DK161668B - Anvendelse af phenyleddikesyrederivater til fremstillingen af et farmaceutisk middel til behandling af eller forebyggelse mod oejenbetaendelse - Google Patents
Anvendelse af phenyleddikesyrederivater til fremstillingen af et farmaceutisk middel til behandling af eller forebyggelse mod oejenbetaendelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK161668B DK161668B DK387784A DK387784A DK161668B DK 161668 B DK161668 B DK 161668B DK 387784 A DK387784 A DK 387784A DK 387784 A DK387784 A DK 387784A DK 161668 B DK161668 B DK 161668B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenyl
- propionic acid
- methyl
- eye
- pharmaceutical agent
- Prior art date
Links
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- AUZUGWXLBGZUPP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-oxocyclohexylidene)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C=C1C(=O)CCCC1 AUZUGWXLBGZUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 2-oxocyclopentylmethyl Chemical group 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 4
- MCDKWYZDOMTURB-YUIIUQSRSA-N 2-[4-[[(1s,2r)-2-hydroxycyclohexyl]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C[C@H]1[C@H](O)CCCC1 MCDKWYZDOMTURB-YUIIUQSRSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- CUWAFPQQNKPTAB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-hydroxycyclohexylidene)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C=C1C(O)CCCC1 CUWAFPQQNKPTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTCKQPKTYSSOEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-hydroxycyclopentylidene)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C=C1C(O)CCC1 WTCKQPKTYSSOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTILNNBAMDTFFE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 ZTILNNBAMDTFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MCDKWYZDOMTURB-CNSWMUILSA-N 2-[4-[[(1s,2s)-2-hydroxycyclohexyl]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C[C@H]1[C@@H](O)CCCC1 MCDKWYZDOMTURB-CNSWMUILSA-N 0.000 claims description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-RYQGGHCKSA-N 2-[4-[[(1s,2s)-2-hydroxycyclopentyl]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C[C@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-RYQGGHCKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 208000029517 toxic amblyopia Diseases 0.000 description 3
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGLDJKSKWKYNN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-oxocyclohexyl)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCCC1 JLGLDJKSKWKYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQCIKPYFWJPEDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-oxocyclopentylidene)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C=C1C(=O)CCC1 LQCIKPYFWJPEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-INPHSSGZSA-N 2-[4-[[(1s,2r)-2-hydroxycyclopentyl]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C[C@H]1[C@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-INPHSSGZSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical class N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical class N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001340526 Chrysoclista linneella Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical class [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 1
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960000962 bufexamac Drugs 0.000 description 1
- MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N bufexamac Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)NO)C=C1 MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 201000001891 corneal deposit Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 231100000286 mucous membrane, eye irritation or corrosion testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 161668 B
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af mindst et phenyleddikesyrederivat med den i krav 1 angivne formel eller et ophthalmisk acceptabelt salt eller en ophthalmisk acceptabel ester deraf til fremsti 11 i ngen af et farmaceut i sk middel 5 til behandlingen eller forebyggelsen af øjenbetændelse.
Det til anvendelsen ifølge den foreliggende opfindelse anvendte øjenmiddel tilhører klassen af phenyleddikesyrederivater og forbindelserne anvendt som antiinflammatoriske midler er 10 blevet beskrevet i f.eks. de britiske patentskri fter nr.
1.580.113, 2.002.762 og 2.078.732, EU patentpublikation nr.
55.588, britisk patentskrift nr. 2.113.214 og EU patentansøgning nr. 84302705.3. Heraf beskrives i 6B-PS nr. 2.078.732 anvendelsen af disse phenyleddikesyrederivater til topisk admi-15 nistration, medens de andre nævnte dokumenter beskriver anvendelsen af forbindelserne til intern (dvs. ora! eller parenteral) anvendelse.
Det har nu vist sig, at disse forbindelser kan anvendes til at 20 hindre eller hæmme øjenbetændelse. Dette er særligt overras kende, da antiinflammatoriske forbindelser ikke normalt kan anvendes på så mange forskellige måder. Aspirin og mange andre smertestillende antiinflammatoriske midler kan administreres systemisk, sædvanligvis ad oral vej, men anvendes ikke til to-25 pisk administration. Methylsalicylat, som anvendes eksternt mod rheumatiske lidelser, anses på den anden side for at være for giftigt til intern administration, og på lignende måde anvendes forbindelser såsom bendazac og bufexamac normalt udelukkende eksternt. Phenylbutazon, ibuprofen og indomethacin, 30 som er velkendte og almindeligt anvendte antiinflammatoriske midler, og som er nævnt i de ovennævnte dokumenter til sammenligningsformål, kendes desuden alle som havende negative indvirkninger på øjet. Det er f.eks. kendt, at phenylbutazon kan forårsage konjunctivitis, toksisk amblyopia, Stevens-Johnson 35 syndrom, klæbning af øjenlåg til øjenæblerne, grov ardannelse på øjenlåg, hornhi nde-ulceration og -ardannelse, vaskular isation af hornhinden, tab af syn og eventuelt nethindeblødning 2
DK 161668 B
(Η.I. Silverman, Am. J. Optom., 49, 335 (1972)). Det er blevet beskrevet, at indomethacin forårsager mydriasis, diplopia og toksisk amblyopia (H.I. Silverman, op. cit.), reduceret nethi ndefølsomhed og hornhindeaflejringer [C.A. Burns, Am. J.
5 Ophthal., 66, 825 (1968)] og en række andre hornhinde- og nethindepåvirkninger. Det er blevet beskrevet, at ibuprofen fremkalder en række synsdefekter, herunder toksisk amblyopia [L.M.T. Collum og D.I. Bowen, Br. J. Ophthal., 55, 472 (1971)]. Anvendelsen af disse forbindelser til behandlingen af 10 øjenlidelser vil man derfor næppe overveje. Der er derfor normalt en helt klar afgrænsning mellem ant i i nf 1 animator i ske midler til systemisk, topisk og ophthalmisk anvendelse.
Det har nu overraskende vist sig, at de førnævnte phenyleddike-15 syrederivater kan anvendes til fremstillingen af et farmaceutisk middel til behandlingen af øjenlidelser, og at forbindelserne med den i krav 1 viste formel samt ophthalmiske acceptable salte eller estere deraf har en bedre inhiberende virkning sammenlignet med f.eks. den kendte forbindelse fenoprofen 20 (Chemical Abstracts, Vol. 81, 1974, Abstract nr. 121), som det fremgår af efterfølgende sammenligningsforsøg (eksempel 10).
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af mindst et phenyleddikesyrederivat med formlen 2E I
&Y\
ao '—ΚΗ21η /C00H
CH
R
35 hvori R betegner hydrogenatomet eller methylgruppen, >A-B- betegner en >CH-CH2" eller >C=CH-gruppe, >C-Z betegner en >C=0 (carbonyl) gruppe eller en 3
DK 161668 B
>CH-QH gruppe, og n er 1 eller 2, eller et ophthalmisk acceptabelt salt eller en ophthalmisk acceptabel ester deraf, til fremstillingen af et farmaceutisk 5 middel til behandling af eller forebyggelse mod øjenbetændelse.
Phenyleddikesyrederivater, som kan anvendes i forbindelse med den foreliggende opfindelse, er beskrevet i de britiske patentskrifter nr. 1.580.113, 2.002.762 og 2.078.723, EU publi-10 kation nr. 55.588 og GB-PS 2.113.214, som alle blev publiceret før nærværende patentansøgnings prioritetsdato. Eksempler på disse forbindelser og beskrivelser af, hvorledes de kan fremstilles, findes i de ovennævnte britiske patentskrifter og den europæiske patentpublikation.
15
Den førnævnte europæiske patentansøgning nr. 84302705.3 beskriver forbindelser med formlen (I)
OH
αι
R
25 hvori R betegner hydrogen eller en Ci-C3-alkylgruppe, samt farmaceutisk acceptable salte og estere deraf.
De kan fremstilles ved: 30 (a) reduktion af en forbindelse med formlen (IVa): 0 as U/C10# lIVa)
R
4
DK 161668 B
hvori R har den ovenfor definerede betydning,, og---betegner en enkelt- eller dobbelt carbon-carbon binding,til dannelse af forbindelsen med formlen (I) (b) eventuelt saltdannelse eller forestring af forbindelsen 5 med formlen (I); og (c) eventuelt adskillelse af produktet fra trin (a) eller (b), dvs. forbindelsen med formlen (I) eller dens salt eller ester, i de cis- eller trans-isomere.
Eksempler på forbindelserne ifølge denne europæiske patent-10 ansøgning er: (+)-2-[4-(cis-2-hydroxycyklohexylmethyl)phenyl]-propionsyre, (+)—2—[4—(trans-2-hydroxycyklohexylmethyl)phenyl]-propionsyre.
Foretrukne forbindelser til anvendelse i forbindelse med den foreliggende opfindelse er følgende: 15 2— C 4—(2-oxocyklopentylmethyl)phenyl]propionsyre, 2-[4-(2-oxocyklopentylmethyl)phenyl]eddikesyre, 2-[4-(2-oxocyklohexylmethyl)phenyl]propionsyre, 2-[4-(2-oxocyklopentylidenmethyl)phenyl]propionsyre, 2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl)phenyl]propionsyre, 20 2-[4-(2-hydroxycyklopentylidenmethyl)phenyl]propionsyre, 2-[4-(2-hydroxycyklohexylidenmethyl)phenyl]propionsyre, 2-[4-(trans-2-hydroxycyklopentylmethyl)phenyl]propionsyre,
DK 161668 B
s 2-[4-(trans-2-hydroxycyklohexyImethy1) phenyl]propionsyre, 2-[4-(cis-2-hydroxycyklopentylmethyl) phenyl]prop ionsyre, og 5 2-[4-(ci s-2-hydroxycyklohexy1 methyl)phenyl]propionsyre.
Som det helt klart fremgår af den ovennævnte liste over de foretrukne forbi ndel ser, kan forbi ndel serne, som anvendes i forbindelse med opfindelsen, eksistere i form af geometri ske 10 isomere, og den foreliggende opfindelse omfatter anvendelsen af de enkelte isolerede isomere såvel som blandinger deraf.
De ved anvendelse ifølge opfindelsen anvendte forbindelser kan også eksistere i form af salte af forbindelserne som er belyst 15 ved hjælp af den ovennævnte formel. Karakteren af saltene er ikke afgørende for opfindelsen, selv om saltene naturligvis, da de er beregnet til administration til øjet, skal være øjen-acceptable salte. Eksempler på sådanne salte omfatter alkali-og jordalkalimetalsaltene (såsom natrium- eller calicumsalte-20 ne), aluminiumsaltet, salte med organiske aminer (såsom tri-ethylamin, dicyklohexylamin, dibenzylamin, morpholin, piperi-din eller N-ethylpiperidin) og salte med basiske aminosyrer (såsom lysin eller arginin). Saltene kan fremstilles af de frie carboxylsyrer med den ovennævnte formel ved hjælp af 25 sædvanlige saltdannelsesprocesser.
Forbindelserne omfatter også estrene af forbindelserne med den ovennævnte formel. Eksempler på sådanne estere omfatter Cj-Ce-alkylestere, aralkylestere og pyridylmethylestere. Eksempler 30 på alkylestere omfatter methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, hexyl- og isohexyl-estere, og heraf foretrækkes Ci-C4~alkylestere, specielt ethyl-, methyl-, propyl-, isopropyl- og butylestrene. Eksempler på aralkylestere omfatter benzyl- og phenylesterne, hvori 35 den aromatiske ring kan være substitueret eller usubsti tueret. Hvor den er substitueret, kan subst i tuenterne være én eller flere af følgende: Cj-Ce-alkylgrupper, f.eks. methyl-, ethyl-, 6
DK 161668 B
propyl- eller isopropylgrupper, C^-Cg-alkoxygrupper, f.eks. methoxy-, ethoxy-, propoxy- eller isopropoxygrupper, halogenatomer, f.eks. fluor-, chlor- eller bromatomer, eller tri-f1uormethylgrupper. I tilfældet med pyridylmethylestere, kan 5 disse være 2-, 3- eller 4-pyridylmethylestrene.
Blandt de ovennævnte salte og estere foretrækkes natriumsaltet j især, og særligt foretrækkes natriumsaltene af de ovennævnte foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen.
10 I de senere år har man forsket meget for at finde ud af sammenhængen mellem øjenbetændelser og prostaglandiner. Det antages f.eks., at prostaglandiner, der vandrer fra øjenvævene under indvirkning på den forreste del af øjet, forøger per-15 meabiliteten af blod-vand-barrieren og således giver anledning til atropinantagonistisk miosis, postoperativ inflammation, forøgelser i intraokulær tension og forskellige andre uønskede virkninger [J.D. Miller, K.E. Eakins og M. Atwal, Invest. Ophthalmol., 12, 939 (1973) og P. Bhattacherjee, Brit. J.
20 Pharmacol., 54, 489 (1975)]. Man har derfor opstillet den hypotese, at betændelse kunne undertrykkes og de andre nævnte symptomer blive remitteret, hvis biosyntesen af prostaglandiner, som antages som årsag til disse virkninger, kunne hæmmes.
25 Hvor imidlertid et ikke-steroidt antiinflammatorisk middel, som er i stand til at hæmme biosyntesen af prostaglandiner, administreres oralt, er mængden af den administrerede dosis, som faktisk har en virkning på øjet meget ringe og det er derfor nødvend i gt at forøge dosen og således forøge bivirkni nger-30 ne såsom forstyrrelser i fordøjelseskanalen. Ved øjenterapi er det følgelig ønskeligt at udvikle lægemidler, der kan administreres lokalt og udøve en lokal virkning.
Det har overraskende vist sig, at de ved anvendelsen ifølge 35 opfindelsen anvendte forbindelser opfylder disse krav.
Når hensees til følsomheden af øjets væv, adskiller formuleringer til anvendelse i øjet sig væsentligt fra formuleringer til 7
DK 161668 B
andre anvendelser med hensyn til bestanddele, koncentrationer, præsentationsmetoder, sterilitet og mange andre måder, således som det er velkendt i teknikken. Forbindelserne til anvendelsen ifølge opfindelsen kan f.eks. formuleres som øjendråber (som 5 er sterile vandige eller olieagtige opløsninger eller suspensioner til inddrypning i øjet, og som sædvanligvis fremstilles i en bærer, som er baktericid og fungicid), som øjenlotioner (som er sterile vandige opløsninger, som almi ndel i gvis anvendes ufortyndet til førstehjælps- eller hjemmebehandling; under 10 tilberedningen er man meget omhyggelig med at nedbryde og udelukke mikroorganismer) eller øjensalver (som er sterile præparater til påføring på konjunktivalsækken eller øjenlågets kant; her må der igen fremstilles under fuldstændigt aseptiske betingelser). Koncentrationen af forbindelsen i formuleringen 15 vil naturligvis variere, afhængigt af præparatets karakter. Normalt anvendes en koncentration fra 0,05 til 5 vægt%, fortrinsvis fra 0,1 til 2 vægt% af formuleringen. Det ved anvendelsen ifølge opfindelsen fremstillede middel administreres fortrinsvis til øjet flere gange dagligt. Opfindelsen kan an-20 vendes til behandlingen af pattedyrs øjne, herunder menneskers.
Opfindelsen belyses yderligere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, hvor eksemplerne 1-6 belyser fremstillingen af forskellige formuleringer, medens eksemplerne 7-9 belyser 25 forbindelsernes biologiske virkning, og eksempel 10 er et sammenligningseksempel.
I eksemplerne identificeres de anvendte forbindelser ved hjælp af følgende koder: 30 A: natrium-2-[4-(2-oxycyklopentylmethyl) phenyl]propionsyre, B: natrium-2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl) phenyl]-prop ionat, 35 C: natrium-2-[4-(trans-2-hydroxycyklopentylmethyl)-phenyl]- propionat, 8
DK 161668 B
D: 2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl)phenyl]propionsyre - den fri syreform af forbindelse B.
Eksempel 1.
Øjenlotion. ' 5 De følgende bestanddele blev sammenblandet under sterile be tingelser til fremstilling af en øjenlotion indeholdende forbindelse A i en koncentration på 1 vægt%:
Forbindelse A 10 mg
Dinatriumhydrogenphosphat 2 mg 10 Natriumchlorid 5 mg
Benzalkoniumchlorid 0,1 mg IN vandig natriumhydroxid til opløsning
Vand til ialt 1 ml (pH 7,5) 15 Eksempel 2.
Øjenlotion.
Der blev fremstillet en tilsvarende øjenlotion som den i eksempel 1 beskrevne, men forbindelsen A blev erstattet med forbindelse B.
20 Eksempel 3.
Øjenlotion.
Den blev fremstillet en øjenlotion indeholdende 0,1 vægt% forbindelse A af:
Forbindelse A 1,0 mg 25 Dinatriumhydrogenphosphat 2,0 mg 9
DK 161668 B
Natriumchlorid 7,0 mg
Benzalkoniumchlorid 0,1 mg IN vandig natriumhydroxid til opløsning
Vand til ialt 1 ml 5 (pH 7,5)
Eksempel 4.
Øjensalve.
Den blev fremstillet en øjensalve indeholdende 1 vægt% forbindelse A.
10 Forbindelse A 1,0 vægtdele "Plastibase-50W" 99,0 vaegtdele ialt 100,0 vægtdele "Plastibase-50W" er et handelsnavn for et salvegrundlag fra E.R. Squibb and Sons Inc., U.S.A., som er opbygget af poly= 15 ethylen og flydende paraffin.
Eksempel 5.
Øjendråber.
Der blev fremstillet øjendråber ved at blande følgende under sterile betingelser.
20 Forbindelse B 1,0 vægtdele
Natriumchlorid 0,45 vægtdele
Benzethoniumchlorid 0,01 vægtdele
Borsyre 0,40 vægtdele IN vandig natriumhydroxid til opløsning 25 Destilleret vand til ialt 100 vægtdele 10
DK 161668 B
Eksempel 6.
0jensalve.
Der blev fremstillet en øjensalve ved at blande følgende bestanddele.
5 Forbindelse B 1,0 vægtdele
Destilleret vand 5,0 vægtdele
Lanolin 10,0 vægtdele
Petrolatum (White petroleum) 84,0 vægtdele ialt 100,0 vægtdele 10 Eksempel 7.
Hæmmende virkning på proteinforøgelsen i den sekundære vandvæske .
I dette forsøg anvendtes øjenlotionen som blev fremstillet som beskrevet i eksemplerne 1, 2 eller 3. Forsøgsdyrene var 15 japanske albino hankaniner med en legemsvægt på ca. 3,0 kg.
Dyrene blev anvendt i grupper på 4 til hver lotion, som undersøges, og resultaterne er givet som gennemsnit af de 4 undersøgte dyr.
Hver testlotion blev inddryppet 4 gange med 30 minutters mel-20 lemrum, hver gang i en mængde på 0,5 ml i et af forsøgsdyrets øjne. Samtidigt blev fysiologisk saltvand inddryppet i den samme mængde i det andet øje som kontrol.
30 minutter efter den første inddrypning blev begge øjnes forreste øjekammer tappet ved hjælp af en 27G injektionsnål 25 gennem hornhinden, under bedøvelse, med en ophthalmisk opløsning indeholdende 0,4 vægt% "Benoxil" (indregistreret varemærke) for at opsamle ca. 0,2 ml af en vandvæske fra de forreste øjekamre (den primære vandvæske).
11
DK 161668 B
2 timer efter opsamlingen af denne primære vandvæske blev der opsamlet en sekundær vandvæske på den samme måde i en mængde på ca. 0,2 ml.
5 Proteinkoncentrationerne i begge vandvæsker blev bestemt kvantitativt ved hjælp af Lowry-metoden [O.H. Lowry et al., J. Biol. Chem. 193,265 (1951)]. Heraf blev beregnet forøgelsen i proteinkoncentrationen (mg/ml) for hver kanin, dvs. proteinkoncentrationen i den anden vandvæske minus koncentrationen i 10 den første vandvæske. Gennemsnitsværdien af resultaterne for de 4 dyr i hver gruppe blev bestemt og er angivet i tabel 1 som gennemsnitsværdien ± den statistiske fejl, Af disse værdier og af de passende kontrolværdier blev ligeledes beregnet den procentiske hæmning.
15 TABEL 1.
Lotion fra Proteinfor- Procent hæm- eksempel øgelse (mg/ml) ning.
20--- 1 5,0 ± 1,2 84,8 ± 2,9 kontrol 32,6 ± 5,7 2 11,7 ± 5,8 81,2 ± 8,1 kontrol 57,2 ± 5,2 2 5___ 3 14,0 ± 1,2 58,7 ± 8,8 kontrol 36,6 ± 5,3 30 Som det fremgår af den ovennævnte tabel, er koncentrationen af protein i den sekundære vandvæske signifikant lavere i øjne, der er behandlet med én af de omhandlede forbindelser end i kontroløjnene. I de tilfælde hvor øjnene blev behandlet med en lotion som indeholdt 1 vægt% af forbindelsen var den procen- 3 5 tiske hæmning af proteinforøgelsen over 80%. Selv hvor lotio nen kun indeholdt 0,1 vægt% af forbindelsen, var den procentiske hæmning ca. 59%. Disse resultater tyder på, at nedbryd- 12
DK 161668 B
ning af blod-vand-barrieren ved tapning af de forreste øjekamre tilsyneladende blev hæmmet.
Eksempel 8.
5 Øjen irritationstest.
Irritationen af øjne forårsaget af forholdsvis kraftig koncentrerede opløsninger af de omhandlede forbindelser blev bestemt 10 ved hjælp af Draize-metoden [J.H. Draize et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 82, 377 (1944)] og vurderet ved hjælp af Kay og Calandra's metode [J. H. Kay og J.C. Calandra, J. Soc. Cosmet. Chem., 13, 281 (1962)].
15 Den i det foreliggende forsøg anvendte testopløsning var en simpel opløsning af 10 vægt% eller 20 vægt% af forbindelsen, der skal undersøges, opløst i destilleret vand til injektion og indstillet til en pH-værdi 7-8, som krævet.
20 En japansk hankanin med en legemsvægt på 2,5 - 3,0 kg blev specielt sat i gabestok for at fiksere dens hoved. En enkelt dosis på 0,1 ml af opløsningen, der skal undersøges, blev inddryppet i dyrets højre øje. Over en periode på 7 dage fulgte man symptomerne, som viste sig i den nedre del af det højre 25 øje, og den konstaterede irritation blev udtrykt ved hjælp af en talværdi. Resultaterne er angivet i tabel 2, og alle resultaterne er gennemsnit af værdierne for de 4 kaniner i hver forsøgsgruppe.
30 35 13
DK 161668 B
TABEL 2.
Cpd Sted Gennemsnitstal for Størst , mulige timer dage ^ 1 24 48 72 96 7 hornhinde A (cornea) 0 0000 0 80 regnbuehinde (20%) (iJis) 0 0 0 0 0 0 10 bindehinde 0,70000 0 20 (konjunctiva) gennemsnit 0,7 0 0 0 0 0 110 B hornhinde 0 0 0 0 0 0 (10%) regnbuehinde 0 0 0 0 0 0 bindehinde 1,30000 0 gennemsnit 1,30000 0 C hornhinde 0 0 0 0 0 0 (10%) regnbuehinde 0 0 0 0 0 0 bindehinde 1,30000 0 gennemsnit 1,30000 0 14
DK 161668 B
Som det fremgår af de i den ovennævnte tabel anførte data forårsager testopløsningerne kun ringe irritation, selv ved så høje koncentrationer som 10 eller 20 vægt%, og irritationen har et sådant omfang, at forøget blodtilførsel til hornhinden 5 (kongestion af konjunctiva) kun er forbigående. I overensstemmelse med Kay og Calandra vurderingsmetoden antages det derfor, at alle disse undersøgte opløsninger praktisk taget ikke giver nogen irritation.
10 Eksempel 9.
Akut toksicitet.
LDsø-værdien, mg/kg, ved oral administration til mus af RFVL-15 typen for hver af forbindelserne A og D er vist i tabel 3.
TABEL 3.
Køn Forbindelse
20 AD
Hankøn 3030 1800
Hunkøn 3150 2000 25
Af de ovennævnte resultater fremgår det, at de undersøgte forbindelser er forholdsvis ugiftige og er værdifulde til anvendelse som midler mod øjenbetændelse, også kaldet ophthalmiske antiinflammatoriske midler.
30
Eksempel 10.
Inhiberende virkning på forøgelse i interokulært tryk med arachidonsyre.
De anvendte forsøgsdyr er hvide N.Z.-hankaniner med en vægt på ca. 2,5 kg og n = 6.
35 15
DK 161668 B
Fremstilling af forsøgsforbi ndel ser:
Undersøgte forbindelse: Forbindelse A (natrium-2-(4-(2- oxocykl open tyl methyl)phenyl]pro- 5 pionat) i form af en 1 eller 2¾ opløsning i destilleret vand (pH-værdi 7)
Fenoprofen: I form af en 1 eller 2% opløsning 10 i destilleret vand (pH-værdi 7) som beskrevet i "Fenoprofen and ocular prostaglandin production" af Steven M. Podos og Bernard Becker (Invest. Ophthalmol. 1974, 15 13 (3) 235-237).
Arachidonsyre: I form af en 5% opløsning i jord- (Sigma Lot. nr. 80H7803): nøddeolie.
20 Forsøgsprocedure:
Dyrenes hornhinde blev bedøvet ved inddrypning af et ophthal-misk bedøvelsesmiddel (benoxil 0,4% opløsning, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) og derefter blev indledningsvis intraoku-25 lært tryk i begge øjne målt ved hjælp af et applanationstono-meter. Grupperne af dyr blev indstillet således, at de gennemsnitlige værdier for intraokulart tryk i øjnene, som skulle behandles, og kontroløjnene kunne til nærmes. Derefter blev 50 μΐ hver af forsøgsforbindelsen og fortyndingsmidlet inddryppet 30 en gang til henholdsvis øjnene, som skulle behandles og kontroløjnene. 30 minutter senere blev intraokulart tryk målt (0 minutter) og derefter blev 50 μΐ arachidonsyre inddryppet. De intraokulare trykmålinger blev foretaget 30 og 60 minutter herefter.
Resultaterne er anført i den følgende tabel 4.
35 16
DK 161668 B
Ol s_ * * *
X Φ CFl in ΙΟ «ϊ CO t— t~~ t~- +J
E +J ·- . - - J_
E 4-> Η n t-i «ί O O o O Q
— 3 14- C +1 +1 «-Ι +1 +1 +1 +1 +1 c Q ·>- (0 <U E H Ol CO CO σι If) r-t r-t ^ CO *· - *. > >. *, _ c.
> o co o in co co o o cm φ
tn lO i-l<Mr-<t-HTHCMCMCM
C +1 £_ o <u "D -Si -o ·“ > t- g o +> * * * o i- -fc * * * in £- 4-t Φ O to Ol to CM to «i 10 C-4-t ^ ^ *- V ^ v ·. ^ 4)
tO+J CO τ-t N ΟτΗ Ot-I E
73 i- 3 £ <U 3 C +1+1+1 +1 +! +1 +1 +| (0 £ -r- (/) O E σι »i to co t-ico to to —^ CO s > ^ ^ ^ \ k φ > C-O Ol CO t- CM N (S tH CO Ό
s- 4-t CO H CM t-I CM CM N N N
+J C Λ i_ r- ,r* r— φ φ
+-1 O AC
1-01 £- C ·ι- CO ·ΐ” +j φ +j r- r- C 4- C.
3 4-11- tD LOt- LO »i CO CM t—i O O <0 -ii ·ι~φ «· · ·. - - - - o J*! ΙΟ C 4-t T-trHr-lr-tOOOO - v-» Q. φ <0 tn 4-t o O Ό S- E 3 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1+1 i— c φ 4-t (U C V Φ Φ £_ c c··· to co co*-t ·<ί to o σι όμ-φ
·>” C E *.* - * * «. - -- -XO+J
Φ to to <ί io coco cm i—i -je -p- i_ -i—
4- CD O Hrt HH NN NN EOO
to tn 't- σι i.
<u c φ o tn -i- c M-
r- i_ NOLO
οι tu o c φ φ σι «— c * > +j > <a to o 4+ <o o 1- -H C CO to to to 1.4-1
O C CO I-H VOt—C
4- < -* 4- 3 Φ α tn ts co en tu Q- -K > tr -ιοί 3 C · i— i— r— r— ·«- O <U <U af <U df 01 C 73 73 «-Η "O CM 73 +-> 73 73 73 73 tn —' i- tu af -Γ- af ·>- < -- < -- φ σι
··“ '-I E CM E E S 4-t C
> Φ tn tn φ tn tu in ·ι- i- coicoitnoitnoi +> c
tu > <DC®C|-Cr-C I
73 tn 4— (— +— *r— Φ V— &) ·[— 4J J_ c C 073 O 73 73 Ό 73 73 φ φ
<U O t_Cl_CCCCC £-E
*7 — Ό Q. > Cl > -i- >1 -Γ- >1 S- tu tu ·>- 04-t O+t Λ4-1 J34-t (0 C0 ·— Ώ X C S. Cl- S_S_ £_!_ Q-w <u -t- o tuotuooooo Q SZ (0 U-U-U-U-U-U-li-U.
(0 C 1.
1— I—I <t
Claims (7)
1. Anvendelse af mindst ét phenyleddikesyrederivat med form- 5. en ^—CCH2)n /C00H CH R 15 hvori R betegner hydrogenatomet eller methylgruppen, >A-B- betegner en >CH-CH2~ eller >C=CH-gruppe, >C-Z betegner en >C=0 (carbonyl) gruppe eller en 20 >CH-0H gruppe, og n er 1 eller 2, eller et ophthalmisk acceptabelt salt eller en ophthalmisk acceptabel ester deraf til fremstillingen af et farmaceutisk middel til behandling af eller forebyggelse mod øjenbetændel-25 se.
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er methyl.
3. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at derivatet er: 2-[4-(2-oxocyklopentylmethyl)phenyl]propionsyre, 35 2-[4-(2-oxocyklopentylmethyl)phenyl]eddikesyre, 2-[4-(2-oxocyklohexylmethyl)phenyl]propionsyre, DK 161668 B 2-[4-(2-oxocyklopentyli denmethyl)phenyl]propionsyre, 2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl)phenyl]propionsyre, 5 2-[4-(2-hydroxycykTopentylidenmethyl) phenyl]prop ionsyre, 2-[4-(2-hydroxycyklohexy1 idenmethyl)phenyl]propionsyre, 2-[4-trans-2-hydroxycyklopenty1methy1) phenyl]propionsyre, 10 2-[4-(trans-2-hydroxycyklohexy1 methyl)phenyl]propionsyre, 2 - [4-(c is-2-hydroxycyklopenty1 methyl) phenyl]propionsyre, eller 15 2-[4-(cis-2-hydroxycyklohexylmethyl}phenyl]propionsyre, eller et ophthalmisk acceptabelt salt eller en ophthalmisk acceptabel ester deraf.
4. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at derivatet er: natrium-2-[4-(2-oxocyklopenty1methy1) phenyl]propi onat, 25 natrium-2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl) phenyl]prop i onat, natrium-2-[4-trans-2-hydroxycyklopenty1 methyl)phenyl]propionat eller 30 2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl) phenyl]propionsyre.
5. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det farmaceutiske middel er formuleret og emballeret som øjendråber. 35
6. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det farmaceutiske middel er formuleret som en øjenlotion. DK 161668 B
7. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det farmaceutiske middel er formuleret som en øjensalve. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58146147A JPS6038323A (ja) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | 眼科用消炎剤 |
| JP14614783 | 1983-08-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK387784D0 DK387784D0 (da) | 1984-08-10 |
| DK387784A DK387784A (da) | 1985-02-11 |
| DK161668B true DK161668B (da) | 1991-08-05 |
| DK161668C DK161668C (da) | 1992-02-24 |
Family
ID=15401196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK387784A DK161668C (da) | 1983-08-10 | 1984-08-10 | Anvendelse af phenyleddikesyrederivater til fremstillingen af et farmaceutisk middel til behandling af eller forebyggelse mod oejenbetaendelse |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599360A (da) |
| JP (1) | JPS6038323A (da) |
| BE (1) | BE900345A (da) |
| CA (1) | CA1225033A (da) |
| CH (1) | CH660965A5 (da) |
| DE (1) | DE3429570C2 (da) |
| DK (1) | DK161668C (da) |
| FR (1) | FR2552993B1 (da) |
| GB (1) | GB2144993B (da) |
| IT (1) | IT1196220B (da) |
| NL (1) | NL192561C (da) |
| SE (1) | SE467909B (da) |
| ZA (1) | ZA846166B (da) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968718A (en) * | 1988-01-25 | 1990-11-06 | University Of Iowa Research Foundation | Topically effective, nonsteroidal drug for use in external and internal eye inflammations |
| US5179124A (en) * | 1988-01-25 | 1993-01-12 | University Of Iowa Research Foundation | Anti-inflammatory for use in external and internal eye inflammations |
| US5360611A (en) * | 1988-10-03 | 1994-11-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following ultraviolet laser irradiation |
| US5624893A (en) * | 1993-10-14 | 1997-04-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following laser irradiation |
| US6162393A (en) | 1998-08-06 | 2000-12-19 | Ndt, Inc. | Contact lens and ophthalmic solutions |
| US7678836B2 (en) * | 1999-11-04 | 2010-03-16 | Fxs Ventures, Llc | Method for rendering a contact lens wettable |
| US8557868B2 (en) | 2000-11-04 | 2013-10-15 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions using low molecular weight amines |
| US20070098813A1 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-03 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions with a peroxide source and a preservative |
| WO2002038161A1 (en) | 2000-11-08 | 2002-05-16 | Bio-Concept Laboratories | Improved ophthalmic and contact lens solutions containing simple saccharides as preservative enhancers |
| US9492582B2 (en) * | 2000-11-08 | 2016-11-15 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions containing simple saccharides as preservative enhancers |
| US20060148665A1 (en) * | 2000-11-08 | 2006-07-06 | Bioconcept Laboratories | Ophthalmic and contact lens solutions containing forms of vitamin b |
| US20070104744A1 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-10 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions containing forms of vitamin b |
| US20070110782A1 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-17 | Fxs Ventures, Llc | L-histidine in ophthalmic solutions |
| US9308264B2 (en) | 2000-11-08 | 2016-04-12 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic contact lens solutions containing forms of vitamin B |
| EP3045168A1 (en) * | 2000-11-08 | 2016-07-20 | FXS Ventures, LLC | Improved ophthalmic and contact lens solution |
| US20060127496A1 (en) * | 2000-11-08 | 2006-06-15 | Bioconcept Laboratories | L-histidine in ophthalmic solutions |
| JP4202250B2 (ja) | 2001-07-25 | 2008-12-24 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法 |
| WO2004091438A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Fxs Ventures, Llc | Improved ophthalmic and contact lens solutions containing peptides as representative enhancers |
| EP2671507A3 (en) | 2005-04-28 | 2014-02-19 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| MX2009002893A (es) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap). |
| CA2752373C (en) | 2009-02-20 | 2017-10-10 | To-Bbb Holding B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| IL255113B (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN111825547B (zh) * | 2019-04-23 | 2022-04-19 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种芳基丙酸类化合物的盐及其制药用途 |
| KR102200892B1 (ko) * | 2019-05-13 | 2021-01-12 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| KR102462607B1 (ko) * | 2020-11-11 | 2022-11-03 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하는 안정성이 증가된 약학적 조성물 |
| KR102552315B1 (ko) * | 2020-11-11 | 2023-07-06 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하며 위장장애 부작용이 저감된 약학적 조성물 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB971700A (en) * | 1961-02-02 | 1964-09-30 | Boots Pure Drug Co Ltd | Anti-Inflammatory Agents |
| US3865949A (en) * | 1973-08-02 | 1975-02-11 | Upjohn Co | Process of treatment |
| US4161538A (en) * | 1977-04-05 | 1979-07-17 | Sankyo Company Limited | Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof |
| JPS5432460A (en) * | 1977-08-16 | 1979-03-09 | Sankyo Co Ltd | Cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivative and their preparation |
| DD141422A5 (de) * | 1978-01-27 | 1980-04-30 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten |
| CH645539A5 (de) * | 1980-06-09 | 1984-10-15 | Sankyo Co | Antiinflammatorische mittel fuer die aeusserliche anwendung. |
| JPS5757019A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-06 | Fujitsu Ltd | Surface acoustic wave filter |
| JPS57106617A (en) * | 1980-12-23 | 1982-07-02 | Sankyo Co Ltd | Analgesic and anti-inflammatory agent |
| JPS6033718B2 (ja) * | 1981-06-27 | 1985-08-05 | 石川島播磨重工業株式会社 | 船舶の操舵装置 |
| JPS58105939A (ja) * | 1981-12-18 | 1983-06-24 | Sankyo Co Ltd | 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法 |
| JPS59196839A (ja) * | 1983-04-21 | 1984-11-08 | Sankyo Co Ltd | フエニル酢酸誘導体 |
-
1983
- 1983-08-10 JP JP58146147A patent/JPS6038323A/ja active Pending
-
1984
- 1984-08-08 SE SE8404019A patent/SE467909B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 ZA ZA846166A patent/ZA846166B/xx unknown
- 1984-08-09 NL NL8402463A patent/NL192561C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 US US06/639,376 patent/US4599360A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-09 CH CH3832/84A patent/CH660965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 IT IT22291/84A patent/IT1196220B/it active
- 1984-08-10 BE BE0/213484A patent/BE900345A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 FR FR848412713A patent/FR2552993B1/fr not_active Expired
- 1984-08-10 DK DK387784A patent/DK161668C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 DE DE3429570A patent/DE3429570C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-10 GB GB08420364A patent/GB2144993B/en not_active Expired
- 1984-08-10 CA CA000460814A patent/CA1225033A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1196220B (it) | 1988-11-16 |
| SE8404019L (sv) | 1985-02-11 |
| SE8404019D0 (sv) | 1984-08-08 |
| NL192561C (nl) | 1997-10-03 |
| GB2144993A (en) | 1985-03-20 |
| US4599360A (en) | 1986-07-08 |
| NL8402463A (nl) | 1985-03-01 |
| ZA846166B (en) | 1985-04-24 |
| NL192561B (nl) | 1997-06-02 |
| SE467909B (sv) | 1992-10-05 |
| GB8420364D0 (en) | 1984-09-12 |
| JPS6038323A (ja) | 1985-02-27 |
| FR2552993A1 (fr) | 1985-04-12 |
| DE3429570C2 (de) | 1995-02-02 |
| BE900345A (fr) | 1984-12-03 |
| IT8422291A0 (it) | 1984-08-09 |
| GB2144993B (en) | 1987-03-11 |
| CH660965A5 (de) | 1987-06-30 |
| DK387784A (da) | 1985-02-11 |
| DE3429570A1 (de) | 1985-02-28 |
| DK387784D0 (da) | 1984-08-10 |
| CA1225033A (en) | 1987-08-04 |
| DK161668C (da) | 1992-02-24 |
| FR2552993B1 (fr) | 1989-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK161668B (da) | Anvendelse af phenyleddikesyrederivater til fremstillingen af et farmaceutisk middel til behandling af eller forebyggelse mod oejenbetaendelse | |
| KR20180021929A (ko) | 리파수딜을 함유하는 의약품 | |
| JP5951921B1 (ja) | 組成物 | |
| JP2021143179A (ja) | 水性組成物その肆 | |
| JP5951922B1 (ja) | 水性組成物 | |
| EA011085B1 (ru) | Средство для профилактики или лечения глаукомы | |
| FR2521856A1 (fr) | Medicament ophtalmique pour le traitement des glaucomes, a base d'ethers-oxydes ou d'ether-oximes de derives alcoylamines | |
| JP6767135B2 (ja) | 水性組成物 | |
| US20080275123A1 (en) | N-halogenated amino acid formulations | |
| JP5530483B2 (ja) | 緑内障予防又は治療剤 | |
| US20110071116A1 (en) | Antimicrobial n-halogenated amino acid salts | |
| JP2006348028A (ja) | 緑内障予防又は治療剤 | |
| JP2016135759A (ja) | 水性な組成物 | |
| JP3066561B2 (ja) | 近視予防・治療剤 | |
| EP0131595A1 (fr) | Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation | |
| JP2020193174A (ja) | 水性組成物 | |
| JP6704721B2 (ja) | 水性の組成物 | |
| ES2322538T3 (es) | Inhibidores contra el aumento de la tension ocular causada por irradiacion con laseres, que contienen derivados de 1,4-dihidropiridina. | |
| JP2025182085A (ja) | 医薬（陸） | |
| WO2004069275A1 (ja) | 眼科用剤 | |
| JP2019142773A (ja) | 眼科用組成物 | |
| JPH10167961A (ja) | 緑内障治療剤 | |
| JPH10218766A (ja) | 涙液分泌促進および角結膜障害治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |