BE897952A - Procede de production d'imidazoles et intermediaires utilises a cet effet - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION formée par A/S Gea Farmaceutisk Fabrik (GEA Ltd. Pharmaceutical Manufacturing Company) pour : "Procédé de production d'imidazoles et intermédiaires utilisés à cet effet" Priorité d'une demande de brevet en Grande-Bretagne déposée le 8 octobre 1982, sous le nO 28782/82. Inventeurs : Berge Alhede Niels Gelting Herbert Preikschat Finn Priess Clausen <Desc/Clms Page number 2> "Procédé de production d'imidazoles et intermédiaires utilisés à cet effet" La présente invention est relative à un nouveau procédé de production de 4-méthyl-5-alkylthiométhylimidazoles. Dans le brevet britannique nO 1. 533.380, on décrit un procédé permettant d'obtenir des composés, répondant par exemple à la formule suivante : EMI2.1 dans laquelle Het représente un groupe hétérocyclique, par exemple un groupe imidazole, E représente S ou NCN, et R représente H ou un groupe alkyle inférieur, en fai- EMI2.2 sant réagir un composé de la formule : Het-CH dans laquelle Het a la définition donnée précédemment et Z est un groupe qui part, avec un mercaptan de la formule : EMI2.3 dans laquelle RI a la définition donnée précédemment. Le brevet espagnol n 463. 839 décrit la préparation de cimétidine, à savoir la N-cyano-N'-méthyl-N"- <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 [2-[ par traitement 4-méthyl-5-hydroxyméthylimidazole avec de la thiourée suivi d'une réaction avec de la N-cyano-N'-méthyl-N"- guanidine. La demande de brevet allemand nO 2. 211. 454 décrit la préparation, par exemple, de cimétidine par réaction de : Het-CH-Q où Q représente un groupe qui part et Het représente un groupe 4-méthyl-5-imidazolyle, avec : pour former : que l'on traite ensuite avec : EMI3.2 EMI3.3 pour donner, par exemple, de la cimétidine lorsque 2 , CN, R représente un groupe alkyle ou aryle et Z représente S. Il est connu que les matières de départ, c'est- à-dire les imidazoles substitués, pour ces procédés et d'autres procédés connus ne sont pas faciles à obtenir, le procédé de la présente invention se révélant par conséquent totalement différent pour ce qui est des matières de départ et du processus réactionnel utilisés. Dans le procédé de la présente invention, la matière de départ est formée d'un composé EMI3.4 dans laquelle l'un des substituants A et B représente <Desc/Clms Page number 4> NOH et l'autre représente 0 ou NOH. X est un groupe partant approprié, par exemple un halogène ou OZ, où Z représente un atome d'hydrogène ou, par exemple, un groupe acyle ou tosyle, ou bien X représente NR, ou R représente un groupe alkyle ; les matières de départ préférées sont les composés halogénés aisément disponibles, par exemple la l-bromo-3-oximino-2-butanone et la 4-chloro-3-oximino-2-butanone. On traite le composé I, dans une première étape, avec : EMI4.1 de préférence sous des conditions à froid en présence d'une base forte, telle que de l'éthylate de sodium, pour donner : EMI4.2 EMI4.3 1 2 dans laquelle représente un groupe alkylène et représente un groupe alkyle comportant de l'à 4 atomes de carbone. Les composé (III) sont nouveaux et constituent un autre aspect de l'invention. Dans une seconde étape, le composé III est cyclisé par traitement avec du formaldéhyde ou un donneur de formaldéhyde, par exemple du paraformaldéhyde, ou avec des mélanges de formaldéhyde et/ou de donneurs de formaldéhyde et d'ammoniac ou de donneurs d'ammoniac, par exemple de l'acétate d'ammonium, ou encore avec des réactifs de la formule : YN = CH2 <Desc/Clms Page number 5> dans laquelle Y représente HO ou, de préférence, un groupe aralkyle, bien que d'autres groupes puissent également être utilisés, pour donner un N-oxyde d'imidazole de la formule IV ou V : EMI5.1 formules dans lesquelles Y a la définition donné précédemment ou représente H. Lorsque Y représente H, les composés peuvent être formés d'un mélange de deux tautomères, par exemple un N-oxyde et le tautomère N-hydroxy correspondant. Le composé de la formule IV ou V est ensuite réduit sélectivement, si Y est différent de H ou de OH, pour réduire le groupe Y en H et est finalement désoxygéné pour donner le produit désiré : EMI5.2 1 EMI5.3 EMI5.4 1 qui, dans l'application préférée de = C2H4 et de 2 Alk = Cl, la cimétidine. La désoxygéna- <Desc/Clms Page number 6> tion peut également avoir lieu avant la réduction. Les composés de la formule III étaient précédemment inconnus, et puisqu'ils contiennent une multitude de sites réactifs, il est à la fois inattendu et surprenant qu'ils puissent être transformés en N-oxydes d'imidazole dans de bons rendements. Il est particulièrement surprenant que le fragment N-cyanoguanidine puisse subir le traitement avec les réactifs nécessaires à la cyclisation, et de plus suivant Zeitschrift fur Chemie, 10 (1970), 211-215, les N-oxydes. d'imidazole 2-non substitués ne peuvent pas être isolés sous des conditions réactionnelles analogues à celles utilisées dans le cadre de la présente invention. La réduction sélective des composés IV et V était imprévisible et tout à fait surprenante ; on s'attendait, à priori, à ce que la liaison C-S du type benzylique soit la liaison la plus facilement réduite par des procédés connus. Il n'était pas non plus prévisible que la désoxygénation des composés IV et V puisse être réalisée, dû au nombre d* autres sites réactifs qui sont ouverts pour une attaque par des réactifs de désoxygénation connus, et dû au fait que leur utilisation conduisait également à des résultats inappropriés. On a constaté, d'une façon surprenante, que les complexes de trialkyla- EMI6.1 mine-dioxyde de soufre, par exemple (CH) de formamidinosulfinique, donnaient le produit désiré dans un bon rendement ; on se serait attendu à ce que le trioxyde de soufre ou l'acide sulfonique résultant donne des réactions indésirables secondaires, voir Synthesis (1979), 36. <Desc/Clms Page number 7> Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 (première étape réactionnelle) N-cyano-N'-méthyl-N"- [ [2- (3-oximino-2-oxobuty)- thio] éthyl] guanidine (IIIa). On ajoute du sodium (11,0 g ; 0,48 mole) à de l'éthanol (250 ml), cette addition étant suivie d'une addition de N-cyano-N'-méthyl-N"- (2-mercaptoéthyl) guanidine (II ; 76,0 g ; 0,48 mole). On ajoute goutte à goutte au mélange ci-dessus à 20 -25 C une solution de 1bromo-3-oximino-2-butanone (86,0 g ; 0, 524 mole) dans de l'éthanol anhydre (250 ml). On laisse le mélange de réaction à 5 C pendant la nuit, on sépare le bromure de sodium précipité par filtration et on évapore à sec le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétonitrile (800 ml) et on agite avec de la silice pendant 30 minutes, on sépare ensuite la silice par filtration et on évapore le filtrat sous vide. Après trituration avec de l'éther, on peut isoler le composé cité en rubrique (99,0 g ; 80%). Par agitation avec de l'eau et filtration, on obtient un échantillon analytiquement pur. Point de fusion de 111 -112 C. C9HlSNS028 ; Trouvé (calculé) : C : 41,97 (42,00) ; H : 5, 90 (5, 88) ; N : 27,08 (27,22) ; S : 12,66 (12,46). Les spectres IR et H-RMN sont conformes à la structure donnée. Exemple 2 (première étape réactionnelle) N-cyano-N'-méthyl-N"-[[2- (2-oximino-3-oxobutyl) - thio]éthyl]guanidine (IIIb). On dissout du sodium (5, 75 g ; 0, 250 mole) dans de l'éthanol (100 ml) et on ajoute le tout à de la N- <Desc/Clms Page number 8> cyano-N'-méthyl-N"- (2-mercaptoéthyl) guanidine (II ; 39,6 g ; 0, 250 mole) dans de l'éthanol (60 ml). La solution résultante est agitée, sous azote, pendant 1 heure et est ensuite ajoutée à une solution de 4-chloro-3- oximino-2-butanone (33,9 g ; 0, 250 mole) dans de l'éthanol (80 ml) pendant une période de 40 minutes à 25 C. La solution résultante est maintenue pendant la nuit à 5 C, et le précipité est isolé par filtration suivie d'un lavage avec de l'éthanol. On agite ce produit avec de l'eau pendant 30 minutes, et on le réisole EMI8.1 pour donner le composé cité en rubrique (36, 8 g sous la forme de cristaux de couleur beige. Point de fusion de 133 -134 C (décomposition). CH,-NO-S Trouvé (calculé) : C : 42, 15 (42,00) ; H : 6, 00 (5, 88) ; N : 26,96 (27,22) ; S : 12,20 (12,46). Les spectres IR et H- RMN sont conformes à la structure donnée. Exemple 3 (seconde étape réactionnelle) N-cyano-N'-méthyl-N"-[2-[[(1-benzyl-3-oxydo-4- méthylimidazol-5-yl) méthyl] thio] éthyl] guanidine (IVa). On mélange le composé IIIa (37, 5 g ; 0,262 mole) dans du méthanol (1,0 litre) avec de la N-benzylméthylèneimine (62,0 g ; 0, 521 mole) dans de l'éther de pétrole (1,0 litre), et on chauffe au reflux le mélange pendant 72 heures. La phase méthanolique est isolée, extraite à l'éther de pétrole, et le solvant est évaporé sous vide à 40 C. On agite le résidu semicristallin avec de l'éther, ce qui provoque une nouvelle cristallisation, et on sépare les cristaux par filtration. La liqueurmère est à nouveau concentrée et est encore une fois traitée avec de l'éther, ce qui donne une nouvelle récol- <Desc/Clms Page number 9> te de matière cristalline. Le produit combiné est dissous dans un mélange (1/4) de méthanol et de chloroforme, la solution est agitée avec de la silice, et la silice est séparée par filtration. On concentre le filtrat sous vide, on agite le résidu avec de l'acétonitrile, on sépare par filtration les cristaux résultants et on les lave avec de l'éther pour donner le composé EMI9.1 cité en rubrique (66, 0 g Point de fusion de 186 -187 C (décomposition). CHNOS.. (calculé) : C : 56, 56 (56, 95) ; H : 6, 17 (6, 19) ; N : 23, 23 (23, 45) ; S : 8, 78 (8, 95). Les spectres IR,'H-RMN et C-RMN sont conformes à la structure donnée. Exemple 4 (seconde étape réactionnelle) N-cyano-N'-méthyl-N"- [2- [ [ (l-benzyl-3-ox/ao-4- méthyl imidazol-5-yl) méthyllthioléthyllguanidi- ne (IVa). On mélange de la N-cyano-N'-méthyl-N"- [ [2- (3- oximino-2-oxobutyl)-thio] éthyl] guanidine (IIIa) (12,9 g ; 50 mmoles) dans du méthanol (60 ml) avec de la N-benzylméthylène-imine (9,0 g ; 75 mmoles) et de l'acide acétique (0,6 g ; 10 mmoles) et