CH662731A5 - Pharmazeutische zusammensetzung zur oralen verabreichung von etoposid. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung in einer für die orale Verabreichung von Etoposid zweckmässigen Form, die eine genügende Konzentration zur Verabreichung in Kapselform aufweist und mit welcher eine verbesserte Absorption des Wirkstoffes erzielt wird, im Vergleich zu früheren oralen Formulierungen. Es handelt sich dabei um ein bioaktives Medikament mit einem glykosidisch aktiven Bestandteil.
Etoposid ist ein semi-synthetisches Produkt, das von Po-dophyllotoxin abgeleitet ist. Das Material wird mit dem chemischen Namen 4'-Demethylepipodophyllotoxin-9-(4,6-O(R)-ethyliden-ß-D-glukopyranosid) bezeichnet. In der Literatur wird es als VP-16-213, VePesid®, Ethyliden-Lignan P und EPEG bezeichnet. Die Verbindung ist unter der Leitung vom «National Cancer Institute» für die Verwendung bei der Behandlung von Krebs evaluiert worden, wobei ihr die Nummer NSC-131540 zugeordnet wurde. Sie ist kürzlich in den USA durch die «Federai Food and Drug Administration» für die Verwendung bei der Behandlung des hartnäckigen testicularen Krebses freigegeben worden und wurde ebenfalls für die Verwendung bei der Behandlung bei kleinen Lungenkrebszellen vorgeschlagen.
In Ermittlungen, die unter der Aufsicht des «National Cancer Institute» durchgeführt wurden, wurde der Wirkstoff als Injektionslösung eingesetzt, die folgende Zusammensetzung aufwies: Etoposid 100 mg; Zitronensäure wasserfrei 10 mg; Benzylalkohol 150 mg; Polysorbat 80, gereinigt 400 mg; Polyethylenglykol 300,3,25 g; Alkohol absolut qs 5,12 g. Jede Ampulle der genannten Zusammensetzung enthielt 5 ml Lösung und wurde 20 — 50 mal mit 0,9%igem Natriumchlorid oder 5%iger Dextrose verdünnt, für die Injektion vor der Verabreichung durch langsame intravenöse Infusion. *
Wenn die vorhergehende intravenöse Zusammensetzung durch Einnahme anstelle der Injektion verabreicht wurde, und die 5 ml Ampulle entweder in Teelöffeldosisform oder zuerst durch Wasser verdünnt wurde, wurde gefunden, dass 40 die biologische Verfügbarkeit beim oralen Weg ungefähr 90% von derjenigen des intravenösen Weges betrug (M. D'Incaici et al., «Cancer Chemotherapy and Pharmacolo-gy», (1982) 7,141 —145). Eine ähnliche Dosis, verabreicht als Kapsel, in welcher 100 mg des aktiven Bestandteils in 45 etwa 1,3 ml der eingekapselten Lösung enthalten waren und worin das Vehikulum aus Polyethylenglykol 400, Glycerin, Wasser und Zitronensäure bestand, ergab nur etwa die Hälfte der biologischen Verfügbarkeit der intravenösen Lösung, wenn durch Einnahme genommen (M. D'Incaici et al., loc. so cit). Die vorliegende Erfindung befasst sich mit dem Problem der reduzierten biologischen Verfügbarkeit der Kapseldosierungsform und stellt eine flüssige Formulierung zur Verfügung, die eine genügend hohe Konzentration für die Einkapselung aufweist und eine biologische Verfügbarkeit 55 nach Einnahme aufweist, die derjenigen der intravenösen Lösung gleichkommt.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass Taurocholsäure, wenn sie einer gelösten Dosierungszusammensetzung mit Etoposid zugesetzt wird, eine merklich 60 verbesserte Absorption des Wirkstoffes nach Einnahme der Zusammensetzung bewirkt. Es wird angenommen, dass dies auf der Bildung einer micellaren Lösung von Etoposid, nach • seiner Verdünnung mit den gastrischen Bestandteilen, beruht.
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Bei der Untersuchung dieses Problèmes wurde gefunden, dass bei der Mischung der genannten Kapselformulierung mit Wasser im Verhältnis von 10 ml Wasser pro 100 mg Eto-
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posid sofort ein schwerer, milchigweisser Niederschlag gebildet wird. Wenn wenigstens ein gleicher Gewichtsteil Taurocholsäure, bezogen zum Etoposid, in die flüssige Kapselformulierung zugegeben wird, wird die Bildung des Niederschlages für 1 h hinausgeschoben, wenn die Formulierung mit 10 ml Wasser gemischt wird. Die folgende Tabelle erläutert diesen Effekt von Taurocholsäure und anderen Gallensäuren.
Wirkung von zugegebener Galle auf die Niederschlagsbildung
Versuch Nr. Gallensäure oder Salz
Anteil* Anteil Gallensäure Niederschlags- Lösung pH-Wert
Etoposid (mg) Salz (mg) bildung Zeit (h)
1 Taurocholsäure 200
2 200
3 100
4 100
5 100
6 100
7 100
8 Natrium-Cholat 200
9 200
10 100
11 100
12 Natrium-Deoxycholat 200
13 200
* zugegeben als Lösung folgender Zusammensetzung Etoposid, micronisiert 100,0 mg Polyethylenglykol 400 1084,0 mg
Glycerin 81,5 mg
Wasser 77,6 mg
Zitronensäure 2,0 mg
Messungen der Oberflächenspannung an wässrigen Verdünnungen von Gallensäureformulierungen entsprechend der vorstehenden Tabelle haben bestätigt, dass tatsächlich micellare Lösungen von Etoposid erzeugt werden. Dies wird durch das Fehlen einer weiteren Abnahme der Oberflächenspannung während der Zunahme der Konzentration von Taurocholsäure in der Lösung widergespiegelt. Diejenige Konzentration, bei welcher keine weitere Abnahme der Oberflächenspannung stattfindet, wird als kritische micellare Konzentration bezeichnet.
Das Phänomen der micellaren Solubilisierung von schwach wasserlöslichen Drogen, vermittelt durch Gallensäure, einschliesslich Taurocholsäure, wurde bereits beschrieben in bezug auf Griseofulvin, Hexesterol, Glutethi-mid (Bates et al., «Journal ofPharmaceutical Sciences», 55, 191 —199), Reserpin, Malone et al., «ibid.», 55, 972 — 974 (1966), Fettsäuren und Cholesterin (Westergaard et al., «Journal of Clinical Investigation», 58, 97—108 (1976)).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die im Anspruch 1 definierte pharmazeutische Zusammensetzung.
Die erfindungsgemässe Lösung von Etoposid besitzt die einzigartige Eigenschaft, dass sie nach ihrer Verdünnung mit 1 — 100 Volumen Wasser eine stabile durchsichtige Lösung der Droge bildet. Die Lösung ist stabil und frei von Niederschlägen während einer Zeitdauer von mindestens 2 h, was genügend ist für die Erlaubung einer Verabreichung und Absorption durch den Organismus eines Säugetieres oder eines Menschen. Es wurde gefunden, dass die biologische Verfügbarkeit von Etoposid nach oraler Verabreichung der vorliegenden Dosierungsform im wesentlichen äquivalent zu derjenigen ist, wie sie durch eine intravenöse Verabreichung einer Lösung des Medikamentes erzielt wird. Man nimmt an, dass die Einnahme der vorliegenden Dosierungsform und die im Magen resultierende Verdünnung davon auf der Bildung einer micellaren Lösung von Etoposid im Magen beruht, welche dann leicht durch den gastrointestinalen Trakt absorbiert werden kann. Es ist jedoch nicht beabsichtigt, sich an
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1.5
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einen theoretischen Mechanismus zur Erklärung der überlegenen oralen biologischen Verfügbarkeit der vorliegenden Formulierung zu binden.
35 Polyethylenglykol, das ein Molekulargewicht von
200 — 400 aufweist, wurde als Vehikulum für die vorliegende Zusammensetzung ausgewählt. Polyethylenglykol hat die nötige Lösungskapazität für Etoposid und weist eine annehmbare Viskosität und Dispersibilität in Wasser auf, um 40 den Anforderungen der vorliegenden Erfindung zu genügen. Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 — 300 wird bevorzugt, da es weniger viskos als Polyethylenglykol 400 ist. Die niedere Viskosität erleichtert die Herstellungsvorgänge und erhöht die Dispergierbarkeit der Zu-45 sammensetzung beim Mischen mit Wasser oder gastrischen Flüssigkeiten. Andere Bestandteile der Zusammensetzung dienen der Verbesserung der Dispergierbarkeit und erleichtern die Mycelbildung bei ihrer Mischung mit Wasser oder verbessern die Verträglichkeit der Lösung mit der Kapseiso schale, wenn das Material in eine weiche Gelatinekapsel eingekapselt wird und stellen eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar.
Vorzugsweise werden 5 — 9 Gewichtsteile Polyethylenglykol 300 pro Gewichtsteil Etoposid verwendet. Innerhalb die-55 ses Bereichs ist der Löslichkeitsgrad von Etoposid genügend für günstige Herstellungsbedingungen, wobei eine genügend flüssige Mischung für die bequeme Handhabung erhalten wird, und die Lösung genügend konzentriert ist, sodass eine Einheitsdosierungsform in einem genügend kleinen Lösungs-60 volumen erhalten sein kann, um eine Einkapselung in einer weichen Gelatinekapsel zu erlauben. Selbstverständlich können Lösungen höherer Verdünnungen hergestellt werden für ihre Verwendung durch Tropfen- oder Teelöffeldosierung. Solche fallen ebenfalls unter die vorliegende Erfindung. 65 Das Etoposid wird vorzugsweise vor seiner Formulierung in die vorliegende Zusammensetzung micronisiert. wobei diese Massnahme in erster Linie der Bequemlichkeit dient, und nicht eine Notwendigkeit darstellt, da eine echte
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4
Lösung von Etoposid in Polyethylenglykol gebildet wird. In der Regel fällt Etoposid aus, wenn es in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel aufgelöst und die resultierende Lösung mit Wasser gemischt wird, auf Grund seiner sehr kleinen Wasserlöslichkeit. Erfindungsgemäss enthält die Zusammensetzung ebenfall Taurocholsäure, wobei die Gegenwart dieses Bestandteils vermutlich die Bildung einer micellaren Lösung bewirkt, wenn die Zusammensetzung mit Wasser gemischt wird.
Andere Gallensäuren bewirken in ähnlicher Weise die Bildung von scheinbaren micellaren Lösungen bei der Mischung von Polyethylenglykollösungen mit Wasser, sie sind jedoch unpassend für die Verwendung der vorliegenden Zusammensetzung, da die so erhaltenen micellaren Lösungen unstabil sind oder keinen sauren pH-Wert bilden. Natrium-deoxycholat oder Natriumcholat bilden micellare Lösungen mit Etoposid, doch weisen die micellaren Lösungen pH-Werte von 10,9 bzw. 11,0 auf. Nach der Ansäuerung fällt das Etoposid aus solchen Lösungen aus. Solche sind demzufolge wegen der sauren Natur des gastrischen Inhaltes nicht zweckmässig für die Einnahme. Überdies ist ein saurer pH-Wert bevorzugt für die Einkapselung in einer weichen Gelatinekapselschale, da die Gelatineschale durch Einfüll-Lösun-gen mit pH-Werten, die höher als 8,0 sind, zerrissen wird. Durch empirische Versuche ist gefunden worden, dass vorzugsweise 3,5 Gewichtsteile Taurocholsäure pro Gewichtsteil Etoposid erwünscht sind, um eine stabile micellare Lösung nach der Verdünnung der Zusammensetzung mit Wasser zu erhalten. Kleinere Anteile, wie 2,0 Gewichtsteile, und höhere Anteile von Taurocholsäure können jedoch auch verwendet werden. Es wird keinem nützlichen Zweck gedient, wenn mehr als 10 Gewichtsteile Taurocholsäure pro Gewichtsteil Etoposid eingesetzt werden.
Eine wasserlösliche Säure wird der Zusammensetzung zugefügt, um sicherzustellen, dass ein saurer pH-Wert bei der Verdünnung erhalten wird und die micellare Lösung gebildet wird. Zwecks pharmazeutischer Eleganz und leichter Handhabung beim Herstellungsverfahren wird eine feste wasserlösliche organische Carbonsäure bevorzugt, jedoch können auch andere Säuren verwendet werden. Bevorzugt werden Malein-, Wein-, Zitronen-, Glukon- oder Ascorbin-säure, welche wasserlöslich, nicht-toxisch und bei pharmazeutischen Herstellungsverfahren leicht zu handhaben sind. Besonders bevorzugt ist die Zitronensäure, welche sich als zweckmässig erwiesen hat, wenn 0,1 —0,5 Gewichtsteile pro Gewichtsteil Etoposid verwendet werden. Das am meisten bevorzugte Verhältnis besteht aus 0,2 Gewichtsteilen Zitronensäure pro Gewichtsteil Etoposid.
Ethanol dient dem wichtigen Zweck in der Zusammensetzung die rasche Dispersion der Mischung mit Wasser zu begünstigen und die Bildung von micellaren Lösungen zu erleichtern. Andere wasserlösliche polare Lösungsmittel, wie Methanol, Propanol, Aceton sind ebenfalls wirksam, sind jedoch nicht geeignet für die Einnahme und demzufolge ist Ethanol für diesen Zweck ausgewählt worden. Dazu sind mindestens 5 Gew.% Ethanol in der Zusammensetzung erforderlich, es können jedoch höhere Anteile bis zu 20 Gew.% verwendet werden, insbesondere für die Tropfflaschen- oder Teelöffeldosierungsform. Für die Einkapselung in einer weichen Gelatinekapsel können maximal 10 Gew.% Ethanol in der Zusammensetzung verwendet werden. Lösungen mit höherer Ethanolkonzentration als 10 Gew.% können eine Entwässerung der Gelatinekapselwand bewirken und sind demzufolge nicht zweckmässig für die Einkapselung mit diesem Kapseltyp.
Schliesslich ist es wünschenswert für die Verwendung der vorliegenden Zusammensetzung als Einheitsdosis, die in einer weichen Gelatinekapsel enthalten ist, ebenfalls 1 Gewichtsteil Wasser pro Gewichtsteil Etoposid zuzusetzen, um die Verträglichkeit der Zusammensetzung mit der weichen Gelatinekapselschale zu verbessern. Die hydrophile Natur von Polyethylenglykol, Ethanol, Zitronensäure und Taurocholsäure bewirkt, dass die Zusammensetzung Wasser aus der Kapselschale entziehen kann und bei längerer Lagerung den Bruch der Kapsel verursachen kann. Demzufolge wird der Zusammensetzung genügend Wasser beigesetzt, vorzugsweise 1 Gewichtsteil Wasser pro Gewichtsteil Etoposid, um der Zusammensetzung eine Verträglichkeit mit der Kapselschale zu verleihen und ihre Entwässerung zu vermeiden. Es ist wünschenswert einen Wasseranteil auszuwählen, der eine Lagerstabilität von zwei Jahren bei Zimmertemperatur verleiht, wenn die Kapseln in einem geschlossenen Behälter aufbewahrt werden.
Die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind stabile flüssige Zusammensetzungen in Form von genauen Lösungen mit der folgenden Zusammensetzung:
Bestandteil Gewichtsteile
Polyethylenglykol 300 5-9
Etoposid 1
Zitronensäure 0,1-0,5
Taurocholsäure 2,0-10
Ethanol 5-20 Gew.%, bezogen auf das gesamte Lösungsgewicht
Die am meisten bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die folgende Zusammensetzung:
Bestandteil Gewichtsteile
Polyethylenglykol 300 6,8
Etoposid, micronisiert 1,0
Zitronensäure 0,2
Ethanol 1,0
Taurocholsäure 3,5
Wasser 1,0
Das folgende Beispiel stellt eine Beschreibung der bevorzugten Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung dar.
Beispiel
Es werden folgende Bestandteile eingewogen:
Etoposid 25,0 g
Zitronensäure wasserfrei USP 5,0 g
Polyethylenglykol 300 170,0 g
Alkohol USP 25,0 g
Taurocholsäure 87,5 g gereinigtes Wasser USP 25,0 g
Die Taurocholsäure wird portionenweise zum Polyethylenglykol 300 unter Rühren zugesetzt, um eine Suspension zu bilden. Das Wasser wird dann zugesetzt, gefolgt durch den Alkohol und die Zitronensäure. Es bildet sich eine Lösung, welche auf 65 'C erwärmt wird und anschliessend auf 35 C abgekühlt und filtriert wird («Millipore» AP 25 29325). Während diesen Schritten wird über der Lösung eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Das Filtrat wird bei 30—35 'C gehalten und dann wird das Etoposid darin aufgelöst. Die Lösung wird dann getestet (gefunden wurden 71,3 mg/g Etoposid) und soviel in weiche Gelatinekapseln gefüllt, dass jede 100 mg Etoposid enthält.
Die vorstehend genannte Kapsel-Füll-Lösung hat die folgenden Charakteristika und Stabilität:
s io
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20
25
30
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60
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1. Farbe
2. pH-Wert
3. Viskosität
4. Dispergierbarkeit
Charakteristika dunkelbraun 4,6
befriedigend leicht dispergierbar
Schalenverträglichkeit physikalische Niederschlagsbildungszeit bei Verdünnung mit H->0 im Verhältnis 1:1, 1:5, 1:10 und 1:100
verträglich
> 3 h
Stabilität
Lagertemperatur Lagerzeit (Tage) % Restgehalt
4 C (Kontrolle)
8
100
70 :C
5
102
70 C
8
102
56 CC
8
102
37 SC
8
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25 °C
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S
Claims (10)
- 662 731PATENTANSPRÜCHE1. Pharmazeutische Zusammensetzung als Dosierungsform, die für die orale Verabreichung von Etoposid ange-passt ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie Etoposid, Poly-ethylenglykol, Taurocholsäure, Ethanol und eine wasserlösliche Säure in solcher Zusammensetzung enthält, dass eine homogene Flüssigkeit gebildet wird.
- 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Einheitsdosie-rungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die homogene Flüssigkeit in einer weichen Gelatinekapsel enthalten ist und vorzugsweise 10 — 100 mg Etoposid enthält.
- 3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die homogene Flüssigkeit ebenfalls Wasser in einem solchen Anteil enthält, der genügend ist, um die Entwässerung der Kapselschale zu verhindern und um der Kapselschale Stabilität während der Lagerdauer von mindestens 2 Jahren bei Zimmertemperatur und in einem geschlossenen Behälter zu verleihen.
- 4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 — 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekulargewicht des Po-lyethylenglykols im Bereich von 200 — 400 und vorzugsweise bei 300 liegt.
- 5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewicht des Polyethylenglykols 5—9 mal dem Gewicht des Etoposides entspricht.
- 6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 — 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlösliche Säure eine nicht-toxische, organische Carbonsäure und vorzugsweise Zitronensäure ist.
- 7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1—6, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2—10 Gewichtsteile und vorzugsweise 3,5 Gewichtsteile Taurocholsäure pro Gewichtsteil Etoposid enthält.
- 8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 — 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil von Ethanol 5—20s Gew.-% beträgt.
- 9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in flüssiger Dosierungsform als Lösung der folgenden Zusammensetzung vorliegt:ioBestandteil GewichtsteilePolyethylenglykol 300 5 bis 9Etoposid 1Zitronensäure 0,1 bis 0,5Taurocholsäure 2,0 bis 10Ethanol 5 bis 20 Gew. %der Zusammensetzung
- 10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch ge-20 kennzeichnet, dass die Lösung für die Einkapselung in eine weiche Gelatinekapsel die folgende Zusammensetzung aufweist:Bestandteil Gewichtsteile25Polyethylenglykol 300 6,8Etoposid 1,0Zitronensäure 0,2Ethanol 1,030 Taurocholsäure 3,5Wasser 1,0
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Legal Events
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| PL | Patent ceased | ||
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