JPS60209516A - エトポシド経口剤形組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はグリコシド性活性成分を有する生物学的効果を
有し、月俸を治療する薬剤に関する（クラス４．２４、
サブクラス１８０）。

従来技術の説明 エトポシド（ｅｔｏｐｏ、５ｊｄｅ　）はポドフィロト
キシンから誘導された半合成生成物である。該物質は化
学名４′　−デメチルエピポドフィロトキシン−９−（
４，６−０（Ｒ）−エチリテンーβ−Ｄ−ゲルコピ？ノ
シド）により同定される。それは文献にＶＰ−１６２１
３、ＶｅＰｅｓｉｄ　（登録商標）、エナリデンーリグ
ナンＰ、およびＥＰＥＧとして示される。それはＮ’５
Ｃ−１３１５４０のもとでザ、ナショナル、カンサー、
インスティチュー１−の援助下に癌の治療における使用
が評価された。

それは最近連邦食品医薬凸周により難治性翠丸癌の治療
における使用が承認され、また小細胞肺癌の治療におけ
る使用が提案された。

ザ、ナショナル、カンサー、インスティチュートの援助
下に行なわれた研究において、該薬物は下記組成を有す
る注射用溶液として供給された：工１ポシト′、１００
ｍ社；クエン＃（無水）、１００ｍｇ；ヘンシルアルコ
ール、１５０ｍｇ　；ボリソルヘート８０　（精製品）
、４ｏｏｍｇ；ポリエチレングリコール３００．３．２
５ｇ；アルコール（無水ｑｓ）、５．１２ｇ。前記組成
物の各アンプルは溶液５ｍｌからなり、緩徐な静脈注入
による投与前に、注射のために０．９％塩化すトリウム
または５％デキストロースで２０〜５０倍に希釈された
。

前記静脈注射組成物か注射でなくて摂取により投与され
、５ｍＡアンプルが茶さし投薬形態としてとられるかま
たは初めに水で希釈されたとき、経口径路による生物学
的利用能が静脈注射径路によるものの約９０％であるこ
とが認められた（Ｍ　、　Ｄ’　Ｉｎｃａｌｃｉ他、Ｃ
ａｎｃｅｒ　ｃｈｅｍｏｔｅｒａｐｙ　ａｎｄＰｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ　（］　９８２）　７　：　１４１〜
Ｉ　４５）　。

賦形剤がポリエチレングリコール４００、グリセリン、
水およびクエン酸からなる被包溶液約１．３ｍ　ｌ中に
活性成分１００　ｍ　ｇを含有したカプセルにより摂取
された類似の用■は、摂取により服用されたとき静脈注
射溶液の生物学的利用能の単に約１／２を生したにすぎ
なかった （Ｍ　、　Ｄ’　Ｉｎｃａｌｃｉ他、同書）。本発明は
このカプセル投薬形態の低い生物学的利用能の問題を指
向し、静脈注射溶液に等しい生物学的利用能を摂取で与
える被包に十分な高い濃度の液体配合物を提供する。

発明の概要 本発明は溶液投薬組成物中にタウロコール酸がエトポジ
１−′とともに包含されたとき組成物の摂取後薬物の著
しく改良された吸収を生ずることを見出したことを利用
する。これは胃内容物により希釈されてエトポシドのミ
セル溶液が生Ｖるためであると思われる。

この問題の研究において゛、エトポシド毎１００ｍｇ当
り水約１０ｍ１の割合で水と混合したとき、上記カプセ
ル配合物が重いミルク状白色沈殿を直くに生ずることが
認められた。エトポジ１に関して等重量程度の少足のタ
ウロコール酸が液体カフ。

セル配合物中に包含されると、配合物を水１０ｍ１２を
混合したとき沈殿の形成が１時間以上遅くなる。次表は
タウロコール酸および他の胆汁酸のこの効果を示す。

前表に示した胆汁酸配合物の水性希釈物に対する表面張
力を測定し、実際にエトポシドのミセル溶液が生ずるこ
とを確認した。これは溶液中のタウロコール酸の濃度が
増しても表面張力がそれ以上の低下を生ずることができ
ないことに反映される。表面張力においてそれ以上の低
下が起らない濃度は臨界ミセル濃度として示される。

水溶性の不十分な薬物の、タウロコール酸を含め胆汁酸
により仲介されたミセル可溶化現象は、先にグリセオフ
ルピン、−・キセストロール、グルテチミｔ”　（ｎａ
ｍｅｓ他、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ　、５５．１９１〜１９９）
、レセルピン（Ｍａ　１ｏｎｅ他、同書５５．９７２〜
９７４（１９６６、））、脂肪酸およびコレステロール
（Ｗｅｓｔｅｒｇａａｒｄ他、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’
ｃ１ｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａ、ｔｉｏｎ、　５
８．９７〜１０８　（１，９７６’）に関して報告され
た。

発明娯倦悼説明 本発明には水１〜１００容による希釈で薬物の安定な見
掛けの溶液を与える特有の性質を有する工１ボシドの薬
剤溶液が含まれる。その溶液は哺乳動物生体に対する投
与およびそれによる吸収を可能にするのにト分な少くと
も２時間の間安定で沈殿を生しない。この剤形の経ロ投
Ｌ−ｉ後のエトポシドの生物学的利用能は薬物の溶液の
静脈内投与により達成されるものに実質的に等しいこと
が認められた。この投薬形態の摂取および生ずるその胃
内容物による希釈が胃中にエトポシドのミセル溶液を形
成させ、それが胃腸管乙こより容易に吸収されると思わ
れる。しかし出願人は、この配合物の優れた経口生物学
的利用能が達成される機構のいかなる理論的説明にも拘
束されるつもりはない。

２００〜４００の分子量を有するポリエチレングリコー
ルがこの組成物の賦形剤として選ばれた。

ボ１）エチレングリコールは、エトポシドに対する必要
な溶解能力を有し、許容できる粘度および本発明の要求
に適合する水中分散性を示す。２００〜３００の分子量
を有するポリエチレングリコールは、それがポリエチレ
ングリコール４００より粘度が低いので好ましい。低い
粘度は製造操作を容易にし、また水または胃内容物との
混合における組成物の分散性を増大する。組成物の他の
成分は、その水との混合における分１１父性の改良およ
びミセル形成の促進、あるいは本発明のりｒましい態様
により軟質ゼラチンカプセル中に物質が被包されたとき
の溶液とカプセル外皮との相容性の改善に有用である。

エトポシド毎重量部当り５〜９重量部のポリエチレング
リコール３００を使用することが好ましい。この範囲内
で、エトポシドの溶液の割合は製造の便宜に十分であり
、取扱いに十分便宜な液体混合物か得られ、？８液は単
位投薬形態を軟質ゼラチンカプセル内に被包できる十分
少さい容積の溶）夜中で満足な濃度になる。より薄（砦
容液はもちろん、滴びんまたは茶さし投薬用に製造でき
る。それらもまた本発明により意図される。

この組成物に配合する前にエトポシドを微粒化すること
が好ましいが、しかしポリエチレングリコール中に工１
−ボッｌの真のｌ８液が形成されるので、これは−次的
な便宜上であって必須ではない。

通常、エトポシドが水溶性（１ｍ溶剤中に溶解され、生
じた溶液が水と混合されると、工ｌ・ボシドはその非常
に低い水溶解度のために沈殿する。本発明によれば、タ
ウロコール酸が組成物中に含まれ、この成分の存在がお
そらく組成物を水と混合したときにミセルの形成を生ず
る。

他の胆汁酸は同様にポリエチレングリコール溶液と水と
の混合において見掛けのミセル溶液の形成を促進するが
、しかしそれらは、牛Ｊるミセル溶液が不安定であり、
または酸性ｐｈではミセルｌ容液が形成されないので、
この組成物に使用するのに適しない。デオキシコール酸
すトリウムまたはコール酸すトリウムは工１ポジ）とミ
１−／し許容？（ｉｔを形成するが、しかしそのミセル
溶液はそれぞれｐＨ１０，９およびｐＨ１１，０のｐ　
Ｈ値をｈする。

酸性化するとエトポシドがそのような）８液から沈澱す
る。従ってそれらは胃内容物の酸性性質のために摂取に
適しない。さらに、軟質セラチンカプセル外皮内の被包
には、ピラチン外皮かｐＨ８，０を越えるｐＨ値を有す
る充てん溶液により崩壊されるので酸性ｐＨであること
が好ましい。実験上の経験により、エトポシドの毎重量
部当り好ましくは約３．５重量部のタウロコール酸が組
成物の水による希釈で安定なミセル溶液を与えるのに好
ましいことが見出された。２．０重量部のような一層少
量、および・層多量のタウロコール酸を用いることがで
きる。エトポシド毎重量部当り約１０重量部より多くの
タウロコール酸を使用することにより何ら有用な目的が
促進されない。

ミセル溶液を形成する希釈で酸性ｐＨ値が得られること
を保証するために水溶性の酸が組成物中に包含される。

薬剤気品および製造操作中の取扱′いの容易さのために
固体の水溶性有機カルボン酸の使用が好ましいが、しか
し他の酸も使用することができる。水溶性、無毒性であ
り、薬剤製造操作における取扱いに便宜であるマレイン
酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸またはアスコルビン
酸が好ましい。クエン酸が最も好ましく、それはエトポ
シド毎重量部当り０．１′〜０．５重量部で使用すると
適切であることが認められた。最も好ましい割合はエト
ボッド毎重量部当りクエン酸０．２重量部である。

エタノールは水と混合したときの速やかな分散を促進す
る組成物における重要な目的を満し、ミセル溶液の形成
を容易にする。他の水溶性の極性有機溶剤、例えばメタ
ノール、プロパツール、アセトンなど、ちまた有効であ
るが摂取に適当でなく、従ってエタノールがこの目的に
選ばれた。組成物の少くとも５重里％のエタノールがこ
の目的に必要であるが、しかしそれ以上２０重量％まで
の量は、殊に滴びんまたは茶さし投薬形態の目的ムこ、
使用することができる。軟質どラチンカプセル内の被包
には組成物中に最高１０重量％のエタノールを使用でき
る。１０重量％より高い濃度のエタノールを有する溶液
は、ゼラチンカプセル壁の脱水を生ずることになり、従
って、この種のカプセルによる被包に適当でないがもし
れない。

最後に、軟質ゼラチンカプセル内に含まれた単位用量形
態でこの組成物を使用するには、組成物の軟質ゼラチン
カプセル外皮との相容性を改善するだめにエトポジ１′
毎重量部当り約１重量部までの水を含むことが望ましい
。ポリエチレングリコール、エタノール、クエン酸およ
びタウロコール酸の親水性質が組成物にカプセル外皮か
ら水を抽出させ、長時間の貯蔵でそれが破壊されるかも
しれない。従って、組成物をカプセル外皮と相容性にな
し、その脱水を防ぐのに十分な水、好ましくはエトボッ
ド毎重量部当り１重置部の水　が組成物中に包含される
。カプセルが密封容！Ｐ、−中に貯蔵されるとき室温で
２年の貯蔵期間の間室定性を与える水の量を選ぶことが
望ましい。

本発明の好ましい態様は下記組成を有する真溶液の形態
の安定な液体組成物である： 戊□−分　重量部 ポリエチレングリコール３００　５〜９工Ｉ・ポジ１１ クエン酸　０．１〜０．５ クウロコール＃２．０〜１０ エタノール　全溶液重量の一 ５〜２０重量％ 本発明の最も好ましい態様は下記組成物である。

２成−ｉＭ’、−７３部 ポリエチレングリコール３００　６．８エトポシド、超
微粒　１．０ クエン酸　０．２ エタノール　１．０ タウロコール酸　３，５ 水　１．０ 次の実施例は本発明の好ましい組成物の説明を構成する
。

実施例 下記成分を秤量した。

工１ポシド　２５．０ｇ クエン酸、無水、ＵＳＰ　５．０ｇ ポリエチレングリコール３００　１１０．０ｇアルコー
ル、ＵＳＰ　２５．０ｇ タウロコール酸　８７．５ｇ 精製水、ＵＳＰ　２５．０ｇ ポリエチレングリコール３００にかきまぜながらタウロ
コール酸を一部ずつ加えて懸濁液を形成する。次いで水
、次にアルコールおよびクエン酸を加える。溶液が形成
され、それを６５℃に加温し、３５℃に冷却し、濾過す
る（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ａ　Ｐ２５　２９　３２５）
。これらの段階は窒素雰囲気下で行なわれる。濾液を３
０〜３５℃に保ち、次にその中−・エトポシドを溶解す
る。次に溶液を検定しくエトポジＩ’７１．３ｍｇ／ｇ
が認められた）、軟質ゼラチンカプセル中へ毎カプセル
］　ＯＯｍｇのエトポジ１′で充てんする。

前記カプセル充てん溶液は次の特性および安定性を有す
る。

特性 １、色　黒褐色 ２、ｐＨ４，６ ３、粘度　満足 ４、分散性　易分散性 ５、外皮相容性、物理的　相容性 ６、ＨｚＯによるｌ：１．１：５、　〉３時間１：１０
、および１：１０ｏへの 希釈における沈殿形成時間 Ｗ支 貯蔵温度　貯蔵時間　残存率 （日）　（％） ４℃（対照）　８　１００ ７０℃　５　１０２ ７０℃　８　１０２ ５６℃　８　１０２ ３７℃　８　１０５ ２５℃　８　９９

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）クー１−ホン・１−１５１ミリエチレン′グリコ
   ール、タウロコール酸、エタノールおよび水ン容１生の
   酸を、均一・液体を形成づ−る割合で含む工１−ボシト
   の経口投与心ご適合した薬剤剤形の組成物。
2. （２）均一液体か軟質セラチンカプセル内に含ま走１゜
   る投薬単位形態にある、特許請求の範囲第ｆｉ＋項記載
   の組成物。
3. （３）投薬車艶にエトボッＩ”　１０〜１００　ｍ　ｇ
   が含まれる、特許請求の範囲第（２）項記載の組成物。
4. （４）均一液体に、カプセル外皮の脱水を防ぎ、ｈｉＪ
   記外皮を密封容器中、室温で少くとも２年の貯蔵期間の
   間安定させるのに十分な量の水をもまた含む、特許請求
   の範囲第（２）項記載の組成物。
5. （５）ポリエチレングリコールの分子量が約２００〜４
   ００の範囲内にある、特許請求の範囲第ｆｉ１項記載の
   組成物。
6. （６）　ポリエチレングリコールの分子量が約３００で
   ある、特８′１請求の範囲第ｆｉ１項記載の組成物。
7. （７）ポリエチレングリニＩ−／しの重量が、：１−１
   ・；ｊ′ノ′１″　の重量の５〜９倍である、′１１許
   請求の範囲第ｆ６＋項記載の組成物。
8. （８）　水？容性の酸か無毒性の有４幾カルボッ酸であ
   る、特許請求の範囲第ｆｉ１項記載の組成物。
9. （９）　水？容１生の酸カフエン１ｙである、′１臀′
   １八青求の範囲第（１）項記載の組成物。 ００フ　エトボン１毎重量部当り２．０−１０重量部の
   タウロコール酸が使用される、特許請求の範囲第（１）
   項記載の組成物。 ＯＤ　工トポ、１−毎重量部当り３．５重量部のタウロ
   コール酸が使用される、特許請求の範囲第（１）項記載
   の組成物。 （１２１エタノールの量が５〜２０重量シこである、特
   許請求の範囲第（１）項記載の組成物。 ０３１　次の組成： 底−一分　里１皿 ポリエチレングリコール３００　５〜９エトポシド　１ ク工ンＭ　Ｏ，１〜０．５ タウロコール酸　２．０〜１゜ エタノール　組成物の　５〜２０Ｍ量％の溶液を含む液
   体薬剤剤形の組成物。 圓　軟質ゼラチン外皮内の被包に適合し、次の組成： 成　分　ｘｍ、ｉ ポリエチレングリコール３００　６．８エトポジ１−１
   超微粒　１．０ クエン酸　０，２ エタノール　１．０ タウロコール酸　３．５ 水　１．０ を有する溶液を含む、特許請求の範囲第０１項記載の組
   成物。