
| GR (1) | GR79577B (da) |
| HK (1) | HK11187A (da) |
| IE (1) | IE57424B1 (da) |
| IL (1) | IL71243A (da) |
| IN (1) | IN160104B (da) |
| IT (1) | IT1173770B (da) |
| LU (1) | LU85262A1 (da) |
| MA (1) | MA20084A1 (da) |
| MX (1) | MX167397B (da) |
| MY (1) | MY8600664A (da) |
| NL (1) | NL190328C (da) |
| NO (1) | NO161802C (da) |
| NZ (1) | NZ207552A (da) |
| OA (1) | OA07699A (da) |
| PT (1) | PT78361B (da) |
| SE (1) | SE458362B (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4735950A (en) * | 1983-04-05 | 1988-04-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same |
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| DE3990349T1 (de) * | 1988-04-06 | 1990-04-26 | Scras | Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| JP2002539127A (ja) | 1999-03-08 | 2002-11-19 | メディキュア インコーポレーテッド | ビタミンｂ−６障害のためのピリドキサル類縁体 |
| US6489345B1 (en) | 1999-07-13 | 2002-12-03 | Medicure, Inc. | Treatment of diabetes and related pathologies |
| WO2001013900A2 (en) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Medicure International Inc. | Compositions for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| WO2001064692A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| AU784840B2 (en) | 2000-03-28 | 2006-07-06 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| JP2004502757A (ja) | 2000-07-07 | 2004-01-29 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体：心血管系治療薬 |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| CA2570048A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| CA2585165A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
| JP2009517411A (ja) * | 2005-11-28 | 2009-04-30 | メディキュア インターナショナル インコーポレーテッド | 心血管及び関連病状の処置のための調剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2008582B (en) * | 1977-11-25 | 1982-04-28 | Scras | Pyridine derivative |
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| IN156817B (da) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras |
-
1984
- 1984-03-13 IN IN229/DEL/84A patent/IN160104B/en unknown
- 1984-03-14 IL IL71243A patent/IL71243A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-19 GR GR74143A patent/GR79577B/el unknown
- 1984-03-19 NZ NZ207552A patent/NZ207552A/en unknown
- 1984-03-21 LU LU85262A patent/LU85262A1/fr unknown
- 1984-03-21 CH CH1419/84A patent/CH660191A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-03-26 US US06/593,700 patent/US4581363A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-28 FR FR8404806A patent/FR2543956B1/fr not_active Expired
- 1984-03-28 FR FR8404807A patent/FR2543829B1/fr not_active Expired
- 1984-03-30 NL NLAANVRAGE8401013,A patent/NL190328C/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-30 FI FI841273A patent/FI76804C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-01 DZ DZ847143A patent/DZ629A1/fr active
- 1984-04-02 MA MA20305A patent/MA20084A1/fr unknown
- 1984-04-03 PT PT78361A patent/PT78361B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-03 SE SE8401841A patent/SE458362B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-04-03 EG EG221/84A patent/EG18150A/xx active
- 1984-04-04 IE IE826/84A patent/IE57424B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 AU AU26401/84A patent/AU582113B2/en not_active Ceased
- 1984-04-04 MX MX008342A patent/MX167397B/es unknown
- 1984-04-04 NO NO841322A patent/NO161802C/no unknown
- 1984-04-04 ES ES531285A patent/ES531285A0/es active Granted
- 1984-04-04 KR KR1019840001772A patent/KR900005518B1/ko not_active Expired
- 1984-04-04 DK DK178084A patent/DK157931C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 DE DE843412885A patent/DE3412885C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-05 OA OA58272A patent/OA07699A/xx unknown
- 1984-04-05 CA CA000451348A patent/CA1257269A/en not_active Expired
- 1984-04-05 JP JP59066853A patent/JPS59193888A/ja active Granted
- 1984-04-05 IT IT20396/84A patent/IT1173770B/it active
-
1986
- 1986-12-30 MY MY664/86A patent/MY8600664A/xx unknown
-
1987
- 1987-02-05 HK HK111/87A patent/HK11187A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3412885C2 (de) | 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| NO156373B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive furo-(3,4-c)-pyridinderivater. | |
| US4735950A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same | |
| JPS59196877A (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
| PL176424B1 (pl) | Alkoksyalkilokarbaminiany imidazo [1,2-a] pirydyn, sposób ich wytwarzania i zawierający je środek leczniczy | |
| DE3035086C2 (da) | ||
| SE463366B (sv) | Anvaendning av substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat foer framstaellning av laekemedel foer behandling av sjukdomar i matsmaeltningskanalen och som antiulceroest laekemedel | |
| US20260001872A1 (en) | Benzisothiazole compound and application thereof, and pharmaceutical composition and application thereof | |
| JPS6136281A (ja) | ベンゾチオフエン下痢止め薬 | |
| JP2899757B2 (ja) | ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体 | |
| CS200543B2 (en) | Method of producing novel derivatives of pyrido-2,3-b-1,5-benzothiazepine | |
| US4361700A (en) | Pyridopyrimidinone derivatives | |
| KR900003301B1 (ko) | 2-피페라지닐-4-페닐 퀴나졸린 유도체 및 그의 산염의 제조 방법 | |
| DE1620438A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Diazabicyclo-(4,4,0)-decanderivate | |
| US3143469A (en) | Anti-cholesterol nicotinic acid nu-oxide | |
| US4247466A (en) | Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid | |
| US3697531A (en) | N,n{40 -alkylenebis(pyridine-carboxamides) | |
| US6649623B1 (en) | Cyclic amine derivatives and use thereof | |
| FOWLER | Phenylbutazone and indomethacin | |
| NL7906408A (nl) | Nieuwe 1,3-benzoxazine-2,4-dionderivaten, hun bereiding en geneesmiddelen met deze stoffen als actief bestanddeel. | |
| HU193360B (en) | Process for producing /amino-pyridinyl/- and /nitro-pyridinyl/-amino-phenyl/-aryl-methanone derivatives | |
| US3868463A (en) | Method of treating arrhythmia | |
| JPS60208914A (ja) | 肝障害の予防、治療剤 | |
| DE3635413A1 (de) | Thiophen-essigsaeure-derivate | |
| JPH0641472B2 (ja) | チエノトリアジン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |