CH659650A5 - Oximinoverbindungen und imidazol-n-oxide fuer die herstellung von cimetidin und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 6. Verfahren nach Ansprach 5, dadurch gekennzeichnet, dass

1. Oximinoverbindungen der Formel man die Verbindung der Formel III mit N-Benzylmethylenimin

NqN umsetzt.

ch_ccch_sch ch nhc^^ . (III) 5

31H 2 2 2 an nhch

3 Die Erfindung betrifft Oximinoverbindungen und Imidazol-N-oxide für die Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstel-

worin einer der Substituenten A und B NOH und der andere O lung von Cimetidin sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, bedeutet. 10 In der GB-PS1533 380 ist ein Verfahren beschrieben, nach

2. Imidazol-N-oxide der Formel dem Cimetidin, nämlich N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[(5-methyl-

sf' 4-imidazolyl)methylthio]ethyl]guanidin der folgenden Formel ch3Ç=Çch2SCH2CH2NHCN: (IV'V) CH_ CH0SCH_CH NHC=NCN

w ■ NHCH i5 3\ y 2 2 2 i

3 . f NHCH.

worin T eine Gruppe der Formel j | 3

~0-n+=ch-ny

I I 20 hergestellt wird, indem man eine Verbindung der Formel bedeutet, worin Y Wasserstoff oder eine Benzylgruppe ist. CH CH Z

3. Verfahren zur Herstellung von Oximinoverbindungen der - I 2

Formel

NCN

>

ch3ccch2sch2ch2nhc^ (iii)25 hn\^n

AB NHCH

3 worin Z eine abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Mercap-

worin einer der Substituenen A und B NOH und der andere O ton der Formel _

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung -jNCN

der Formel CIT CCCH x HSCH CH NHC(^

m ®

worin X eine abspaltbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der 35 reagieren lässt.

Formel In der spanischen PS 463 839 ist die Herstellung von Cimetidin

- " ^NCN durch Behandlung von 4-Methyl-5-hydroxy-methylimidazol mit

HSCH CH NHC CID ThioharnstoffundanschliessendeUmsetzungmitN-Cyano-N'-

2 2 methyl-N"-(2-hydroxyethyl)guanidin beschrieben.

NHCH3 4() In der DE-OS 2211454 ist die Herstellung von Verbindung der Klasse, die Cimetidin enthält, beschrieben, indemmaneine umsetzt. ... . , Verbindung Het-CH2Q, worin Q eine abspaltbare Gruppe

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass bedeutet und Het unter anderem eine 4-Methyl-5-imidazolyl-XHalogen oder eine Acyloxy-, Tosyloxy- oder Tnalkylammo- Gruppe darstellen kann, mit CysteaninHSCH2CH2NH2reagie-

niogruppe ist. ren lässt und Bildung von Het-CH2SCH2-CH2NH2, das anschlies-

5. Verfahren zur Herstellung von Imidazol-N-oxiden der send unter anderem mit einer Verbindung

Formel - .NCN JJCN

CH3C=CCH2sch2CH2NHC^' (IV, V)

l J ^-NHCH, \

T 3 so NHCH.,

worin T eine Gruppe der Formel

+ _ behandelt wird, in welcher Formel RAlkyl-Aryl oder Aryl-alkyl

O-N =CH-NY Und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.

' 1 Esistbekannt, dassdie Ausgangsmaterialien, d.h. diesubsti-bedeutet, worin Y Wasserstoff oder eine Benzylgruppe ist, 55 tuierten Imidazole, für diese und andere bekannten Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass man eine Oximinoverbindung der nicht leicht herzustellen sind, und das erfindungsgemässe VerFormel fahren wendet daher eine völlig andere Arbeitsweise an, sowohl

^ in bezug auf die Ausgangsmaterialien als auch in bezug auf den ch-ccch sch ch nhc ^ (III) Reaktionsweg.

•>11 II 1 \ In dem erfindungsgemässen ersten Verfahren besteht das

AB nhch^ Ausgangsmaterial aus einer Verbindung der Formel

CH_CCCH„X

worin einer der Substituenten A und B NOH und der andere O

bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

65

YN = CH2 m worin einer der Substituenten A und B NOH und der andere O worin Y Wasserstoff oder die Benzylgruppe ist, umsetzt. bedeutet. X steht für eine geeignete abspaltbare Gruppe, wie

(I)

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z. B. OH und vorzugsweise Halogen oder eine Acryl-, Tosyloxy- YN = CH2 oderTrialkylammonio-Gruppe darstellt. Die bevorzugten Ausgangsmaterialien sind die leicht erhältlichen Halogenverbindun- N-Benzylmethylenimin.

gen, wie z. B. l-Bromo-3-oximino-2-butanonund4-Chloro-3- Die Verbindungen der Formeln III, IV und V sind neu und sie oximino-2-butanon. Die Verbindung I wird im ersten Verfahren 5 sowie auch die weiter oben beschriebenen Verfahren zu ihrer mit einer Verbindung der Formel Herstellung stellen Aspekte der vorliegenden Erfindung dar.

jNCN Da die Verbindungen der Formel III bisher noch nicht

HSCH_CH„NHC^ (H)

bekannt waren und da sie eine Vielzahl von reaktiven Zentren

2 2 aufweisen, ist es unerwartet und überraschend, dass sie in guten

NHCH 10 Ausbeuten in Imidazol-N-oxide umgewandelt werden können.

3 Es ist insbesondere überraschend, dass der N-Cyanoguanidin-

umgesetzt, vorzugsweise unter kalten Bedingungen in Gegen- Rest der Behandlung mit den für den Ringschluss erforderlichen wart einer starken Base, wiez. B. Natriumethylat, unter Bildung Reagentien standhält und ausserdem können nach der «Zeit-

von Oximinoverbindungen der Formel III schrift für Chemie», 10 (1970), 211 bis 215,2-unsubstituierte ncn Imidazol-N-oxide unter Reaktionsbedingungen, die analog zu

„ _H rH /jrn den erfindungsgemäss angewendeten sind, nicht isoliert werden.

3|U 2 2 2 Die Verbindung der Formel IV oder V kann anschliessend ab nhch hydrogenolisiert werden, wenn Y eine Benzylgruppe ist, um

3

Benzyl abzuspalten, und schliesslich kann sie desoxygeniert worin A und B wie oben definiert sind. 20 werden, der Sauerstoff wird entfernt, wobei sich Cimetidin

In dem zweiten erfindungsgemässen Verfahren wird bei der bildet. Die Desoxygenierung kann auch vor der Benzylabspal-

Verbindung der Formel III ein Ringschluss erzeugt durch Umset- tung durchgeführt werden. Wenn in dem Ringschlussprodukt Y

zung mit einer Verbindung der Formel Wasserstoff bedeutet, so ist die Desoxygenierung direkt duch-

25 führbar. Die Abspaltung der Benzylgruppe kann mit Natrium in

YN = CH2 flüssigem Ammoniak durchgeführt werden. Die Desoxy genierung der Verbindungen der Formel IV und V kann unter worin Y Wasserstoff oder eine Benzylgruppe ist, unter Bildung Verwendung von Trialkylamin-Schwefeloxid-Komplexen, wie eines Imidazol-N-oxids der Formel IV und V z. B. (CH3)3N+-S02- oder Formamidinosulfinsäure, durchge-

,ncn führt werden.

ch_c=cch0sch ch_nhc ^ (iv, v)

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher

3j ~ I 2 2 2 X. ' erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

w nhch worin T eine Gruppe der Formel" BeisPiel 1 (erSte Reaktionsstufe)

_ + 35 N-Cyano-N'-methyl-N"-[[2-(3-oximino-2-oxobutyl)-thio]-

o-n =ch-ny ethyl]-guanidin (lila)

« | ll,0g(0,48Mol)Natriumwurdenzu250mlEthanolzuge-

ist, und worin Y die weiter oben angegebene Bedeutung hat. geben.

Wenn A,0 und B NOH sind, wird eine 3-Oxido-4-methylimi- Zu der obigen Mischung wurde bei 20 bis 25 °C eine Lösung dazol-5-yl-Verbindung der Formel IV erhalten. Die Formeln der io von 86,0 g (0,524 Mol) l-Bromo-3-oximino-2-butanon in 250 ml Imidazolylgruppe in diesen Verbindungen sind wie folgt: wasserfreiem Ethanol zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei 5 °C über Nacht stehen gelassen, das ausgefallene Natrium-bromid wurde durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 45 800 ml Acetonitril gelöst und 30 min lang mit Siliciumdioxid gerührt, das Siliciumdioxid wurde anschliessend durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Nach dem Verreiben mit Äther konnte die Titelverbindung isoliert werden (99,0 g, 80%). Durch Rühren mit Wasser und Filtrieren (Vai 50 efhielt man eine analytisch reine Probe ,F.lllbisll2°C.

Analyse für C9H15N502S:

gef. (ber.): C41,97 (42,00), H5,90(5,88), N27,08 (27,22), S 12,66 (12,46).

Die IR- und 'H-NMR-Spektren stimmten mit der angegebe-

Falls Y Wasserstoff bedeutet, so können diese Verbindungen 55 nen ^truktur überein.

Beispiel 2 (erste Reaktionsstufe) N-(Cyano-N'-methyl-N"-[[2-(2-oximino-3-oxobutyl)thio-Die Zwischenverbindung der Formel ]ethyl]guanidin (Illb)

60 5,75 g (0,250 Mol) Natrium wurden in 100 ml Ethanol gelöst YN = CH2 undzu39,6g(0,250Mol)N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercapto-

ethyl)guanidin (II) in 60 ml Ethanol zugegeben. Die resultie-kann (a) aus Formaldehyd oder einem Formaldehyddonor, wie rende Lösung wurde 1 Stunde lang unter Stickstoff gerührt und z. B. Paraformaldehyd, oder Gemischen von Formaldehyd und/ anschliessend zu einer Lösung von 33,9 g (0,250 Mol) 4-Chloro-3-oder Formaldehyddonoren und 65 oximino-2-butanon in 80 ml Ethanol innerhalb eines Zeitraums

(b) aus Ammoniak oder Ammoniakdonoren, wie z. B. von 40 min bei 25 °C zugegeben. Die resultierende Lösung wurde

Ammoniumacetat, oder Benzylamin, gebildet werden. Vorzugs- bei 5 °C über Nacht stehen gelassen, und der Niederschlag wurde weise ist die Verbindung der Formel durch Filtrieren und anschliessendes Waschen mit Ethanol iso-

aus einem Gemisch von zwei Tautomeren bestehen, wie z.B. einem N-Oxid und dem entsprechenden N-Hydroxy-Tauto-meren.

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liert. Dieses Produkt wurde 30 min lang mit Wasser gerührt und erneut isoliert, wobei man die Titelverbindung in Form von beige-farbenen Kristallen erhielt (36,8 g, 57%), F. 133 bis 134°C (Zers.).

Analyse für C9H15N502S:

gef. (ber.): C42,15 (42,00), H6,00 (5,88), N 26,96 (27,22), S 12,20 (12,46).

Die IR- und "tì-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.

Beispiel 3 (zweite Reaktionsstufe) N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[(l-benzyl-3-oxido-4-methylimid-azol-5-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin (IVa)

67,5 g (0,262 Mol) der Verbindung Illa in 1,01 Methanol wurden mit 62,0 g (0,521 Mol) N-Benzylmethylenimin in 1,01 Petroläther gemischt, und die Mischung wurde 72 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Methanolphase wurde isoliert, mit Petroläther extrahiert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 40 °C eingedampft. Der halbkristalline Rückstand wurde mit Äther gerührt, der zu einerweiteren Kristallisation führte, und die Kristalle wurden abfiltriert. Die Mutterlauge wurde erneut eingeengt und ein weiteres Mal mit Äther behandelt, wobei man eine neue Charge von kristallinem Material erhielt. Das vereinigte Produkt wurde in einer 1:4-Mischung von Methanol und Chloroform gelöst, die Lösung wurde mit Siliciumdioxid gerührt und das Siliciumdioxid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde mit Acetonitril gerührt und die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei man die Titelverbindung erhielt (66,0 g, 70%), F. 186 bis 187 °C (Zers).

Analyse für CnH22N6OS:

gef. (ber.): C56,56 (56,95), H6,17 (6,19), N23,23 (23,45), S 8,78 (8,95).

Die IR-, 'H-NMR- und 13C-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.

Beispiel 4 (zweite Reaktionsstufe) N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[(l-benzyl-3-oxido-4-methylimid-azol-5-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin (IVa)

12,9 g (50 mMol) N-Cyano-N'-methyl-N"-[[2-(3-oximino-2-oxobutyl)-thio]ethyl]guanidin (lila) in 60 ml Methanol wurden mit 9,0 g (75 mMol) N-Benzyl-methylenimin und 0,6 g (10 mMol) Essigsäure gemischt und 18 Stunden lang bei 25 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 60 °C eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit 100 ml Aceton 30 min lang zum Rückfluss erhitzt, wobei eine Kristallisation auftrat. Nach dem Abkühlen auf 10 °C wurden die Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt (15,2 g, 85%), F. 183 bis 184 °C (Zers.).

Beispiel 5 (zweite Reaktionsstufe) N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[(l-benzyl-3-oxido-5-methyl-imi-dazol-4-yl)methyl]-thio]ethyl]guanidin (Va)

2,57 g (0,010 Mol) der Verbindung Illb in 25 ml Methanol wurden mit 2,38 g (0,020 Mol) N-Benzylmethylenimin gemischt und 17 Stunden lang unter Stickstoff und unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Acetonitril kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt (2,87 g, 80%), F. 178 bis 180 °C (Zers.).

Analyse für C17H22N6OS

gef. (ber.): C56,77 (56,96), H6,20 (6,19), N23,61 (23,45), S9,03 (8,95).

Die IR-und 'H-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.

Beispiel 6 (Entfernungsstufe) N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[(3-oxido-4-methylimidazol-4-yl)-methyl]thio]ethyl]guanidin (IVb) 5 35,0 g (0,0976 Mol) der Verbindung IVa wurden in 700 ml flüssigem Ammoniak suspendiert und es wurden 7,2 g (0,31 Mol) Natrium zugegeben, danach wurden 16,7 g (0,31 Mol) Ammoniumchlorid zugegeben. Das Ammoniak wurde anschliessend durch Erhitzen auf Raumtemperatur entfernt, es wurden 200 ml 10 wasserfreier Alkohol zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 30 min lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen, die Ethylacetatphase wurde abdekantiert und der resultierende Rückstand wurde in Methanol kristallisiert, wobei 15 man die Titelverbindung erhielt (15,3 g, 58%), F. 161 bis 162 °C.

Analyse für C10H16N6OS:

gef. (ber.): C 43,65 (44,75), H 6,00 (6,01), N 30,86 (31,32), S 12,02 (11,95).

Die IR-, 'H-NMR- und 13C-NMR-Spektren stimmten mit der 20 angegebenen Struktur überein.

Beispiel 7 (Entfernungsstufe) N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[(3-oxido-5-methylimidazol-5-25 yl)methyl]thio]ethyl]guanidin (Vb)

3,59 g (10,0 mMol) der Verbindung IVb wurden in 100 ml flüssigem Ammoniak gelöst, und es wurden 0,53 g (23 mMol) Natrium in kleinen Portionen zugegeben, anschliessend wurden 1,23 g (23 mMol) Ammoniumchlorid zugegeben. Das Ammo-30 niak wurde durch Erhitzen auf Raumtemperatur entfernt, es wurde Propanol zugegeben, die gebildete Suspension wurde 30 min lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Kristallen der Verbindung Vb geimpft und gekühlt. Das ausgefallene kristalline Material wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 35 die Titelverbindung erhielt (2,0 g, 75%), F. 176bis 178 °C (Zers.). Nach der Umkristallisation aus trockenem Methanol stieg der F. auf 180 bis 183 °C (Zers.).

Analyse für C10H16N6OS:

gef. (ber.): C44,62 (44,75), H5,96 (6,01), N31,24 (31,32), S 11,98, (11,95).

Die IR- und 'H-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.

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45 Beispiel 8 (zweite Reaktionsstufe - Illb —» Vb direkt) Verbindung Vb 2,57 g (10,0 mMol) der Verbindung Illb, 1,15 g (15,0 mMol) Ammoniumacetat und 0,33 g (11,0 mMol) Paraformaldehyd in 50 20 ml 2 n Essigsäure wurden 2 Stunden lang bei 65 °C gerührt. Die HPLC zeigte eine Ausbeute von 72% der Titelverbindung an. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstandwurde mit 3 n Kaliumhydroxid auf pH 8 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand 55 wurde in Chloroform: Methanol (4:1) gelöst, danach mit Siliciumdioxid gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Methanol kristallisiert, wobei man 1,20 g der Verbindung Vb. H20 erhielt. Die Mutterlauge ergab eine weitere Charge der Verbindung Vb. H20 60 (0,51 g) durch Chromatographie an Silicagel. Die Gesamtausbeute an kristalliner Verbindung Vb . H20 betrug 60%.

Analyse für C10H16N6OS.H->O:

gef. (ber.): C41,70 (41,94), H 6,19 (6,34), N29,42 (29,35), S 11,25 (11,20), H20 6,33 (6,29)

65 Nach der Umkristallisation aus trockenem Ethanol stieg der F. auf 181 bis 183 °C (Zers.).

Die Verbindung war mit einer authentischen Probe (IR- und 'H-NMR-Spektroskopie) identisch.

Beispiel 9 (zweite Reaktionsstufe - Illb -» Vb direkt) Verbindung Vb 5,15 g (20,0 mMol) der Verbindung Illb, 2,30 g (20,0 mMol) Ammoniumdihydrogenphosphat, 1,32 g (10,0 mMol) Ammo-niumhydrogenphosphat und 0,72 g (24 mMol) Paraformaldehyd in 40 ml Wasser wurden 2 Stunden lang bei 65 °C gerührt, danach zeigte die HPLC-Analyse einen Gehalt an der Verbindung Vb von 57%. Die Reaktionsmischung wurde mit wässrigem Ammoniak auf pH 8 eingestellt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel chromato-graphiert unter Verwendung von Chloroform: Methanol (3:1) als Eluierungsmittel. Die Hauptfraktion wurde in Methanol kristallisiert, wobei man2,73 g (48%) der Verbindung Vb. H20 erhielt.

Beispiel 10 (zweite Reaktionsstufe - Illb —> Vb direkt)

Verbindung Vb 3,86 g (15,0 mMol) der Verbindung Illb, 1,61 g (21,0 mMol) Ammoniumacetat und 0,63 g (21,0 mMol) Paraformaldehyd in 40 ml Essigsäure wurden 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert mit Chloroform : Methanol (3:1) als Eluierungsmittel. Die Hauptfraktion wurde in Methanol kristallisiert, wobei man die Verbindung Vb. H20 erhielt (1,71 g, 41%), die durch IR und XH-NMR mit einer authentischen Probe identisch war.

Beispiel 11 (zweite Reaktionsstufe - lila-» IVb direkt)

Verbindung IVb 2,57 g (10,0 mMol) der Verbindung Illa, 1,15 g (11,0 mMol) Ammoniumacetat und 0,33 g (11,0 mMol) Paraformaldehyd in 20 ml 2 n Essigsäure wurden 2 Stunden lang bei 65 °C gerührt, danach zeigte die HPLC-Analyse einen Gehalt einer Verbindung IVb von 40%. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 3 n Kaliumhydroxid auf pH 8 eingestellt, danach wurde erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert mit Chloroform : Methanol (3:1) als Eluierungsmittel. Die Hauptfraktion wurde in Methanol kristallisiert, wobei man 0,68 g (25%) der Verbindung IVb erhielt.

Anwendungsbeispiele zur Herstellung von Cimetidin:

Beispiel A (Desoxidationsstufe)

3,00 g (11,2 mMol) der Verbindung IVb und 2,7 g (22 mMol) Trimethylamin-Schwefeldioxid ((CH3)3N+-S02") in 60 ml Methanol wurden 5 Stunden lang in einem Autoklaven auf 130 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Es wurden 6 ml Wasser und 2,0 g (14,5 mMol) Kaliumcarbonat zugegeben, so dass eine nahezu quantitative Ausbeute an rohem Cimetidin isoliert werden konnte (2,83 g, F. 136 bis 138 °C). Nach der Umkristallisation stieg der F. auf 142 bis 143 °C.

Analyse für C10H16N6S:

gef. (ber.): C47,60(47,60),H6,42(6,39),N32,94(33,31), S 12,81 (12,71).

Die IR- und 'HNMR-Spektren waren mit denj enigen einer authentischen Probe identisch.

Beispiel B (Desoxidationsstufe)

121 mg (0,45 mMol) der Verbindung IVb wurden in 4,8 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 49 mg (0,45 mMol) Forma-midinosulfonsäure ((H2N)2+C-S02~) zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 100 °C erhitzt, danach wurde durch HPLC gezeigt, dass sie 48% Cimetidin enthielt.

Beispiel C (Desoxidationsstufe)

2,00 g (7,5 mMol) der Verbindung IVb wurden in 40 ml 2-

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Ethoxyethanol gelöst und es wurden 2,70 g (21,9 mMol) Trime-thylammoniumsulfinat zugegeben und die Mischung wurde 15 min lang unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend zeigte die HPLC-Analyse die Gegenwart von 72% Cimetidin an, von dem 1,30 g (69%) isoliert werden konnten.

Beispiel D (Desoxidationsstufe) Die Verbindung Vb wurde analog zu dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren desoxy geniert, wobei man Cimetidin erhielt.

Beispiel E (Desoxidation der Verbindung Va vor der Entfernung der Benzylgruppe) N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[(l-benzyl-5-methyl-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin

7,2 g (20 mMol) der Verbindung der Formel Va wurden mit 1,7 M Trimethylamin-Schwefeldioxid in 24 ml Ethanol 16 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0 °C wurden die Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[(l-benzyl-5-methyl-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin erhielt; (6,2g91%),F. 178-179 °C.

Analyse für CnH22N6S:

gef. (ber.): C59,53 (59,62),H6,55 (6,48), N24,43 (24,54), S 9,41 (9,36).

Die 'H-NMR- und 13C-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein. Aus dieser Verbindung kann Cimetidin hergestellt werden, wie es im nachfolgenden Beispiel G beschrieben ist.

Beispiel F (Desoxidation der Verbindung IVa vor der Entfernung der Benzylgruppe) N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[(l-benzyl-4-methyl-imidazol-5-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin

(a) 17,9 g (50 mMol) der Verbindung der Formel IVa wurden mit 1,7 MTrimethylamin-Schwefeldioxid in 60 ml Ethanol 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0 °C wurden die Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[(l-benzyl-4-methyl-imidazol-5-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin erhielt; (14,9 g, 87%), F. 173— 175 °C.

Analyse für C17H22N6S:

gef. (ber.): C 59,81 (59,62), H 6,44 (6.48), N 24,83 (24,54), S9,42 (9,36).

Die 'H-NMR- und 13C-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.

(b) 3,58 g (10 mMol) der Verbindung IVa wurden in 50 ml Methanol gelöst, und es wurden 0,36 g 5% Palladium auf Kohle zugegeben. Die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, zu dem Rückstand wurden 60 ml Aceton zugegeben und es wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Kristalle abfiltriert und getrocknet,

wobei man die desoxygenierte Verbindung erhielt (3,05 g, 89%), F. 172-175 °C.

Beispiel G

274 g (0,80 Mol) der Verbindung aus Beispiel F wurden in 1200 ml flüssigem Ammoniak suspendiert. Es wurden 40,0 g (1,74 Mol) Natrium zugegeben, danach wurden 93,1 g ( 1,74 Mol) Ammoniumchlorid, gelöst in 400 ml Wasser, zugegeben. Das überschüssige Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Die resultierende Suspension wurde filtriert. Der Niederschlag wurde getrocknet, wobei man Cimetidin erhielt; (185 g, 92%), F. 138- 141 °C. Die HPLC zeigte eine Reinheit von 97% an.

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