on l'agite à 250C pendant 18 heures. Le solvant est évaporé sous vide à 60 C. Le résidu résultant est chaufffé au reflux avec de l'acétone (100 ml) pendant 30 minutes, de telle sorte qu'une cristallisation se produise. Après refroidissement jusqu'à 10 C, on sépare les cristaux par filtration et on les sèche pour donner le composé cité en rubrique (15,2 g ; 85%). Point de fusion de 183 -184 C (décomposition). Exemple 5 (seconde étape réactionnelle) <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 N-cyano-N'-méthyl-N"- méthylimidazol-4-yl) méthyl] [2- [[ (1-benzyl-3-oxydo-5-On mélange le composé IIIb (2,57 g ; 0,010 mole) dans du méthanol (25 ml) avec de la N-benzylméthylèneimine (2,36 g ; 0,020 mole) et on chauffe au reflux sous azote pendant 17 heures. La solution résultante est évaporée à sec sous vide, et le résidu est cristallisé dans de l'acétonitrile pour donner le composé cité en EMI10.2 rubrique (2, 87 g Point de fusion de 178 -180 C (décomposition). CHNOS Trouvé (calculé) : C : 56, 77 (56, 96) ; H : 6, 20 (6, 19) ; N : 23, 61 (23, 45) ; S : 9, 03 (8, 95). Les spectres IR et sont conformes à la structure donnée. Exemple 6 (étape de séparation) N-cyano-N'-méthyl-N"- [2 [ [ (l-oxydo-5-méthylimida- zol-4-yl) méthyl] thio] éthyl] guanidine (IVb). On met en suspension le composé IVa (35,0 g ; 0,0976 mole) dans de l'ammoniac liquide (700 ml) et on ajoute du sodium (7,2 g ; 0,31 mole), cette addition étant suivie d'une addition de chlorure d'ammonium (16,7 g ; 0,31 mole). On sépare ensuite l'ammoniac par chauffage jusqu'à la température ambiante, on ajoute de l'alcool anhydre (200 ml), on agite le mélange de réaction pendant 30 minutes et on le filtre. On concentre sous vide le filtrat, on lave le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on sépare par décantation la phase à l'acétate d'éthyle, et on cristallise le résidu résultant dans du méthanol pour donner le composé cité en rubrique (15,3 g ; 58%). Point de fusion de 161 -162 C. EMI10.3 C-H., (calculé) : 65 (44, 75) ; 10 Ib o (6, 01) ; N : 30, 86 (31, 32) ; S : 12, 02 (11, 95). Les spectres <Desc/Clms Page number 11> IR, H-RMN et C-RMN sont conformes à la structure donnée. Exemple 7 (étape de séparation) EMI11.1 N-cyano-N'-méthyl-N"-[2-[[ dazol-5-yl) méthyl] (Vb). (1-oxydo-4-méthylimi-On dissout le composé IVb (3,59 g ; 10,0 mmoles) dans de l'ammoniac liquide (100 ml), et on ajoute du sodium (0,53 g ; 23 mmoles) en petites portions, cette addition étant suivie d'une addition de chlorure d'ammonium (1,23 g ; 23 mmoles). On sépare l'ammoniac par chauffage jusqu'à la température ambiante, on ajoute du propanol, on agite la suspension formée pendant 30 minutes et on filtre. Le filtrat est ensemencé avec des cristaux de composé Vb et refroidi. La matière cristalline précipitée est séparée par filtration et séchée pour EMI11.2 donner le composé cité en rubrique (2, 0 g Point de fusion ; (décomposition). Une recristallisation dans du méthanol sec élève le point de fusion jusqu'à 180 -183 C (décomposition). C-H... 10 16 6 (calculé) : C : 44, 62 (44, 75) ; H : 5, 96 (6, 01) ; N : 31, 24 (31, 32) ; S : 11, 98 (11, 95). Les spectres IR et H-RMN sont conformes à la structure donnée. Exemple 8 (seconde étape réactionnelle-IIIb EMI11.3 - directe) EMI11.4 On agite du composé IIIb (2, 57 g mmoles), de l'acétate d'ammonium (1, 15 g 15, 0 mmoles) et du paraformaldéhyde (0, 33 gi mmoles) dans de l'acide acétique 2N (20 ml) pendant 2 heures à 65 C. Une chro- matographie liquide à haute pression indique un rendement de 72% du composé cité en rubrique. On sépare le solvant sous vide, et on ajuste le résidu à pH 8 avec <Desc/Clms Page number 12> de l'hydroxyde de potassium 3N. On sépare le solvant sous vide, et on dissout le résidu dans du chloroformeméthanol (4/1), cette étape étant suivie d'une agitation avec de la silice et d'une filtration. On évapore le filtrat sous vide, et on cristallise le résidu dans du méthanol pour donner 1, 20 g de composé Vb, H20. La liqueur-mère donne une nouvelle récolte de composé Vb, H20 (0,51 g) par chromatographie sur gel de silice. Le rendement total en composé Vb cristallin, H20 est de EMI12.1 Hl6N60S, Trouvé (calculé) : C : 41, 70 10 Ib 6 (41, N : : 11, H20 : 6, Une recristallisation dans du méthanol sec élève le point de fusion à 181 -183 C (décomposition). Le composé est identique à un échantillon témoin (spectroscopie IR et EMI12.2 Exemple 9 (seconde étape réactionnelle-IIIb-- Vb directe) On agite le composé IIIb (5,15 g ; 20,0 mmoles), du dihydrogénophosphate d'ammonium (2,30 g ; 20,0 mmoles), de l'hydrogénophosphate d'ammonium (1,32 g ; 10,0 mmoles) et du paraformaldéhyde (0,72 g ; 24 mmoles) dans de l'eau (40 ml) pendant 2 heures à 650C, période au bout de laquelle une analyse par chromatographie liquide à haute pression révèle une teneur de 57% de composé Vb. On ajuste le mélange de réaction à pH 8 avec de l'ammoniac aqueux et on sépare le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur du gel de silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol (3/1) comme éluant. La fraction principale provenant de cette chromatographie est cristallisée dans du méthanol pour donner 2,73 g (48%) de Vb, HO. <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 Exemple 10 (seconde étape réactionnelle-IIIb Vb directe) Composé Vb On agite le composé IIIb (3, 86 g ; 15, 0 mmoles), de l'acétate d'ammonium (1, 61 g ; 21, 0 mmoles) et du paraformaldéhyde (0, 63 g 21, 0 mmoles) dans de l'acide acétique (40 ml) pendant 10 heures à la température ambiante, on sépare le solvant sous vide, et on chromatographie le résidu sur de la silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol (3/1) comme éluant. On cristallise la fraction principale dans du méthanol pour donner le composé Vb, (1, 71 g ; 41%), conforme par les spectres IR et H-RMN à un échantillon témoin. EMI13.2 Exemple 11 (seconde étape réactionnelle-IIIa-- EMI13.3 IVb) Composé IVb. On agite du composé IIIa (2, 57 g mmoles), de l'acétate d'ammonium (1, mmoles) et du paraformaldéhyde (0, 33 g mmoles) dans de l'acide acétique 2N (20 ml) pendant 2 heures à 65 C ; période au bout de laquelle une analyse par chromatographie liquide à haute pression révèle une teneur de 40% de IVb. On sépare le solvant sous vide, et on ajuste le résidu à pH 8 avec de l'hydroxyde de potassium 3N, cet ajustement étant suivi d'une nouvelle évaporation sous vide. Le résidu résultant est chromatographié sur du gel de silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol (3/l) comme éluant. On cristallise la fraction principale dans du méthanol pour donner 0, 68 g (25%) de composé IVb. Exemple 12 (étape de désoxydation) <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 N-cyano-N'-méthyl-N"- méthyl] (cimétidine). On chauffe du composé IVb (3,00 g ; 11, 2 mmoles) et un complexe formé de triméthylamine-dioxyde de sou- EMI14.2 fre 2, 7 g ; 22 mmoles) dans du méthanol 3 3 2 (60 ml) à 130 C pendant 5 heures dans un autoclave. Après refroidissement, on concentre le mélange de réaction sous vide. On ajoute de l'eau (6 ml) et du carbonate de potassium (2,0 g ; 14,5 mmoles), ce qui permet l'isolement d'une production presque quantitative de cimétidine brute (2,83 g ; point de fusion de 136 -138 C). Après recristallisation, le point de fusion est élevé EMI14.3 jusqu'à 142 -143 C. CHN Trouvé (calculé) : C : 47, 60 (47, 60) ; H : 6, 42 (6, 39) ; N : 32, 94 (33, 31) ; S : 12, 81 (12, 71). Les spectres IR et-H-RMN sont identiques à ceux d'un échantillon témoin. Exemple 13 (étape de désoxydation) Cimétidine. On dissout du composé IVb (121 mg ; 0,45 mmole) dans du diméthylformamide (4,8 ml), on ajoute de l'aci- EMI14.4 de formamidinosulfinique mg ; 0, 45 2 2 2 l [ (H2N) ; C-SO ;, 49mmole], et on chauffe le mélange à 100 C pendant 1 heure, après quoi on constate qu'il contient 48% de cimétidine par chromatographie liquide à haute pression. Exemple 14 (étape de désoxydation) Cimétidine On dissout du composé IVb (2,00 g ; 7,5 mmoles) dans du 2-éthoxyéthanol (40 ml), on ajoute du sulfinate de triméthylammonium (2,70 g ; 21,9 mmoles) et on chauffe au reflux le mélange pendant 15 minutes. Après cela, une analyse par chromatographie liquide à haute pression <Desc/Clms Page number 15> révèle la présence de 72% de cimétidine, dont 1,30 g, c'est-à-dire 69%, peut être isolé. Exemple 15 (étape de désoxydation) Cimétidine. Le composé Vb est désoxygéné de façon analogue au procédé décrit dans l'Exemple Il pour donner de la cimétidine. Exemple 16 (désoxydation de V après séparation du groupe benzyle) EMI15.1 N-cyano-N'-méthyl-N"- imidazol-4-yl) méthyl] (A). [2- [ [ (1-benzyl-5-méthyl-On chauffe au reflux de la N-cyano-N'-méthyl-N"-[2- E f (l-benzyl-3-oxydo-5-méthyl-imidazol-4-yl) méthyljthioj- éthyljguanidine (V) (7,2 g ; 20 mmoles) avec du triméthylamine-dioxyde de soufre 1, 7M dans de l'éthanol (24 ml) pendant 16 heures. Après refroidissement jusqu'à 0 C, on sépare les cristaux par filtration et on les sèche pour donner le composé cité en rubrique (6,2 g ; 91%). EMI15.2 Point de fusion de 178 -179 C. C.HNS Trouvé (cal- 17 22 6 culé) : C : 59,53 (59,62) ; H : 6,55 (6,48) ; N : 24i43 (24,54) ; S : 9,41 (9,36). Les spectres H-RMN et C-RMN sont conformes à la structure donnée. Exemple 17 (désoxydation de IVa avant sépara- tion du groupe benzyle) N-cyano-N'-méthyl-N"-[2-[[(1-benzyl-4-méthyl imidazol-5-yl) méthyl] thio] éthyl] guanidine (B) Procédé I. On chauffe au reflux de la N-cyano-N'-méthyl-N"- [2-[[(1-benzyl-3-oxydo-4-méthyl-imidazol-5-yl)méthyl]thio]éthyl]guanidine (IVa) (17,9 g ; 50 mmoles) avec du triméthylamine-dioxyde de soufre 1, 7M dans de l'étha- <Desc/Clms Page number 16> nol (60 ml) pendant 5 heures. Après refroidissement jusqu'à OOC, les cristaux sont séparés par filtration et séchés pour donner le composé cité en rubrique (14,9 g ; 87%). Point de fusion de 173 -175 C. EMI16.1 C.HNS. Trouvé (calculé) : C : 59, 81 (59, 62) ; H : 6, 44 17 2 6 (6,48) ; N : 24,83 (24,54) ; S : 9,42 (9,36). Les spectres H-RMN et C-RMN sont conformes à la structure donnée. Exemple 18 (B) Procédé II. On dissout du composé IVa (3,58 g ; 10 mmoles) dans du méthanol (50 ml) et on ajoute du palladium (5%) sur carbone (0,36 g). On agite le mélange dans une atmosphère d'hydrogène (1 atmosphère) pendant 3 jours à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat à sec, on ajoute de l'acétone (60 ml) au résidu et on chauffe au reflux. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, les cristaux sont séparés par filtration et séchés pour donner le composé cité en rubrique (3,05 g ; 89%). Point de fusion de 172 -175 C. Exemple 19 (séparation du groupe benzyle) EMI16.2 N-cyano-N'-méthyl-N"- imidazol- 5-yl) méthyllthioléthyllguanidine (cimétidine). On met en suspension du composé B (274 g ; 0,80 mole) dans de l'ammoniac liquide (1200 ml). On ajoute du sodium (40,0 g ; 1,74 mole), cette addition étant suivie d'une addition de chlorure d'ammonium (93,1 g ; 1, 74 mole) dissous dans de l'eau (400 ml). On laisse l'excès d'ammoniac s'évaporer. On filtre la suspension résultante. On sèche le précipité pour donner le composé cité en rubrique (185 g ; 92%). Point de <Desc/Clms Page number 17> fusion de 1380-141oC. Une chromatographie liquide à haute pression indique une pureté de 97%. Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.
Claims (5)
- REVENDICATIONS 1. Procédé de production de 4-méthyl-5-alkylthioimidazoles de la formule : EMI18.1 EMI18.2 1 2 dans laquelle représente un groupe alkylène et représente un groupe alkyle comportant de l à 4 atomes de carbone, ce procédé comprenant la mise en réaction de composés de la formule : EMI18.3 dans laquelle X représente un groupe partant et l'un des substituants A et B représente NOH, l'autre représentant 0 ou NOH, avec un composé de la formule : EMI18.4 EMI18.5 1 2 dans laquelle et ont la définition donnée pré- cédemment, pour donner un composé de la formule :EMI18.6 qui est ensuite cyclisé par traitement avec du formaldéhyde ou un donneur de formaldéhyde, ou avec des mélanges de formaldéhyde ou de donneurs de formaldéhyde et d'ammoniac ou de donneurs d'ammoniac, ou encore avec des réactifs de la formule : YN = CH2 dans laquelle Y représente H ou un groupe séparable, pour former un composé de la formule : <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 0 "iî'"' 1) l < " 2 r CI SAlkNH-C "NHAlk ou ou NCH , 1 CH N) 3 NCN J +N 1 1 EMI19.2 qui, si Y est différent de H ou OH, est réduit sélectivement pour donner les mono N-oxydes : EMI19.3 i ! +N CH) 1 () 1 ¯NCN 2 NI CH N"CHSAlkNH-C N 2 ""chalk ou H 1 +N CHSAlkNH-C -." 0 EMI19.4 qui existent en équilibre avec leurs tautomères N-hydroxy correspondants, ces derniers ou premiers (Y = OH) composés étant finalement désoxygénés.
- 2. Procédé suivant la revendication l, caractérisé en ce X représente un atome d'halogène ou un groupe <Desc/Clms Page number 20> acyloxy, tosyloxy ou NR , dans lequel R représente un groupe alkyle. EMI20.1
- 3. Procédé suivant la revendication l, caracté- 1 2 risé en ce que représente et représen- te CH.
- 4. A titre de nouveaux produits utilisables dans le procédé de la revendication l, les composés de la formule : EMI20.2 dans laquelle l'un des substituants A et B représente NOH et l'autre représente 0 ou NOH.
- 5. Procédé de production d'imidazoles et intermédiaires utilisés dans ce procédé, tels que décrits ci-dessus, notamment dans les Exemples donnés.
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