DK171990B1 - 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater - Google Patents

1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater Download PDF

Info

Publication number
DK171990B1
DK171990B1 DK433884A DK433884A DK171990B1 DK 171990 B1 DK171990 B1 DK 171990B1 DK 433884 A DK433884 A DK 433884A DK 433884 A DK433884 A DK 433884A DK 171990 B1 DK171990 B1 DK 171990B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
acceptable acid
compound according
pyrimidinyl
Prior art date
Application number
DK433884A
Other languages
English (en)
Other versions
DK433884D0 (da
DK433884A (da
Inventor
James Stewart New
Joseph P Yevich
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK433884D0 publication Critical patent/DK433884D0/da
Publication of DK433884A publication Critical patent/DK433884A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171990B1 publication Critical patent/DK171990B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i DK 171990 B1
Den foreliggende opfindelse angår heterocykli ske carbonforbindel ser med medicinske og bio-virksomme egenskaber samt deres fremstilling og anvendelse. Mere specielt angår den foreliggende opfindelse 1,4-disub-stituerede piperazinderivater, hvori den ene substituent er et substitu-5 eret 2,5-pyrrolidindion-ringsystem, som er bundet over dets nitrogenatom via en alkylenkæde, og den anden substituent er en eventuelt substitueret heterocyklisk ring i form af pyridin, pyrimidin eller benzisothiazol.
Kendt teknik omfatter generelt forbindelser af følgende struk-10 turel le type: 1 0 νΛ ^
Y N-alkylen :-N N-B
15 ^~{ i 2 der i det væsentlige er glutarimidderivater, hvori R og R er al kyl eller er forbundet til dannelse af C^- eller C^-alkylenbroer, og B be-20 tegner aromatiske eller heteroaromatiske systemer, med valgfrie substi-tuenter. Disse og beslægtede forbindelser er blevet fremstillet som psykotrope midler og er beskrevet i de følgende referencer.
Forbindelser med den ovenfor viste struktur, hvori B er en substitueret eller usubstitueret phenyl-, pyridyl- eller pyrimidinyldel, 25 er beskrevet i:
Wu, USA-patentskrift nr. 3.398.151, udstedt d. 20. august 1968,
Wu, USA-patentskrift nr. 3.558.777, udstedt d. 26. januar 1971,
Wu, et al., J. Med. Chem., 12, 876-888 (1969); 15, 447-479 (1972),
Wu, et al., USA-patentskrift nr. 3.717.634, udstedt d. 20. februar 30 1973,
Wu, et al., USA-patentskrift nr. 3.796.776, udstedt d. 24. august 1976,
Temple, et al., USA-patentskrift nr. 4.361.565, udstedt d. 30. november 1982, 35 Temple, DE 3 248 160 Al, offentliggjort d. 7. juli 1983.
Der henvises også til GB offentliggørelsesskrift nr. 2 114 119, publiceret d. 14. august 1983, hvori B kan være benzisothiazol. Denne ansøgning omtaler også nogle forbindelser, hvori den anden piperazin- DK 171990 B1 2 substituent kan være 2,4-thiazolidindioner eller spiro-substituerede 2,4-thiazolidindioner, der ved deres nitrogenatom via en alkylenkæde er bundet til piperazinringen.
Ingen af de før-nævnte referencer omhandler eller antyder forbin-5 delserne ifølge den foreliggende opfindelse, hvis strukturer omfatter substituerede 2,5-pyrrolidindioner.
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt række CNS-aktive forbindelser, der har den følgende almene formel (I) 10 , r1 0 νΛ r\ R '(“2>η'\_y'B (I) Ό 15 og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. I den ovenfor viste formel er C^^-alkyl, trifluormethyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen, R2 er phenyl, som eventuelt er substi- 1 2 20 tueret med halogen, eller R kan sammen med R danne en 1-indanyl-, 1-tetralinyl- eller 2-tetralinylgruppe, hvis phenylring eventuelt er substitueret med halogen, B er en benzisothiazolyl- eller pyridinyl- eller pyrimidinylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller to substituenter udvalgt blandt Cj ^-alkyl, Cj ^-alkoxy, Cj ^-alkylthio, 25 cyano og halogen, og n er 2-4.
Udvalgte forbindelser, der eksemplificerer de ovenfor beskrevne strukturelle variationer, har udvist nyttige psykotrope egenskaber, der omfatter reversering af lægemiddel-induceret katalepsi, og beroligende aktivitet, der karakteriseres ved anti-angst og/eller anti-psykotisk 30 virkning.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse svarer i deres struktur til (I), der er vist og beskrevet ovenfor. De særlige grupper af forbindelserne skelnes ved den substituerede 2,5-pyrrolidindion-l-yl -del, idet de foreliggende forbindelser hører til én af to strukturelle 35 undergrupper (1 eller 2).
3 DK 171990 B1 0 10 (2) 1 2 I disse strukturer har R og R de ovenfor anførte betydninger, og Z betyder hydrogen eller halogen. Mere detaljerede afbildninger af strukturer, der repræsenterer (2), en foretrukket klasse, er vist neden- 15 for, hvor B (i formel (I)) er 2-pyrimidinyl.
-fri CO.
(a) (b) (c) (Variationer af struktur (2)) 30 Det skal forstås, at halogen som anvendt heri betegner fluor, iod og fortrinsvis chlor og brom, mens symbolet "Cj^" refererer til både ligekædede og forgrenede carbonholdige grupper med fra 1 til 4 carbon-atomer inklusive.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ifølge opfindelsen er 35 sådanne, hvori anionen ikke signifikant bidrager til saltets toxicitet eller farmakologiske aktivitet og som sådanne er de de farmakologiske ækvivalenter til baserne med formel (I). De foretrækkes generelt til medicinske anvendelser. I nogle tilfælde har de fysiske egenskaber, som 4 DK 171990 B1 gør dem mere ønskværdige til farmaceutiske formuleringer såsom opløselighed, mangel på hygroskopicitet, komprimerbarhed med henblik på tabletdannelse og forenelighed med andre bestanddele, sammen med hvilke forbindelserne kan anvendes til farmaceutiske formål. Saltene fremstil-5 les rutinemæssigt ved blanding af baserne med formel (I) med den udvalgte syre, fortrinsvis ved kontakt i opløsning under anvendelse af et overskud af almindeligt anvendte inerte opløsningsmidler såsom vand, ether, benzen, alkohol, fx. ethanol, ethyl acetat, acetonitril, osv.
Saltene kan også fremstilles ved methathesis eller behandling med en 10 ionbytterharpiks under betingelser, hvor anionen af et salt af forbindelser med formel (I) erstattes af en anden anion under betingelser, der tillader adskillelse af de ønskede forbindelser, såsom ved udfældning fra opløsning eller ekstraktion i et opløsningsmiddel, eller eluering eller retention på en ionbytterharpiks. Farmaceutisk acceptable syrer 15 til saltdannelse af forbindelserne med formel (I) omfatter svovlsyre, phosphorsyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydroiodsyre, citronsyre, eddikesyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, salpetersyre, slimsyre, isæthi-onsyre, palmitinsyre, heptansyre, og andre.
En fælles fremgangsmåde, der omfatter flere udførelsesformer (A, B 20 og C), kan anvendes til fremstilling af forbindelser med formel (I).
Disse fremgangsmåder kan varieres til fremstilling af andre forbindelser, der falder inden for den foreliggende opfindelses rammer, men ikke her er specielt beskrevet. Variationer af fremgangsmåderne til fremstilling af de samme forbindelser på en lidt anden måde vil også være åben-25 lyse for fagmanden. Der vil blive givet eksempler til nærmere belysning deraf.
Ifølge opfindelsen kan forbindelser med formel (I), som de er angivet ovenfor, fremstilles ved, at man (a) under passende reaktionsbetingelser omsætter en forbindelse 30 med formel (II) 1 0 35 (II) ° med en forbindelse med formel (III) 5 DK 171990 B1
Y-/ \-B
w (III) 5 1 2 hvori R , R og B er som defineret ovenfor, hvori W er /0, /NH eller/N-(CHg)n~Q» hvori n er 2, 3 eller 4, og hvori Q er en fraspaltelig gruppe og Y er H2N-(CH2)n-, når W er!>0, Y er 0 r—\/
10 enten Q-(CH2)n- eller sammen med det tilknyttede N-atom N
^ Θ
når W er ^NH, og Y er H, når W er>N-(CH2)n-Q, Q
således at der dannes en forbindelse med formel (I), og dernæst (b) hvis der ønskes et salt med formel (I), blander forbindelsen 15 med formel (I) med en farmaceutisk acceptabel syre til dannelse af et salt af forbindelsen med formel (I).
Eksempler på fraspaltelige grupper Q er chlor, brom, i od, sulfat, phosphat, tosylat, mesylat eller lignende.
20 Fremgangsmåde A 1 O
W /—\ -h2o x^ry + Η2Η-(α9η-γ^-Β —-* 1 25 q tørt opløsnings middel • (Ila) (IHa)
Fremgangsmåde B
30 R1 ° νΛ /—v
Χ· R2/ NH + Q-(CH,)-N V-B -> I
W w 0 (lib) (IIIb) 35 6 DK 171990 B1 _Q θ 2‘ (IIb) + V/^n-b --> 1 5 lUIb'; n 4)
Fremgangsmåde C
R1 ji _ νΆ / \ JO Ri/l^V<ay«-<» * f* > 1 (Ile) (IIIc)
Kondensationsprocessen i fremgangsmåde A udføres ved at tilbage-15 svale reaktanterne i et tørt, inert reaktionsmedium såsom pyridin eller xylen. I fremgangsmåderne B og C udføres processen under reaktionsbetingelser, der er passende til fremstilling af tertiære aminer, ved alkylering af sekundære aminer. Reaktanterne opvarmes i en passende organisk væske ved temperaturer fra ca. 60°C til ca. 150°C i nærværelse 20 af et syre-bindende middel. Benzen, dimethyl formamid, ethanol, acetoni-tril, toluen og n-butyl-alkohol er foretrukne eksempler på det organiske, flydende reaktionsmedium. Det foretrukne syre-bindende middel er kaliumcarbonat, men andre uorganiske og tertiære organiske baser kan anvendes, inklusive andre alkali- og jordalkalimetalcarbonater, -bicarbo-25 nater eller -hydrider og de tertiære aminer. Alle tre metoder er blevet udførligt beskrevet af Wu, et al. i de ovenfor anførte patentskrifter.
Som et eksempel på en fremgangsmådevariant (fremgangsmåde D) til fremstilling af de samme forbindelser på en lidt anden måde kan man ifølge opfindelsen 30 (a) under passende reaktionsbetingelser omsætte en forbindelse med formel (VI) o (VI) 7 DK 171990 B1 hvori R1 er Cj^alkyl, trifluormethyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen, 2 1
R er phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen, eller R
2 5 danner sammen med R en 1-indanyl-, 1-tetralinyl- eller 2- tetralinylgruppe, hvis phenylring eventuelt er substitueret med halogen, og n er 2-4, med en forbindelse med formel (VII)
10 Q-B
(VII) hvori 15 B er en benzisothiazolyl- eller pyridinyl- eller pyrimidinylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller to substituenter, udvalgt blandt Cj^alkyl, Cj ^alkoxy, Cj ^alkylthio, cyano og halogen, Q er en fraspaltelig gruppe til dannelse af en forbindelse med formel (I), og dernæst 20 (b) hvis der ønskes et salt med formel (I), blande forbindelsen med formel (I) med en farmaceutisk acceptabel syre til dannelse af et salt af forbindelsen med formel (I).
Ravsyreanhydrid- eller succinimid-mellemprodukterne (2,5- 25 pyrolidindioner) med formel (II) er enten kommercielt tilgængelige, kan findes i den kemiske litteratur eller er kort beskrevet heri. Den generelle syntese af disse mellemproduktforbindelser er belyst i det følgende skema.
8 DK 171990 B1
Fremstilling af (II) mellemprodukter Skema 1
Generel syntese 5
O R02Cv. CN O CN
J-L cn \ .CN
r1 r2 —* 1 —* Ri>c2
10 R R
(5) (7) (6) H20 h + 15
J ^C°2H
Rl ΓΛη * Arc°2H
TY -H2° R2 ° (i) (Ilb) (1), (2) NjH^OH / 25 'HrNv r2 * 2° ^ o
Br(CH2)nBr R1-^ \ ·' \ 30 r2 (Ha) - R1 /_(CH2)n‘Br 35
O
(Ile) 9 DK 171990 B1 1 2 I det ovenfor viste skema 1 er R og R som tidligere defineret. I det væsentlige omfatter skema 1 en Knoevenagel-kondensation af en keton eller et aldehyd med ethylcyanoacetat til dannelse af en række α,β-umættede cyanoacetater (6). Omsætning af (6) med ca. 1½ til 2 5 ækvivalenter kaliumcyanid giver dicyano-mellemproduktet (5), som underkastes syre-katalyseret hydrolyse til dannelse af dicarboxylsyremel lemproduktet (4). Der anvendtes standard-fremgangsmåden til imidringslutning af en di carboxylatforbindel se, aminolyse efterfulgt af dehydrati sering. På denne måde kan (1), (2) typerne af (II) 10 mellemprodukter opnås. Den ovenfor anførte generelle syntese er, hvad angår dens enkelte omsætninger, beskrevet mere detaljeret i de følgende referencer: 1. New og Yevich, Synthesis, 1983, nr. 5, 388-389.
2. Crooks og Sommerville, J. Pharm. Sci., 71, 291 (1982).
15 3. Org. Syn. samlebind 3, 615-616.
4. Chemical Abstracts, 82, 170573x (1975).
Piperazin-mel lemprodukterne (III) er beskrevet i de førnævnte patentskrifter af Wu, et al. og Temple, et al. og visse deri anførte referencer. Disse fremgangsmåder kan anvendes til fremstilling af andre 20 piperazinmel lemprodukter, der ikke specielt er beskrevet deri, men som er nødvendige som mellemprodukter for den foreliggende opfindelse. Nødvendige modifikationer af de ovenfor anførte fremgangsmåder til fremstilling af andre piperazin-mel lemprodukter vil kunne gennemføres af fagmanden.
25 Forbindelserne ifølge opfindelsen er farmakologiske midler med psykotrope egenskaber. I denne henseende udviser de beroligende aktivitet i non-toxiske doser og er af speciel interesse som angstdæmpende og/eller antipsykotiske midler. Forbindelser ifølge opfindelsen er også aktive ved reversering af katalepsi. Udvalgte in vivo og in 30 vitro dyreforsøg bekræfter, at foretrukne forbindelser med formel (I), hvori B er en 2-pyrimidinyldel, har en angst-dæmpende aktivitet og/eller antipsykotisk virkning. De efterfølgende in vivo screening-tests anvendtes som grundlag til bestemmelse af de beroligende profiler og potentielle bivirknings-tilbøjeligheder af de nærværende forbindelser.
Adfærdsforsøg Reference
Undertrykkelse af konditioneret Albert, Pharmacologist, 4, 152 undgåelses-respons (CAR) (1962); Wu, et al., J. Med Chem., 35 10 DK 171990 B1 12, 876-881 (1969).
Katalepsi Costall, et al., Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974); Birkson, J.
Amer. Statist. Assoc., 48, 565-5 599 (1953).
Beskyttelse mod Loew, et al., J. Pharmacol. Exp.
Norepinephrin-dødelighed Ther., 93, 434-445 (1948).
Som yderligere indikationer for den psykotrope aktivitet og 10 specificitet af de nærværende forbindelser kan kendte in vitro centralnervesystem-receptorbindings-metodologi anvendes. Der er blevet identificeret visse forbindelser (sædvanligvis kaldet ligander), der fortrinsvis går til specifikke høj-affinitetspunkter i hjernevæv, som har forbindelse med psykotrop aktivitet eller potentielle bivirkninger.
15 Inhibering af radioaktivt mærket ligandbinding til sådanne specifikke høj-affinitetspunkter anses for et mål for en forbindelses evne til at påvirke tilsvarende central-nervesystems-funktioner eller forårsage bivirkninger in vivo. Dette princip er anvendt i det efterfølgende in vitro forsøg, der beskrives i form af et eksempel.
20
Receptorbind inos-forsøg Reference
Dopamin Burt, et al., Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese, et al., Science, 25 192, 481 (1976).
I henhold til den i de førnævnte forsøg etablerede farmakologiske profil har repræsentative forbindelser med formel (I) et lovende beroligende potentiale, enten anti-angst- og/eller anti-psykotisk 30 aktivitet, for så vidt som de er relativt kraftige i CAR-testen, med orale EDgQ-værdier på <100 mg/kg legemsvægt. Mange af disse forbindelser er også til en stor del inaktive i dopamin-binding med IC^'er på >1000 nanomolær i 3H-spiperon-dopamin-receptorbindingsforsøget. Aktivitet i CAR-testen med kun svag aktivitet i dette spiperon-forsøg antages at 35 kunne forudsige et selektivt angst-dæmpende potentiale hos mennesker.
Med henblik på forudsigelse af bivirkningstilbøjelighed udviser visse forbindelser med formel (I) aktivitet ved reversering af den trifluorperazin-inducerede katalepsi-test i kraft af ED5Q-værdier på <20 11 DK 171990 B1 mg/kg. p.o. Aktiviteten i denne test lader formode, at forbindelserne mangler potentialet for at frembringe de uønskede bivirkninger, der er forbundne med extrapyrimidal symptomatologi. En anden test, der forudsiger bivirkninger, måler beskyttelse mod norepinephrin-dødelighed.
5 Denne fremgangsmåde angår i det væsentlige alpha-blokering og de uønskede bivirkninger, der ledsager den, såsom sløvende virkning og lavere bloktryk. I tilfælde af den nærværende række forbindelser er der i denne test blevet opdaget meget ringe aktivitet, med ED^-værdier på >100 mg/kg for de fleste forbindelser i denne række.
10 Som eksempler på forbindelser, hvis farmakologiske profil viser et selektivt angst-dæmpende potentiale, er to foretrukne forbindelser Γ-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinylJbutyl]spiro[l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2,3'-pyrrolidin-2',5'-dion] (eksempel 15) og 3,3-diphenyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl ]butyl]-2,5-pyrrolidindion 15 (eksempel 8). To foretrukne forbindelser, der lader forvente potentiel non-dopaminergisk anti-psykotisk aktivitet, er 3-(4-fluorphenyl)-3-methyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)Ί-piperazinyl ]butyl ]-2,5-pyrrolidindion (eksempel 7) og l'-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl]spiro[2,3-dihydro-lH-inden-1,3'-pyrrolidin-2',5'-dion] (eksempel 28).
20 I nedenstående tabel I er anført biologiske testdata for udvalgte forbindelser ifølge opfindelsen.
Tabel I
Biologiske testdata for udvalgte forbindelser ifølge opfindelsen 25
Eks. CAR Katalepsi- Beskyttelse Katalepsi- Dopamin- (EDjjq) induktion mod reversion binding (ED50) norepinephrin- (ED5Q) (IC5Q nm) dødelighed 30 (ED50) 15 58 mg/kg >70 mg/kg >100 mg/kg - 540 8 >100 - >100 >20 mg/kg >1000 7 56 >200 >100 11,1 1500 35 28 64 139 >100 20 100
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes til behandling af et 12 DK 171990 B1 pattedyr, der lider af angst eller psykose, idet man systemisk administrerer til pattedyret en terapeutisk virksom, beroligende mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. En virksom dosis ligger i området fra ca. 0,01 5 til 40 mg/kg legemsvægt med en dosering, der er afhængig af de ønskede virkninger, administreringsmåden og i en vis grad af den specielt udvalgte forbindelse. Et foretrukket doseringsområde anses for at være ca. 0,5 til 1,5 mg/kg per dag, givet i opdelte doser. Systemisk administrering betyder oral, rektal og parenteral (dvs. intramuskulær, 10 intravenøs og subkutan). Almindeligvis vil det blive fundet, at der, når en forbindelse ifølge opfindelsen administreres oralt, kræves en større mængde af det aktive middel til fremkaldelse af den samme virkning end en mindre mængde, når den gives parenteralt. I overensstemmelse med god klinisk praksis foretrækkes det at administrere de nærværende 15 forbindelser på et koncentrationsniveau, som vil frembringe effektive angstdæmpende virkninger uden at forårsage nogle skadelige eller uheldige bivirkninger.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres til angstdæmpende formål enten som individuelle terapeutiske midler eller som 20 blandinger med andre terapeutiske midler. Terapeutisk gives de almindeligvis som farmaceutiske præparater, der omfatter en anti-depressiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer.
Farmaceutiske præparater, der indeholder fra ca. 1 til 500 mg aktiv 25 bestanddel per enhedsdosis, er foretrukket og fremstilles konventionelt som tabletter, sugepastiller, kapsler, pulvere, vandige eller olieagtige suspensioner, siruper, eliksirer og vandige opløsninger.
Arten af det anvendte farmaceutiske præparat vil selvfølgelig være afhængig af den ønskede administreringsvej. Eksempelvis kan orale 30 præparater være i form af tabletter eller kapsler og kan indeholde konventionelle tilsætninger såsom bindemidler (fx. siruper, akacie, gelatine, sorbitol, tragakant eller polyvinylpyrrol idon), fyldstoffer (fx. laktose, sukker, majsstivelse, calciumphosphat, sorbitol eller glycin), smøremidler (fx. magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol 35 eller silica), desintegreringsmidler (fx. stivelse) og befugtningsmidler (fx. natriumlaurylsul fat). Opløsninger eller suspensioner af en forbindelse med formel (I) med konventionelle farmaceutiske vehikler anvendes til parenterale præparater såsom en vandig opløsning til 13 DK 171990 B1 intravenøs injektion eller en olieagtig suspension til intramuskulær injektion.
Forbindelserne ifølge opfindelsen og fremgangsmåden til fremstilling deraf vil fremgå mere detaljeret af de følgende eksempler.
5 I de følgende eksempler, af hvilke eksemplerne 1-6 og 9-14 angår fremstilling af mellemprodukter, er temperaturer anført i grader Celsius og smeltepunkter er ukorrigerede. De nukleare magnetiske resonansers (NMR) spektral-karakteristika henviser til kemiske skift (6) udtrykt som dele per million (ppm) versus tetramethylsilan (TMS) som 10 referencestandard. Det relative område, der rapporteres for de forskellige skift i H NMR spektraldata, svarer til antallet af hydrogenatomer af en speciel funktionel type i molekylet. Skiftenes art hvad angår multiplicitet, er rapporteret som brede singletter (bs), singletter (s), multiplet (m) eller dublet (d). Anvendte forkortelser er 15 DMSO-dg (deuterodimethylsul foxid), CDCl^ (deuterochloroform) og er iøvrigt konventionelle. De infrarøde (IR) spektral-betegnelser omfatter kun absorptionsbølgetal (cm’*), som har funktionel gruppeidentifikationsværdi. IR-bestemmelserne udførtes under anvendelse af kaliumbromid (KBr) som fortyndingsmiddel. Grundstofanalyserne er 20 rapporterede i vægtprocent.
Eksempel 1
Ethvl-2-cvano-3-methv1-3-(4-fluorphenvl1-2-propenoat (6) H,C \P* 25 3 \—< 30
En blanding af p-fluoracetophenon (100 g, 0,72 mol), ethylcyanoacetat (81,8 g, 0,72 mol), ammoniumacetat (13 g, 0,17 mol) og eddikesyre (35,7 g, 0,57 mol) til bagesval edes i 24 timer i benzen (200 ml) under fortløbende fjernelse af vand ved hjælp af en Dean-Stark 35 fælde. Den afkølede blanding fortyndedes med benzen (150 ml) og ekstraheredes med vand (2 x 300 ml). Den organiske fase fraskiltes, tørredes (NagSO^), filtreredes og koncentreredes i vakuum til en brun olie. Kugelrohr-destillation (125-127°/0,03 torr.) gav 108,4 g (64,3%) 14 DK 171990 B1 produkt som en gulgrøn olie.
Eksempel 2 2-(4-fluorphenvl)-2-methvlbutandinitril (51 5 »3= „ o-' 10 En opløsning af produktet fra eksempel 1 ovenfor (50 g, 0,21 mol) og kaliumcyanid (24,7 g, 0,38 mol) tilbagesval edes i 5 timer i 90% vandig ethanol (500 ml). Den afkølede opløsning koncentreredes i vakuum til et gummiagtigt fast stof, som opløstes i chloroform (250 ml) og ekstraheredes med vand (2 x 250 ml). Den organiske fase fraskiltes, 15 tørredes (^SO^), filtreredes og koncentreredes i vakuum til en brun olie. Kugelrohr-destillation af dette stof gav 21,7 g (57,6%) produkt som en lysegul olie.
Eksempel 3 20 2-(4-fluorphenvl1-2-methvlbutandisvre (41 0 '-cpv
En opløsning af dinitrilproduktet fra eksempel 2 (9,0 g, 0,05 mol) og natriumhydroxid (20,0 g, 0,50 mol) til bagesval edes i 36 timer i 40% vandig ethanol (200 ml). Den afkølede opløsning gjordes stærkt sur med 30 koncentreret HC1 og ekstraheredes med ethyl ether (3 x 250 ml). De organiske ekstrakter kombineredes, tørredes (NagSO^) og koncentreredes i vakuum til et hvidt fast stof. Det faste stof omkrystalliseredes fra vand (50 ml), hvilket gav 6,1 g (98%) produkt som et hvidt fast stof, snip. 149-152,5°.
Eksempel 4 2-M-fluorphenvl)-2-methvl ravsvreanhvdrid 35 15 DK 171990 B1 5 (Ila)
En opløsning af den i eksempel 3 fremstillede disyre (7 g, 0,034 mol) i 18 g eddikesyreanhydrid til bagesval edes i 3 timer, hvilket gav en lysebrun opløsning. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum til 10 fremstilling af en sirup. Dette sirupagtige anhydrid kan anvendes uden yderligere rensning eller renses ved destillation.
Eksempel 5 2- (4-fluorphenvl1-2-methvlsuccinimid 15 20 (IIb>
Det i eksempel 4 fremstillede ravsyreanhydridprodukt (6 g, 0,029 mol) blandedes med 25 g NH^OH, hvilket resulterede i en kraftig exotermisk reaktion. Efter ophør af den spontane reaktion opvarmedes blandingen af ammoniumhydroxid, der indeholdt hvidt fast stof, til 120° 25 i 30 minutter. Det overskydende ammoniumhydroxid fjernedes i vakuum og det resterende stof opvarmedes ved 200° i ca. 45 minutter, på hvilket tidspunkt dampudviklingen standsede. Efter afkøling størknede den klare smeltemasse til en hvid substans, der omkrystalliseredes fra isopropyl al kohol. Der opnåedes et samlet udbytte på 5,5 g (91%) 30 succinimidprodukt.
Eksempel 6 3- (4-fluorphenv1 )-3-methyl-l-r4-ri-piperazinyllbutvn-2.5-pyrrol i di ndi on 35 ,-- CH, O _ u>-n~A_7 (VI) 16 DK 171990 B1
En blanding af det i eksempel 5 fremstillede succinimid (14,2 g, 0,06 mol), 1,4-dibrombutan (37,0 g, 0,17 mol) og kaliumcarbonat (15,8 g, 0,11 mol) omrørtes i 12 timer og til bagesval edes i acetonitril (200 ml).
5 Opløsningen filtreredes og koncentreredes i vakuum til l-(4-brombutyl)- 3-(4-fluorphenyl)-3-methyl-2,5-pyrrolidindion (Ile) som en olie. Olien kan anvendes, som den er eller renses yderligere ved Kugelrohr-destillation.
En blanding af Ilc-produktet (28,2 g, 0,08 mol), piperazin (35,4 g, 10 0,41 mol) og kaliumcarbonat (34,1 g, 0,25 mol) til bagesval edes i 48 timer i acetonitril (250 ml). Reaktionsblandingen filtreredes og koncentreredes i vakuum til en olie, der opdeltes mellem chloroform og vand. Den organiske fase fraskiltes, tørredes (^SO^), filtreredes og koncentreredes i vakuum til en olie, som opløstes i ethanol (100 ml) og 15 behandledes med ethanolisk saltsyre (7N). Efter afkøling opsamledes 27,0 g (80,5%) produkt som et hvidt dihydrochloridsalt, smp. 240-247°.
Eksempel 7 3-(4-fluorphenvl)-3-methvl-l-r4-f4-(2-pyrimidinvll-l-piperazinvll- 20 butyl 1-2,5-pyrrolidindion 25 o I-(l)
En blanding af det ovenfor i eksempel 6 fremstillede piperazinprodukt (VI) (6,0 g, 0,014 mol), 2-chlorpyrimidin (1,67 g, 0,014 mol) og kaliumcarbonat (3,8 g, 0,028 mol) tilbagesvaledes i 12 30 timer i acetonitril (100 ml). Opløsningen filtreredes, volumenet reduceredes lidt, og den behandledes med ethanolisk saltsyre (7N).
Afkøling resulterede i krystallisation af hydrochloridsaltet, der opsamledes som et hvidt fast stof (4,5 g, 74,2%), smp. 160-163° (dek.).
Analyse: beregnet for ^^gFN^.HCl: 35 C 61,79, H 6,02, N 14,42 fundet: C 61,68, H 5,96, N 14,11.
NMR (DMSO-dg): 1,64 (3, s), 1,67 (4, m), 3,01 (2, s), 3,12 (4, m), 3,49 (6, m), 4,25 (2, m), 7,25 (5, m), 8,14 (1, dd, 2,0, 17 DK 171990 B1 7,8 Hz), 8,46 (1, dd, 2,0, 5,0 Hz), 11,68 (1, bs).
IR (KBr): 835, 1230, 1440, 1510, 1555, 1590, 1695, 1775, 2210, 2560 og 2940 cm'1.
Den ovenfor anførte syntetiseringsfremgangsmåde repræsenterer 5 fremgangsmåden til fremstilling af forbindelser med formel (I) ved fremgangsmåde D som diskuteret supra. Det samme produkt kan fremstilles ved passende tilpasning af de andre fremgangsmåder A-C.
Til belysning af fremgangsmåde B:
En blanding af det i eksempel 5 fremstillede succinimid (2,2 g, 10 0,01 mol), 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]decan-bromid (IIIb', 3,0 g, 0,01 mol) og kaliumcarbonat (3,3 g, 0,024 mol) til bagesval edes i 36 timer i dimethyl formamid. Den afkølede opløsning filtreredes, koncentreredes i vakuum til en sirup, som opløstes i chloroform og ekstraheredes (2 x 100 ml) med vand. Den organiske fase 15 tørredes (NagSO^), filtreredes og koncentreredes i vakuum til en gul sirup, der rensedes ved kromatografi og elueredes med 20% ethanol-chloroform. Isolering af stof fra de ønskede kromatografiske fraktioner opløstes i isopropanol og omdannedes med ethanolisk HC1 til det ønskede produkt som karakteriseret ovenfor.
20
Eksempel 8 3,3-diphenyl-1-14-Γ4-(2-pvrimidinvl)-1-piperazinvil butvi 1-2.5-pvrrolidindion
25 C? 0 /—\ **—V
30 I-(1)
En blanding af 1-(4-brombutyl)-3,3-diphenyl-2,5-pyrrolidindion (fremstillet ved omsætning af 3,3-diphenyl-2,5-pyrrolidindion med 1,4-dibrombutan og kaliumcarbonat i til bagesval ende acetonitril) (4,1 g, 0,01 mol), 1 -(2-pyrimidinyl)piperazin (1,75 g, 0,01 mol) og 35 kaliumcarbonat (2,94 g, 0,02 mol) tilbagesvaledes i acetonitril (300 ml) i 12 timer. Opløsningen filtreredes og koncentreredes i vakuum til en olie, der opdeltes mellem vand og chloroform. Den organiske fase fraskiltes, tørredes (NagSO^), filtreredes og koncentreredes til en 18 DK 171990 B1 olie, der opløstes i isopropanol. Behandling af denne opløsning med ethanol i sk HC1 resulterede i krystallisation af det hvide hydrochloridsalt (4,2 g, 83%), snip. 201,5-203,5°.
Analyse: beregnet for C2qH3|N502.HC1: 5 C 66,46, H 6,38, N 13,84 fundet: C 66,31, H 6,42, N 13,64.
NMR (DMSO-dg): 1,64 (4, m), 3,05 (4, m), 3,50 (6, m), 3,60 (2, s), 3,68 (2, m), 6,74 (1, t, 4,4 Hz), 7,34 (10, s), 8,45 (2, d, 4,4 Hz), 11,78 (1, bs).
10 IR (KBr): 700, 765, 1445, 1495, 1550, 1585, 1700, 1775, 2450 og 2940 cm"1.
Eksempel 9
Ethvl-1.2.3.4-tetrahvdronaphtha1en-2,2' -cvanoacetat (61 15 OQv‘ 20
En blanding af 125 g (0,85 mol) /J-tetralon, 96,15 g (0,85 mol) ethylcyanoacetat, 15,2 g (0,197 mol) ammoniumacetat og 42 g (0,70 mol) eddikesyre til bagesval edes i 24 timer i benzen (200 ml) under fortløbende fjernelse af vand ved hjælp af en Dean-Stark fælde. Den 25 afkølede reaktionsblanding elueredes med yderligere benzen (200 ml) og ekstraheredes (3 x 250 ml) med vand. Det organiske lag tørredes (Na2S04), koncentreredes i vakuum og destilleredes til opnåelse af en orange sirup (80 g, 39% udbytte), kgp. 172-185°, 0,1 torr. Sirupen størknede ved afkøling og omkrystalliseredes fra benzen til opnåelse af 30 et creme-farvet fast stof, smp. 94-103°.
Eksempel 10 1.2.3.4-tetrahvdronaphthalen-2.2,-butandinitri1 (5) 35 ί8 DK 171990 Bl 19
En blanding af det i eksempel 9 fremstillede mellemprodukt (79,8 g, 5 0,33 mol) og kaliumcyanid (41,7 g, 0,64 mol) i 65% vandig ethanol (500 ml) tilbagesvaledes i 48 timer. Den mørke opløsning koncentreredes i vakuum til en mørk sirup, der opløstes i chloroform (400 ml) og ekstraheredes (3 x 100 ml) med vand. Den organiske fase tørredes (NagSO^), filtreredes og koncentreredes i vakuum til en mørk sirup.
10 Si rupen destilleredes til opnåelse af produktet som en grøngul sirup (38,7 g, 60% udbytte), kgp. 145-153° ved 0,2 torr. Ved henstand størknede overfladen til et fast stof, smp. 75-79°.
Eksempel 11 15 1.2.3.4-tetrahvdronaphthalen-2.2/-butandisvre (4)
C02H
20 C02H
En opløsning af natriumhydroxid (108 g, 2,7 mol) og 36,0 g (0,18 mol) af det i eksempel 10 fremstillede dinitrilprodukt opvarmedes under 25 tilbagesvaling i 48 timer i 30% vandig ethanol (700 ml). Opløsningen gjordes dernæst langsomt sur med koncentreret HC1 og ekstraheredes efter afkøling med chloroform (3 x 250 ml). De organiske vaskevande kombineredes, tørredes (Na2S0^), filtreredes og koncentreredes i vakuum, hvilket gav 41 g (97,6% udbytte) di syreprodukt som et off-white fast 30 stof.
Eksempel 12
Spiro-1.2.3.4-tetrahvdronaphthalen-2.3-ravsvreanhvdrid ” od? (Ha) 20 DK 171990 B1
En blanding af di syre-mellemproduktet (fremstillet ovenfor i 5 eksempel 11, 35 g, 0,149 mol) og et tredobbelt overskud (vægtprocent) af eddikesyreanhydrid til bagesval edes i 12 timer, hvilket resulterede i en mørkebrun opløsning. Opløsningen afkøledes og det overskydende eddikesyreanhydrid destilleredes i vakuum. Den resulterende mørke masse størknede og gav 32 g (99% udbytte) råt produkt. Omkrystallisation fra 10 chloroform-Skelly B gav et hvidt fast stof (smp. 98-100,5°).
Eksempel 13 $piro-1.2.3.4-tetrahvdronaphthalen-2.3,-pvrrolidin-2'.5'-di on 15 _2 OCff" 20 (Ilb)
En opløsning af ravsyreanhydrid-mellemproduktet (fremstillet ovenfor i eksempel 12, 32,0 g, 0,148 mol) i acetonitril (250 ml) og et femdobbelt overskud (vægtprocent) af 30% ammoniumhydroxid 25 tilbagesvaledes i 2½ time og koncentreredes dernæst i vakuum til en mørk gummi. Gummien blandedes med xylen og tilbagesvaledes under en Dean-Stark fælde indtil vandudviklingen var ophørt (ca. 4 timer). Den mørke opløsning koncentreredes i vakuum til et fast stof, der omkrystalliseredes fra isopropanol (130 ml), hvilket gav 24 g (75,4%) 30 produkt som et off-white fast stof, smp. 234-236°.
Eksempel 14 r-(4-brombutvl 1 spiro Π. 2.4-tetrahvdronaphtha1en-2.3'-pyrrol idin-2' .5'-dionl 35 _£ 4~Br 21 DK 171990 B1
En opløsning af succinimid-mellemproduktet (fremstillet ovenfor i 5 eksempel 13, 22,5 g, 0,104 mol), 1,4-dibrombutan (29,1 g, 0,135 mol) og kaliumcarbonat (41,4 g, 0,3 mol) til bagesval edes i 20 timer i acetonitril (300 ml). Opløsningen filtreredes og koncentreredes i vakuum til en ravgul sirup. Destillation af sirupen gav 18 g (49,5%) lys viskøs sirup, kgp. 185-220° ved 0,1 torr.
10
Eksempel 15 l,-f4-r4-(2-Dvrimidinvll-l-piDerazinyllbutylIspi ro-il,2,3,4-tetra-hvdronaphthalen-2.3'-pyrrolidin-2',5'-dionl o&~oo 20 I-(2)
En blanding af butylbromid-mellemproduktet (fremstillet ovenfor i eksempel 14, 3,9 g, 0,011 mol) og 1 -(2-pyri mi di nyl)p i perazi n (1,82 g, 0,011 mol) opvarmedes i acetonitril (100 ml) i 24 timer med 2,76 g (0,02 mol) kaliumcarbonat. Den varme opløsning filtreredes og koncentreredes i 25 vakuum til et fast stof, der opløstes i chloroform (100 ml) og ekstraheredes med vand (2 x 100 ml). Den organiske fase fraskiltes, tørredes (NagSO^), filtreredes og koncentreredes i vakuum til et fast stof, der opløstes i acetonitril (40 ml) og behandledes med 1,62 ml 7N ethanolisk HC1. Afkøling resulterede i krystallisation af 3,5 g (68,6% 30 udbytte) hvidt fast stof, der omkrystalli seredes fra acetonitril-ethanol (2:1) til dannelse af produktet som et hydrochloridsalt, smp. 241 -243,5°.
Analyse: beregnet for C25H3jN502.HC1: C 63,89, H 6,86, N 14,90 35 fundet: C 63,76, H 6,79, N 14,68.
NMR (DMS0-d6): 1,76 (6, m), 2,36 (1, d, 17,6 Hz), 2,72 (1, d, 17,6 Hz), 3,00 (8, m), 3,44 (6, m), 4,67 (2, m), 6,72 (1, t, 4,5 Hz), 7,09 (4, m), 8,42 (2, d, 4,5 Hz), 11,75 (1, bs).
22 DK 171990 B1 IR (KBr): 750, 1440, 1550, 1585, 1700, 1770, 2500 og 2930 cm"1.
De følgende produkter med formel (I) kan fremstilles iht. de ovenfor nævnte syntetiseringsskemaer og specielle eksempler.
23 DK 171990 B1 m ui ιλι O . .
ΟγΗ00Γ·>00000000
«NCitf-ti-Hi-lcHi-l.—I
• t I I I I I I I
α ο-ίτιηοοοοίΛοοο ε 03f—ICOvOCOOOr»00
W rH *Ή *—I i—I i—I f—I f—( r*H
c
•H
rH Λ rH Ί3
rH ►, rH >1 iH
^ rH rH E
Ό O "Π O -H
•ri N i-l N U
rirlri^er-iv-aj^ >»>11-1 O.
cdcajscajs i
Ή i-l i-l O 4J iH O-UtN
CO Ol313dO”adO i e iHiHlHeJCQlHnJtfl I ΕΕΕ>>ιΗΕ’>*ιΗμ
-z - *HiH.HCJNiHWNO
μ / \ μ μ μ I ΰ μ i c S
^ f I >> >> >> po oj >*m aif-i JJ CLG.O.'-'jo CL '-r X> <*j
M I I, I I I I I I I I
p I I <NCNtNicsifn<sics(f--iLn 0 ^2 ^ * ' <u -Τ' U <3 Φ w 1 “Cr - ,
Ή <U
* * g o rH rH rH rH rH 3fHr-l
Ss >i >i >> >s rH >i >i rH
£ Æ J= -C Æ ‘n d d >i
W 4J JJ 4J *J -ri 0) OJ -C
a)ajaja)ajM-CÆ·^ ΕΕΕΕΕ·^αο.<υ
f—I i—I i—I '—I
>i i>i . d c d d rH a> a> a> <u * x: Æ A Æ
Qi ft Pi Λ μ μ μ μ ι-Η Ο Ο Ο Or-li—ΙιΗιΗ >*3 3 3 3 >* >s >, is
CrHrH^rHdddd 4)ii-ii4-i<4-iU-(a)<ua)4i rH χ: i I i i jc x: x: x: αα|α|&)α|α.α.ο. a w to ro
• rH
H ** c μ • <u 0) Ό
OncvjcoiS·
'1 ’ ' '—1 ' CMCVICVJtsJOJ
24 DK 171990 B1 .—s
CJ
o ^ Γ" co cn ao σ' .Η
<"Ί rH CSI {NI
s - ·ί A Λ
§ S S S S
r—d >,
C
•H
^ i—( -n
rS -H
ϊη rH g
•o O -H
Η N V-d S' S' T2 ^ °· c o. χ c i
i 2 w -4 CM
« Ό c O ·ο I
"i «0 0) *4 S >n «Η g ^ O N -H o t I c U 3 >» tn y ^ ^ o· ^ x a u-
I I I I I
<N CM CO CN yS
c >» ·>3· -tf -tf -tf
C C C
cn y tv y 0C fH iH t—4
Cd Cd td
X £ X
JJ 4J 4J
X X X
o. o. o.
m ed cd c c c oo-o v- u u Ό T3 T3 >s >- Jn XXX ed te a u i- u
4J 4J 4J
y y y
4J 4J 4J
I I I
-4 ^
Od - · # I—I iH
ci en en >- >- • * - e e c*4 es es te to φ, m * *n nd
tH f—I »-I C C
W W >-4 *H ·!-( I 1 I I 1 tN rH .H r-t .H «-Ι y cn tn (0 y h
c X
• M
ir. y A Ό WC ir> <o r— co σι D cvj cm o-ι evi c\j

Claims (14)

  1. 25 DK 171990 B1 1. 1 -heteroaryl-4-[ (2,5-pyrrol idindion-1 -yl)-al kyl ]piperazi ri-derivater med den almene formel (I) 5 2)ri s~\ 10 hvori er Cj ^-alkyl, trifluormethyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen,
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 3-methyl - 3-phenyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl ]butyl]-2,5-pyrrolidindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
    2. R er phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen, eller R 2 danner sammen med R en 1-indanyl-, 1-tetralinyl- eller 2-15 tetralinylgruppe, hvis phenylring eventuelt er substitueret med halogen, B er en benzisothiazolyl- eller pyridinyl- eller pyrimidinylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller to substituenter udvalgt blandt Cj^-alkyl, Cj^-alkoxy, Cj ^-alkylthio, cyano og halogen, og n er 2-4, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 20
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 3-(4- fluorphenyl)-3-methyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 3,3-di- phenyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 3,3-diphe-35 nyl-l-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrroli- dindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er Γ-[4-[4- 26 DK 171990 B1 (2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]spiro[l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2,3'-pyrrolidin-2',5'-dion] eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
  7. 7. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er Γ-[4-[4- (2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]spiro[2,3-dihydro-lH-inden-l,3'-pyr-rolidin-2',5'-dion] eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
  8. 8. Fremgangsmåde til fremstilling af l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrroli- di ndi on-1-yl)-al kyl]piperazin-derivater ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man (a) under passende reaktionsbetingelser omsætter en forbindelse med formel (II)
    15 R! // R w V (II) 0 20 med en forbindelse med formel (III) ΑΛ Y-N N-B 25 ^^ (III) 1 2 hvori R , R og B er som defineret i krav 1, hvori W er >0, > NH eller>N-(CH2)n-Q, hvori n er 2, 3 eller 4, og hvori Q er en 30 fraspaltelig gruppe, og Y er H2N-(CH2)n-, når W er>0, 0 l-V Y er enten Q-(CH9)„- eller sammen med det tilknyttede N-atom N , Lv\e når W er>NH, og Y er H, når W er >N-(CH2)n-Q, Q 35 således at der dannes en forbindelse med formel (I), og dernæst (b) hvis der ønskes et salt med formel (I), blander forbindelsen med formel (I) med en farmaceutisk acceptabel syre til dannelse af et salt af forbindelsen med formel (I). DK 171990 B1 27
  9. 9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at W er>0 og at reaktionsbetingelserne omfatter tilbagesvaling af reaktanterne i et tørt, inert reaktionsmedium. 5
  10. 10. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at W er >NH eller >N-(CH2)n-Q og at reaktanterne omsættes under betingelser, der er egnede til fremstilling af tertiære aminer ved alkylering af sekundære aminer.
  11. 11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man (a) under passende reaktionsbetingelser omsætter en forbindelse med formel (VI) Rl ?! 15 2)Λ /-\ ky 2n w o (VI) 20 1 2 hvori R , R og n er som defineret i krav 1, med en forbindelse med formel (VII) Q-B 25 (VII) hvori B er som defineret i krav 1, og 30 Q er en fraspaltelig gruppe, til dannelse af en forbindelse med formel (I), og dernæst (b) hvis der ønskes et salt med formel (I), blander forbindelsen med formel (I) med en farmaceutisk acceptabel syre til dannelse af et salt af forbindelsen med formel (I).
  12. 12. Angst-dæmpende middel, KENDETEGNET ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1, 4 eller 6. 35 28 DK 171990 B1
  13. 13. Anti-psykotisk middel, KENDETEGNET ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1, 3 eller 7.
  14. 14. Katalepsi-reverserende middel, KENDETEGNET ved, at det omfatter 5 en forbindelse ifølge krav 1.
DK433884A 1983-09-12 1984-09-12 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater DK171990B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/531,519 US4524206A (en) 1983-09-12 1983-09-12 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US53151983 1983-09-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK433884D0 DK433884D0 (da) 1984-09-12
DK433884A DK433884A (da) 1985-03-13
DK171990B1 true DK171990B1 (da) 1997-09-08

Family

ID=24117966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK433884A DK171990B1 (da) 1983-09-12 1984-09-12 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4524206A (da)
JP (1) JPH0647586B2 (da)
KR (1) KR890000566B1 (da)
AR (1) AR241910A1 (da)
AU (1) AU581858B2 (da)
BE (1) BE900555A (da)
CA (1) CA1285564C (da)
CH (1) CH660484A5 (da)
CS (1) CS258119B2 (da)
CY (1) CY1538A (da)
DD (1) DD224593A5 (da)
DE (1) DE3433327C2 (da)
DK (1) DK171990B1 (da)
ES (1) ES8605797A1 (da)
FI (1) FI83515C (da)
FR (1) FR2555585B1 (da)
GB (1) GB2146333B (da)
GR (1) GR80320B (da)
HK (1) HK84590A (da)
HU (1) HU192439B (da)
IE (1) IE58020B1 (da)
IL (1) IL72854A (da)
IT (1) IT1196250B (da)
LU (1) LU85537A1 (da)
NL (1) NL8402769A (da)
NO (1) NO162384B (da)
NZ (1) NZ209480A (da)
OA (1) OA07809A (da)
PT (1) PT79187B (da)
SE (1) SE463368B (da)
SU (1) SU1384199A3 (da)
YU (2) YU45655B (da)
ZA (1) ZA847065B (da)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4585773A (en) * 1984-07-11 1986-04-29 Bristol-Myers Company Isoindolinyl-alkyl-piperazines
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JPS61238784A (ja) * 1985-04-17 1986-10-24 Sumitomo Seiyaku Kk コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
NZ216720A (en) * 1985-07-08 1990-09-26 Bristol Myers Co Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4925841A (en) * 1985-07-22 1990-05-15 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Mannich bases of spirosuccinimides
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US4757073A (en) * 1986-09-30 1988-07-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
DD263531A5 (de) * 1986-10-21 1989-01-04 ������@���Kk�� Verfahren zur herstellung von verbrueckten bicyclischen imidverbindungen
US4777254A (en) * 1986-12-02 1988-10-11 American Home Products Corp. Cyclic imides as H1 -antagonists
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
WO1989004311A1 (en) * 1987-11-12 1989-05-18 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
NZ230045A (en) 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
FI911285A7 (fi) * 1988-09-16 1991-03-15 Pfizer Antipsykoottisia bisyklisiä 4-/4-(3-bentsisotiatsolyyli)-1-piperatsiny yli/butyylisiltaimidejä
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
US5599815A (en) * 1993-02-04 1997-02-04 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Antipsychotic benzoisothiazolyl piperazine derivatives
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
US6084097A (en) * 1997-10-20 2000-07-04 Council Of Scientific & Industrial Research Methods for preparing 1-[4-arylpiperazin-1-yl]-3-[2-oxopyrrolidin/piperidin-1-yl] propanes
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
US6906191B2 (en) 1999-12-27 2005-06-14 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Succinimide compounds and use thereof
AU2002222315B2 (en) * 2000-11-30 2007-06-21 Ranbaxy Laboratories Limited 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selective alpha1-adrenoceptor blockers
US6660736B2 (en) * 2002-03-27 2003-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Phthalimido derivatives and a process for their preparation
WO2003084928A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-16 Ranbaxy Laboratories Limited Alpha, omega-dicarboximide derivatives as useful uro-selective α1α adrenoceptor blockers
AU2004283452A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors
EP1758583A2 (en) * 2004-05-31 2007-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists
US20060247249A1 (en) * 2005-11-16 2006-11-02 Mohammad Salman Carboximide derivatives as useful uro-selective alpha-1a adrenoceptor blockers
AU2007221214A1 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CN101500565A (zh) 2006-06-29 2009-08-05 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱性受体的调节剂
WO2008121019A1 (ru) * 2007-03-29 2008-10-09 Obschestvo S Ogranishennoi Otvetstvennostu 'farmving' Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения
CN103153949A (zh) 2010-10-05 2013-06-12 先正达参股股份有限公司 杀虫的吡咯烷-基-芳基-甲酰胺
TW201311677A (zh) 2011-05-31 2013-03-16 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
US9469633B2 (en) 2011-10-03 2016-10-18 Syngenta Participations Ag Processes for the preparation of pyrrolidine intermediates
EP3896058A3 (en) 2011-10-03 2022-01-12 Syngenta Participations Ag Enantionselective processes to insecticidal 3-aryl-3-trifluoromethyl-substituted pyrrolidines
US11104671B2 (en) 2017-03-23 2021-08-31 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US11213032B2 (en) 2017-03-23 2022-01-04 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2019243263A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2020064564A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
US3558777A (en) * 1968-06-21 1971-01-26 Mead Johnson & Co Pharmacologic processes and compositions containing azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4305944A (en) * 1980-09-08 1981-12-15 Mead Johnson & Company N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4361565A (en) * 1981-12-28 1982-11-30 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
JPS5976059A (ja) * 1982-10-21 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd 環状イミド誘導体及びその酸付加塩
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IT8422621A1 (it) 1986-03-11
CY1538A (en) 1990-11-16
YU45809B (sh) 1992-07-20
CS672184A2 (en) 1987-12-17
AU581858B2 (en) 1989-03-09
KR890000566B1 (ko) 1989-03-21
LU85537A1 (fr) 1985-04-29
NO162384B (no) 1989-09-11
AU3287084A (en) 1985-05-30
SE463368B (sv) 1990-11-12
GB2146333A (en) 1985-04-17
IE58020B1 (en) 1993-06-30
DD224593A5 (de) 1985-07-10
PT79187B (en) 1986-11-24
JPS6084282A (ja) 1985-05-13
CA1285564C (en) 1991-07-02
ZA847065B (en) 1985-04-24
FR2555585B1 (fr) 1989-01-06
FI83515B (fi) 1991-04-15
AR241910A1 (es) 1993-01-29
FR2555585A1 (fr) 1985-05-31
BE900555A (fr) 1985-03-11
DE3433327C2 (de) 1998-07-16
IT1196250B (it) 1988-11-16
HU192439B (en) 1987-06-29
SE8404552L (sv) 1985-03-13
SU1384199A3 (ru) 1988-03-23
ES535780A0 (es) 1986-04-01
OA07809A (fr) 1986-11-20
FI83515C (fi) 1991-07-25
US4524206A (en) 1985-06-18
CS258119B2 (en) 1988-07-15
NZ209480A (en) 1988-01-08
DK433884D0 (da) 1984-09-12
IL72854A0 (en) 1984-12-31
PT79187A (en) 1984-10-01
ES8605797A1 (es) 1986-04-01
IL72854A (en) 1988-03-31
DE3433327A1 (de) 1985-03-28
SE8404552D0 (sv) 1984-09-11
KR850002483A (ko) 1985-05-13
GB8422860D0 (en) 1984-10-17
GR80320B (en) 1985-01-14
FI843522L (fi) 1985-03-13
CH660484A5 (de) 1987-04-30
YU210386A (en) 1987-12-31
NL8402769A (nl) 1985-04-01
YU156384A (en) 1987-02-28
YU45655B (sh) 1992-07-20
FI843522A0 (fi) 1984-09-07
HK84590A (en) 1990-10-25
DK433884A (da) 1985-03-13
HUT36116A (en) 1985-08-28
GB2146333B (en) 1987-04-01
JPH0647586B2 (ja) 1994-06-22
NO843579L (no) 1985-03-13
IT8422621A0 (it) 1984-09-11
IE842311L (en) 1985-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171990B1 (da) 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater
FI78697B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzisotiazol- och benzisoxazolpiperazinderivat.
NL193283C (nl) 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen.
JPH0237353B2 (da)
DK162284B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner
BG62350B2 (bg) N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други
US5135931A (en) Pyridinylpiperazine derivatives
US9359310B2 (en) Methanethione compounds having antiviral activity
CZ327494A3 (en) Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
KR880001737B1 (ko) 스피로티아졸리디닐 피페라진 유도체 및 그의 제조방법
FI82456B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat.
Keshari et al. Novel Mannich-bases as potential anticonvulsants: syntheses, characterization and biological evaluation
SI8910358A (sl) Postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2h)-on-1,1 -dioksidov
JPH0448792B2 (da)
JPH0319233B2 (da)
KR100226328B1 (ko) 4-(4-또는6-(트리플루오로메틸-2-피리디닐))-1-피페라지닐알킬치환된락탐
PL164326B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotlazoliny PL
US9676734B2 (en) Compounds and methods
CS258133B2 (cs) Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)alkyl]- piperazinových derivátů
FI69074C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som psykotropiskt medel anvaendbar karbazolderivat
JPH0696576B2 (ja) チエニルアゾール化合物
PL171652B1 (pl) Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]- lH-izoindolo-1,3(2H)-dionu i sposób otrzymywania nowych pochodnych2-[4-[4-(2-chinolino)-1 -piperazynylo]butylo]-1Hizoindolo- 1,3(2H)-dionu
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired