CH661865A5 - Composizioni farmaceutiche ad attivita antineoplastica. - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche ad attività antineoplastica, contenenti come principio attivo un'associazione dei seguenti composti:
a) selenio negativo bivalente sotto forma di selenio incorporato in «tung oil» o di diseleniuri di formula R-Se-Se-R, in cui R rappresenta un gruppo alchilico o alchenilico a numero dispari di atomi di carbonio;
b) un acido carbossilico, un'aldeide o un chetone alifatici a numero dispari di atomi di carbonio.
Sono comprese inoltre nell'ambito dell'invenzione composizioni farmaceutiche contenenti, oltre ai composti sopra citati e a opportuni eccipienti, anche altri agenti dotati di attività complementari, sinergiche o capaci di diminuire gli effetti collaterali.
L'attività antitumorale e antineoplastica di derivati del selenio è già stata descritta nella domanda di brevetto europeo n. 83 104 923.4 (n° di pubblicazione 0 095 663).
Particolarmente attivo da un punto di vista clinico e farmacologico si è rivelato il composto ottenuto per reazione tra selenio elementare e acido eleostearico (costituente principale del «tung oil»), la cui azione può essere esaltata dalla somministrazione contemporanea di estratti di semi di Bixa orellana.
Si è ora trovato che la somministrazione contemporanea di acidi carbossilici, aldeidi o chetoni a numero dispari di atomi di carbonio è in grado di ridurre gli effetti collaterali indotti dal selenio e permette quindi di aumentarne il dosaggio. Anche sostanze quali alcoli o polialcoli, determinati composti aminici e corticosteroidi che si sono dimostrati attivi nel ridurre gli effetti collaterali, possono eventualmente essere presenti nelle composizioni della invenzione. Preferibilmente si impiegano 3-epta-
none, 3-pentanone, 3 o 5-nonanone in associazione con propil, pentii, eptil, nonil o undecil-diseleniuri.
Le composizioni secondo l'invenzione possono inoltre contenere veicoli lipofili, come olio di sesamo o simili. Le proporzioni relative dei costituenti a) e b) nelle composizioni farmaceutiche secondo l'invenzione possono variare da 1:10 a 1:50.
Altre sostanze che possono essere presenti in accordo all'invenzione sono polialcoli o alcoli a numero dispari di atomi di carbonio, preferibilmente gliceroli, amminoalcoli, acido nicotinico, acidi amminobenzoici, cortisone.
Composizioni preferite contengono il costituente a) (diseleniuro) e il chetone b) (3-eptanone) nelle proporzioni ponderali di 1:25 per la via di somministrazione parenterale e di 1:40 per quella orale.
I diseleniuri secondo l'invenzione sono preparati con metodi noti mentre per la preparazione del prodotto di reazione fra selenio elementare e acido eleostearico o tung oil si rimanda alla già citata domanda di brevetto europeo.
Per quanto riguarda le composizioni dell'invenzione, si riportano i seguenti esempi, che non hanno alcun carattere limitativo.
Esempio 1
Fiale per somministrazione intramuscolare
Dipentil-diseleniuro 2%
3-Eptanone 50%
Olio di sesamo 48%
La composizione di cui sopra viene distribuita in fiale da 1 mi da somministrarsi per via intramuscolare.
Esempio 2
Capsule di gelatina o gocce per via orale
Dipentil-diseleniuro 2%
3-Eptanone 80%
Olio di sesamo 18%
0,5-2 mi della composizione di cui sopra sono dosati in capsule di gelatina. Alternativamente, la stessa composizione può essere direttamente somministrata in gocce.
Della composizione dell'esempio 1 si è determinata la tossicità acuta e subacuta per via sottocutanea e intraperitoneale in topi, ratti e cani.
Tossicità acuta
La DL50 della composizione dell'esempio 1, dopo somministrazione sia per via sottocutanea che per via intraperitoneale, in topi di ceppo FCi (28-32 g) e in ratti Carworth (150-170 g) è sempre risultata essere superiore a 350 mg Se/kg o a 100 ml/kg.
Tossicità subacuta in ratti
La tossicità subacuta è stata studiata somministrando la composizione dell'esempio 1 per via sottocutanea a ratti Carworth (150-170 g) per 6 settimane (5 giorni alla settimana) a dosi variabili da 10,5 a 350 mg/Se/mg 3-100 ml/kg). Non si verificò alcun decesso in nessun gruppo durante il trattamento. Dopo sacrificio degli animali, 20 o 40 giorni dopo il trattamento, gli esami microscopici, ematologici ed ematochimici non rivelarono alcuna alterazione patologica.
Tossicità subacuta in cani
Due gruppi di 6 cani Beagle furono trattati con 0,60 e 1,20 ml/kg della composizione dell'esempio 1 cinque giorni alla settimana per cinque settimane. Non si verificò alcun decesso.
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35
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661 865
Dopo sacrificio al termine del trattamento, gli esami patologici e biochimici non rivelarono alcuna alterazione patologica.
Le composizioni secondo l'invenzione esplicano un'attività antineoplastica analoga a quella della domanda di brevetto europeo già citata, tali attività risultando talvolta potenziate grazie agli elevati dosaggi di selenio raggiungibili con le composizioni dell'invenzione.
Le composizioni dell'invenzione possono essere utilizzate in clinica in una varietà di condizioni neoplastiche, a dosaggi compresi tra 5 e 20 gocce per via orale e da 0,5 a 2 mi per via intramuscolare, da 2 a 4 volte al giorno.
Il trattamento è basato sul concetto di un'anomalia primaria subnucleare e di un anormale dualismo lipidico: il n° di eosino-fili nel sangue, il pH, la gravità specifica e la tensione superficiale dell'urina sono i più importanti parametri guida del tratta-5 mento.
(Il concetto di dualismo anabolico-catabolico, e relative definizioni, sono ampiamente illustrati — anche da un punto di vista sperimentale (in campo animale e in campo umano) — in E. Revici, Research in Physiopathology, ediz. Van Nostrand, io Princeton, 1961). Tuttavia, la validità dell'invenzione non deve intendersi comunque legata all'effettiva verifica dei presupposti teorici esposti nel suddetto trattato.
v
Claims (9)
1. Composizioni farmaceutiche ad attività antineoplastica caratterizzate dal fatto che in qualità di principio attivo contengono un'associazione di:
a) selenio bivalente negativo, legato alla catena dell'acido eleostearico o di diseleniuri di formula R-Se-Se-R, in cui R rappresenta un gruppo alchilico o alchenilico a numero dispari di atomi di carbonio;
b) un acido carbossilico, un'aldeide o un chetone alifatico a numero dispari di atomi di carbonio.
2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che contengono, oltre ai componenti a) e b), alcoli a numero dispari di atomi di carbonio, polialcoli, gliceroli, ami-noalcoli, acido nicotinico, acidi aminobenzoici, corticosteroidi.
2
RIVENDICAZIONI
3. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, carattrizzate dal fatto che i costituenti a) e b) sono in esse presenti in proporzioni relative comprese tra 1:10 e 1:50 rispettivamente.
4. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-3, caratterizzate dal fatto che come componente a) contengono dipropil, dipentii, dieptil, dinonil o diundecil diseleniuro.
5. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-4, caratterizzate dal fatto che il componente b) è scelto tra 3-eptanone, 3-pentanone, 3 o 5 nonanone.
6. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che contengono dipentilseleniuro e 3-eptanone in proporzioni comprese fra 1:10 e 1:50.
7. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-6, contenenti solventi lipofili quali olio di sesamo.
8. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-7, quale componente attivo in preparati somministrabili per via orale.
9. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-6, quale componente attivo in preparati somministrabili per via parenterale.
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