CH661924A5 - 1,2,4-triazolon-verbindungen mit antidepressiver wirkung. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1,2,4-Triazol-heterocyclische Kohlenstoffverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf 2-[3-[4-(3-Halogen-phenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-(l-hydroxyethyl)-2,4-dihydro-4-phenoxyalkyl-3H-l,2,4-triazol-3-on und auf diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von depressiven Zuständen.
Die als Etoperidon bekannte Verbindung mit tranquilisieren-der Wirkung hat den chemischen Namen 2-[3-[4-(3-Chlorphe-nyl)-l-piperazinyl]propyl]-4,5-diethyl-2H -1,2,4-triazol-3(4H)-on und wurde durch Palazzo in US-A-3 857 845, erteilt am 12/ 1974, beschrieben. Dem Etoperidon wurde die folgende Strukturformel zugeschrieben ci io In der obengenannten Strukturformel (3) bedeutet R Halogen. Die besonders bevorzugte Ausführungsform dieser Serie ist die Verbindung der Formel (3), worin R m-Chlor bedeutet; diese Verbindung ist bekannt als Nefazodon und wird auch als MJ 13 754 bezeichnet. Gegenwärtig wird Nefazodon klinischen Stu-15 dien als antidepressives Mittel unterzogen im Zuge der Erforschung neuer Wirkungen.
Im Zusammenhang mit den erfindungsgemässen Verbindungen ist es von Interesse, dass der wesentliche metabolische Abbau sowohl für Etoperidon als auch für Nefazodon die a-20 Kohlenstoffhydroxylierung der Ethylgruppe in 5-Stellung des Triazolonringes einschliesst. Dies ist bestätigt worden, beispielsweise durch den Vergleich eines Metaboliten von Nefazodon mit dem synthetisch erhältlichen entsprechenden 5-Hydroxyethyl-analogen der vorliegenden Erfindung.
25 Beachtet werden muss ebenfalls die schwebende CIP US-AnmeldungNr. 06/509 266, die eine «Continuation-in-part» des US-Patentes 4 338 317 ist (Nefazodon) und eine Serie von Verbindungen umfasst, denen folgende Strukturformel
30
35
0-(CH2)—N
zugeschrieben werden kann. In der obengenannten Strukturformel bedeutet n 2-4, R bleibt Halogen und R1 ist Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder Trifluormethyl.
Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbin-40 düngen der Formel
(1)
die Verbindung wurde klinisch untersucht; vgl. La Selva et al. «Riv. Neurospichiat. Sci. Affini», 25/2,57-68,1979 (italienisch, mit engl. Zusammenfassung).
Etoperidonist einer Serie von l,2,4-Triazol-[4,3-a]pyridinen der nachstehenden Formel (2) verwandt, die Palazzo et al. in US-A-3 381009 als tranquilsierende Mittel beschrieben hat.
R'
45
(I)
z-(CH2) — Yh worin R Wasserstoff, Q-C^Niederalkyl, Niederacyl, Phenylniederalkyl und Phenylniederacyl bedeutet ; Y Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Trifluormethyl ist; Z Wasserstoff oder
50
(?)
In der obengenannten Strukturformel bedeutet R Wasserstoff oder Methyl und R' Wasserstoff, C^-Niederalkyl, Nieder-alkoxy oder Halogen. Die pharmazeutischen Eigenschaften einer Verbindung dieser Serie, im besonderen Trazodon, che-misch2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-l,2,4-tri-azol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on, ist näher beschrieben worden durch Silvestrini et al. in «International Journal of Neuropharmaco-logy», 7,587-599 (1968). Trazodon ist extensiv am Menschen studiert worden und ist gegenwärtig als antidepressives Mittel im Handel, das in seiner Wirkungsweise dem Imipramin équivalent ist, jedoch weniger Nebenwirkungen aufweist [Fabre et al., «Current Therapeutic Research», 25, 827-834 (1979)].
ist, worin R1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy oder Trifluor-55 methyl bedeutet; und n eine ganze Zahl von 2—4 darstellt, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die bevorzugten Salze sind die Säureadditionssalze. Beispiele für die Reste Phenylniederalkyl und Phenylniederacyl sind Benzyl bzw. Phenyla-cetyl.
60 Die am meisten bevorzugte Verbindung ist die Verbindung der Formel Ia, die ebenfalls als MJ 14808 bezeichnet wird.
65
(Ia)
661924
Für medizinische Zwecke werden diejenigen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze bevorzugt, deren Anionen nicht merklich zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des organischen Kations beitragen. Die Säureadditionssalze werden entweder durch Reaktion einer organischen Base der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure erhalten, vorzugsweise durch Kontakt in Lösung oder durch eine der üblichen Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben ist und jedem Fachmann geläufig ist. Beispiele von nützlichen organischen Säuren sind Carbonsäure, wie Malein-, Essig-, Wein-, Propion-, Fumar-, Isethion-, Succin-, 4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphtoe)-, Cyclamin-, Tanninsäure und dgl. ; nützliche anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HI; Schwefelsäuren, Phosphorsäure und dgl.
Da das a-Kohlenstoffatom der 5-Ethylgruppe asymmetrisch ist, sollen die erfindungsgemässen Verbindungen ebenfalls alle optisch isomeren Formen einschliessen, d. h. Mischungen von Enantiomeren, wie razemische Modifikationen als auch einzelne Enantiomere. Diese individuellen Enantiomere sind üblicherweise entsprechend ihrer optischen Drehung, die sie bewirken, durch (+) und (-), (1) und (d) oder durchKombinationen dieser Symbole bezeichnet. Die individuellen optischen Isomeren können durch eine von vier Basismethoden erhalten werden. Diese sind: 1) Fraktionierte Umkristallisation von chiralen Säuresalzderivaten, 2) Derivierung mit einem chiralen organischen Reagens, Wiederauflösung und Wiedergewinnung der ursprünglichen Verbindung in optisch aktiver Form, 3) Synthese eines einzigen optischen Isomers, unter Verwendung von chiralen Zwischenprodukten, und 4) Säulenchromatographie unter Verwendung von chiralen stationären Phasen. Die Anwendungen dieser verschiedenen Methoden sind dem Fachmann wohlbekannt.
Die Verbindungen der Formel I sind nützlich als pharmakologische Mittel mit psychotropen Eigenschaften. In dieser Hinsicht weisen sie selektive Effekte auf das zentrale Nervensystem aus, vereinigt mit antidepressiver Aktivität, was die nachstehenden in vivo-Testsysteme bestätigen.
der Maus. Diese Aktivität ist charakteristisch für die meisten klinisch nützlichen antidepressiven Mittel.
Für weitere Angaben für die psychotrope Aktivität und Spezifität der erfindungsgemässen Verbindungen kann die in 5 vitro Methodologie der Rezeptorbindung des zentralen Nervensystems verwendet werden. Es wurden gewisse Verbindungen (im allgemeinen als Liganden bezeichnet) ermittelt, welche sich vorzugsweise an spezifische hochaffine Zentren im Gehirngewebe binden, die im Zusammenhang mit psychotroper Aktivität io oder möglichen Nebenwirkungen stehen. Die Hemmung der Bindung von radiomarkierten Liganden an solche spezifischen hochaffinen Zentren wird als Mass einer Fähigkeit einer Verbindung betrachtet, die Funktion des zentralen Nervensystems zu beeinträchtigen oder Nebenwirkungen in vivo zu erzeugen. 15 Die folgenden Tests, wie auch andere, können verwendet werden, um ein Profil der psychotropen Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen zu erstellen.
20
Rezeptor-Bindungstest
Referenz
Dopamin
25
Cholinergisch 30 Alpha-Rezeptor
35
Serotonin Typ 2
Burt et al., «Molecular Pharmaco-logy», 12,800 (1976); «Science» 196,326 (1977) ; Creese et al., «Science», 192, 481 (1976) Yamamura et al., «Proceedings National Academy of Science», USA 71,1725 (1974)
Crews et al., «Science», 202:322 (1978) ; Rosenblatt et al., «Brain Research», 160:186 (1979); U'Pritchard et al., «Science» 199: 197 (1978) ; U'Pritchard et al., «Molecular Pharmacology», 13: 454 (1977)
Peroutka and Snyder «Molecular Pharmacology», 16: 687 (1979).
Verhaltenstest
Referenz
Unterdrückung der bedingten Vermeidungs-Antwort CAR Verhinderung der Reser-pin Ptosis in Mäusen (An-tidepressiv-Test)
Albert et al., «Pharmacologist», 4, 152 (1962)
Niemegeers, «Industriai Pharmacology», Bd. 2, Antidepressants, herausgegeben durch S. Fielding undH. Lai, pp. 73-98 «Futura», New York, N.Y. (1975)
In diesen Tests unterdrückte MJ 14 808 CAR in der Ratte und verhinderte, ohne sie jedoch aufzuheben, die Reserpin Ptosis in
40 Gemäss den obenstehenden Tests hemmt MJ 14 808 die Serotoninbindung und war verhältnismässig inaktiv in bezug auf die Dopamin-Rezeptorbindung, die cholinergische Rezeptorbindung und die Alpha-Rezeptorbindung. Die letztere ist deswegen besonders signifikant, weil es bei Drogen mit hoher Affinität für 45 a-Rezeptoren im Verhältnis zu Serotonin Typ 2 Rezeptoren wahrscheinlich ist, dass sie Nebeneffekte, wie Sedation und Blutdrucksenkung bewirken. Demzufolge sind die vorliegenden Verbindungen, wovon ausgewählte Vertreter ähnliche Resultate bei Bindungs- und biologischen Tests ergeben, als nützliche so Antidepressiva zu betrachten. Erfindungsgemäss werden die Piperazinylalkyl-l,2,4-triazol-3-one der Formel I durch die synthetischen Prozesse erhalten, die im nachstehenden Schema 1 dargestellt sind.
VI
0CH3 'h2N-NH2 b
MeOH 0°
Schema 1
nhnh2
661 924
0
Z-(CH-) -N=C=0 ^ - Z-(CH ) -C-Cl
TMSN,
2 n
VII
2 n
VIII
OP
p=*f KOH Z-(CH2)n-N bJH
O
III
H
Z~(CH2)n~N-Y^NHNH-
O IV
!.. c:
. H©
Z-(CH
y
RX
-> I
(R^H)
I (R - H)
Im obigen Schema sind Y, Z und n wie im Anspruch 1 definiert und P stellt eine säurelabile Schutzgruppe dar; eine bevorzugte Gruppe ist der Methoxymethylrest. P kann auch Q-C^Niederalkyl oder Phenylniederalkyl bedeuten, für diejenigen Fälle, in welchen als entsprechende Verbindung der Formel I das Etherprodukt gewünscht wird. TMSN3 ist eine Abkürzung für Trimethylsilylazid; Rist H, Ci-C4-Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederacyl oder Phenylniederacyl; und X bedeutet Halogen, vorzugsweise Brom oder Jod oder eine geeignete Abgangsgruppe, wie Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat.
Das oben geschilderte synthetische Verfahren schliesst die Reaktion eines geeigneten geschützten Milchsäureesters (VI) mit Hydrazin in kaltem Methanol ein, wobei das Hydrazid-Zwischenprodukt (V) erhalten wird. In situ wird ein reaktives
55 Isocyanat (VII) gebildet, durch Behandlung eines geeigneten ausgewählten Alkansäurechlorids (VIII) mit Trimethylsilylazid. Die Herstellung der verwendeten Isocyanate ist in der vorhererwähnten schwebenden US-Patentanmeldung Nr. 06/509 266 beschrieben. Im Anschluss an die in situ Erzeugung von (VII) 60 wird (V) eingeführt, und die anschliessende Reaktion ergibt das Semicarbazid- Zwischenprodukt (IV). Die Cyclisierung von (IV), die (III) ergibt, wird unter Rückfluss in 5%iger KOH-Lösung durchgeführt. Der Alkylierung von (III) mit l-(3-Chlor-propyl)-4-y-substituiertes phenyl)piperazin (II) (y ist vorzugs-65 weise 3-Chlor) folgt eine Abspaltung der Schutzgruppen durch eine Spaltung mit verdünnter Säure, wobei die entsprechende Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R Wasserstoff bedeutet. Wenn als Verbindung der Formel I das Etherprodukt
661 924
gewünscht wird (worin R Niederalkyl oder Phenylniederalkyl bedeutet), kann dieses Produkt hergestellt werden, durch Umsetzen von 2-Chlorpropionsäure mit 2 ml Equivalenten des gewünschten Alkoxides in einem geeigneten Lösungsmittel (normalerweise dem Alkohol, von welchem das Alkoxid abgeleitet ist), gefolgt durch Veresterung und Umsetzung mit wasserfreiem Hydrazin, wobei (V) erhalten wird, worin P dem Rest R entspricht, gemäss dem gewählten Alkoxid. Das synthetische Verfahren wird weitergeführt, wie es im Schema 1 dargestellt ist, jedoch ohne den letzten Schritt der Spaltung mit der verdünnten Säure, wobei die Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R Ci-C4-Niederalkyl oder Phenylniederalkyl darstellt. Alternativ kann die sekundäre Alkoholgruppe in einer Verbindung der Formel (I), worin 1 = H ist (z. B. Ia) in den gewünschten OR1-Rest umgewandelt werden, durch O-Alkylierungoder Acylie-rung unter Verwendung der geeigneten Mittel, wie sie dem synthetisch tätigen Chemiker wohl bekannt sind.
Die Lactat-Ausgangsverbindungen (VI) können in üblicher Weise erhalten werden, entweder durch Erwärmen eines zweckdienlichen Lactatesters mit einem Schutzgruppenreagens, wie Dimethoxymethan oder durch Behandlung eines 2-Halogenpro-pionates mit einem Natriumalkoxidreagens. Das Reaktionszwischenprodukt (II) wird nach der Synthese hergestellt, die in der US-PS 4 338 317 von Temple Jr. et al. beschrieben wird, das ausdrücklich in die vorliegende Beschreibung einbezogen wird.
Es ist ebenfalls von Interesse, dass MJ 14 808 (Ia) verwendet wurde, um die Identität des Hauptmetaboliten von MJ 13 754zu bestätigen, wobei gezeigt wurde, dass die Massenspektren und die Gaschromatographie-Retentionszeiten identisch waren. In dieser Hinsicht umfasst ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-(l-hydroxyethyl)-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (MJ 14808)und2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]pro-pyl]-4-ethyl-5-(l-hydroxyethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-onin gereinigter pharmazeutisch annehmbarer Form.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon können eingesetzt werden zur Behandlung von Warmblütlern, die unter Depressionen leiden, indem die Mittel systemisch in therapeutisch wirksamen Dosen verabreicht werden. Es wird angenommen, dass die Verwendung und Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen in gleicher Weise durchgeführt wird wie für die Referenzdroge Trazodon. Eine wirksame Dosis liegt im Bereich von 0,01-40 mg/kg Körpergewicht in Abhängigkeit der gewünschten Effekte, der Art der Verabreichung und in einem gewissen Ausmass von der besonderen ausgewählten Verbindung. Eine bevorzugte Dosis reicht von 0,05-1,5 mg/kg Körpergewicht. Die systemische Verabreichung bezieht sich auf orale, rectale und parenterale (d. h. intramuskuläre, intravenöse und subkutane) Verabreichung. Es wird festgestellt, dass, wenn eine erfindungsgemässe Verbindung oral verabreicht wird, eine grössere Menge des aktiven Wirkstoffes erforderlich ist, um den gleichen Effekt zu erzielen wie eine kleinere Quantität, die parenteral verabreicht wurde. Bei der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemässen Verbindungen vorzugsweise in Konzentrationen verabreicht, die wirksame antidepressive Effekte, jedoch ohne schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen, erzielen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können für antidepressive Zwecke, entweder als individuelle therapeutische Mittel oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Mitteln eingesetzt werden. Für die Therapie werden die Mittel als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert, die einen antidepressiven Anteil der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Anteil von 1-500 mg des Wirkstoffes pro Einheitsdosis enthalten, werden bevorzugt und werden üblicherweise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Puder, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wässrige Lösungen zubereitet.
Die Natur der verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzung ist selbstverständlich vom gewünschten Weg der Verabreichung abhängig. Beispielsweise können orale Zusammensetzungen in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Excipientien enthalten, wie Bindemittel (z.B. Sirupe, Acacia, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyr-rolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calcium-phosphat, Sorbit oder Glycin), Schmiermittel (z.B. Magnesium-stearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumoxid), Sprengmittel (z. B. Stärke) und Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Lösungen oder Suspensionen von Verbindungen der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden für parenterale Zusammensetzungen verwendet, wie als wässrige Lösung für intravenöse Injektion oder als ölige Suspension für die intramuskuläre Injektion.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, die Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre biologische Wirksamkeit wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert. In den angegebenen Syntheseverfahren werden die Temperaturen in Celsius-Graden ausgedrückt und die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Daten der magnetischen Kernresonanz (NMR) beziehen sich auf die chemische Verschiebung (ô), ausgedrückt als «Parts per million» (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Referenzstandard. Die zu den verschiedenen Verschiebungen in den H NMR-Spektren angegebenen Flächen entsprechen der Anzahl Wasserstoffatome einer besonderen funktionellen Gruppe im Molekül. Die Natur der Verschiebungen wie der Multiplizität wird angegeben als Breit (bs), Singlett (s), Multiplett (m) oder Doublett (d). Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-d6 (Deuterodimethylsulfoxid), CDC13 (Deuterochloroform) und sind im weiteren konventionell. Die Beschreibung der Infrarotspektren (IR) umfassen nur Absorptionswellenzahlen (cm"1) und haben einen Identifikationswert für funktionelle Gruppen. Die IR-Bestimmungen wurden durchgeführt unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel. Die Elementaranalyse ist in Gew.-% angegeben.
Beispiel 1
2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-(l-hydroxy-ethyl)-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl-3H-l,2,4-triazol-3-on (Ia)
a) Verfahren zur Herstellung von Milchsäureestern mit geschützten Hydroxygruppen (VI) sind dem Fachmann der chemischen Synthese wohlbekannt. Eine zweckmässige Methode umfasst die Verwendung von Dimethoxymethan (Methai) zur Herstellung einer Methoxymethylether geschützten Hydroxygruppe. Für die Methodologie vgl. Yardley and Fletcher «Synthesis», 1975,244. Typischerweise wird ein Equivalent Methyllactat, 5 Equivalente Methai und ein katalytischer Anteil (0,1g) p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluss während mehrerer Tage in Methylenchlorid erwärmt, und das gebildete Methanol wird durch azeotrope Destillation entfernt. Nach Beendigung der Reaktion wird ein kleiner Anteil Trimethylamin zugegeben, und die Reaktionsmischung wird mit Salzlösung gewaschen, die organische Lösung getrocknet (K2C03) und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, welcher nach Destillation ein Rohprodukt [Siedepunkt 95-105 °C bei 2700-4000 Pa (20-30 Torr)] ergibt. Dieses Rohmaterial wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
b) Das Methoxymethylether-Derivat von Methyllactat (6,3 g, nach a) hergestellt) wurde tropfenweise zu einer gerührten kalten (0 °C) Lösung von Hydrazin (1,36 g, 1,35 ml) in 10 ml Methanol gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung während 18 h in einer Kühltruhe (ungefähr-10 °C) stehengelassen. Das Methanol wurde anschliessend entfernt.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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65
und der Rückstand wurde unter reduziertem Druck destilliert, wobei das Hydrazidprodukt (V) als klares Öl erhalten wurde, Siedepunkt 90-115 °C bei 100 Pa (0,8 Torr).
Analyse berechnet für C5H12N203:
berechnet: C 40,52, H 8,18, N 18,91 gefunden: C 39,96, H 8,06, N 18,57 Die Daten der Spektroskopie (IR, NMR und Massenspektrum) stimmten mit der angenommenen Struktur überein.
c) Eine Lösung von Trimethylsilylazid (2,05 g, 2,36 ml, 1,1 Equivalent) in 1 ml Toluol wurde tropfenweise zu einer heissen, ungefähr 100 °C Lösung von 3-PhenoxypropionylchIorid in 2 ml Toluol gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde bei 95-100 °C während 3Vi h nach Zugabe des Azidreagens erwärmt. Das Toluol und das Nebenprodukt Trimethylsilylchorid wurde durch Destillation entfernt. Das verbleibende Isocyanatzwischenpro-dukt wurde zu einer kalten (0 °C) Lösung von [(V), 2,4 g,
16,2 mmol, 1,0 Equivalent] in 5 ml Methylenchlorid gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde in einer Kühltruhe während 16 h aufbewahrt, wobei während dieser Zeit das Semicarbazid-Zwischenprodukt (IV) aus der Lösung kristallisierte. Die Umkristallisation aus 1,2-Dichlorethan ergab einen weissen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 88-90 °C.
Analyse berechnet für Q4H21N3O5:
berechnet: C 54,00, H 6,81, N 31,50 gefunden: C 53,66, H 6,79, N 31,10.
Die Daten der Spektroskopie (IR, NMR und Massenspektrum) stimmten mit der angenommenen Struktur überein.
d) Das Semicarbazid (IV) wird zu (III) cyclisiert unter Rückfluss in 5%iger KOH-Lösung. Dieses Semicarbazid [(IV), 3,1g] wurde in 35 ml 5%iger KOH-Lösung aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss und unter Stickstoff während 5 h erwärmt. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und der pH-Wert auf 8 eingestellt, unter Verwendung von Eisessig. Diese wässrige Lösung wurde dann mit Methylenchlorid (3 x40 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgS04) und im Vakuum konzentriert, wobei ein klares Öl erhalten wurde, welches beim Stehen auskristallisierte. Die Umkristallisation aus Ethanol-Wasser ergab einen weissen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 87-89 °C.
Analyse berechnet für Q4H19H3O4:
berechnet: C 57,32, H 6,54, N 14,33 gefunden: C 57,66, H 6,60, N 14,19 Die Daten der Spektroskopie (IR, NMR und Massenspektrum) stimmten mit der angenommenen Struktur überein.
e) DasTriazolonether-Zwischenprodukt [(III), 2,5 g], l-(3-Chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin [(II), 2,45 g], Natrium-carbonat (4,7 g), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (TBAHS, 0,18 g) und Kaliumiodid (0,02 g) wurden unter Rückfluss in 20 ml Acetonitril während 18 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher in 10 ml 6N HCl bei 60 °C während 15 min erwärmt wurde. Diese saure Mischung wurde dann auf 0 °C abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 50%igerNatriumhydroxidlösungbasisch gemacht. Die basische Mischung (pH-Wert 10) wurde mit Methylenchlorid (4x25 ml) extrahiert, getrocknet (K2C03) und im Vakuum eingeengt. Flash-Chromatographie (4% Methanol/Methylenchlorid) ergab 2,95 g (71%) eines viskosen Öls. Die Daten der Spektroskopie (IR, NMR und das Massenspektrum) zeigten, dass das Öl (Ia) mit der angenommenen Struktur übereinstimmte.
Die basische Form der Verbindung Ia kann in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt werden, durch Behandlung einer ethanolischen Lösung von Ia mit ethanolischer HCl.
Nach Stehenlassen kristallisiert das Hydrochlorid als weisses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 163 °C (Zers.) aus. Analyse berechnet für C^^ClNsO^ICl-0,2 C^HjO: berechnet: C 57,57, H 6,37, N 13,40, Cl 13,57
661 924
gefunden: C 57,44, H 6,38, N 13,19, Cl 13,35.
NMR (DMSO-d6): 1,47 [3, d (6,1 Hz)]; 2,18 (2, m); 3,18 (8, m); 3,77 (4, m); 4,18 (4, m); 4,81 [1, q, (6,1 Hz)] ; 6,60 (1, bs); 6,95 (6, m); 7,27 (3, m); 11,50 (l,bs).
IR(KBr): 690,760,1105,1245,1445,1490,1600,1700,2500, 2930 und 3410 cm"1.
Beispiel 2
Allgemeine Zubereitung für die Alkylierung oder Acylierung der Verbindung der Formel I (R=H)
A. Alkylierung
Das Natriumsalz einer Verbindung der Formel I, worin R=H ist, wird hergestellt, indem mit Natriumhydrid in Dimethylform-amid oder einem anderen aprotischen Lösungsmittel umgesetzt wird, und das Salz mit Alkyliodid oder einem anderen zweckmässigen Alkylierungsmittel umgesetzt wird (RX, worin X = Cl, Br, I, Tosylat usw. ist).
B. Acylierung
Die Acylierung kann durchgeführt werden durch eine direkte Kondensation, ausgehend von einer ausgewählten Verbindung der Formel I, worin R=H ist. In einer Methode wird der Alkohol der Formel I mit einem geeigneten Säurechlorid in Gegenwart eines Katalysators (z. B. 4-Dimethylaminopyridin) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umgesetzt. Alternativ kann die Alkoholverbindung der Formel I mit einer geeigneten Carbonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexocarbodiimid, umgesetzt werden.
Die Alkylierung und Acylierung von sekundären Alkoholen kann durch verschiedene, dem Fachmann wohlbekannte synthetische Methoden durchgeführt werden. Durch Auswahl von geeigneten Reagentien und unter Verwendung der oben beschriebenen Methodik, können zusätzliche Verbindungen der Formel I hergestellt werden.
Zusätzliche Verbindungen der Formel I
or
O
Beispiel Nr.
n
R
z
3
2
-h h
4
3
-ch(ch3)2
PhO-
5
2
-ch2ch2ch2ch3
4-F-PhO
6
4
-ch3
h
0
II
7
2
II
-cchj
PhO-
0
II
8
3
ii
-c-ch2ch3
4-MeO-PhO-
9
4
-CH^^Q
3-CF,-PhO-
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Beispiel n Nr.
R
10
11
12
13
14
15
16
17
18
2
2
3
4 3 2
-ch(ch3)ch2
c-ch.
c-ch2ch2ch2
H H H H H
H
3-CF3-PhO-
2-MeO-PhO-PhO-
3-CF3-PhO-
3-CF3-PhO-PhO-PhO-
4-MeO-PhO-
10
15
20
25
Beispiel 19
2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-5-[l-phenylmethoxy)-ethyl]-3(H)-l,2,4-tri-azol-3-on (I, R = Benzyl; Z = OPh)
Es folgt eine alternative Methode zur Herstellung von Ether-verbindungen der Formel I (R = Alkyl, Phenylalkyl). Natriummetall (12 g) wurde vorsichtig zu einer gerührten, kalten (Eisbad) Portion (250 ml) Benzylalkohol gegeben. Nach Auflösung des
30
35
grössten Teils des Natriummetalls wurde die Reaktionsmischung auf 150 °C erwärmt. 2-Chlorpropionsäure (27,2 g, 0,25 mol) wurde tropfenweise in 35 ml Benzylalkohol gegeben, und die erhaltene Mischung wurde während zusätzlicher 3 h erwärmt. Die Einengung im Vakuum ergab rohe 2-Benzyloxypropion-säure, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
44 g der 2-Benzyloxypropionsäure wurden in 200 ml Methanol aufgelöst, auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mitThio-nylchlorid (29 g, 17,8 ml) versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung während 1 h unter schnellem Rühren bei 0 °C gehalten und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Die Destillation ergab 40 g des entsprechenden Methylesters, Siedepunkt 64 °C bei 13 Pa (0,1 Torr).
Der Ester wurde in das entsprechende Hydrazid übergeführt, durch tropfenweise Zugabe des Esters zu einer kalten (0 °C) Methanollösung, welche wasserfreies Hydrazin enthielt. Die Destillation ergab in 80%iger Ausbeute das Hydrazid-Produkt mit einem Schmelzpunkt von 120-150 °C bei 26 Pa (0,2 Torr).
Dieses Hydrazid-Zwischenprodukt wurde im synthetischen Verfahren verwendet, das im oben dargestellten Schema 1 dargestellt ist und genauer in Beispiel 1 beschrieben wird.
Schliesslich wurde das Triazolonether-Zwischenprodukt [(III), P = Benzyl; Z = OPh; 1,5 g, 4,42 mmol] l-(3-Chlorpro-pyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin [(II), 1,27 g, 4,65 mmol], Kaliumcarbonat (1,83 g, 13,27 mmol), und0,01 gMengenvon Kaliumiodid und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in Aceto-nitril unter Rühren und unter Rückfluss während 24 h erwärmt. Die unlöslichen B estandteile wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert, welches einer Flash-Chromatographie unterworfen wurde (4% Methanol/Methylenchlorid), wobei 2,5 g (98% des Rohproduktes als Base erhalten wurden. Die Base wurde durch Behandlung mit HCl in Ether und Ethanol in das Hydrochlorid übergeführt, wobei 1,8 g weisser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 163 °C (Zers.) erhalten wurden.
m
Claims (3)
1. Verbindung der Formel dung der Formel
Z-(CH2)n-N=C=0 (VII)
RO ^ ") — N / V J v Y 5
\ ^ (i) umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel
Z—(CH_) —N N
2 65 z-(ch_ ) -n^nh o 2 ° Y ™
o erhalten wird, entsteht,
661 924
d) die erhaltene Verbindung der Formel II mit einer Pipera-zin-Verbindung der Formel
<X§r ai)
Ebenfalls verwandt ist eine Serie von Verbindungen, die die Strukturformel (3) aufweist, die durch Temple, Jr., et al., in US-A-4338317, erteilt am 6. Juli 1982, beschrieben ist.
umsetzt und anschliessend die Schutzgruppe P mit verdünnter Säure abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt,
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R die Bedeutung R' hat und R' Gr-Q-Niederalkyl, Niederacyl, Phenylniederalkyl oder Phenylniederacyl bedeutet und n, Y und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und von pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet und n, Y und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel R'X, worin X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, unter Alkylierungs-, bzw. Acylierungsbedingungen umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt.
2 n T
o o entsteht,
i ur y"""Yk worin R Q Q-Niederalkyl oder Phenylniederalkyl bedeutet, 6Q c) die erhaltene Verbindung der Formel IV unter Rückfluss umsetzt, wobei em Hydrazid-Zwischenprodukt der Formel und unter Cyclisierungsbedingungen umsetzt, wobei eine Ver-
OR • bindung der Formel op
— n nhnh_ I i
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff ist. zin-Verbindung der Formel II
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Y 3-Chlor ist. Y
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Benzyl ist. ^ Ci « (Çj) (II)
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z Phenyloxy ist. \ / \ /
6.2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-(l-hydro- umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein xyethyl)-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel als Verbindung nach Anspruch 1. 301, worin R Wasserstoff bedeutet und n, Y und Z die im Anspruch
7.2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-4-ethyl-5- i angegebene Bedeutung besitzen und der pharmazeutisch (l-hydroxyethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on oder ein pharma- annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man zeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindung a) Hydrazin mit einem geschützten Milchsäureester der nach Anspruch 1. Formel
8. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 6 oder pharmazeu- °.p tisch annehmbare Säureadditionssalze davon als antidepressiv 35 jl qch (VI)
wirksame Wirkstoffe. / 3
9. Pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosisform • ||
für die systemische Verabreichung an Warmblütler, dadurch <0
gekennzeichnet, dass sie einen pharmazeutisch annehmbaren worin P eine säurelabile Schutzgruppe bedeutet, umsetzt, wobei Trägerund eine antidepressivwirksame, jedoch nicht toxische ein Hydrazid-Zwischenprodukt der Formel Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch 0p annehmbaren Salzes davon gemäss Anspruch 1 oder 6 enthält. i (V)
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, /n.
dadurch gekennzeichnet, dass die Einheitsdosis der Verbindung 11 NHNH ^
der Formel I oder dessen Säureadditionssalz 1-500 mg beträgt. 45 II
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 0
I, worin R die Bedeutung R' hat und R' Q-C^Niederalkyl oder erhalten W1[' .. , , _
Phenylniederalkyl bedeutet und n, Y und Z die im Anspruch 1 b) die erhaltene Verbindung der Formel V mit emerVerbm-
angegebeneBedeutungbesitzenundderpharmazeutisch dung der Formel annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 50 ^ /çjj \ fVIIi a) Hydrazin mit einem geschützten Milchsäureester der ^ ' ~ ~ '
Formel , . . T r ,. , , _
OR1 umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel
.och (v- ) „ h op
3 55 z - ( ch_ ) -nw""«" i 1'
2-4 darstellt; Y Halogen oder Trifluormethyl ist; und un(j unter Cyclisierungsbedingungen umsetzt, wobei eine Ver-
Z Wasserstoff oder ^ bindung der Formel 0r'
R 15
n I
Z-(CH2)n"YH (HI')
ist, worin R1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy oder Trifluormethyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz 20 entsteht, ^
davon. d) die erhaltene Verbindung der Formel III' mit einer Pipera-
2 n \ / \ / h or
« V y
Y \ /
o z-
(CH2)n-NYNHNHY^
(IV)
10 O ö
worin R Wasserstoff, Q-C^Niederalkyl, Niederacyl, Phenylnie- entsteht deralkyl oder Phenylniederacyl bedeutet; n eine ganze Zahl von c) die erhaltene Verbindung der Formel IV'unter Rückfluss
(3)
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