CH660965A5 - Ophthalmische entzuendungshemmende mittel. - Google Patents

Ophthalmische entzuendungshemmende mittel. Download PDF

Info

Publication number
CH660965A5
CH660965A5 CH3832/84A CH383284A CH660965A5 CH 660965 A5 CH660965 A5 CH 660965A5 CH 3832/84 A CH3832/84 A CH 3832/84A CH 383284 A CH383284 A CH 383284A CH 660965 A5 CH660965 A5 CH 660965A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
phenyl
propionic acid
eye
methyl
acid
Prior art date
Application number
CH3832/84A
Other languages
English (en)
Inventor
Masaharu Fukami
Atsusuke Terada
Kazue Hasegawa
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of CH660965A5 publication Critical patent/CH660965A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutisches Mittel für die Behandlung oder Prophylaxe von Augenentzündungen, welches als Wirksubstanz gewisse Phe-nylessigsäurederivate enthält und insbesondere für ophthalmische Zwecke zubereitet ist.
Die Wirksubstanzen der erfindungsgemässen ophthalmi-schen Mittel gehören zur Klasse der Phenylessigsäurederiva-te. Diese Verbindungen sind beispielsweise in den britischen Patentschriften Nr. 1 580 113, Nr. 2 002 762 und Nr. 2 078 732, in der europäischen Offenlegungsschrift Nr. 55 588, in der britischen Patentschrift Nr. 2113 214 und der europäischen Offenlegungsschrift Nr. 84 302 705.3 offenbart. In der britischen Patentschrift Nr. 2 078 732 wird die Verwendung solcher Phenylessigsäurederivate für eine topische Verabreichung beschrieben, während die übrigen Patentschriften die innere Verabreichung, d.h. den oralen oder parenteralen Gebrauch, dieser Verbindungen offenbaren.
Es wurde nun festgestellt, dass diese Verbindungen sich zum Hemmen oder Verhindern von Augenentzündungen eignen. Diese Tatsache ist besonders überraschend, weil entzündungshemmende Verbindungen sich üblicherweise nicht in einem solchen breiten Spektrum verwenden lassen. So kann man beispielsweise Aspirin und manche andere analgetische, entzündungshemmende Mittel systemisch, üblicherweise auf oralem Wege, verabreichen, während sie sich für eine topische Verabreichung nicht verwenden lassen. Andererseits weiss man, dass Methylsalicylat, das bei rheumati-
40 sehen Beschwerden rein äusserlich verwendet wird, für eine innere Verabreichung allzu toxisch ist. Ähnliche Verbindungen, wie z.B. Bendazac oder Bufexamac, werden normalerweise nur äusserlich angewendet. Überdies ist bekannt, dass Phenylbutazon, Ibuprofen und Indometacin, die bestens be-45 kannte und üblicherweise verwendete entzündungshemmende Mittel darstellen und zu Vergleichszwecken in den obigen Dokumenten zitiert werden, auf das Auge nachteilige Wirkung ausüben. So ist beispielsweise beobachtet worden, das Phenylbutazon Konjunctivitis, toxische Amblyopie, das Steso vens-Johnson-Syndrom, eine Adhäsion der Augenlieder an dem Augapfel, eine schlechte Vernarbung der Lider, Horn-hautulceration und Vernarbung, eine Vaskularisation der Hornhaut, einen Sehverlust und eine eventuelle Retinalhae-morrhagie [H.I. Silverman, Am. J. Optom., 49, 335 (1972)] 55 verursacht, während Indometacin Mydriasis, Diplopie und toxische Amblyopie (H.I. Silverman, op. cit.), eine verminderte Empfindlichkeit der Retina, Ablagerungen auf der Hornhaut [C. A. Burns, Am. J. Ophthal., 66, 825 (1968)] und verschiedene andere Wirkungen auf die Hornhaut und die 60 Netzhaut ausüben. Bei Ibuprofen weiss man, dass es verschiedene visuelle Defekte, einschliesslich der toxischen Amblyopie [L.M.T. Collum und D.I. Bowen, Br. J. Ophthal., 55,472 (1971)] bewirkt. Man kann aus diesen Gründen diese Verbindungen für die Behandlung von Augenerkrankungen 65 kaum in Betracht ziehen. Daher ist normalerweise ein klarer Unterschied zwischen den für systemische, topische und ophthalmische Zwecke verwendeten, entzündungshemmenden Mitteln zu machen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass die oben erwähnten Phenylessigsäurederivate für die Behandlung von Augenkrankheiten verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf pharmazeutische Mittel, welche als Wirksubstanz ein Phenyl-essigsäurederivat der folgenden allgemeinen Formel:
l
R
worin
R das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
>A—B— eine >CH—CH2— oder >C = CH —Gruppe,
>C—Zeine >C=Oodereine
> CH — OH—Gruppe und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, oder ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen ophthalmisch annehmbaren Ester davon enthalten und für die Behandlung oder die Prophylaxe von Augenentzündungen, d.h. für ophthalmische Zwecke, zubereitet sind.
Die sich als Wirksubstanz für die vorliegende Erfindung eignenden Phenylessigsäurederivate sind in den britischen Patentschriften Nr. 1 580 113, Nr. 2 002 762, Nr. 2 078 723, in der europäischen Offenlegungsschrift Nr. 55 588 und in der britischen Patentschrift Nr. 2 113 214 geoffenbart, wobei sämtliche Patentschriften vor dem im vorliegenden Falle beanspruchten Prioritätsdatum veröffentlicht worden sind. Beispiele solcher Verbindungen und die Beschreibung ihrer Herstellungsweise ergeben sich aus den erwähnten britischen Patentschriften und der erwähnten europäischen Offenlegungsschrift.
Die oben erwähnte europäische Patentanmeldung Nr. 84 302 705.3 offenbart Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
OH
CO 0H
R
worin R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie pharmazeutisch zulässige Salze und Ester davon.
Sie lassen sich dadurch herstellen, dass man
(a) die Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
660 %5
0
worin R die obige Bedeutung hat und eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, reduziert, um zu einer Verbindung der obigen Formel I zu gelangen,
(b) gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz oder in einen Ester überführt und
(c) gegebenenfalls das aus der Stufe (a) oder (b) stammende Produkt, d. h. die Verbindung der Formel I oder ein Salz oder einen Ester davon in die entsprechenden eis- oder trans-isomeren Verbindungen überführt.
Beispiele von in dieser europäischen Patentanmeldung erwähnten Verbindungen sind:
( + )-2-[4-(cis-2-Hydroxycyclohexylmethyl)-phenyl]-propion-säure und
( + )-2-[4-(trans-2-Hydroxycyclohexylmethyl)-phenyl]-propionsäure.
Bevorzugte Wirksubstanzen für die erfindungsgemässen Zwecke sind die folgenden:
2-[4-(2-Oxocyclopentylmethyl)-phenyl]-propionsäure, 2-[4-(2-Oxocyclopentylmethyl)-phenyl]-essigsäure, 2-[4-(2-Oxocyclohexylmethyl)-phenyl]-propionsäure, 2-[4-(2-Oxocyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure. 2-[4-(2-Oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure, 2-[4-(2-Hydroxycyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propion-säure,
2-[4-(2-Hydroxycyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propion-säure,
2-[4-(trans-2-Hydroxycyclopentylmethyl)-phenyl]-propion-säure,
2-[4-(trans-2-Hydroxycyclohexylmethyl)-phenyl]-propion-säure,
2-4-(cis-2-Hydroxycyclopentylmethyl)-phenyl]-propion-säure und
2-[4-(cis-2-Hydroxycyclohexylmethyl)-phenyl]-propion-säure.
Aus der obigen Aufstellung bevorzugter Verbindungen ergibt sich in klarer Weise, dass die als Wirksubstanz verwendeten Verbindungen in Form von geometrischen Isomeren vorliegen können, so dass die vorliegende Erfindung die Verwendung der einzelnen isolierten Isomeren sowie ihrer Mischungen ebenfalls mit einbezieht.
Die als Wirksubstanz zu verwendenden Verbindungen können auch in Form von Salzen der durch die obige Formel wiedergegebenen Verbindungen vorliegen. Die Beschaffenheit der Salze ist für die vorliegende Erfindung nicht von besonderer Bedeutung, doch wird man angesichts des Um-standes, dass sie für die Verabreichung an das Auge beabsichtigt werden, ophthalmisch annehmbare Salze einsetzen. Beispiele solcher Salze sind die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie z. B. die Natrium- oder Calciumsalze, die Aluminiumsalze, die Salze mit organischen Aminen, wie z. B. Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, Morph-olin, Piperidin oder N-Ethylpiperidin, und Salze mit basischen Aminosäuren, wie z.B. Lysin oder Arginin. Solche Salze lassen sich aus den freien Carbonsäuren der obigen Formel in an sich für die Überführung in ein Salz üblicherweise herstellen.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
660 965
Die als Wirksubstanz zu verwendenden Verbindungen umfassen auch die Ester der Verbindungen der obigen Formel. Beispiele solcher Ester sind Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkylester und Pyridylmethylester. Beispiele von Alkylestern sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Iso-propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl- und Isohexylester. Die bevorzugten Alkylester enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Somit sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylester die bevorzugten Ester. Beispiele von Aralkylestern umfassen die Benzyl- und Phenylethyl-ester, in welchen der aromatische Ring substituiert oder un-substituiert sein kann. Ist dieser Ring substituiert, so kann der Substituent bzw. die Substituenten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Isopro-poxygruppen, Halogenatome, wie z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder Trifluormethylgruppen sein. Im Falle von Pyridylmethylestern kommen die 2-, 3- oder 4-Pyridyl-methylester in Frage.
Von den oben erwähnten Salzen und Estern wird man den Natriumsalzen den Vorrang geben. Man wird insbesondere den Natriumsalzen der als Wirksubstanz bevorzugten Verbindungen, wie sie oben aufgezählt worden sind, verwenden.
In den letzten Jahren wurden verschiedene Recherchen bezüglich des Verhältnisses zwischen ophthalmischen Entzündungen und Prostaglandinen durchgeführt. So glaubt man beispielsweise, dass Prostaglandine, welche aus den Augengeweben während Operationen zum äusseren Teil des Auges wandern, die Permeabilität der Blut-Wasser-Schranke erhöhen, wodurch eine atropin-antagonistische Miosis, eine postoperative Entzündung, eine Erhöhung des Augeninnendrucks und verschiedene andere unerwünschte Wirkungen erfolgen [vergleiche J.D. Miller, K.E. Eakins und M. Atwal, Invest. Ophthalmol., 12, 939 (1973) und P. Bhattacherjee, Brit. J. Pharmacol., 54,489 (1975)]. Man hat daher die Hypothese aufgestellt, dass Entzündungen und die übrigen oben erwähnten Symptome abgeschwächt oder sogar unterdrückt werden können, wenn die Biosynthese von Prostaglandinen, die die erwähnten Wirkungen zu verursachen scheinen, verhindert werden kann.
In den Fällen jedoch, in welchen man oral ein nicht Steroides, entzündungshemmendes Mittel, das die Biosynthese von Prostaglandinen zu verhindern vermag, verabreicht, ist der Anteil der verabreichten Dosis, welcher tatsächlich eine Wirkung auf das Auge ausübt, äusserst gering, weshalb es erforderlich ist, die Dosis bei Inkaufnahme einer Zunahme der Nebenwirkungen, z.B. Störungen des Verdauungstraktes, zu erhöhen. Es ist daher für die ophthalmische Therapie wünschenswert, Arzneimittel zu entwickeln, welche sich lokal verabreichen lassen und eine lokale Wirkung ausüben.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die als Wirksubstanz verwendeten Verbindungen diese Erfordernisse erfüllen.
Wegen der Empfindlichkeit der Augengewebe unterscheiden sich die Formulierungen bzw. die Zubereitungen für ophthalmische Zwecke ganz wesentlich von den Formulierungen für andere Anwendungszwecke, und zwar bezüglich der Zusammensetzung, der Konzentration, der Art und Weise der Präsentation, der Sterilität und manch anderer Belange. Dies ist dem Fachmann durchaus geläufig. Die Verbindungen können beispielsweise in Form von Augentropfen, welche sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen für das Einträufeln in das Auge darstellen und üblicherweise in einem bakteriziden und fungiziden Trägermittel eingearbeitet sind, als Augenlösungen, welche sterile wässrige Lösungen darstellen, welche üblicherweise in unverdünnter Weise als «erste Hilfe» oder bei häuslicher Behandlung verwendet werden, wobei man bei deren Herstellung sehr darauf achtet, dass Mikroorganismen vernichtet und ausgeschlossen werden, oder als Augensalben, welche sterile Präparate für die Anwendung im Bindehautsack oder am Rande eines Lides darstellen, wobei man auch hier unter äusserst aseptischen Bedingungen arbeitet, vorliegen. Die Konzentration der Verbindung in einem solchen Mittel oder Präparat wird selbstverständlich je nach der Natur des Präparates schwanken. Normalerweise wird eine Konzentration von 0,05 bis 5 Gew.-% und vorzugsweise von 0,1 bis 2 Gew.-% zur Anwendung gebracht. Die erfmdungsgemässen Mittel werden vorzugsweise mehrere Male pro Tag an das Auge abgegeben. Diese Mittel sind für die Behandlung der Augen des Menschen und anderer Säugetiere anwendbar.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
In den folgenden Beispielen werden die zur Anwendung gelangenden Verbindungen durch die folgenden Buchstaben identifiziert:
A = Natrium-2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)-phenyl]-propionat;
B = Natrium-2-[4-(2-oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat;
C = Natrium-2-[4-(trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)-
phenyl]-propionat und D = 2-[4-(2-Oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propion-säure, d.h. die freie Säureform der Verbindung B.
Beispiel 1 Augenlotion
Die folgenden Bestandteile werden unter sterilen Bedingungen vermischt, wobei man zu einer Augenlotion gelangt, welche die Verbindung A in einer Konzentration von
1 Gew.-% enthält:
Verbindung A 10 mg
Dinatriumhydrogenphosphat 2 mg
Natriumchlorid 5 mg
Benzalkoniumchlorid 0,1 mg wässrige ln-Natriumhydroxidlösung q.s.
Wasser bis total 1 ml
(pH 7,5)
Beispiel 2 Augenlotion
Eine Augenlotion identischer Art wie jene gemäss Beispiel 1 wird dadurch hergestellt, dass man anstelle der Verbindung A die Verbindung B verwendet.
Beispiel 3 Augenlotion
Eine Augenlotion, enthaltend 0,1 Gew.-% der Verbindung A wird hergestellt aus:
Verbindung A 1,0 mg
Dinatriumhydrogenphosphat 2,0 mg
Natriumchlorid 7,0 mg
Benzalkoniumchlorid 0,1 mg wässrige ln-Natriumhydroxidlösung q.S.
Wasser bis total 1 ml
(pH 7,5)
Beispiel 4 Augensalbe
Eine Augensalbe, welche 1 Gew.-% der Verbindung A enthält, wird hergestellt aus:
Verbindung A l,0Gew.-Teil
Plastibase-50W 99,0 Gew.-Teile
Total 100,0 Gew.-Teile
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
660 965
Plastibase-50W ist die Markenbezeichnung für eine Salbenbase, die bei der Firma E.R. Squibb and Sons, Inc., USA erhältlich ist und aus Polyethylen und flüssigem Paraffin besteht.
Beispiel 5 Augentropfen
Augentropfen werden dadurch hergestellt, dass man die folgenden Bestandteile unter sterilen Bedingungen vermischt:
Verbindung B Natriumchlorid Benzethoniumchlorid Borsäure wässrige ln-Natriumhydroxidlösung destilliertes Wasser bis total
Beispiel 6 Augensalbe
Eine Augensalbe wird dadurch hergestellt, dass man die folgenden Bestandteile miteinander vermischt:
Verbindung B 1,0 Gew.-Teil destilliertes Wasser 5,0 Gew.-Teile
Lanolin 10,0 Gew.-Teile
Paraffinöl 84,0 Gew.-Teile
Total 100,0 Gew.-Teile
Hemmwirkung auf die Zunahme an Protein im sekundären Kammerwasser
Bei diesem Versuch wurde die in den Beispielen 1,2 oder 3 beschriebene Augenlotion verwendet. Die Testtiere waren männliche japanische Albinokaninchen mit einem Körpergewicht von ungefähr 3,0 kg. Die Tiere wurden in Gruppen von jeweils vier pro zu testende Lotion eingesetzt und die Resultate bezüglich der vier Testtiere als Durchschnittswerte angegeben.
Jede Testlotion wurde viermal bei Intervallen von jeweils 30 Minuten eingeträufelt, und zwar jeweils in einer Menge von 0,5 ml in eines der Augen des Testtieres. Gleichzeitig wurde in gleicher Menge physiologische Kochsalzlösung in das andere Auge zu Vergleichszwecken eingeträufelt.
30 Minuten nach erfolgter erster Zugabe wurden die vorderen Kammern beider Augen mit Hilfe einer 27G-Injek-tionsnadel durch die Hornhaut punktiert, um auf diese Weise ungefähr 0,2 ml Kammerwasser (primäres Kammerwasser) aus den vorderen Augenkammern zu sammeln. Die Hornhaut war zuvor mit einer 0,4 Gew.-% Benoxil (eingetragenes Warenzeichen) enthaltenden ophthalmischen Lösung anästhetisiert worden.
2 Stunden nach erfolgter Entnahme dieses primären Kammerwassers wurde ein sekundäres Kammerwasser in einer Menge von ungefähr 0,2 ml in gleicher Weise gesammelt.
Die Proteinkonzentrationen in diesen beiden Kammerwassern wurden mit Hilfe der Lowry-Methode [O. H. Lowry et al., J. Biol. Chem. 193,265 (1951)] quantitativ bestimmt. Daraus wurde die Zunahme der Proteinkonzentration (mg/ ml) pro Kaninchen, d.h. die Proteinkonzentration im zweiten Kammerwasser abzüglich der Proteinkonzentration im ersten Kammerwasser, berechnet. Die Resultate wurden bezüglich der vier Tiere in jeder Gruppe im Durchschnitt ermittelt und finden sich in der folgenden Tabelle 1 als Durch-5 schnittswert plus oder minus statistische Fehlerquelle wiedergegeben. Aufgrund dieser Werte und der entsprechenden Vergleichswerte berechnet, ergibt sich der Hemmwert in Prozenten.
io Tabelle 1
Lotion Proteinzunahme Hemmwert in %
nach Beispiel (mg/ml)
15 1 5,0+ 1.2 84,8 ±2.9
Vergleichstest 32,6 ±5.7
2 11,7 + 5.8 81,2 + 8.1 Vergleichstest 57,2 + 5.2
3 14,0+ 1.2 58,7 + 8.8 20 Vergleichstest 36,6 ±5.3
Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, sind die Proteinkonzentrationen im sekundären Kammerwasser in den mit irgendeiner der Verbindungen behandelten Augen signi-25 fikant niedriger als in den zum Vergleich herangezogenen Augen. In diesen Fällen, in welchen die Augen mit einer 1 Gew.-% einer Verbindung enthaltenden Lösung behandelt wurden, betrug die prozentuale Hemmung der Proteinzunahme über 80%. Selbst in jenen Fällen, in denen die Lotion 30 nur 0,1 Gew.-% einer Verbindung enthielt, betrug die prozentuale Hemmung etwa 59%. Diese Resultate lassen erkennen, dass die Aufhebung der Blut-Wasser-Schranke durch Punktieren der vorderen Augenkammern offensichtlich verhindert wurde.
35
Augenirritationstest Die Reizung der Augen, welche durch relativ stark konzentrierte Lösungen der Verbindungen verursacht wurde, wurde nach der Draize-Methode [J.H. Draize et al., J. Phar-40 macol. Exp. Ther., 82, 377 (1944)] bestimmt und nach der Methode von Kay und Calandra [J.H. Kay und J.C. Calandra, J. Soc. Cosmet. Chem. 13, 281 (1962)] bewertet.
Die bei diesem Versuch zur Anwendung gelangte Testlösung bestand aus einer einfachen Lösung von 10 Gew.-% 45 bzw. 20 Gew.-% der Testverbindung, welche in destilliertem Wasser zu Injektionszwecken gelöst und deren pH-Wert gemäss den Erfordernissen auf 7 bis 8 eingestellt worden war.
Ein männliches japanisches Kaninchen mit einem Körpergewicht von 2,5 bis 3,0 kg wurde in eine Haltevorrichtung so gestellt, um seinen Kopf zu fixieren. Eine einmalige Menge von 0,1 ml Testlösung wurde in das rechte Auge eingeträufelt. Die im vorderen Teil des rechten Auges festgestellten Symptome wurden während 7 Tagen beobachtet und die festgestellte Reizung aufgezeichnet. Die Resultate finden 55 sich in der folgenden Tabelle 2, wobei in jedem Falle bei jeder Testgruppe ein Durchschnittswert der vier Kaninchen ermittelt wurde.
1,0 Gew.-Teil 0,45 Gew.-Teile 0,01 Gew.-Teil 0,40 Gew.-Teil q.s.
100,0 Gew.-Teile
Tabelle 2
Cpd Körperteil Durchschnittswert in Stunden maximal mögliche
Stunden 1
24
48
72
96
Tage 7
Werte
A
Hornhaut
0
0
0
0
0
0
80
(20%)
Iris
0
0
0
0
0
0
10
Bindehaut
0,7
0
0
0
0
0
20
Durchschnitt
0,7
0.
0
0
0
0
110
660 965
6
Cpd Körperteil Durchschnittswert in Stunden maximal mögliche
Stunden Tage Werte
1
24
48
72
96
7
B
Hornhaut
0
0
0
0
0
0
—
(10%)
Iris
0
0
0
0
0
0
-
Bindehaut
1,3
0
0
0
0
0
-
Durchschnitt
1,3
0
0
0
0
0
-
c
Hornhaut
0
0
0
0
0
0
—
(10%)
Iris
0
0
0
0
0
0
-
Bindehaut
1,3
0
0
0
0
0
-
Durchschnitt
1,3
0
0
0
0
0
-
Wie aus den Werten aus der obigen Tabelle 2 ersichtlich ist, bewirken die Testlösungen nur geringe Reizung und dies selbst bei hohen Konzentrations werten von 10 bis 20 Gew.-%, wobei die festgestellte Reizung derart ist, dass eine Kongestion der Hornhaut nur vorübergehend wahrnehmbar ist. Gemäss der Bewertungsmethode von Kay und Calandra darf man annehmen, dass alle diese Testlösungen praktisch keine Reizung bewirken.
Akute Toxizität Der LD50-Wert, mg/kg, bei oraler Verabreichung an Mäusen von RFVL-Typus bei Anwendung sowohl der Verbindung A als auch der Verbindung D finden sich in der folgenden Tabelle 3.
15 Tabelle 3
Geschlecht Verbindung
A D
20 männlich 3030 1800
weibüch 3150 2000
25 Die obigen Resultate lassen klar erkennen, dass die Verbindungen verhältnismässig nicht toxisch und als ophthalmische entzündungshemmende Mittel wertvoll sind.
35
45
50
55
60
\
65

Claims (7)

  1. 660 965
  2. 2-[4-(2-Oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure enthält.
    2-[4-(cis-2-Hydroxycyclohexylmethyl)-phenyl]-propionsäure oder ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen ophthalmisch annehmbaren Ester davon enthält.
    2-[4-(cis-2-Hydroxycyclopentylmethyl)-phenyl]-propion-15 säure oder
    2-[4-(trans-2-Hydroxycyclohexylmethyl)-phenyl]-propion-säure,
    2-[4-(2-Hydroxycyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propion-säure,
    io 2-[4-(trans-2-Hydroxycyclopentylmethyl)-phenyl]-propion-säure,
    2-[4-(2-Oxocyclopentylmethyl)-phenyl]-propionsäure, 2-[4-(2-Oxocyclopentylmethyl)-phenyl]-essigsäure, 2-[4-(2-Oxocyclohexylmethyl)-phenyl]-propionsäure, 2-[4-(2-Oxocyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure, 5 2-[4-(2-Oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure, 2-[4-(2-Hydroxycyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propion-säure,
    2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R den Methylrest darstellt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutisches Mittel für ophthalmische Zwecke, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirksubstanz mindestens ein Phenylessigsäurederivat der folgenden allgemeinen Formel:
    (V
    N—(CH2)n
    COOH
    CH
    worin
    R das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
    >A—B— eine >CH — CH2— oder >C = CH — Gruppe,
    >C—Zeine >C = 0 oder eine
    > CH—OH—Gruppe und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, oder ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen oph-thalmisch annehmbaren Ester davon enthält.
  3. 3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirksubstanz
  4. 4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 20 es als Wirksubstanz
    Natrium-2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)-phenyl]-propionat, Natrium-2-[4-(2-oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat,
    Natrium-2-[4-(trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)-phenyl]-25 propionat oder
  5. 5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von Augentropfen vorliegt.
    30
  6. 6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form einer Augenlösung vorliegt.
  7. 7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form einer Augensalbe vorliegt.
CH3832/84A 1983-08-10 1984-08-09 Ophthalmische entzuendungshemmende mittel. CH660965A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58146147A JPS6038323A (ja) 1983-08-10 1983-08-10 眼科用消炎剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH660965A5 true CH660965A5 (de) 1987-06-30

Family

ID=15401196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH3832/84A CH660965A5 (de) 1983-08-10 1984-08-09 Ophthalmische entzuendungshemmende mittel.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4599360A (de)
JP (1) JPS6038323A (de)
BE (1) BE900345A (de)
CA (1) CA1225033A (de)
CH (1) CH660965A5 (de)
DE (1) DE3429570C2 (de)
DK (1) DK161668C (de)
FR (1) FR2552993B1 (de)
GB (1) GB2144993B (de)
IT (1) IT1196220B (de)
NL (1) NL192561C (de)
SE (1) SE467909B (de)
ZA (1) ZA846166B (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179124A (en) * 1988-01-25 1993-01-12 University Of Iowa Research Foundation Anti-inflammatory for use in external and internal eye inflammations
US4968718A (en) * 1988-01-25 1990-11-06 University Of Iowa Research Foundation Topically effective, nonsteroidal drug for use in external and internal eye inflammations
US5360611A (en) * 1988-10-03 1994-11-01 Alcon Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following ultraviolet laser irradiation
US5624893A (en) * 1993-10-14 1997-04-29 Alcon Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following laser irradiation
US6162393A (en) 1998-08-06 2000-12-19 Ndt, Inc. Contact lens and ophthalmic solutions
US7678836B2 (en) * 1999-11-04 2010-03-16 Fxs Ventures, Llc Method for rendering a contact lens wettable
US8557868B2 (en) 2000-11-04 2013-10-15 Fxs Ventures, Llc Ophthalmic and contact lens solutions using low molecular weight amines
US20070110782A1 (en) * 2000-11-08 2007-05-17 Fxs Ventures, Llc L-histidine in ophthalmic solutions
US9308264B2 (en) 2000-11-08 2016-04-12 Fxs Ventures, Llc Ophthalmic contact lens solutions containing forms of vitamin B
US20060078626A1 (en) * 2000-11-08 2006-04-13 Bioconcept Laboratories Opthalmic and contact lens solutions with a peroxide source and a cationic polymeric preservative
US20070098813A1 (en) * 2000-11-08 2007-05-03 Fxs Ventures, Llc Ophthalmic and contact lens solutions with a peroxide source and a preservative
AU2720602A (en) 2000-11-08 2002-05-21 Bio Concept Lab Improved ophthalmic and contact lens solutions containing simple saccharides as preservative enhancers
US20070104744A1 (en) * 2000-11-08 2007-05-10 Fxs Ventures, Llc Ophthalmic and contact lens solutions containing forms of vitamin b
US20060127496A1 (en) * 2000-11-08 2006-06-15 Bioconcept Laboratories L-histidine in ophthalmic solutions
US20060148665A1 (en) * 2000-11-08 2006-07-06 Bioconcept Laboratories Ophthalmic and contact lens solutions containing forms of vitamin b
US9492582B2 (en) * 2000-11-08 2016-11-15 Fxs Ventures, Llc Ophthalmic and contact lens solutions containing simple saccharides as preservative enhancers
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
WO2004091438A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Fxs Ventures, Llc Improved ophthalmic and contact lens solutions containing peptides as representative enhancers
CA2789262C (en) 2005-04-28 2016-10-04 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
EP2063905B1 (de) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Behandlungen von lebererkrankungen durch verabreichung von konjugaten aus rezeptor-assoziierten proteinen
TR201908314T4 (tr) 2009-02-20 2019-06-21 2 Bbb Medicines B V Glutatyon bazlı ilaç dağıtım sistemi.
KR101909711B1 (ko) 2009-05-06 2018-12-19 라보라토리 스킨 케어, 인크. 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN111825547B (zh) * 2019-04-23 2022-04-19 南京海融医药科技股份有限公司 一种芳基丙酸类化合物的盐及其制药用途
KR102200892B1 (ko) * 2019-05-13 2021-01-12 대원제약주식회사 펠루비프로펜의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR102462607B1 (ko) * 2020-11-11 2022-11-03 대원제약주식회사 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하는 안정성이 증가된 약학적 조성물
KR102552315B1 (ko) * 2020-11-11 2023-07-06 대원제약주식회사 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하며 위장장애 부작용이 저감된 약학적 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB971700A (en) * 1961-02-02 1964-09-30 Boots Pure Drug Co Ltd Anti-Inflammatory Agents
US3865949A (en) * 1973-08-02 1975-02-11 Upjohn Co Process of treatment
US4161538A (en) * 1977-04-05 1979-07-17 Sankyo Company Limited Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof
JPS5432460A (en) * 1977-08-16 1979-03-09 Sankyo Co Ltd Cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivative and their preparation
DD141422A5 (de) * 1978-01-27 1980-04-30 Schering Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten
CH645539A5 (de) * 1980-06-09 1984-10-15 Sankyo Co Antiinflammatorische mittel fuer die aeusserliche anwendung.
JPS5757019A (en) * 1980-09-24 1982-04-06 Fujitsu Ltd Surface acoustic wave filter
JPS57106617A (en) * 1980-12-23 1982-07-02 Sankyo Co Ltd Analgesic and anti-inflammatory agent
JPS6033718B2 (ja) * 1981-06-27 1985-08-05 石川島播磨重工業株式会社 船舶の操舵装置
JPS58105939A (ja) * 1981-12-18 1983-06-24 Sankyo Co Ltd 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法
JPS59196839A (ja) * 1983-04-21 1984-11-08 Sankyo Co Ltd フエニル酢酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DK161668B (da) 1991-08-05
IT8422291A0 (it) 1984-08-09
FR2552993B1 (fr) 1989-03-10
DK387784A (da) 1985-02-11
FR2552993A1 (fr) 1985-04-12
NL192561C (nl) 1997-10-03
GB8420364D0 (en) 1984-09-12
DK161668C (da) 1992-02-24
NL192561B (nl) 1997-06-02
US4599360A (en) 1986-07-08
NL8402463A (nl) 1985-03-01
SE8404019D0 (sv) 1984-08-08
DK387784D0 (da) 1984-08-10
BE900345A (fr) 1984-12-03
IT1196220B (it) 1988-11-16
GB2144993B (en) 1987-03-11
GB2144993A (en) 1985-03-20
DE3429570C2 (de) 1995-02-02
JPS6038323A (ja) 1985-02-27
ZA846166B (en) 1985-04-24
CA1225033A (en) 1987-08-04
SE8404019L (sv) 1985-02-11
DE3429570A1 (de) 1985-02-28
SE467909B (sv) 1992-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH660965A5 (de) Ophthalmische entzuendungshemmende mittel.
DE68902649T2 (de) Lokal anzuwendende arzneizubereitung zur behandlung von entzuendungserkrankungen.
CH645806A5 (de) Augenheilmittel.
EP0242328B1 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen im Auge
DE69129078T2 (de) Aminosteroide zur Verwendung in der Augenheilkunde
DE69019774T2 (de) Isochinolin-Derivate zur Behandlung des Glaukoms oder der okulären Hypertonie.
DE69326610T2 (de) Arzneimittel gegen glaukom
DE3709621A1 (de) Therapeutisches mittel
EP0752246A2 (de) Kappa-Opiate für entzündliche Darmerkrankungen
CH639665A5 (de) Verfahren zur herstellung von amino-derivaten der clavulaninsaeure.
DE69902738T2 (de) Ophthalmische zubereitung
DE69501359T2 (de) Verwendung von Phosphatdiestern zur Behandlung von Erkrankungen der Retina
EP0761650B1 (de) Thermostabile und lagerfähige Kristallmodifikation von N-Methyl-N-((1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl)-2,2-diphenyl-acetamid und Verfahren zu dessen Herstellung
DE3686514T2 (de) N-(2-carboxy)-ethyl-1,8-naphthalenimid und dessen salze zur behandlung von diabetischen retinopathien und neuropathien.
DE69002946T2 (de) Paracetamol enthaltende arzneizubereitung.
DE69013431T2 (de) Anthocyanidine zur Behandlung von Augenkrankheiten.
CH640234A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen.
EP0114048B1 (de) Verwendung von D,L- und D-Carazolol zur Herstellung von Antiglaukommitteln sowie Arzneimittel, die D-Carazolol enthalten
DE3248837T1 (de) Zusammensetzungen fuer die behandlung von glaukom
DE3142559A1 (de) "pyrimidin-derivate"
DE69600714T2 (de) Antiallergische Zusammensetzung enthaltend eine Phosphorsäurediester-Verbindung
EP0159519A2 (de) Verwendung von Thioverbindungen zur Verhinderung des durch Cytostatika verursachten Haarausfalls
DE2532017C2 (de) Ophthalmisches Mittel zur topischen Verabreichung
DE2131679A1 (de) 3,4,5-Trimethoxybenzamidocarbonsaeure und ihre Salze sowie Arzneipraeparate
DE60005525T2 (de) 2-aminotetraline zur behandlung von glaukom

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased