CH663352A5

CH663352A5 - Osmotische kapsel.

Info

Publication number: CH663352A5
Application number: CH5242/84A
Authority: CH
Inventors: Joseph C Deters; Felix Theeuwes; Kevin J Mullins; James B Eckenhoff
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-11-02
Filing date: 1984-11-01
Publication date: 1987-12-15
Also published as: IT8453802V0; IT1179118B; IT8467905A0; GB8413752D0; GB2148712B; ES282407U; DE3439722C2; ES282407Y; JPH0155242B2; JPS60103959A; CA1238543A; DE3439722A1; IT8467905A1; GB2148712A; FR2554001A1; US4627850A; FR2554001B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine osmotische Kapsel. Insbesondere betrifft die Erfindung eine osmotische Kapsel, die eine Wand aufweist, die eine Kammer einkapselt, die einen Wirkstoff enthält. Die Wand umfasst (1) 15 eine erste Schicht, die die Kammer einkapselt und ihr zugewandt ist und aus einem Material gebildet ist, das in Gegenwart von Flüssigkeit mit einer gesteuerten Geschwindigkeit quillt, und (2) eine zweite Schicht, die die erste Schicht einkapselt und mindestens zum Teil aus einem Material gebil-20 det ist, das für Flüssigkeit durchlässig ist und für Wirkstoff praktisch undurchlässig ist. Die osmotische Kapsel weist eine oder mehr Öffnungen durch die Wand auf, die die Umgebung der osmotischen Kapsel mit der inneren Kammer verbindet, um den Wirkstoff im Verlauf der Zeit aus der os-25 motischen Kapsel abzugeben.

Kapseln sind Dosierungsformen, in denen ein Wirkstoff innerhalb einer Wand eingeschlossen ist. Kapseln sind ein allgemein beliebtes Mittel zur Verabreichung eines Wirkstoffes sowohl bei der Abgabe auf Rezept als auch beim Verkauf 30 über den Ladentisch, und sie werden in grossem Umfang in Krankenhäusern, Haushalten und anderen Milieus verwendet. Kapseln sind deshalb so beliebt, weil sie geschmacklos, im wesentlichen unschädlich und leicht verabreichbar sind, und sie können leicht unvorbereitet oder in grossen Num-35 mern gefüllt werden. Ausserdem finden gewisse Verbraucher es leichter, Kapseln zu verschlucken als andere Dosierungsformen.

Obgleich diese Vorteile und Bevorzugungen zu der andauernden guten Aufnahme von Kapseln geführt haben, 40 gibt es bestimmte Nachteile, die mit Kapseln verbunden sind. Z.B. geben Kapseln ihren gesamten Wirkstoff unverzüglich an das Anwendungsmilieu ab, was zur Folge hat, dass die Wirkstoffkonzentration zu Anfang hoch ist, gefolgt von einer niedrigen Konzentration oder einer vollständigen 45 Abwesenheit von Wirkstoff zwischen später verabreichten Kapseln. Für viele Wirkstoffe kann diese Verabreichungsform unerwünschte Wirkungen haben, insbesondere dann, wenn der Wirkstoff einen niedrigen therapeutischen Index hat und nicht für im Verlauf der Zeit variierende Verabrei-50 chungsmengen pro Zeiteinheit geeignet ist. Ein anderer, mit Kapseln verbundener Nachteil besteht darin, dass sie sich schlecht für die Verabreichung von Wirkstoffen mit kurzen biologischen Halbwertszeiten eignen, und dies führt zum Ausschluss einer grossen Anzahl von Wirkstoffen, ein-55 schliesslich menschlicher und Säugetier-Biochemikalien, natürlicher Hormonen, natürlicher Faktoren und dergleichen.

Ein weiterer Nachteil, der mit Kapseln verbunden ist, besteht in der sofortigen Abgabe eines Wirkstoffes und ihrer begleitenden schädlichen Wirkungen. Aus diesem Grunde 60 müssen Kapseln sehr häufig angewandt werden, und dies führt oft dazu, dass der Patient einen vorgeschriebenen Dosierungsplan nicht befolgt. Diese Nichtbefolgungen werden durch das Fehlen von therapeutischer Wirksamkeit und durch mögliche toxische Wirkungen widergespiegelt. Die 65 letzteren Wirkungen können eintreten, wenn Patienten ihre Dosierung verdoppeln oder verdreifachen, um die Tatsache zu kompensieren, dass sie vorher vergessen haben, die Kapseln einzunehmen. Fehlende Befolgung der Vorschriften, die

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die Verwendung von Kapseln begleitet, ist ein allgemeines und weitgehend übersehenes Problem.

Es ist für den Fachmann im Hinblick auf diese Darstellung ersichtlich, dass die Bereitstellung von osmotischen Kapseln, die frei von den Widerwärtigkeiten nach dem Stande der Technik sind, einen positiven, praktischen Wert haben würde und auch einen Fortschritt in der Abgabetechnik darstellen würde.

Die vorliegende Erfindung fördert den Fortschritt der Abgabetechnik, indem sie eine Abgabevorrichtung zur Verfügung stellt, die als osmotische Kapsel hergestellt ist, um die günstigen Wirkungen eines Wirkstoffes zu optimieren. Die osmotische Kapsel verabreicht den Wirkstoff mit einer programmierten und gesteuerten Geschwindigkeit über einen vorgeschriebenen Zeitraum hinweg. Die osmotische Kapsel ermöglicht eine kontinuierliche Steuerung der Verabreichung des Wirkstoffes, und sie hält diese Steuerung über einen ausgedehnten Zeitraum hinweg aufrecht.

Demzufolge ist es eine unmittelbare Aufgabe der Erfindung, eine Abgabevorrichtung zur Verfügung zu stellen, die als osmotische Kapsel für die Abgabe eines Wirkstoffes mit einer gesteuerten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum hinweg hergestellt ist, wobei die osmotische Kapsel sowohl eine Verbesserung als auch einen Fortschritt in der Abgabetechnik darstellt.

Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine osmotische Kapsel zur Verfügung zu stellen, die eine Wirkstofformulierung, die Lösungen, Öle, Emulsionen, Sole und Suspensionen umfasst, aufzunehmen vermag und den Wirkstoff mit einer gesteuerten Geschwindigkeit und kontinuierlich über einen längeren Zeitraum hinweg abzugeben vermag.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine osmotische Kapsel zur Verfügung zu stellen, die eine Wirkstofformulierung in fester, gepulverter, pulverisierter, mikronisier-ter oder Teilchenform enthält, wobei diese Formen in Gegenwart von in die osmotische Kapsel aufgesaugter Flüssigkeit eine Lösung oder Suspension bilden, die aus der osmotischen Kapsel abgegeben wird, wobei die osmotische Kapsel sich physikalisch und chemisch nicht verändert, eine einfache Konstruktion hat und alle praktischen Vorteile der gesteuerten und kontinuierlichen Abgabe der Wirkstofformulierung während des Aufenthaltes der osmotischen Kapsel im Anwendungsmilieu über einen verlängerten Zeitraum hinweg aufweist.

Eine andere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine osmotische Kapsel für die Abgabe eines Wirkstoffes im Magen-Darm-Trakt zur Verfügung zu stellen, indem man eine osmotische Kapsel zugänglich macht, die mindestens eine Wand aufweist, die sich im Magen-Darm-Trakt während ihres gesamten Durchganges durch denselben nicht verändert.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine osmotische Kapsel zur Verfügung zu stellen, die eine Wand aufweist, die eine Wirkstofformulierung einkapselt, die gegebenenfalls einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält, wobei der Wirkstoff durch die osmotische Kapsel mit sinnvollen und brauchbaren Geschwindigkeiten über einen längeren Zeitraum hinweg abgegeben werden kann.

Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine osmotische Kapsel zur Verfügung zu stellen, die eine Wand aufweist, die eine innere Schicht, die aus einem mit Wasser quellbaren Material gebildet ist, das mit einer gesteuerten Geschwindigkeit quillt und die eine Wirkstofformulierung einkapselt, sowie eine äussere Schicht, die aus einem semipermeablen Material gebildet ist, das sich nicht verändert und die innere Schicht einkapselt, aufweist.

Eine andere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine osmotische Kapsel zur Verfügung zu stellen, die eine Kammer aufweist, die eine Wirkstofformulierung und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger aufweist, wobei die Kammer durch eine Wand eingekapselt ist, die eine osmotische Öffnung für die Abgabe des Wirkstoffes aus der Kapsel während eines längeren Zeitraums von mindestens 15 Minuten hat.

Andere Aufgaben, Merkmale, Ausführungsformen und Vorteile der Erfindung werden für den Fachmann aus der folgenden detaillierten Beschreibung im Zusammenhang mit den Zeichnungen und den Ansprüchen ersichtlich.

In den Figuren der Zeichnung, die nicht massstäblich sind, sondern dazu dienen, verschiedene Ausführungsformen der Erfindung zu erläutern, zeigen:

Fig. 1 eine Darstellung einer osmotischen Kapsel, die aus zwei Teilen hergestellt ist und einen Hauptteil aufweist, der durch eine übergreifende Kappe teleskopartig verschlossen ist;

Fig. 2 eine Darstellung einer osmotischen Kapsel, die als einstückige, verschlossene osmotische Kapsel zur Umhüllung eines Wirkstoffes hergestellt ist;

Fig. 3 in aufgeschnittener Form eine osmotische Kapsel zur Erläuterung der inneren Struktur der osmotischen Kapsel;

Fig. 4 in aufgeschnittener Form eine osmotische Kapsel zur Erläuterung einer anderen laminierten Wand der osmotischen Kapsel;

Fig. 5 in aufgeschnittener Form eine osmotische Kapsel, die die innere Struktur der osmotischen Kapsel und eine für Flüssigkeit undurchlässige Schicht auf mindestens einem Teil der osmotischen Kapsel zeigt;

Fig. 6 eine Darstellung einer osmotischen Kapsel mit einer Katheteranordnung zur Abgabe eines Wirkstoffes an einen von der osmotischen Kapsel entfernten Rezeptor;

Fig. 7 eine graphische Darstellung, die die Freigabemenge pro Zeiteinheit aus einer osmotischen Kapsel zeigt; und

Fig. 8 eine graphische Darstellung, die die kumulative Menge zeigt, die aus einer osmotischen Kapsel im Verlauf der Zeit abgegeben wird.

In den Zeichnungen und der Beschreibung sind gleiche Teile in verwandten Figuren mit gleichen Bezugsziffern bezeichnet. Die Ausdrücke, die weiter oben in der Beschreibung und in der Erläuterung der Zeichnungen auftreten, sowie Ausführungsformen davon werden an anderer Stelle in der Offenbarung detaillierter erklärt.

Die Fig. 1 bis 6 der Zeichnung zeigen Beispiele von erfin-dungsgemässen osmotischen Kapseln, auf die die Erfindung aber nicht beschränkt ist; ein Beispiel einer osmotischen Kapsel ist in Fig. 1 dargestellt. In Fig. 1 hat die osmotische Kapsel 10 zwei Teile, einen Hauptteil 11 und eine Kappe 12. Die osmotische Kapsel 10 von Fig. 1 ist zweckmässig in zwei Teilen hergestellt, wobei der eine Teile 12 über den anderen Teil 11 gleitet und ihn verschliesst. Die Teile 11 und 12 der osmotischen Kapsel umgeben einen inneren Hohlraum, der einen Wirkstoff enthält, der in Fig. 1 nicht sichtbar ist, vollständig und kapseln ihn ein.

Fig. 2 zeigt eine osmotische Kapsel 20, die einen Hauptteil 21 aufweist, der von einer Wand 22 gebildet ist, die einen Innenraum, der in Fig. 2 nicht sichtbar ist, einkapselt. Die osmotische Kapsel 20 von Fig. 2 wird bei ihrer Fertigstellung als aus einer einzigen Einheit bestehende osmotische Kapsel hergestellt. Das bedeutet, dass die osmotische Kapsel 20 nicht leicht in die ursprünglichen Teile getrennt werden kann. Die osmotische Kapsel 20 enthält in ihrem Innenraum einen Wirkstoff, der in Fig. 2 nicht sichtbar ist.

Die osmotische Kapsel 10 von Fig. 1 und die osmotische Kapsel 20 von Fig. 2 besitzen zwei verschiedene Formen, die für die Zwecke dieser Erfindung als osmotische Hartkapsel 10, wie in Fig. 1 dargestellt, und osmotische Weichkapsel 20, wie in Fig. 2 dargestellt, klassifiziert werden. Die osmotische

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Hartkapsel besteht aus zwei Teilen, einer Kappe und einem Körper, die ineinandergesteckt werden, nachdem der grössere Körper mit einer vorher ausgewählten geeigneten Wirkstofformulierung gefüllt worden ist. Dies wird erreicht, indem man die Kappe über den Körper gleiten lässt oder die Kappe und den Körper ineinanderschiebt, so dass die Wirkstofformulierung vollständig umgeben und eingekapselt ist. Hartkapseln werden durch Tauchen von Formen aus rostfreiem Stahl in ein Bad, das eine Lösung eines schichtbildenden Kapselmaterials enthält, um die Form mit dem Material zu beschichten, hergestellt. Dann werden die Formen herausgezogen und die Kapseln abgekühlt und in einem Luftstrom getrocknet. Die Kapsel wird von der Form abgestreift und beschnitten, um eine Schicht mit einem inneren Hohlraum herzustellen. Die übergreifende Kappe, die den die Wirkstofformulierung aufnehmenden Körper teleskopartig verschliesst, wird in ähnlicher Weise hergestellt. Dann wird die verschlossene und gefüllte osmotische Kapsel mit einer semipermeablen Schicht eingekapselt. Die semipermeable Schicht kann entweder vor oder nach der Vereinigung der Teile 11 und 12 unter Bildung des Kapselendproduktes 10 auf die Kapselteile 11 und 12 von Fig. 1 aufgebracht werden. Nach einer anderen Ausführungsform können die Hartkapseln so hergestellt werden, dass jeder Teil zusammenpassende ringförmige Verriegelungswülste in der Nähe ihres offenen Endes hat, die es ermöglichen, die überlappende Kappe und den Hauptteil (Körper) nach dem Füllen mit der Wirkstofformulierung miteinander zu vereinigen und ineinander einrasten zu lassen. Bei dieser Ausführungsform wird ein Paar von zusammenpassenden ringförmigen Verriegelungswülsten in der Kappe und dem Körper gebildet, und diese Wülste stellen das Verriegelungsmittel zum sicheren Zusammenhalten der Kapsel dar. Die Kapsel kann manuell mit der Wirkstofformulierung gefüllt werden, oder sie kann maschinell mit der Wirkstofformulierung gefüllt werden. Bei der Fertigstellung wird die Harzkapsel mit einer semipermeablen Schicht eingekapselt, die für Flüssigkeit durchlässig ist und für Wirkstoff praktisch undurchlässig ist, wie weiter unten beschrieben werden wird.

Die erfindungsgemässe osmotische Weichkapsel besteht in ihrer endgültigen Form vorzugsweise aus einem Stück. Im allgemeinen ist die osmotische Kapsel dicht verschlossen und umkapselt die Wirkstofformulierung darin. Die Weichkapsel wird mittels verschiedener Verfahren hergestellt, einschliesslich des Press- oder Stanzverfahrens, des Rotationsverfahrens, des Verfahrens mit hin- und hergehender Form und des kontinuierlichen Verfahrens. Das Press- oder Stanzverfahren verwendet einen Formensatz. Eine warme Folie aus einem schichtbildenden Kapselmaterial wird über die untere Form gelegt und die Wirkstofformulierung darauf gegossen. Eine zweite Folie des schichtbildenden Materials wird über die Wirkstofformulierung gelegt, worauf die obere Form aufgesetzt wird. Der Formensatz wird unter eine Presse gebracht und mit oder ohne Wärme einem Druck ausgesetzt, um eine einheitliche Weichkapsel zu bilden. Die Kapseln werden mit einem Lösungsmittel gewaschen, um überschüssige Wirkstofformulierung von dem Äusseren der Kapsel abzuwaschen, und die luftgetrocknete Kapsel wird mit einer Schicht eines semipermeablen Materials eingekapselt.

Das Rotationsverfahren verwendet zwei endlose Folien aus schichtbildendem Kapselmaterial, die zwischen einem Paar von rotierenden Formwalzen und einem Füllkeil zum Zusammenlaufen gebracht werden. Das Verfahren füllt und versiegelt die Kapsel in zwei zeitlich zusammenfallenden Operationen. Bei diesem Verfahren werden die Folien von schichtbildendem Kapselmaterial über Führungswalzen zugeführt und dann zwischen dem Füllkeil und den Formwalzen hinabgeführt. Die einzukapselnde Wirkstofformulierung fliesst unter dem Einfluss der Schwerkraft in eine Verdrängerpumpe. Die Pumpe dosiert die Wirkstofformulierung durch den Füllkeil und in die Folien zwischen den Formwalzen. Der Unterteil des Füllkeils enthält kleine Öffnungen, die in einer Linie mit den Formtaschen der Formwalzen ausgerichtet sind. Die Kapsel ist etwa halb verschlossen, wenn der Druck der gepumpten Wirkstofformulierung die Folien in die Formtaschen presst, worin die Weichkapseln gleichzeitig gefüllt, geformt, hermetisch verschlossen und aus den Folien von schichtbildenden Materialien ausgeschnitten werden. Das Verschliessen der Weichkapsel wird durch mechanischen Druck auf die Formwalzen und durch Erhitzen der Folien von schichtbildenden Materialien durch den Füllkeil erzielt. Nach der Herstellung werden die mit der Wirkstoffformulierung gefüllten Kapseln in Gegenwart von Pressluft getrocknet, und eine semipermeable Schicht wird darauf aufgebracht, und zwar mittels weiter unten beschriebener Verfahren.

Das Verfahren mit hin- und hergehender Form erzeugt Weichkapseln, indem zwei Folien von schichtbildendem Kapselmaterial zwischen einem Satz von vertikalen Formen hindurchgeführt werden. Indem die Formen sich schliessen, öffnen und schliessen, verhalten sie sich wie eine kontinuierliche vertikale Platte, die aus den Folien Reihe nach Reihe von Taschen bildet. Die Taschen werden mit der Wirkstoffformulierung gefüllt, und während die Taschen sich durch die Formen bewegen, werden sie verschlossen, geformt und von der sich bewegenden Folie als mit Wirkstofformulierung gefüllte Kapseln abgeschnitten. Sie werden mit einer semipermeablen einkapselnden Schicht beschichtet, um die osmotische Weichkapsel zu bilden.

Das kontinuierliche Verfahren ist ein Herstellungsverfahren, das ebenfalls rotierende Formen verwendet, aber das zusätzliche Merkmal hat, dass es nicht nur Flüssigkeiten einzukapseln vermag, sondern auch Wirkstoff in trockener Pulverform erfolgreich in eine Weichkapsel einzufüllen vermag. Die gefüllte Weichkapsel aus dem kontinuierlichen Verfahren wird mit einem sempermeablen polymeren Material eingekapselt, um die osmotische Weichkapsel zu bilden.

Fig. 3 zeigt eine osmotische Kapsel 30 in aufgeschnittener Form. Die osmotische Kapsel 30 umfasst eine Wand 31, die eine innere Kammer 32 einkapselt oder umgibt. Die Wand 31 ist mindestens zum Teil für in dem Anwendungsmilieu vorhandene Flüssigkeit durchlässig, und sie ist praktisch undurchlässig für Wirkstoff und dergleichen. Die Wand 31 umfasst eine erste Schicht 33, die der Kammer 32 zugewandt ist, und eine zweite Schicht 34, die die Schicht 33 einkapselt und in Fig. 3 dem Anwendungsmilieu zugewandt ist. Die Schicht 33 ist aus einer hydrophilen, polymeren Masse gebildet, die in Gegenwart von wässrigen und biologischen Flüssigkeiten, die in die Kammer 32 aufgesaugt werden, quillt. Die Schicht 33 kann eine osmotische Druckdifferenz an der Schicht 34 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit zeigen. Die Schicht 33 ist nicht toxisch und beeinflusst den Inhalt in der Kammer 32 nicht nachteilig. Die Schicht 34 ist aus einer semipermeablen polymeren Masse gebildet, die für eine äussere Flüssigkeit praktisch durchlässig ist, für Wirkstoffe und dergleichen praktisch undurchlässig ist, nicht toxisch ist und sich während der Lebensdauer der osmotischen Kapsel 30 physikalisch und chemisch nicht verändert. In einer anderen, zur Zeit bevorzugten Ausführungsform ist die Schicht 34 aus einer Masse gebildet, die ein semipermeables Material, das sich unabhängig vom pH-Wert physikalisch und chemisch nicht verändert, und mindestens ein anderes schichtbildendes Material, das sich bei einem pH-Wert von 1 bis 3,5 physikalisch und chemisch nicht verändert und sich in einem Milieu mit einem pH-Wert von über 3,5 verändert, aufweist. Die osmotische Kapsel enthält eine osmotische

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Öffnung 37 durch die Wand 31, die die Kammer 32 mit der Umgebung der osmotischen Kapsel 30 verbindet, um Wirkstoff 35 an ein flüssiges Anwendungsmilieu abzugeben.

Die Kammer 32 enthält eine wirksame Menge Wirkstoff 35, der durch Punkte dargestellt ist, und in einer zur Zeit bevorzugten Ausführungsform einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger 36 dafür, der durch gewellte Linien wiedergegeben ist. Der Wirkstoff 35 kann eine osmotische Druckdifferenz an der Wand 31 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit zeigen, oder er kann eine beschränkte Löslichkeit haben und keine osmotische Druckdifferenz an der Wand 31 gegenüber der äusseren Flüssigkeit zeigen. Wenn der Wirkstoff 35 eine beschränkte Löslichkeit hat oder wenn er in in die Kammer 32 aufgesaugter Flüssigkeit praktisch unlöslich ist, kann bei dieser letzteren Ausführungsform der pharmazeutisch unbedenkliche Träger 36 eine osmotische Druckdifferenz an der Wand 31 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit zeigen, um eine hydrodynamische Antriebskraft für die Abgabe von Wirkstoff 35 aus der osmotischen Kapsel 30 zur Verfügung zu stellen. Die Kammer 32 kann aber auch einen pharmazeutischen Träger enthalten, der keinen osmotischen Druck ausübt und einen hydrophoben Charakter hat. Ausserdem kann die Kammer 32 einen osmotisch wirksamen Stoff enthalten, der in der äusseren Flüssigkeit löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der Wand 31 zeigt.

Die Wand 31 und die Kammer 32 gewährleisten im wesentlich die kontinuierliche Abgabe von Wirkstoff 35 aus der Kammer 32 mit einer gesteuerten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum hinweg. Nach einem der Mechanismen wird der Wirkstoff 35 abgegeben, indem die hydrophile Schicht 33 äussere Flüssigkeit durch die semipermeable Schicht 34 hindurch aufsaugt und absorbiert, wodurch die Schicht 33 quillt und sich bis zu einem gewissen vergrösser-ten Zustand ausdehnt. Indem das Volumen der Schicht 33 kontinuierlich zunimmt und sich in die Kammer 32 ausdehnt, treibt es den Wirkstoff 35 mit einer entsprechenden gesteuerten Geschwindigkeit kontinuierlich über einen längeren Zeitraum hinweg durch die osmotische Öffnung 37. Nach einem anderen Mechanismus setzt die osmotische Kapsel 30 Wirkstoff frei, indem Flüssigkeit mit einer Tendenz zur Einstellung des osmotischen Gleichgewichts bei einer Geschwindigkeit, die von der Durchlässigkeit der Wand 31 und der osmotischen Druckdifferenz an der Wand 31 abhängt, in die Kammer 32 aufgesaugt wird. Die aufgesaugte Flüssigkeit 38 bildet mit der Wirkstofformulierung in der Kapsel kontinuierlich eine Lösung oder eine Suspension oder eine Emulsion, die den Wirkstoff 35 und den Träger enthält, oder die aufgesaugte Flüssigkeit tritt praktisch nicht in Wechselwirkung mit dem Träger oder dem osmotisch wirksamen Stoff, wie in Fig. 4 ersichtlich, wodurch der Wirkstoff 35 osmotisch durch die Öffnung 37 aus der osmotischen Kapsel 30 abgegeben wird. Der Wirkstoff 35 kann durch eine Kombination dieser Mechanismen gleichzeitig mit der osmotischen Wirkung in der Kammer 32 abgegeben werden.

Fig. 4 zeigt eine andere Ausführungsform einer osmotischen Kapsel 30. Die osmotische Kapsel 30 besteht im wesentlichen aus einer Wand 31, wobei die Wand 31 eine Schicht 33 (eine erste oder innere Schicht), eine Schicht 34 (eine zweite oder mittlere Schicht) und eine Schicht 40 (eine dritte oder äussere Schicht) aufweist. Die Schicht 40 ist eine mikroporöse Schicht, die vorgebildet ist oder in dem Anwendungsmilieu gebildet wird, wenn die osmotische Kapsel 30 in diesem Milieu funktioniert. Die mikroporöse Schicht 40 ist an die semipermeable Schicht 34 laminiert, wobei die semipermeable Schicht 34 in laminarer Anordnung mit der hydrophilen Schicht 33 vorliegt. In einer Ausführungsform ist die Schicht 40 aus einem pH-empfindlichen Material gebildet, das sich bei einem pH-Wert von bis zu 3,5 nicht verändert und sich in einem Milieu mit einem pH-Wert über 3,5 physikalisch und chemisch verändert. Die Kammer 32 ist von der dreischichtigen Wand eingekapselt. Die Kammer 32 enthält den Wirkstoff 35, den pharmazeutisch unbedenklichen Träger 36, gegebenenfalls den osmotisch wirksamen Stoff 39 und während seiner Funktion aufgesaugte Flüssigkeit 38. Die osmotische Öffnung 37 kommuniziert mit der Kammer 32 und der Umgebung der osmotischen Kapsel 30. Bei einer anderen, nicht dargestellten Ausführungsform kann eine mikroporöse Schicht in laminarer Anordnung mit der hydrophilen Schicht vorliegen, und eine semipermeable Schicht kann dem Anwendungsmilieu zugewandt sein und in laminarer Anordnung mit der mikroporösen Schicht vorliegen.

Fig. 5 zeigt eine andere Ausführungsform der Erfindung. Bei dieser Ausführungsform ist die osmotische Kapsel 30 teilweise mit einer Schicht 41 beschichtet, die aus einem polymeren Material gebildet ist, das für Flüssigkeit praktisch undurchlässig ist. Die Schicht 41 wird als Überzug auf die gesamte Kapsel oder auf den oberen oder unteren Bereich aufgebracht, indem man die Kapsel oder einen Teil der osmotischen Kapsel 30 in eine Lösung taucht, die ein für Flüs- " sigkeit praktisch undurchlässiges Polymer enthält. Wenn die osmotische Kapsel teilweise mit einem für Flüssigkeit undurchlässigen Polymer beschichtet wird, ist der Rest der Schicht aus einem für Flüssigkeit durchlässigen Material gebildet. Diese Beschichtung mit dem undurchlässigen Polymer ist besonders nützlich für den Teil der osmotischen Kapsel, der die Öffnung enthält.

In einer in Fig. 6 erläuterten Ausführungsform ist die osmotische Kapsel mit einem Rohr oder Schlauch versehen, das bzw. der in die osmotische Öffnung passt, um einen Wirkstoff an einen von der osmotischen Kapsel entfernten Rezeptor abzugeben.

Die erfindungsgemässen osmotischen Kapseln werden vorzugsweise aus geschmacklosen Materialien hergestellt, die auch für einen biologischen Empfänger nicht toxisch sind. Die osmotischen Kapseln können leicht hergestellt werden und leicht durch den Patienten selbst verabreicht werden. Die osmotische Kapsel kann verschiedene Formen ausser der langgestreckten Form, die in den Figuren wiedergegeben ist, haben und kann z. B. rund, oval, rohrförmig und dergleichen sein. Die osmotische Kapsel kann entsprechend ihrem inneren Inhalt verschiedene Grössen haben. Die für die Zwecke der Erfindung verwendete osmotische Kapsel kann durchsichtig, farblos oder farbig sein, um einem speziellen Produkt ein charakteristisches Aussehen zu geben. Die osmotische Kapsel kann manuell oder maschinell gefüllt werden. Die erfindungsgemässe osmotische Kapsel eignet sich für viele Anwendungen, einschliesslich, in einer zur Zeit bevorzugten Ausführungsform, pharmazeutischer Anwendungen. Die pharmazeutischen Anwendungen der osmotischen Kapsel umfassen eine orale Dosierungsform für rezeptpflichtige oder gesetzlich geschützte Produkte für die Anwendung bei Menschen oder die Veterinäre Anwendung; eine implantierbare osmotische Kapsel für die Anwendung in vivo bei Menschen und für Veterinäre Zwecke; und dergleichen. Die osmotische Kapsel kann auch für die Verpak-kung und Abgabe von den Atemgeruch verbessernden Mittel, Parfüms, Badeölen, die Hautarzneimittel enthalten, Schaumbädern, die therapeutische Mittel enthalten, und dergleichen verwendet werden. Die osmotische Kapsel kann auch eine Grösse, eine Form, eine Struktur und Eigenschaften haben, die sich eignen für die Abgabe eines Wirkstoffes in Flüssen, Aquarien, Feldern, Fabriken, Speichern, Laboratoriumsapparaturen, Treibhäusern, Transportmitteln, Schiffen, militärischen Einrichtungen, Krankenhäusern, Tierkli5

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niken, Privatsanatorien, Bauernhöfen, Tiergärten, Krankenzimmern, chemischen Reaktionen und anderen Anwendungsmilieus.

Im Zusammenhang mit der praktischen Ausführung der Erfindung wurde nun gefunden, dass osmotische Kapseln mit einer Wand versehen werden können, die eine semipermeable Schicht und eine hydrophile Schicht aufweist, wobei die Schichten gemeinsam als einheitliche, aus einem Stück bestehende Wand in zusammenwirkender Beziehung zu der Kammer der osmotischen Kapsel funktionieren. Die semipermeable Schicht ist aus einem Material gebildet, das zu behandelnde Menschen oder Tiere nicht nachteilig beeinflusst, und die selektiv semipermeablen Materialien, die für die Bildung der semipermeablen Schicht verwendet werden, sind nicht erodierbar und in Flüssigkeiten unlöslich.

Zu den repräsentativen Materialien für die Bildung der semipermeablen Schicht gehören semipermeable Homopoly-mere, semipermeable Copolymere und dergleichen. Gemäss einer Ausführungsform gehören zu den typischen Materialien Celluloseester, Celluloseether und Celluloseesterether. Diese Cellulosepolymere haben einen Substitutionsgrad an ihrer Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis einschliesslich 3. Unter dem Substitutionsgrad wird die durchschnittliche Anzahl der ursprünglich an der Anhydroglucoseeinheit vorhandenen Hydroxylgruppen verstanden, die durch eine substituierende Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe übergeführt sind. Die Anhydroglucoseeinheit kann teilweise oder vollständig mit Substituenten, wie Acyl, z.B. Alkanoyl, Alkenyol oder Aroyl, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfa-mat und semipermeable Polymere bildende Gruppen, substituiert sein.

Zu den semipermeablen Materialien gehören im typischen Falle Celluloseacylate, Cellulosediacylate und Cellulo-setriacylate, wie Cellulose-mono-, -di- und -tri-alkanoate, beispielsweise Celluloseacetat, Celludiacetat und Cellulosetriacetat, Cellulose-mono-, -di- und -tri-alkenoate, Cellulose-mono-, -di- und -tri-aroylate und dergleichen. Beispielhafte Polymere umfassen Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%; Cellulosediacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%; Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8%; und dergleichen. Spezifischere Cellulosepolymere umfassen Cellulosepropionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Propionylgehalt von 39 bis 42%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3% und einem durchschnittlichen Propionylgehalt von 39,2 bis 45% sowie einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Buty-rylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellu-losetriacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3, wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulose-diester mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6, wie Cel-lulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicaprylat und dergleichen; gemischte Celluloseester, wie Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellu-losevaleratpalmitat, Celluloseacetatheptanoat und dergleichen. Semipermeable Polymere sind aus der US- PS Nr. 4.077.407 bekannt, und sie können mittels Verfahren hergestellt werden, die in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 3, Seiten 325 bis 354,1964, Interscience Publishers, Inc., New York, USA beschrieben sind.

Zusätzliche semipermeable Polymere sind z.B. Acetalde-hyddimethylcelluloseacetat; Celluloseacetatethylcarbamat; Celluloseacetatmethylcarbamat; Cellulosedimethylamino-acetat; semipermeable Polyamide; semipermeable Polyurethane; semipermeable sulfonierte Polystyrole; vernetzte, selektiv semipermeable Polymere, die durch gemeinsame Fällung eines Polyanions und eines Polykations gebildet sind, wie in den US-PS Nr. 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 und 3.546.142 offenbart; semipermeable Polymere, wie sie von Loeb und Sourirajan in der US-PS Nr. 3.133.132 offenbart sind; semipermeable Polystyrolderivate; semipermeable Poly-(natriumstyrolsulfonate); semipermeables Poly-(vinyl-benzyltrimethyl)-ammoniumchlorid; semipermeable Polymere, die eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 2,5 x 10"7 bis 2,5 x 10"3 cm3 • mm/cm2 • h • bar haben, ausgedrückt pro Bar hydrostatische oder osmotische Druckdifferenz an einer semipermeablen Wand. Die Polymere sind dem Fachmann aus den US-PS Nr.3.845.770, 3.916.899 und 4.160.020 sowie aus Handbook of Common Polymers von J.R. Scott und W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio, USA bekannt.

Beispielhafte pH-empfindliche Materialien, die sich bei einem pH-Wert bis zu 3,5 einschliesslich nicht verändern und sich bei einem pH-Wert über 3,5 verändern, sind diejenigen Materialien, die sich in einem Milieu mit einem pH-Wert über 3,5 durch Auflösung, Zerfall, Hydrolyse oder Löslich-machung verändern. Die zur Zeit bevorzugten Materialien sind magensaftresistente Materialien. Repräsentative Polymere, die sich bei einem pH-Wert von 1,0 bis einschliesslich 3,5 nicht verändern, aber sich bei einem pH-Wert über 3,5 verändern, sind bestimmte Carbonsäureester und bestimmte Carbonsäureesterether, wie Celluloseethylphthalat, Cellulo-seacetatphthalat, Stärkeacetatphthalat, Amyloseacetat-phthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxy-butylmethylcellulosephthalat und andere Materialien, wie Celluloseacetathexahydrophthalat, Hydroxypropylmethyl-cellulosehexahydrophthalat und dergleichen.

Repräsentative andere Polymere und Polymermassen, die mindestens zwei Bestandteile enthalten, die den vorliegenden Zweck erfüllen, dass sie sich in einem pH-Bereich von 1,0 bis einschliesslich 3,5 nicht verändern, aber sich im pH-Bereich von 3,5 bis 8,0 verändern, sind Polymere wie Schellack, mit Ammoniak behandelter Schellack, mit For-malin behandelte Gelatine, Polyvinylacetatphthalat, Polyvi-nylacetathydrogenphthalat und dergleichen; und Polymermassen, wie ein Gemisch aus Hydroxypropylmethylcellulo-sephthalat und mit Ammoniak behandeltem Schellack in einem Gewichtsverhältnis von 99:1, Massen aus Schellack und mit Formalin behandelter Gelatine, Massen aus Styrol-Maleinsäure-Copolymer und Dibutylphthalat, Massen aus Styrol-Maleinsäure-Copolymer und Polyvinylacetatphthalat, Massen aus Schellack und Stearinsäure und dergleichen. Wenn die Schicht ein semipermeables Polymer und pH-empfindliches Material enthält, liegen die beiden schichtbildenden Bestandteile in einem Verhältnis von 65 bis 95 Gew.-% semipermeablem Material und 5 bis 35 Gew.-% pH-empfindlichem Material vor.

Zu den für die Bildung der hydrophilen Schicht verwendeten polymeren Materialien gehören Polymere, die mit Wasser oder einer biologischen Flüssigkeit in Wechselwirkung treten und bis zu einem Gleichgewichtsprozent quellen oder sich ausdehnen. Das Polymer zeigt somit das Vermögen, einen signifikanten Bruchteil de eingesaugten Flüssigkeit in seiner Molekülstruktur zurückzuhalten. Die Polymere quellen in einem sehr hohen Grad oder dehnen sich in einem sehr hohen Grad aus; gewöhnlich zeigen sie eine zweifas

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che bis 50-fache Volumenzunahme. Die quellbaren, hydrophilen Polymere können nicht vernetzt oder schwach vernetzt sein. Die Vernetzungen können kovalente oder ionische Bindungen mit dem Polymer sein, das in Gegenwart von Flüssigkeit zu quellen vermag und sich im vernetzten Zustand nicht in der Flüssigkeit löst. Die Polymere können pflanzlichen, tierischen, mineralischen oder synthetischen Ursprungs sein. Für den vorliegenden Zweck brauchbare polymere Materialien umfassen Poly-(hydroxyalkylmeth-acrylat) mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 5 000 000; Poly-(vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 360 000; anionische und kationische Hydrogele; Poly-(elektrolyt)-komplexe; Poly-(vinylalkohol) mit einem geringen restlichen Acetatgehalt; ein Gemisch aus Agar und Carboxymethylcellulose; eine quellbare Masse, die ein Gemisch aus Methylcellulose mit einem wenig vernetzten Agar aufweist; ein mit Wasser quellbares Copolymer, das durch Dispergierung eines fein zerteilten Copolymers von Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen hergestellt ist; ein mit Wasser quellbares Polymer von N-Vinyllactamen; Polyethylenoxid; und dergleichen.

Andere Polymere, die für die Bildung einer hydrophilen Schicht brauchbar sind, umfassen Pectin mit einem Molekulargewicht im Bereich von 30 000 bis 300 000; Gelatine; Gelatine mit einer Viskosität von 1,5 bis 3,0 mPa-s und einer Gallertfestigkeit von bis zu 150 Bloomgramm: Gelatine mit einer Gallertfestgkeit von 160 bis 250; Polysaccharide, wie Agar, Akaziengummi, Karayagummi, Tragant, Alginate und Guarmehl; Carbopol®, ein saures Carboxylpolymer und seine Salze; Cyanamer®-Polyacrylamide; vernetzte, mit Wasser quellbare Inden-Maleinsäureanhydrid-Copolymere; Good-rite®-Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80 000 bis 200 000; Polyox®-Polyethylenoxide mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis 5 000 000; Stärkepfropf-copolymere; Aqua-Keep®-Acrylatpolymere mit einem Wasserabsorptionsvermögen vom ca. 400-fachen ihres Gewichtes; mit Diester vernetztes Polyglucan; ein Gemisch von nicht vernetztem Polyvinylalkohol und Poly-(N-vinyl-2-pyrrolidon); Zein, das als Prolamin erhältlich ist; und dergleichen. Repräsentative Polymere, die hydrophile Eigenschaften haben, sind aus den US-PS Nr. 3.865.108, 4.002.173,4.207.893 und 4.327.725 sowie aus Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio (USA) bekannt.

Ein Weichmacher wird gegebenenfalls mit dem Polymer mit hydrophilen Eigenschaften kompoundiert, um seine Fliesseigenschaften zu verbessern und die Verarbeitbarkeit des Polymeren während der Herstellung einer Schicht zu verbessern. Beispielsweise kann Glycerin zum Weichmachen von Gelatine, Pektin, Casein und Polyvinylalkohol verwendet werden. Weichmacher, wie Triethylcitrat, Diethylphtha-lat, Diethylsebacat und dergleichen, können zum Weichmachen von Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure und dergleichen verwendet werden. Die verwendete Menge des Weichmachers beträgt 0,05 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die Masse.

Mikroporöse Materialien, die sich für den vorliegenden Zweck eignen, umfassen allgemein vorgebildete mikroporöse polymere Materialien und polymere Materialien, die in dem Anwendungsmilieu eine mikroporöse Struktur zu bilden vermögen. Die vorgebildeten Materialien sind im wesentlichen inert; sie verändern sich während des Zeitraums der Freigabe des Wirkstoffes physikalisch und chemisch nicht. Sie können allgemein beschrieben werden als Materialien, die ein schwammartiges Aussehen haben und ein Trägergebilde für die Abgabevorrichtung sowie ein Trägergebilde für miteinander verbundene Poren oder Hohlräume von mikroskopischer Grösse zur Verfügung stellen. Die Materialien können isotrop sein, wobei die Struktur durch die ganze Querschnittsfläche hindurch homogen ist, oder sie können anisotrop sein, wobei die Struktur durch die ganze Querschnittsfläche hindurch nicht homogen ist. Die Poren können kontinuierliche Poren, die eine Öffnung an beiden Seiten einer mi-5 kroporösen Schicht haben, Poren, die durch gewundene Wege mit regelmässiger bzw. unregelmässiger Form verbunden sind, einschliesslich gekrümmter bzw. gekrümmt-linearer, wahllos angeordneter kontinuierlicher Poren, sterisch gehinderter verbundener Poren und anderer poröser Wege, io die durch mikroskopische Untersuchung unterscheidbar sind, sein. Im allgemeinen werden mikroporöse Polymere durch die Porengrösse, die Anzahl der Poren, die Gewundenheit der mikroporösen Wege und die Porosität, die mit der Grösse und der Anzahl der Poren in Beziehung steht, de-i5 finiert. Die Porengrösse eines mikroporösen Polymeren lässt sich leicht feststellen durch Messung des beobachteten Porendurchmessers an der Oberfläche des Materials unter dem Elektronenmikroskop. Im allgemeinen können Materialien, die 5 bis 95% Poren enthalten und eine Porengrösse von 20 1 nm bis 100 (im haben, für die Herstellung einer mikroporösen Schicht verwendet werden. Die Porengrösse und andere Parameter, die die mikroporöse Struktur kennzeichnen, können auch aus Strömungsmessungen erhalten werden, wobei ein Flüssigkeitsfluss J durch einen Druckunteschied AP an 25 der Schicht erzeugt wird. Der Flüssigkeitsfluss durch eine Schicht mit Poren mit gleichmässigem Radius, die sich durch die Membran und senkrecht zu ihrer Oberfläche mit dem Flächeninhalt A erstrecken, wird durch die Beziehung:

J =

nìtAP

8 o Ax

(1)

wiedergegeben, worin J das Volumen bedeutet, das pro Zeit-35 einheit und pro Einheit der Schichtfläche, die N Poren vom Radius r enthält, transportiert wird, r| die Viskosität der Flüssigkeit darstellt und AP der Druckunterschied an der Schicht mit der Dicke Ax ist. Für eine Schicht dieses Typs kann die Anzahl der Poren N aus der Beziehung:

N = £

A

(2)

TCr1

45 berechnet werden, worin e die Porosität ist, die als Verhältnis von Hohlraumvolumen zu Gesamtvolumen der Schicht definiert ist, und A die Querschnittsfläche der Schicht, die N Poren enthält, ist. Der Porenradius r wird dann aus der Beziehung:

50 _

1/2

o J-Ax t 81

r =

AP t

(3)

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berechnet, worin J der Volumenfluss durch die Schicht pro Flächeneinheit bedeutet, der durch den Druckunterschied AP an der Schicht erzeugt wird, r|, e und Ax die obigen Bedeutungen haben und t die Gewundenheit bedeutet, die als

60 Verhältnis der Länge des Diffusionsweges in der Schicht zu der Dicke der Schicht definiert ist. Beziehungen des obigen Typs werden in Transport Phenomena In Membranes von N. Lakshmina-tayanaiah, Kapitel 6, 1969, Academic Press. Inc., New York (USA) diskutiert.

65 Wie in der obigen Literaturstelle auf Seite 336 in Tabelle 6.13 diskutiert wird, kann die Porosität der Schicht mit Porenradien r in Bezug auf die Grösse des transportierten Moleküls mit einem Radius a ausgedrückt werden, und mit ab

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8

nehmendem Verhältnis von Molekülradius zu Porenradius a/r wird die Schicht in Bezug auf dieses Molekül porös. Das bedeutet, dass die Schicht, wenn das Verhältnis a/r kleiner als 0,3 ist, im wesentlichen mikroporös wird, wie durch den osmotischen Reflexionskoeffizienten 8 ausgedrückt wird, der auf unter 0,5 abnimmt. Mikroporöse Schichten mit einem Reflexionskoeffizienten 5 im Bereich von weniger als 1, gewöhnlich von 0 bis 0,5, vorzugsweise weniger als 0,1, bezogen auf den Wirkstoff, eignen sich für die Herstellung der Vorrichtung. Der Reflexionskoeffizient wird bestimmt, indem man das Material in die Form einer Schicht bringt und Wasserflussmessungen als Funktion der hydrostatischen Druckdifferenz und als Funktion der osmotischen Druckdifferenz, die durch den Wirkstoff hervorgerufen werden, ausführt. Die osmotische Druckdifferenz erzeugt einen hydrostatischen Volumenfluss, und der Reflexionskoeffizient wird durch die Beziehung j _ AHD•OVF " AOD.HVF

(4)

ausgedrückt, worin AHD die hydrostatische Druckdifferenz bedeutet, AOD die osmotische Druckdifferenz bedeutet, OVF den osmotischen Volumenfluss bedeutet und HVF den hydrostatischen Volumenfluss bedeutet. Die Eigenschaften von mikroporösen Materialien werden in Science, Bd. 170, Seiten 1302 bis 1306, 1970; Nature, Bd. 214, Seite 285, 1967; Polymer Engineering and Science, Bd. 11, Seiten 284 bis 288, 1971; den US-PS Nr. 3.567.809 und 3.751.536; und in Industriai Processing With Membranes von R.E. Lacey und Sidney Loeb, Seiten 131 bis 134,1972, Wiley, Interscience, New York (USA) beschrieben.

Mikroporöse Materialien mit einer vorgebildeten Struktur sind im Handel erhältlich, und sie können mittels dem Fachmann bekannter Verfahren hergestellt werden. Die mikroporösen Materialien können hergestellt werden durch Ätzen, durch Ätzen von Kernspaltspuren, durch Abkühlen einer Lösung eines fliessfähigen Polymeren unterhalb des Gefrierpunktes, wodurch sich das Lösungsmittel abtrennt und in Form von in dem Polymeren dispergierten Kristallen verdampft, gefolgt von Härtung des Polymeren zwecks Entfernung der Lösungsmittelkristalle, durch kaltes oder heisses Recken bei niedriger oder hoher Temperatur, bis Poren gebildet werden, durch Auslaugen einer löslichen Komponente aus einem Polymeren mittels eines geeigneten Lösungsmittels, durch Ionenaustauschreaktionen und durch Polyelek-trolytverfahren. Verfahren zur Herstellung von mikroporösen Materialien werden in Synthetic Polymer Membranes von R.E. Kesting, Kapitel 4 und 5,1971, McGraw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Bd. 18, Seiten 373 bis 455,1934; Polymer Eng. and Sei., Bd. 11, Nr. 4, Seiten 284 bis 288,1971; J. Appi. Poly. Sei., Bd. 15, Seiten 811 bis 829, 1971; sowie in den US-PS Nr. 3.565.259, 3.615.024, 3.751.536, 3.801.692, 3.852.224 und 3.849.528 beschrieben.

Für den vorliegenden Zweck brauchbare mikroporöse Materialien umfassen mikroporöse Polycarbonate, bestehend aus linearen Polyestern der Kohlensäure, bei denen sich die Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederholen, mikroporöse Materialien, die durch Phosgenierung einer aromatischen Dihydroxyverbindung, wie Bisphenol A, hergestellt sind, mikroporöses Poly-(vinylchlorid), mikroporöse Polyamide, wie Polyhexamethylenadipamid, mikroporöse Modacrylcopolymere, einschliesslich aus 60% Vinylchlorid und 40% Acrylnitril hergestellten, Styrolcopolymere, wie Styrol-Acrylsäure-Copolymere und andere Styrolcopolymere, poröse Polysulfone, die durch Diphenylensulfongruppen in einer linearen Kette gekennzeichnet sind, Poly-(vinyliden-halogenide), Polychlorether, Acetalpolymere, Polyester, die durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Dicar-bonsäureanhydrides mit einem Alkylenpolyol hergestellt sind, Poly-(alkylensulfide), phenolische Polyester, mikroporöse Poly-(saccharide), mikroporöse Poly-(saccharide) mit 5 substituierten und unsubstituierten Anhydroglucoseeinhei-ten, die vorzugsweise eine höhere Durchlässigkeit für Wasser und biologische Flüssigkeiten haben als die semipermeable Schicht, asymmetrische poröse Polymere, vernetzte Olefin-polymere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse Homo-lo polymere, Copolymere oder Terpolymere mit einem verringerten Raumgewicht und Materialien, die in den US-PS Nr. 3.597.752, 3.643.178, 3.654.066, 3.709.774, 3.718.532, 3.803.061, 3.852.224, 3.853.601 und 3.852.388, in der GB-PS Nr. 1.126.849 und in Chem. Abstr., Bd. 71, 4274F, 22572F, is 22573F, 1969, beschrieben sind.

Weitere mikroporöse Materialien umfassen Polyurethane), vernetzte Poly-(urethane) mit verlängerter Kette, mikroporöse Poly-(urethane) gemäss der US-PS Nr. 3.524.753, Poly-(imide), Poly-(benzimidazole), Kollodium (Cellulose-20 nitrat mit 11 % Stickstoff), regenerierte Proteine, halbfestes vernetztes Poly-(vinylpyrrolidon), mikroporöse Materialien, die durch Diffusion von mehrwertigen Kationen in Polyelek-trolytsole hergestellt sind, wie in der US-PS Nr. 3.565.259 beschrieben, anisotrope permeable mikroporöse Materialien 25 von ionisch assoziierten Polyelektrolyten, poröse Polymere, die durch gemeinsame Fällung eines Polykations und eines Polyanions gebildet sind, wie in den US-PS Nr. 3.276.589, 3.541.055, 3.541.066 und 3.546.142 beschrieben. Polystyrolderivate, wie Poly-(natriumstyrolsulfonat) und Poly-(vinyl-30 benzyltrimethylammoniumchlorid), und die mikroporösen Materialien, die in den US-PS Nr. 3.615.024, 3.646.178 und 3.852.224 beschrieben sind.

Ferner gehören zu den Mikroporen bildenden Materialien, die für die Zwecke der Erfindung verwendet können, 35 die Ausführungsform, bei der die mikroporöse Schicht in situ gebildet wird, indem ein Porenbildner durch Auflösen oder Auslaugen unter Bildung der mikroporösen Schicht während des Funktionierens der Vorrichtung entfernt wird. Der Porenbildner kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit 40 sein. Der Ausdruck Flüssigkeit umfasst in diesem Zusammenhang halbfeste und viskose Flüssigkeiten. Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein. Die für die Erfindung geeigneten Porenbildner umfassen Porenbildner, die ohne irgendeine chemische Veränderung in dem Polyme-45 ren extrahiert werden können. Die porenbildenden Feststoffe haben eine Grösse von ca. 0,1 bis 200 |xm, und dazu gehören Alkalimetallsalze, wie Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natrium-benzoat, Natriumacetat, Natriumeitrat, Kaliumnitrat und so dergleichen. Zu den Erdalkalimetallsalzen gehören Calcium-phosphat, Calciumnitrat und dergleichen. Zu den Übergangsmetallsalzen gehören Ferrichlorid, Ferrosulfat, Zinksulfat, Cuprichlorid, Manganfluorid, Manganfluorosilikat und dergleichen. Die Porenbildner umfassen auch organi-55 sehe Verbindungen, wie Polysaccharide. Zu den Polysacchariden gehören die Zucker und Zuckeralkohole Saccharose, Glucose, Fructose, Mannit, Mannose, Galactose, Aldohexo-sen, wie Altrose, Talose, Sorbit, Lactose sowie andere Monosaccharide und Disaccharide. Auch organische aliphati-6o sehe und aromatische Öle und Feststoffe kommen in Frage, einschliesslich Diole und Polyole, wie beispielsweise mehrwertige Alkohole, z.B. Poly-(alkylenglycole), Polyglycole, Alkylenglycole, Poly-a,m-alkylendiole, Ester von Alkylen-glycolen und dergleichen; wasserlösliche Cellulosepolymere, 65 wie Hydroxyniederalkylcellulosen, z. B. Hydroxypropylme-thylcellulose, ferner Methylcellulose, Methylethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und dergleichen; wasserlösliche Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellu-

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lose und dergleichen. Die Porenbildner sind nicht toxisch, und bei ihrer Entfernung aus der Schicht werden durch die Schicht Kanäle gebildet. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die porenbildenden Mittel aus anorganischen und organischen Salzen, Kohlenhydraten, Polyalkylenglyco-len, Poly-a,co-alkylendiolen, Estern von Alkylenglycolen, Glycolen und wasserlöslichen Cellulosepolymeren gewählt, die für die Bildung einer mikroporösen Schicht in einem biologischen Milieu brachbar sind. Wenn das die Schicht bildende Polymer mehr als 20 Gew.-% eines Porenbildners enthält, ist es im allgemeinen für die Zwecke der Erfindung ein Vorläufer einer mikroporösen Schicht, der bei Entfernung des Porenbildners eine Schicht ergibt, die im wesentlichen mikroporös ist. Bei niedrigeren Konzentrationen als der oben genannten verhält sich die Schicht wie eine semipermeable Schicht oder Membran.

Der Ausdruck «osmotische Öffnung», wie er hier verwendet wird, bezeichnet Mittel und Methoden, die sich für die Abgabe der Wirkstofformulierung aus der osmotischen Vorrichtung eignen. Der Ausdruck umfasst grosse und kleine Öffnungen, Löcher, Bohrungen und dergleichen durch die semipermeable Wand oder durch die laminierte Wand. Die Öffnung kann durch mechanisches Bohren, Bohren mit dem Laserstrahl oder durch Erodieren eines erodierbaren Elementes, wie eines Gelatinestopfens, unter Bildung der Öffnung in dem Anwendungsmilieu gebildet werden. Bei einer Ausführungsform wird die osmotische Öffnung in der osmotischen Kapsel in dem Anwendungsmilieu in Reaktion auf den in der Kapsel erzeugten hydrostatischen Druck gebildet. Bei einer anderen Ausführungsform kann die osmotische Kapsel mit zwei oder mehr osmotischen Öffnungen, die sich irgendwo an der osmotischen Kapsel befinden, für die Abgabe des Wirkstoffes hergestellt werden, wobei die Kapsel osmotische Eigenschaften behält. Die osmotische Öffnung kann auch durch mechanisches Aufsprengen der Schichten während des Funktionierens der osmotischen Kapsel gebildet werden. Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Öffnungen und den maximalen und minimalen Abmessungen einer solchen Öffnung ist in den US-PS Nr. 3.845.770 und 3.916.899 offenbart.

Die osmotisch wirksamen Stoffe, die für die Zwecke dieser Erfindung verwendet werden können, umfassen anorganische und organische Verbindungen, die eine osmotische Druckdifferenz an einer semipermeablen Wand oder einer semipermeablen laminierten Wand gegenüber einer äusseren Flüssigkeit zeigen. Die osmotisch wirksamen Stoffe saugen Flüssigkeit in die osmotische Vorrichtung, wodurch sie in situ Flüssigkeit für das Einsaugen durch das hydrophile Polymer zur Erhöhung seiner Ausdehnung und zur Bildung einer Lösung oder einer Suspension oder dergleichen, die Wirkstoff enthält, für dessen Abgabe aus der osmotischen Vorrichtung zur Verfügung stellen. Die osmotisch wirksamen Stoffe werden verwendet, indem man sie mit einem Wirkstoff homogen oder heterogen mischt und sie in die Kammer der Vorrichtung füllt. Die osmotisch wirksamen Stoffe ziehen Flüssigkeit in die Vorrichtung, und sie werden aus der Vorrichtung abgegeben, wobei sie gleichzeitig gelösten und/oder ungelösten Wirkstoff durch die Öffnung in die Umgebung der Vorrichtung transportieren. Osmotisch wirksame Stoffe, die für die vorliegenden Zwecke geeignet sind, umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saures Kaliumphosphat, d-Mannit, Harnstoff, Inosit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate, wie Raffinose, Saccharose, Glucose, a-d-Lactosemonohydrat und Gemische davon. Die Menge des osmotisch wirksamen Stoffes in der Kammer beträgt im allgemeinen 0,01 bis 35%

oder mehr, bezogen auf das Gesamtgewicht aller in der Kammer vorhandenen Komponenten.

Der hier verwendete Ausdruck Wirkstofformulierung bezeichnet einen Wirkstoff, einen mit einem osmotisch wirksamen Stoff gemischten Wirkstoff, einen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger gemischten Wirkstoff oder einen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger und einem osmotisch wirksamen Stoff gemischten Wirkstoff. Der Ausdruck «Wirkstoff» für sich, wie er hierin verwendet wird, bezeichnet jeden beliebigen Wirkstoff oder jede beliebige Verbindung, der bzw. die aus einer osmotischen Kapsel abgegeben werden kann, um ein vorteilhaftes und nützliches Ergebnis zu erzeugen. Zu den Wirkstoffen gehören Pestizide, Herbizide, Germizide, Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidantien, das Pflanzenwachstum fördernde Mittel, Pflanzenwachstumshemmstoffe, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Sterilisierungsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktionspartner, Fermentie-rungsmittel, Sexualsterilisationsmittel, Fruchtbarkeitshemmstoffe, die Fruchtbarkeit fördernde Mittel, Luftreinigungsmittel, Abschwächungsmittel für Mikroorganismen und andere Mittel, die dem Anwendungsmilieu Nutzen bringen.

In der Beschreibung und den Ansprüchen umfasst der Ausdruck «Wirkstoff» Arzneimittel, und der Ausdruck Arzneimittel umfasst beliebige physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen, die eine örtliche oder systemische Wirkung bei Menschen und Tieren, einschliesslich warmblütiger Säugetiere, wie Primaten, Vögel, im Haushalt gehaltene Tiere, Tiere für den Sport und die Landwirtschaft, Laboratoriumstiere, Fische Reptilien und Zootiere, erzeugen. Der hierin verwendete Ausdruck «physiologisch» bezeichnet die Verabreichung eines Arzneimittels zwecks Erzeugung normaler Weise und Funktionen. Der Ausdruck «pharmakologisch» bezeichnet Variationen in der Reaktion auf die Menge des Arzneimittels, die dem Patienten verabreicht wird (siehe Stedman's Medicai Dictionary, 1966, Williams and Wil-kins, Baltimore, MD (USA). Der Ausdruck «Arzneimittelformulierung», wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass das Arzneimittel in der Kammer gegebenenfalls mit einem osmotisch wirksamen Stoff und/oder mit einem pharmazeutischen Träger gemischt ist. Die Wirkstoffe, die abgegeben werden können, umfassen anorganische und organische Verbindungen ohne Einschränkung, einschliesslich von Arzneimitteln, die auf die peripheren Nerven, die adrenergischen Rezeptoren, die cholinergischen Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskeln, das kardiovaskuläre System, die glatte Muskulatur, den Blutkreislauf, die Synapsen, die Neu-roeffektorverbindungsstellen, das endokrine System, Hormonsysteme, das immunologische System, Organsysteme, Fortpflanzungsorgane, das Skelett, die Organe der inneren Sekretion, das Verdauungs- und Exkretionssystem, die Hemmung der Organe der inneren Sekretion und das Hist-aminsystem sowie auf physiologische Systeme einwirken. Die Wirkstoffe, die für die Einwirkung auf diese menschlichen und tierischen Systeme abgegeben werden können, umfassen Depressiva, ß-Rezeptorenblocker, Hypnotika, Sedativa, Psychostimulantien, Tranquilizer, Antikonvulsiva, Muskel-relaxantien, Antiparkinsonmittel, Analgetika, entzündungshemmende Verbindungen, Lokalanästhetika, muskelkontrahierende Mittel, antimikrobielle Mittel, Antimalariamittel, hormonelle Mittel, Empfängnisverhütungsmittel, Sympathi-komimetika, Diuretika, Mittel gegen Parasiten, Antitumor-mittel, Antidiabetika, Ophthalmika, Elektrolyte, diagnostische Mittel, kardiovaskuläre Mittel und dergleichen.

Die Träger, die in einer zur Zeit bevorzugten Ausführungsform mit dem Wirkstoff in der Kammer gemischt sind, umfassen pharmakologisch unbedenkliche Träger, die durch

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Menschen oder warmblütige Tiere leicht ausgeschieden, me-tabolisiert, assimiliert oder dergleichen werden. Die für die vorliegenden Zwecke verwendeten Träger können anorganisch oder organisch sein und natürlich vorkommen oder synthetischen Ursprungs sein. Beispiele von Trägern, die von diesem Begriff umfasst werden, sind Substanzen, wie Lösungen, Suspensionen, Flüssigkeiten, nicht mischbare Flüssigkeiten, Emulsionen, Sole, Kolloide und Öle. Repräsentative Träger sind z.B. flüssige Alkylenglycole, wie Ethylenglycol, Diethylenglycol, Triethylenglycol, Ethylenglycolmonome-thylether, flüssige Polyethylenglycole mit einem Molekulargewicht von 200, 300,400 und höher; Öle aus Pflanzen, Tieren und Meerestieren oder -pflanzen, wie Maisöl, Mandelöl, Babassuöl, Eukalyptusöl, Baumwollsamenöl, Palmöl, Erd-nussöl, Tungöl, Walfischtran, Héringstran, Mineralöl und dergleichen; Emulsionen von Rizinusöl in wässrigen Lösungen von Schweinsledergelatine; Emulsionen von Gummiarabikum, Wasser und Ethylcellulose; flüssige Glyceryltriester einer niedermolekularen Fettsäure; Öle mit Emulgatoren, wie ein Mono- oder Di-glyceride einer Fettsäure; ein Gemisch aus ca. 70 bis ca. 99,9% Propylenglycol und ca. 0,1 bis 30% Glycerin; ein Gemisch aus ca. 70 bis ca. 99,9% Propylenglycol und ca. 0,1 bis 30% Ethanol; ein Gemisch aus ca. 80 bis 99,9 Volumen-% Propylenglycol und ca. 0,1 bis ca. 20 Volumen-% eines Gemisches aus ca. 50 bis 99,9% Ethanol der Glycerin und ca. 0,1 bis ca. 50% sterilem Wasser; eine 5%ige Lösung von Dextrose in physiologischer Kochsalzlösung; mit Polyoxyethylensorbitanmonolaurat gemischte Öle; ein Gemisch aus Erdnussöl und Bienenwachs; Pektin enthaltendes Erdnussöl; Glycerin und Gelatine mit oder ohne Zusatz von Wasser; Formulierungen aus Glycerin und kasti-lianischer Seife; und dergleichen.

Beispielhafte Arzneimittel, die durch die erfindungsge-mässe osmotische Kapsel abgegeben werden können, umfassen

Prochlorperazinedisilat, Ferrosulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylaminhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Amphetaminsulfat, Benzphetaminhydrochlorid, Isoproteronolsulfat, Methamphetaminhydrochlorid, Phenmetrazinhydrochlorid, Bethanechol Chloride, Methacholinchlorid, Pilocarpinhydrochlorid, Atropinsulfat, Scopolaminmethobromid, Isopropamidiodid, Tridihexethylchlorid, Penforminhydrochlorid, Methylphenidathydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Metoprololtartrat, Cimetidinhydrochlorid, Diphenidol, Meclizinhydrochlorid, Prochlorperazinmaleat, Phenoxybenzamin, Thiethylperazinmaleat, Anisindion, Diphenadionerythrityltetranitrat, Digoxin, Isoflurophat, Reserpin, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadinonacetat, Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminiumaspirin, Methotrexate, Acetylsulfisoxazol, Erythromycin, Progestine, Östrogene, Gestagene, Corticosteroide, wie

Hydrocortison, Hydrocorticosteronacetat, Cortisonacetat, Triamcinolon, Methyltestero, 17ß-Östradiol, Ethinylestradiol, Ethinylestradiol-3-methylether, Prednisolon, 17 ß-Hydroxyprogesteronacetat, 19-nor-Progesteron, Norgestrel, Norethindrone, Norethisteron, Progesteron, Norgesteron, Norethynodrel, Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Diclofenac, Indoprofen, Nitroglycerin, Propranolol, Metoprolol, Valproate, Oxprenolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa, Chloropromazin, Reserpin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin,

den Pivaloyloxyethylester von

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a-Methyldopahydrochlorid, Theophyllin, Calciumgluconat, Ferrolactat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin, ß-Rezeptorenblocker, 5 Calciumantagonisten, wie Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, und dergleichen. Die Wirkstoffe sind dem Fachmann aus Pharmaceutical Sciences, Herausgeber Remington, 14. Auflage, 1979, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA; The Drag, The Nurse, io The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974—1976, von Falconer et all., Saunder Company, Philadelphia, PA, USA; und Medicai Chemistry, 3. Auflage, Bd. 1 und 2, von Burger, Wiley-Interscience, New York, USA, bekannt.

15 Die Arzneimittel können in verschiedenen Formen vorliegen, wie ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe, pharmakologisch unbedenkliche Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat bzw. Salicylat. Für 20 saure Arzneimittel können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen, z.B. quaternären Ammoniumionen, verwendet werden. Arzneimittelderivate, wie Ester, Ether und Amide, können ebenfalls verwendet werden. Auch kann ein Arzneimittel, das in Wasser unlöslich ist, in Form eines 25 wasserlöslichen Derivates davon verwendet werden, das als gelöster Stoff dient, der bei seiner Freisetzung aus der Vorrichtung durch Enzyme, Hydrolyse durch den pH-Wert im Körper oder andere metabolische Prozesse in die ursprüngliche biologisch wirksame Form übergeführt wird. Der Wirk-30 stoff, einschliesslich der Arzneimittel, kann in der Kammer mit einem Bindemittel, Dispergiermittel, Netzmittel, Suspendiermittel, Gleitmittel und Farbstoff vorliegen. Die Menge des Wirkstoffes in einer osmotischen Kapsel beträgt im allgemeinen ca. 0,05 ng bis 5 g oder mehr, wobei einzelne Vor-35 richtungen z.B. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g und dergleichen enthalten. Die osmotische Kapsel kann einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht werden. Der hier verwendete Ausdruck «mit gesteuerter Geschwindigkeit» bedeutet, dass die Freisetzung des 40 Wirkstoffes aus der osmotischen Kapsel durch die osmotische Kapsel in einer Menge pro Zeiteinheit reguliert wird. Der Ausdruck «längerer Zeitraum» bedeutet, dass die osmotische Kapsel den Wirkstoff kontinuierlich mindestens 15 Minuten bis 750 Stunden lang abgibt.

45 Beispiele von Arzneimittel-Träger-Zubereitungen, die in der osmotischen Kapsel enthalten sein können, umfassen Acetaminophen in Pflanzenöl, Ascorbinsäure in Polysorbat, Ephedrinsulfat in Pflanzenöl, Glycerylguaiacolat in Erdnussöl, Mephesin in Polyethylenglycol 400, Meprobamat in Poso lyethylenglycol 400, Procain-Penicillin G in Pflanzenöl, am-photeres Tetracyclin in Pflanzenöl, Vitamin A und Vitamin D in Fischtran, Vitamin E in Rapsöl, Theophyllin in Polyethylenglycol, Estrogen in einem emulgierten Träger, der Maisöl, Sorbitantrioleat, Polysorbat und Benzylbenzoat ent-55 hält, und dergleichen.

Die semipermeable Wand kann auf die Kapsel, die den Wirkstoff enthält, durch Formpressen, Formen, Sprühen oder Tauchen der Kapsel in ein wandbildendes Material aufgebracht werden. Eine andere und zur Zeit bevorzugte Me-60 thode, die für die Aufbringung der Wand angewandt werden kann, ist das Wirbelschichtüberziehen. Dieses Verfahren besteht aus dem Suspendieren und Umwälzen der Kapseln in einem Luftstrom und einem wandbildenden Material, bis die Wand die Kapsel umgibt und beschichtet. Das Verfahren 65 wird mit einem anderen schichtbildenden Material wiederholt, um eine laminierte Wand zu bilden. Das Wirbelschichtüberziehen ist in der US-PS Nr. 2.799.241; in J. Am. Pharm. Assoc., Bd 48, Seiten 451 bis 459,1979; und ibid, Bd. 49, Sei-

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ten 82 bis 84,1960 beschrieben. Andere Standardherstellungsverfahren sind in Modern Plastics Encyclopedia, Bd. 46, Seiten 62 bis 70,1960; und in Pharmaceutical Sciences von Remington, 14. Auflage, Seiten 1626 bis 1678, 1970, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA, beschrieben.

Beispielhafte Lösungsmittel, die sich für die Herstellung der Laminate und Schichten eignen, umfassen inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien, die Kapseln und die am Ende erhaltene laminierte Wand nicht schädigen. Zu den Lösungsmitteln gehören allgemein wässrige Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloaliphatische Lösungsmittel, aromatische Lösungsmittel, heterocyclische Lösungsmittel und Gemische davon. Typische Lösungsmittel sind z.B. Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglycolmonoethylether, Ethylenglycolmo-noethyletheracetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Ni-tropropan, Tetrachlorethan, Ethyiether, Isopropylether, Cy-clohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, Wasser und Gemische davon, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol sowie Ethylendichlorid und Methanol.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine osmotische Kapsel für die gesteuerte Abgabe des Arzneimittels Nifedipin wird folgendermassen hergestellt: Eine pharmazeutisch unbedenkliche Weichkapsel mit einer ca. 0,4 mm dicken Wandung, die einen inneren Hohlraum umgibt und aus einer Masse gebildet ist, die Gelatine, Glycerin, Wasser, Titandioxid und eine Spur eines roten Farbstoffes enthält, wobei der Hohlraum eine Arzneimittelformulierung enthält, die 10 mg Nifedipin, Wasser, Natriumsaccharin, Minzenöl und Polyethylenglycol 400 enthält, wird mit einem eine semipermeable Wand bildenden Material beschichtet. Das semipermeable Material enthält 92 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 36 Gew.-% und 8 Gew.-% Polyethylenglycol 4000. Das Celluloseacetat wird hergestellt, indem man Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 Gew.-% mit Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 Gew.-% im Verhältnis 51,3 Gew.-% zu 48,7 Gew.-% mischt.

Die Kapseln werden in einem Wirbelschichtbeschichter beschichtet. Das Beschichtungsmaterial ist eine 3%ige Polymerlösung in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 80 Gew.-% zu 20 Gew.-%. Die semipermeable Wand, die um die Kapsel in diese berührender Beziehung laminiert wird, wiegt ca. 21 mg und hat eine Dik-ke von ca. 0,05 mm. Nach der Entfernung aus dem Wirbelschichtbeschichter wird die Kapsel 48 Stunden lang in einem Druckluftofen bei 40 °C getrocknet. Dann wird mit einem Laser eine Öffnung mit einem Durchmesser von 0,99 mm durch die semipermeable laminierte Kapselwand gebohrt, und das Arzneimittel aus der osmotischen Kapsel abzugeben. Die Freisetzungsgeschwindigkeit in mg pro Stunde für Nifedipin ist in Fig. 7 dargestellt.

Beispiel 2

Eine osmotische Kapsel wird folgendermassen hergestellt: Eine harte Zweikomponentenkapsel mit einer Wand, die Gelatine, Erythrosin, Eisenoxid und Titandioxid aufweist und die einen inneren Hohlraum umgibt und begrenzt, der eine Arzneimittelformulierung enthält, die 500 mg Ce-

phradin, Talkum, Magnesiumstearat und Lactose enthält, wird unter Verwendung eines Wirbelschichtbeschichters mit einer laminierten semipermeablen Wand aus Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% umgeben. Eine 5%ige Polymerlösung in einem Gemisch aus Aceton und Wasser im Gewichtsverhältnis 90:10 wird zur Bildung einer 0,075 mm dicken semipermeablen Wand verwendet. Eine Öffnung mit einem Durchmesser von 0,25 mm wird mit dem Laser durch die zweischichtige, aus einer äusseren semipermeablen Schicht und einer inneren Schicht bestehende Kapselwand gebohrt, um das Arzneimittel in einer therapeutisch wirksamen Menge im Verlauf der Zeit aus der osmotischen Kapsel abzugeben.

Beispiel 3

Eine osmotische Kapsel wird hergestellt, indem man das Verfahren von Beispiel 2 befolgt, wobei alle Bedingungen mit Ausnahme der hier angegebenen wie oben beschrieben sind. In diesem Beispiel besteht die innere Kapsel aus einer harten Gelatinekapsel Grösse Nr. 1. Die Kapsel enthält in ihrem Hohlraum 300 mg Rifampicin und Calciumstearat. Die semipermeable Wand und die Öffnung sind wie oben beschrieben.

Beispiel 4

Eine osmotische therapeutische Kapsel für die gesteuerte und kontinuierliche Abgabe des Arzneimittels Carbocremen chlorhydrat wird folgendermassen hergestellt: Eine weiche Kapsel mit einer Wand, die Gelatine, Glycerin, Sorbit, Kali-umsorbat und Titandioxid enthält und eine Dicke von ca. 0,5 mm hat, wobei die Wand einen geschlossenen, hohlen Innenraum umgibt und bildet, der 150 mg Carbocremenchlor-hydrat, Erdnussöl, Sojaöl und Pflanzenöl enthält, wird mit einer semipermeablen Wand beschichtet. Die semipermeable Wand wird gebildet, indem man 170 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,4% in 400 1 Methylenchlorid und 400 ml Methanol mischt und die Kapsel mit dem Gemisch in einem Wirbelschichtbeschichter beschichtet. Die beschichtete Kapsel wird 72 Stunden lang bei 35 ;C getrocknet, und dann wird mit dem Laser eine Öffnung von 0,9 mm Durchmesser durch die semipermeablen Cellulosewände gebohrt. Die semipermeable Wand hat eine Dicke von ca. 0,27 mm.

Beispiel 5

Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, wobei alle Bedingungen und Verfahren mit Ausnahme der in diesem Beispiel angegebenen Änderungen wie oben angegeben sind. In diesem Beispiel besteht die weiche, elastische Kapselwand im wesentlichen aus 10 Gew.-Teilen Gelatine, 1 Gew.-Teil Akaziengummi, 10 Gew.-Teilen Glycerin und 16 Gew.-Teilen Wasser. Die Arzneimittelformulierung in dem Hohlraum besteht im wesentlichen aus 250 mg Ethosuximid, Polyethylenglycol 400, Gelatine, Glycerin, Wasser und einem roten Farbstoff. Die semipermeable Schicht, die als gebundener Überzug um die Kapsel angebracht wird, ist aus einer 5%igen Lösung gebildet, die im wesentlichen aus Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% besteht. Die osmotische Öffnung hat einen Durchmesser von 0,25 mm.

Beispiel 6

Eine osmotische Kapsel für die gesteuerte Abgabe von Theophyllin wird hergestellt unter Verwendung einer weichen Kapsel, die eine Arzneimittelformulierung enthält, die im wesentlichen aus 100 mg wasserfreiem Theophyllin in Propylenglycol besteht. Die Kapsel wird mit einer semipermeablen Wand beschichtet, die 92 Gew.-% Celluloseacetat s

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mit einem Acetylgehalt von 36 Gew.-% und 8 Gew.-% Polyethylenglycol 4000 enthält. Die osmotische Kapsel wiegt 451 mg, die semipermeable Wand wiegt ca. 11 mg und ist 0,05 mm dick, die Kapsel, die die Arzneimittelformulierung enthält, wiegt ca. 440 mg, das Gelatinematerial, das die Kapselwand bildet, ist ca. 0,5 mm dick, die osmotische Öffnung hat einen Durchmesser von ca. 0,99 mm und die kumulative freigesetzte Wirkstoffmenge ist in Fig. 8 dargestellt. In der graphischen Darstellung bedeuten die Striche den Standardfehler der Mittelwerte.

Beispiel 7

Eine harte Kapsel, die aus zwei Teilen besteht, von denen einer über den anderen gleitet und die so einen Innenraum für die Aufnahme einer Arzneimittelformulierung vollständig umgibt, wird trocken mit einer Arzneimittelformulierung gefüllt, die im wesentlichen aus 500 mg des antibakteriellen Mittels Sodium Cloxacillin, Hydroxypropylmethylcellulose und Lactose besteht. Die harte Wand der Kapsel besteht im wesentlichen aus Gelatine, die 0,15% Schwefeldioxid zur Verhinderung einer Zersetzung während der Herstellung, einen orangen FD&C-Farbstoff und Titandioxid als Trübungsmittel enthält. Die Kapsel wird mit einem eine semipermeable Wand bildenden Material aus 90% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 10% Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 400 beschichtet. Schliesslich wird eine Öffnung mit einem Durchmesser von 0,25 mm durch die zweischichtige Wand aus einer Celluloseschicht und einer Gelatineschicht gebohrt, um die osmotische, therapeutische Kapsel zu erhalten.

Beispiel 8

Eine osmotische Kapsel wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Die Kapselwand besteht im wesentlichen aus Gelatine, Glycerin, Sorbit und Wasser. Die Kapsel s enthält 50 000 I.E. Vitamin A in Olivenöl. Die semipermeable Wand, die die Kapsel einkapselt, besteht im wesentlichen aus 88% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 12% Sorbit. Der Durchmesser der osmotischen Öffnung beträgt ca. 0,2 mm.

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Beispiel 9

Eine osmotische Kapsel für die Abgabe von Vitamin E, das heisst a-Tocopherol, wird nach den obigen Verfahren hergestellt. Die weiche Kapsel enthielt 600 I.E. Vitamin E, i5 als Antioxidans eine Lösung eines Gemisches von butylier-tem Hydroxytoluol und butyliertem Hydroxyanisol in Ben-zylalkohol, als Emulgator Polyoxyethylensorbitanmonoole-at und als Glycerid den Glyceryltriester der Capronsäure. Die semipermeable Wand, die innig an die Kapsel laminiert 20 ist, besteht im wesentlichen aus 90% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 6% Hydroxypropylmethylcellulose und 4% Polyethylenglycol 400. Der Durchmesser der Öffnung beträgt ca. 0,3 mm. In einem Wasserbad von 37 °C gab die osmotische Kapsel im wesentlichen 100% der Vit-25 aminformulierung ab.

Da die vorstehende Beschreibung bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfasst, ist es selbstverständlich, dass entsprechend den offenbarten erfinderischen Prinzipien Abwandlungen und Modifizierungen vorgenommen 30 werden können, ohne dass man vom Rahmen der Erfindung abweicht.

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Claims

663352 PATENTANSPRÜCHE

1. Osmotische Kapsel für die Abgabe einer Wirkstoffor-mulierung mit gesteuerter Geschwindigkeit, gekennzeichnet durch

(a) eine Schicht, die mindestens zum Teil aus einem semipermeablen Material gebildet ist, das für Flüssigkeit durchlässig ist und für Wirkstofformulierung praktisch undurchlässig ist, wobei die Schicht

(b) eine Kapsel umgibt, die einen Hauptteil und eine dazu passende Kappe aufweist, die teleskopartig ineinander-gesteckt sind und einen Hohlraum begrenzen, der die Wirkstofformulierung enthält; und

(c) eine oder mehr Öffnungen durch die Schicht und die Kapsel, die mit dem Hohlraum und der Umgebung der osmotischen Kapsel kommuniziert, um die Wirkstofformulierung aus der osmotischen Kapsel abzugeben.

2. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass das semipermeable Material aus Celluloseestern, vorzugsweise Celluloseacylaten, Cellulosediacylaten und Cellu-losetriacylaten, insbesondere Celluloseacetat, Cellulosedi-acetat, Cellulosetriacetat und Celluloseacetatbutyraten, gewählt ist.

3. Kapsel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine aus einem mikroporösen Material gebildete Schicht in laminarer Anordnung mit der aus dem semipermeablen Material gebildeten Schicht vorliegt.

4. Osmotische Kapsel für die Abgabe einer Wirkstofformulierung mit gesteuerter Geschwindigkeit, gekennzeichnet durch

(b) eine Kapsel umgibt, die eine Schicht aufweist, die einen Hohlraum einkapselt, der die Wirkstofformulierung enthält; und

5. Kapsel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

6. Kapsel nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine aus einem mikroporösen Material gebildete Schicht in laminarer Anordnung mit der aus einem semiper-meablen Material gebildeten Schicht vorliegt.

7. Osmotische Kapsel für die Abgabe einer Wirkstofformulierung mit gesteuerter Geschwindigkeit an ein biologischen Anwendungsmilieu, gekennzeichnet durch

(a) eine geformte Wand, die eine innere Schicht, die aus einem Material gebildet ist, das für in dem Anwendungsmilieu vorhandene Flüssigkeit durchlässig ist, und eine äussere Schicht, die aus einem Material gebildet ist, das für in dem Anwendungsmilieu vorhandene Flüssigkeit durchlässig und für Wirkstofformulierung praktisch undurchlässig ist, aufweist, wobei die Wand

(b) eine Kammer einkapselt, die eine Dosierungsmenge einer Wirkstofformulierung enthält; und

(c) eine oder mehr Öffnungen in der geformten Wand, die mit der Kammer und der Umgebung der osmotischen Kapsel kommuniziert, um die Wirkstofformulierung über einen längeren Zeitraum hinweg an das Anwendungsmilieu abzugeben.

8. Kapsel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,

dass eine aus einem mikroporösen Material gebildete Schicht in laminarer Anordnung mit der äusseren Schicht vorliegt.

9. Kapsel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeich-5 net, dass sie eine harte osmotische Kapsel ist.

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