CH665840A5 - Pyrimidonverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel. - Google Patents

Pyrimidonverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel. Download PDF

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CH665840A5
CH665840A5 CH4510/84A CH451084A CH665840A5 CH 665840 A5 CH665840 A5 CH 665840A5 CH 4510/84 A CH4510/84 A CH 4510/84A CH 451084 A CH451084 A CH 451084A CH 665840 A5 CH665840 A5 CH 665840A5
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amino
toxic
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Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft 2,5-disubstituierte Pyrimidonver-bindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die Verbindungen sind wirksame Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten, welche die Magensäuresekretion inhibieren und zur Behandlung von peptischem Ulkus und anderen pathologischen Hypersekretionen nützlich sind.
Burimamid (IIa) war der erste klinisch wirksame Histamin-H2-Rezeptor-Antagonist. Diese Verbindung inhibiert die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier. Sie wird jedoch nur schlecht oral absorbiert.
Es sind insgesamt folgende Verbindungen bekannt:
R2 und R3 für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Carboalkoxy-, Alkanoyl- oder Benzoylgruppe steht,
A für Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl, Imidazo-lyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Isoxazolyl, 5 Isothiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl oder Pyrazi-nyl steht, das einen oder zwei Substituenten aufweist, wobei der Substituent bzw. einer der Substituenten ein solcher der Formel
.4
-<ch2) n=c
NHR
NH,
oder
.(ch2)gnr6r7
N-
•ch2zch2ch2nh-c-nhch3
IIa: R = H Z = CH2 X = S Burinamid IIb: R = CH3 Z = S X = S Metiamid Ile: R=CHa Z = S X = NCN Cimetidin
Metiamid (IIb) ist ein später untersuchter Histamin-H2-Antagonist. Diese Verbindung ist wirksamer als Burimamid und bei Menschen oral wirksam. Die klinische Verwertbarkeit dieser Verbindung ist jedoch aufgrund ihrer Toxizität (Agranulozytose) begrenzt. Cimetidin (Ile) ist als Histamin-H2-Antagonist so wirksam wie Metamid, ruft jedoch keine Agranulozytose hervor. Diese Verbindung wurde in letzter Zeit als Antiulkusmittel auf den Markt gebracht.
Übersichtsartikel über die Entwicklung von Histamin-H2-Antagonisten finden sich beispielsweise in C.R. Ganellin et al., Fédération Proceedings, 35, 1924 (1976), in Drugs of the Future, 1,13 (1976) und in den darin aufgeführten Literaturstellen.
Eine Vielzahl von 2,5-disubstituierten Pyrimidon-histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel:
sind im Stand der Technik bekannt. So beschreiben die europäischen Patentanmeldungen 4 793,3 677,15 138,24 873 und 49 173 sowie die PCT-Anmeldung Nr. 8 000 966 Verbindungen, bei denen der Rest R eine ähnliche Gruppe ist wie der Substituent an der 2-Aminogruppe der erfmdungsgemässen Verbindungen und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-oder substituierte Alkylgruppe bedeutet. Jedoch beschreibt keine dieser Anmeldungen Verbindungen, die in der 5-Stel-lung mit einer Nitro- oder Aminogruppe substituiert sind.
Gegenstand der Erfindung sind 2,5-disubstituierte Pyrimi-don-Verbindungen der allgemeinen Formel I
i5 ist und bei Vorhandensein von zwei Substituenten der zweite Substituent Niedrigalkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl oder Niedrigalkoxy ist,
q eine ganze Zahl von 0 bis 6 einschliesslich ist,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, die 20 gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Massgabe, dass sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder eine Cycloniedrigalkyl-, Cycloniedrigalkyl-niedrigalkyl-, Niedrigalkanoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet, 25 Rs und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Phenylniedrigalkyl- oder Niedrigalkoxy-niedrigalkylgruppe bedeuten, wobei die Niedrigalkoxygruppe mindestens zwei Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom entfernt ist, oder 30 R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dime-thylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Hydroxypiperidino, N-Methylpiperazino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, 35 Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl stehen oder A-(CH2)m-Z- die Bedeutung 3-(l,2,3,6,-Tetrahydro-1-pyridyl)methyl-phenoxy hat, R1 Amino ist und n für die Zahl 3 steht; und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch anehmbaren Säureadditionssalze.
4o Die vorliegende Erfindung umfasst alle möglichen tauto-meren Formen, geometrischen Isomere, optischen Isomere und zwitterionischen Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Mischungen. Obgleich die Verbindungen der allgemeinen Formel I als 4-Pyrimidone bezeich-45 net und gezeigt sind, können diese Verbindungen und die Zwischenverbindungen zur Herstellung dieser Verbindungen auch als tautomere 4-Hydroxypyrimidine vorliegen, z.B. gemäss der Formel I:
A-(CH-) Z(CH_) NH 2 ni a n
50
55
A—4CH-) Z (CH_) NH' 2 m 2 n
.NO-
(i )
(I)
worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschliesslich ist, n eine ganze Zahl von 2 bis 5 einschliesslich ist,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
R1 für NO2 oder NR2R3 steht,
R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder eines der Symbole
Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind auch die in den Ansprüchen 4 bis 10 definierten Herstellungsverfahren sowie die im Anspruch 11 definierte pharmazeutische Zusam-60 mensetzung.
Der hier verwendete Ausdruck «niedrig» bedeutet in Verbindung mit den Ausdrücken Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Phenylniedrigalkyl und Niedrigalkoxyniedrigalkyl eine geradkettige oder 65 verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Diese Gruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatome. Die Bezeichnung Alkanoyl umfasst ebenfalls Formyl. Der
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Ausdruck «nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Salze» bezeichnet Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit jeder nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure. Derartige Säuren sind gut bekannt. Man kann beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel*, Sulfamin-, Phosphor-, Salpeter-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Methansulfon-, Wein-, Zitronen-, Camphorsulfon- und Lävulinsäure nennen. Diese Salze können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I steht der Rest R1 vorzugsweise für NO2, NH2, NHCO2C2H5 oder NHCHO. Der Substituent A bedeutet vorzugsweise einen Piperidinomethylphenyl-, Dimethylaminomethylthienyl-, Piperidinomethylthienyl- oder Dimethylaminomethylfuryl-rest. Der Substituent R4 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein Niedrigalkyl- oder 2,2,2,-Trifluorethylrest Der Substituent Z steht vorzugsweise für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom. Vorzugsweise steht m für 0 oder 1 und n für 2 oder 3.
Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden:
5-Carbethoxyamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-4(3 H)-pyrimidon,
5-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-4(3 H)-pyrimidon,
5-Nitro-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-4(3 H)-pyrimidon,
5-Nitro-2-[2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethylamino]-4(3H)-pyrimidon, 5 5-Nitro-2-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyI)methyIthio]ethyl-amino]-4(3 H)-pyrimidon,
2-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyI)methylthio]ethyl-amino]-5-nitro-4(3 H)-pyrimidon,
5-Ammo-2-[2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]-l0 ethylamino]-4(3H)-pyrimidon, 5-Amino-2-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethylamino]-4(3H)-pyrimidon,
5-Amino-2-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamino]-4(3H)-pyrimidon, und 15 5-Formamido-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]-4(3H)-pyrimidon und die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemässen Verbindungen stellen Histamin-H2-Antagonisten dar, welche wirksame Inhibitoren der 2o Magensäuresekretion bei Mensch und Tier sind und welche zur Behandlung von peptischem Ulkus und anderen durch Magensäure hervorgerufenen Leiden nützlich sind.
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I verlaufen gemäss 25 den nachfolgend wiedergegebenen Reaktionsschemata.
Reaktionsschema 1
A-(CH_) Z(CH_) NH +
im in ^ n
nichtreaktives Lösungsmittel A~'CH2^mZ'CH2^n'
.NO-
da)
[H]
Reduktion
* A-,CH2'«s'a2'n-
o
(Ib)
Dabei steht R8 für einen guten abspaltbaren Rest, beispielsweise für Fluor, Chlor, Brom, Iod, Alkylthio, Nitro-amino, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Alkoxy oder dergleichen.
Geeignete abspaltbare Reste sind dem Fachmann gut bekannt.
65
Die Umsetzungen führt man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol durch. Vorzugsweise fuhrt man die erste Umsetzung durch, indem man die Reaktanten am Rückfluss erhitzt. Die Reduktion kann man mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, oder eines reduzierenden Katalysators, beispielsweise Natriumdithionit, durchfuhren.
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6
Reaktionsschema 2
a-(ch_) z(ch_) nh_ 2 m 2 II 2
nh
9 " r -c-nh,
nh a-(ch_) z(ch.) nh-c-nh. /, in z n 2
du
,10
n-c-co,c_h_
n 7 i
R CHO®Wa®
o
Hydrolyse
(iii)
A-tCH^ZtCH^
nh r
10
Dabei steht R9 für Thioalkoxy oder ch-
9 }
.n ch,
R10 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, und Ru bedeutet eine Niedrigalkyl-, Aryl-, Alkoxy-
oder Aryloxygruppe. Die Umsetzungen führt man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol, 40 durch. Die Umsetzung der ersten Reaktion, um eine Verbindung der allgemeinen Formel II zu erhalten, führt man vorzugsweise durch, indem man die Reaktanten am Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III führt man bei Raumtemperatur bis 45 Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durch.
Reaktionsschema 3
hsch2ch2nh2
hsch2ch2nh
Ù'
a-(ch,) x 2 m
(IV)
7
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a- (ch;,) msch2ch2nh
Reduktion
(le)
a- (ch2) msch2ch2:
Dabei besitzt R8 die zuvor angegebenen Bedeutungen, und X steht für einen abspaltbaren Rest einschliesslich Hydroxy. Geeignete abspaltbare Reste X für die gezeigte Umsetzung sind dem Fachmann gut bekannt. Dazu zählen beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Iod, -ChSR12, worin R12 eine Niedrigalkylgruppe, beispielsweise Methansulfonat, bedeutet, -ChSR13 eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe (beispielsweise Benzolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat) -CbSF, Acetoxy und 2,4-Dinitrophenoxy
(Id).
bedeutet. Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung 25 der allgemeinen Formel IV führt man in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durch. Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic führt man in einem inerten Lösungsmittel durch, 30 das vorzugsweise etwa ein Äquivalent einer Base enthält.
Steht X für Hydroxy und m für 1, dann führt man die Umsetzung in einem sauren Medium durch.
Reaktionsschema 4
NO.
xch2ch2ch2nh2
x-ch2ch2ch2nh
NO-
.N(CH2)
r'
-O
(VI)
oh »
(V)
c\
2 g
N (CH- ) O NH^N
NO
HN 2 Reduktion t >
(Ie)
N(CH2)q
HN
NH.
nh
(If)
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8
Dabei besitzen q, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen, und X steht für eine übliche, zuvor beschriebene austretende Gruppe oder für Hydroxy. Bedeutet X in der Verbindung V eine Hydroxygruppe, dann wird diese durch Umsetzung mit einem Aktivierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, Toluolsulfonsäure oder dergleichen, in eine übliche abspaltbare Gruppe umgewandelt. Die Umsetzung führt man in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durch. Die Verbindung V setzt man mit der Verbindung VI in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart etwa eines Äquivalents einer Base, am meisten bevorzugt in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, beispielsweise Tetrabutylammoniumhydroxid, um.
Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I verabreicht man für therapeutische Zwecke normalerweise in Form pharmazeutischer Mittel, die als Wirkstoff mindestens eine derartige Verbindung in ihrer basischen Form oder in Form eines nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder mittels rektaler Suppositorien verabreicht werden. Man kann eine Vielzahl von pharmazeutischen Formen wählen. Verwendet man beispielsweise einen festen Träger, dann kann man das Präparat tablettieren, in Pulver- oder Pelletform in eine Hartgelantinekapsel geben oder in Form einer Pastille einsetzen. Verwendet man einen flüssigen Träger, dann kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterile Lösung für Injektionszwecke oder als wässrige oder nichtwässrige flüssige Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel stellt man nach üblichen Verfahren her.
Die Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen hängt nicht nur von dem Gewicht des Patienten, sondern auch von dem Mass der gewünschten Inhibierung der Säure-'sekretion und der Wirksamkeit der speziellen Verbindung ab. Die Entscheidung über die spezielle einzusetzende Dosis und die Anzahl der Verabreichungen pro Tag bleibt dem Arzt überlassen und kann in Abhängigkeit von bestimmten Umständen variiert werden. Für die bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen enthält eine orale Dosis den Wirkstoff in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 300 mg und vorzugsweise etwa 4 mg bis 100 mg. Den Wirkstoff verabreicht man vorzugsweise in gleichen Dosen 1- bis 4mal pro Tag.
Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten sind wirksame Inhibitoren der Magensäuresekretion bei Menschen und Tier, man vergleiche Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3,86 (1975). Die klinische Bewertung des Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten Cimetidin hat ergeben, dass diese Verbindung ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von peptischem Ulkus ist, siehe Gray et al., Lancet, 1, 8001 (1977). Eine der bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen ist mit Cimetidin in verschiedenen Tests verglichen worden. Es hat sich herausgestellt, dass diese Verbindung als Histamin-Hî-Rezeptor-Antagonist wirksamer ist als Cimetidin. Die Ergebnisse sind in Tabellen 1 und 2 zusammengefasst.
Es wurde die gastrische Antisekretionswirksamkeit bei der gastrischen Fistel an Ratten untersucht.
Dazu wurden männliche Long-Evans-Ratten mit einem Gewicht von etwa 240 bis 260 g verwendet, denen eine Kanüle implantiert wurde. Die Implantation der Kanüle aus rostfreiem Stahl in die Vorderwand des Vormagens wurde im wesentlichen so durchgeführt, wie es von Pare et al., in Labo-ratory Animal Science, 27,244 (1977) beschrieben ist. Die Fistelbestandteile wurden bezeichnet, und es wurden die in der oben genannten Literaturstelle beschriebenen operativen Massnahmen durchgeführt. Die Tiere wurden nach der Operation einzeln in Käfigen mit festem Boden gehalten, in denen sich Sägespäne befand. Während der gesamten Rekonvaleszenzzeit stand den Tieren Nahrung und Wasser ad libitum zur Verfügung. Die Tiere wurden mindestens 15 Tage nach der Operation für keine anderen Tests verwendet.
Die Tiere mussten 20 Stunden vor dem Testbeginn fasten, ihnen stand jedoch Wasser ad libitum zur Verfügung. Unmittelbar vor dem Sammeln wurde die Kanüle geöffnet und der Magen vorsichtig mit 30 bis 40 ml warmer Kochsalzlösung oder destilliertem Wasser gewaschen, um Rückstände zu entfernen. Ein Katheter wurde dann anstelle der Verschlussschraube in die Kanüle eingeschraubt. Die Ratte wurde in einen durchsichtigen Plastikkäfig rechteckiger Form gesetzt, der 40 cm lang, 15 cm breit und 13 cm hoch war. Im Boden des Käfigs befand sich ein Schlitz mit einer Breite von etwa 1,5 cm und einer Länge von 25 cm, der in der Mitte verläuft. Der Katheter hängt durch diesen Schlitz. Auf diese Weise ist die Ratte in ihrer Bewegungsfreiheit nicht eingeengt und kann während der Sammelzeiten frei im Käfig herumlaufen. Alle weiteren Massnahmen des Versuchs wurden durchgeführt wie beschrieben von Ridley et al., Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17,365 (1977).
Die in der ersten Stunde nach dem Waschen gesammelten gastrischen Sekretionen wurden verworfen, da sie verunreinigt sein könnten. Zur Bewertung einer oralen Verabreichung wurde der Katheter aus der Kanüle entfernt und durch die Verschlussschraube ersetzt. 2 ml/kg Wasser wurden mittels gastrischer Intubation oral verabreicht. Das Tier wurde dann für 45 Minuten in den Käfig zurückgesetzt. Danach wurde die Verschlussschraube entfernt und durch einen Katheter ersetzt, an dem ein kleines Glasfläschchen zur Aufnahme der gastrischen Sekretionen befestigt war. Eine 2-Stunden-Probe wurde gesammelt (dies stellt die Kontrollsekretion dar), der Katheter wurde entfernt und durch die Verschlussschraube ersetzt. Die zu untersuchende Verbindung wurde dann oral in einem Volumen von 2 ml/kg mittels gastrischer Intubation verabreicht. 45 Minuten später wurde die Verschlussschraube wiederum entfernt, durch den Katheter ersetzt, an dem ein kleines Plastikfläschchen befestigt war. So wurde eine weitere 2-Stunden-Probe gesammelt. Die Sekretionen in der zweiten Probe wurden mit denen der Kontrollprobe verglichen, um die Wirkung der getesteten Verbindung zu bestimmen.
Zur Bestimmung, welche Wirksamkeit die Testverbindungen nach parenteraler Verabreichung besitzen, wurde der Träger für die zu testende Verbindung den Tieren ip oder sc in einem Volumen von 2 ml/kg unmittelbar nach Verwerfen der ersten 60-Minuten-Sammlung injiziert. Es wurde eine 2-Stunden-Probe gesammelt (Kontrollsekretion), und anschliessend wurde den Tieren die zu testende Verbindung in einem Volumen von 2 ml/kg entweder ip oder sc injiziert. Eine weitere 2-Stunden-Probe wurde gesammelt, deren Sekretionen mit den Sekretionen der ersten Probe verglichen wurden, um die Wirksamkeit der getesteten Verbindung zu bestimmen.
Die Proben wurden zentrifugiert und in ein graduiertes Zentrifugenröhrchen gegeben, um das Volumen zu bestimmen. Titrierbare Säure wurde durch Titrieren mit einer 1-ml-Probe auf pH 7,0 mit 0,02N NaOH bestimmt, wobei eine Autobürette und ein elektrischer pH-Meter (Radiometer) verwendet wurde. Die titrierbare Säure wird berechnet in Mikroäquivalenten durch Multiplizieren des Volumens in Millilitern mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter.
Die Ergebnisse sind ausgedrückt als prozentuale Inhibierung, bezogen auf die Kontrollen. Dosis-Ansprechkurven wurden erstellt. Die EDso-Werte wurden mittels Regressionsanalysen berechnet. Mindestens 3 Ratten wurden für jede Dosismenge eingesetzt. Zur Bestimmung einer Dosis-Ansprechkurve wurden mindestens 3 Dosismengen eingesetzt.
5
10
15
20
.25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabelle 1
Gastrische Antisekretionswirkung bestimmt an Ratten mit Magenfistel
Verbindung
EDso sc limol/kg
Wirksamkeitsverhältnis (Cimetidin = 1,0)
Cimetidin
3,48
1,0
(2,3-5,5)*
Beispiel 2
0,15
26
(0,08-0,2)*
(13-50)*
*95% Vertrauensgrenzen
Es wurde ferner die gastrische Anitsekretionswirkung an Hunden mit einer Heidenhain-Tasche bestimmt.
Dazu wurde vor dem chirurgischen Eingriff das hämato-logische und chemische Blutprofil bestimmt. Ferner wurde die allgemeine Gesundheit der ausgewählten weiblichen Hunde bewertet. Die Hunde wurden mit Tissue Vax 5 (DHLP-Pitman-Moore) geimpft und in üblichen Tierkäfigen vier Wochen beobachtet. In diesem Zeitraum werden Krankheiten deutlich, die sich im Anfangsstadium befinden. Die Hunde mussten 24 Stunden lang vor dem chirurgischen Eingriff fasten, erhielten jedoch Wasser ad libitum.
Die Anästhesie wurde mit Natrium Pentothai induziert, 25-30 mg/kg iv. Die anschliessende Anästhesie wurde mit Methoxyfluran (Pitmann-Moore) durchgeführt. Es wurde ein Einschnitt entlang der Mittellinie vom Schwertfortsatz bis zum Umbilikus durchgeführt, wodurch eine gute Zugänglichkeit und ein leichtes Schliessen ermöglicht wurde. Der Magen wurde in das Operationsfeld gezogen. Die grosse Kurvatur wurde an mehreren Punkten herausgezogen. Klammern wurden entlang der gewählten Einschnittlinie angebracht. Die Tasche wurde aus dem Corpus des Magens gebildet, so dass man Flüssigkeit von der eigentlichen Wand erhielt. Etwa 30% des Corpusvolumens wurde reseziert. Die Kanüle bestand aus leichtem, biologisch inertem Material, beispielsweise Nylon oder Delrin. Die Dimensionen und die Art der Anbringung sind beschrieben in De Vito und Harkins, J. Appi. Physiol., 14, 138 (1959). Nach der Operation wurden die Hunde mit Antibiotika und einem Analgetikum behandelt. Die Rekonvaleszenzzeit für die Hunde betrug 2 bis 3 Monate. Die Experimente wurden auf folgende Weise durchgeführt:
Die Hunde mussten vor jedem Experiment über Nacht (etwa 18 Stunden) fasten, wobei ihnen jedoch Wasser ad libitum gegeben wurde. Die Hunde wurden in eine Tragebinde gegeben. Zur Verabreichung der Verbindungen wurde eine Kanüle in die Vena saphena eingeführt. Histamin in Form der Base (100 jig/kg/h) und Chlorpheniraminmaleat (0,25 mg/ kg/h) wurde den Tieren in Form einer Infusion kontinuierlich in einem Volumen von 6 ml/h mit einer Harvard-Infusionspumpe verabreicht.
Die Hunde erhielten eine 90minütige Infusion, so dass die Säureproduktion einen konstanten Wert annahm. Dann wurde die Verbindung oder normale Kochsalzlösung (Kontrolle) zusammen mit einem sekretionsanregenden Mittel in einem Volumen von 0,5 ml/kg während eines Zeitraumes von 30 Sekunden verabreicht. Zur Untersuchung der oralen Wirksamkeit wurde den Hunden die zu testende Verbindung in einem Volumen von 5 ml/kg mit einer Sonde in den Magen eingeführt. Dabei wurde die Infusion des sekretionsfördern-den Mittels fortgesetzt. Während 4,5 Stunden wurden 15-Minuten-Proben des Magenssaftes entnommen. Die Menge der Probe wurde auf bis zu 0,5 ml genau bestimmt. Titrierbare Säure wurde durch Titrieren einer 1-ml-Probe auf pH 7,0 mit 0,2N NaOH unter Verwendung einer Autobürette und eines elektrischen pH-Meters (Radiometer) bestimmt. Die titrier665 840
bare Säuremenge wurde berechnet in Mikroäquivalenten durch Multiplizieren des Volumens in Millilitern mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter.
Die Ergebnisse sind ausgedrückt als prozentuale Inhibierung, bezogen auf die Kontrollen. Der Ansprechenwert wurde als Durchschnitt an 5 Hunden bei einer bestimmten Dosismenge ermittelt.
Tabelle 2
Gastrische Antisekretionswirkung, ermittelt an Hunden mit einer Heidenhain-Tasche
Verbindung
Dosis*
prozentuale
Wirksamkeits
(limol/kg)
maximale verhältnis
Inhibierung
(Cimetidin = 1,0)
(Intravenös)
Cimetidin
6,0
94
1,0
Verbindung
des Beispiels 2
0,094
90
50
(oral)
Cimeditin
12,0
95
1,0
Verbindung
des Beispiels 2
0,5
86
20
*Für die Verbindung des Beispiels 2 wurde eine einzelne Dosis bei 5. Hunden verwendet.
Ausserdem hielt die antisekretorische Wirkung der Verbindung des Beispiels 2 sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung, gezeigt am Hundeversuch, länger an, als die entsprechende Wirkung von Cimetidin.
Beispiel 1
5-Carbethoxyamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-4(3H)-pyrimidon
A. N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]-guanidinnitrat Eine Lösung 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamin,
das man aus dem Dihydrochlorid (7,45 g; 30,0 mmol) und 3,5-Dimethylpyrazol-l-carboxamidinnitrat (6,04 g;
30,0 mmol) erhält, in 100 ml absolutem Ethanol erhitzt man eine Stunde am Rückfluss und bewahrt dann 16 Stunden bei Raumtemperatur auf. Die Reaktionsmischung engt man bei verminderten Druck ein, verreibt den Rückstand mit Ether, filtriert lind trocknet, wobei man 9,82 g der Titelverbindung erhält, Fp. 74-76 °C.
B. 5-Carbethoxyamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-4(3H)-pyrimidon
Eine Mischung 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propyl-guanidinnitrat (10,5 g; 29,71 mmol) [hergestellt in Stufe A] und des Natriumsalzes von Ethylcarbethoxyaminoformylace-tat (6,69 g; 29,8 mmol) in 57 ml Methanol behandelt man mit einer 57%igen Natriumhydriddispersion (1,25 g; 29,8 mmol). Die erhaltene Mischung erhitzt man 16 Stunden in einem Ölbad von 60 °C, engt die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Acetonitril auf, filtriert die trübe Lösung, wäscht mit n-Pentan und engt zu einem Rohprodukt ein. Das halbfeste Produkt gibt man auf 250 g Silikagel (230-400 mesh, 63-400 |im) und flash-chromatographiert unter Verwendung eines Elutionsgraduen-ten mit Methanol-Methylenchlorid, das 1% NH-tOH enthält. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen, engt ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Acetonitril um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 171-173 °C.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 840
10
Analyse für C22H31N5O4
C H N
berechnet: 61,52 7,28 16,31
gefunden: 61,13 7,27 16,24
Beispiel 2
5-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-4(3H)-pyrimidon
Eine Suspension von 5-Carbethoxyamino-2-[3-(3-piper-idinomethylphenoxy)propylamino]-4(3H)-pyrimidon (1,70 g; 3,96 mmol) in 11,3 ml (28,3 mäq) einer 10%igen wässrigen NaOH-Lösung erhitzt man in einem Ölbad von 120 °C für 20 Minuten, neutralisiert die Reaktionsmischung mit Essigsäure und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand gibt man auf 250 g Silikagel (230-400 mesh, 63-400 jim) und flash-chromatographiert unter Verwendung von CH2CI/ CH3OH/NH4OH (80:20:1) als Eluiermittel. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen vereinigt man, engt ein und behandelt mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure und verdünnt dann mit Ether, wobei man 0,28 g der Titelverbindung als Hydrochloridsalz erhält.
NMR (100 MHz, DMSO-À0Ô: 7,14 (m, 4H); 6,94 (s, 1H); 4,0 (m, 4H); 3,32 (t, 2H); 2,84 (m, 4H); 1,94 (m, 2H); 1,66 (m, 6H).
Analyse für Cis^NsOî-HCI
C H N Cl berechnet: 57,93 ~ 7,16 17,78 9,00 gefunden: 56,67 7,27 15,60 8,87 (korrigiert für 2,37% H2O)
Beispiel 3
5-Nitro-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-4(3 H)-pyrimidon
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin (8,20 g; 33,0 mmol) und 2-Methylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidin (6,20 g; 32,5 mmol) [hergestellt nach dem in der US-PS 4 241 056 beschriebenen Verfahren] in 35 ml Ethanol rührt man 18 Stunden bei Rückflusstemperatur, engt die Mischung bei vermindertem Druck ein und gibt den Rückstand auf 250 g Silikagel (230-400 mesh, 63-400 (im). Man flash-chromatographiert, wobei man im Gradienten mit Methanol-Methylenchlorid eluiert. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man, engt ein und kristallisiert das Produkt aus Tetrahydrofuran um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp.161-164°C.
Das NMR-Spektrum (90 MHz) in DMSO-dö zeigt, dass etwa 0,25 Mol Tetrahydrofuran vorhanden sind.
Analyse für C19H28N5O4-0,2504^0 C H N berechnet: 59,19 6,71 17,27 gefunden: 59,22 6,70 17,54 (korrigiert für 0,49% H2O)
Beispiel 4
5-Amino-2-[3 -(3 -piperidinomethylphenoxy)propylamino]-4(3 H)-pyrimidon
Eine Suspension von 5-Nitro-2-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)propylamino]-4(3H)-pyrimidon (0,50 g; 1,29 mmol) und einer katalytischen Menge Raney-Nickel (etwa 0,7 cm3) in 50 ml Methanol hydriert man in einer Parr-Vorrichtung 2,7 Stunden bei 40 psi (3,45 bar), filtriert die Reaktionsmischung, engt ein, gibt den Rückstand auf 80 g Silikagel (230-400 mesh, 63-400 um) und flash-chromatographiert unter Verwendung eines Gradienten mit einem 1% NH4OH enthaltenen Eluiermittel aus Methanol-Methylenchlorid. Die geeinigten Fraktionen vereinigt man, engt ein, säuert das halbfeste Produkt mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure an und fällt mit Ether aus, wobei man die Titelverbindung als Di-hydrochloridsalz erhält, Fp. 182-184 °C.
Analyse für Ci9H27N5Ch-2HCl
C H N Cl berechnet: 50,87 6,63 15,61 19,76
gefunden: 49,89 6,56 15,48 19,52 (korrigiert für 1,3% H2O)
In einem getrennten Versuch behandelt man das nach der Flash-Chromatographie erhaltene Produkt mit 20 ml 3,1 N methanolischer HCl, engt dann bei vermindertem Druck ein und trocknet, wobei man 5,8 g der Titelverbindung als Tri-hydrochloridsalz erhält.
Analyse für C19H27N5O2 ■ 3HC1 • 0,3CH4Ü
C H N Cl berechnet: 48,65 6,60 17,70 22,33
gefunden: 47,54 6,50 14,54 21,93 (korrigiert für 1,22% H2O)
Beispiel 5
5-Nitro-2-(2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methylthio]-ethylamino]-4(3 H)-pyrimidon
Eine 2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethylamin (2,88 g; 12,5 mmol) und 2-Methylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidin (2,33 g; 12,44 mmol) enthaltende Mischung in 10 ml Ethanol erhitzt man 13 Stunden am Rückfluss, engt die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck ein, gibt den Rückstand auf 150 g Silikagel und flash-chromatographiert unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol-Methylenchlorid. Die geeigneten Fraktionen ergeben 2,92 g des Produkts, das man aus Tetrahydrofuran umkristallisiert. Man erhält so die Titelverbindung, Fp. 150-153 °C.
Analyse für C14H19N5O3S2
C H N S
berechnet: 45,51 5,18 18,96 17,36
gefunden: 45,87 5,20 19,13 17,45
Beispiel 6
5-Nitro-2-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethyl-amino]-4(3H)-pyrimidon
Eine Mischung, die 2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]ethylamin (4,85 g; 17,93 mmol) und 2-Methylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidin (3,30 g; 17,62 mmol) in 15 ml Ethanol enthält, erhitzt man 18 Stunden am Rückfluss, engt die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck ein und chromatographiert den Rückstand an 190 g Silikagel mittels Flash-Chromatographie unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol-Methylenchlorid. Die geeigneten Fraktionen ergeben 5,86 eines Produkts, das man aus Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 144-145 °C. Nach erneuter Verfestigung und erneutem Schmelzen beträgt Fp. 193-194 °C.
Das NMR-Spektrum (100 MHz) in DMSO-ds zeigt die Gegenwart von etwa 0,25 Mol Tetrahydrofuran.
Analyse für Ci7H2sNs03S2-0,25C4H80
C H N S
berechnet: 50,56 5,89 16,38 15,00
gefunden: 50,80 6,07 15,91 14,68
Beispiel 7
2-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethyl-amino]-5-nitro-4(3H)-pyrimidon
5
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
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11
665 840
Eine Mischung, die 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamin (4,72 g; 22,0 mmol) und 2-Methylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidin (4,0 g; 21,37 mmol) in 20 ml Ethanol enthält, erhitzt man 18 Stunden am Rückfluss, engt die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus 2-Methoxyethanol um, wobei man 5,96 g der Titelverbindung erhält, Fp. 201-204 °C.
Analyse für C14H19N5O4S
C H N S
berechnet: 47,58 5,42 19,82 9,07
gefunden: 47,22 5,36 19,76 9,06
Beispiel 8
5-Amino-2-[2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methyl-thio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
Eine Mischung von 5-Nitro-2-[2-[(5-dimethylamino-methyl-3-thienyl)methylthio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon (1,3 g; 3,51 mmol) und einer katalytischen Menge von Raney-Nickel Nr. 28 (in etwa 1,4 cm3) in 108 ml Methanol hydriert man in einer Parr-Vorrichtung bei 50 psi (3,45 bar) 2,5 Stunden, filtriert die Reaktionsmischung, behandelt mit 1,55 N methanolischer Chlorwasserstoffsäure (7,0 ml, 10,9 mäq) und engt dann bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand gibt man auf 85 g Silikagel und flash-chromatographiert unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol: CthCkÄO von 20:80:1 bis 30:70:1. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man, behandelt mit 7,0 ml einer 1,55 N methanolischer HCl, engt bei vermindertem Druck ein und trocknet im Hochvakuum bei 56 °C 6 Stunden, wobei man 0,41 g der Titelverbindung als Trihydrochloridsalz erhält, das einen unbestimmten Schmelzpunkt besitzt.
NMR (100 MHz; DMSO-d*): 8,88 (m, 6H); 8,18 (m, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 4,50 (s, 2H); 3,82 (s, 2H); 3,50 (m, 2H) ; 2,73 (m, 8H).
Analyse für Ci4H2iNsOS2-3,5HCl
C H N S Cl berechnet: 36,00 5,29 14,99 13,73 26,57
gefunden: 36,12 4,77 14,57 13,90 25,16
Beispiel 9
5-Amino-2-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
Eine Mischung von 5-Nitro-2-[2:[(piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon (5,32 g; 12,96 mmol) und einer katalytischen Menge von Raney-Nickel Nr. 28 (in etwa 3,5 cm3) in 300 ml Methanol hydriert man 3,0 Stunden in einer Parr-Vorrichtung bei 50 psi (3,45 bar), filtriert die Reaktionsmischung, behandelt mit 1,55 N methanolischer HCl (24,0 ml; 37,2 mäq) und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand gibt man auf 180 g Silikagel und flash-chromatographiert unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol-Methylenchlorid. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man, engt ein und chromatogra-phiert wiederum unter Einsatz einer Gradientenelution mit CH3CN:CH30H:CmCk von 7:14:86 bis 8:18:80. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man, behandelt mit 20 ml 1,55 N methanolischer HCl und engt dann bei vermindertem Druck ein und trocknet im Hochvakuum bei 56 °C. Man erhält 2,35 g der Titelverbindung als Trihydrochlorid, Fp. 150-155 °C.
Analyse für Ci7H25N50S2-3,25HCl-0,lCH40
C H N S Cl berechnet: 40,97 5,76 13,97 12,79 22,98 gefunden: 40,77 5,92 14,29 12,52 22,80 (korrigiert für 1,94% H2O)
Beispiel 10
5-Amino-2-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
Zu einer Lösung von 2-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino]-5-nitro-4(3H)-pyrimidon (4,26 g; 12,05 mmol) in 50 ml 2-Methoxyethanol, die 1,55 N methanolischer HCl (7,75 ml; 12.01 mäq) enthält, gibt man eine katalytische Menge von Raney-Nickel Nr. 28 (2,8 cm3) hydriert die Mischung 1,25 Stunden in einer Parr-Vorrichtung bei 50 psi (3,45 bar), filtriert die Reaktionsmischung, behandelt mit 20 ml 1,55 N methanolischer HCl und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand gibt man auf 190 g Silikagel und flash-chromatographiert unter Verwendung CH3OH:CHîCN:NH4OH (20:80:1) als Eluiermittel. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und engt zur Trockene ein. Den Rückstand löst man mit 25 ml (38,8 mäq) 1,55 N methanolischer HCl, engt bei vermindertem Druck ein und trocknet im Hochvakuum bei 56 °C, wobei man 3,5 g der Titelverbindung als Trihydrochlorid erhält, Fp. 127-132 °C.
Analyse: Ci4H2iN502S-3HCl
C H N S Cl berechnet: 38,85 5,59 16,18 7,41 24,58
gefunden: 38,97 5,59 16,14 7,72 23,70
Beispiel 11
5-Formamido-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]:4(3H)-pyrimidon
Zu einer Suspension von 5-Amino-2-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)propylamino]-4(3H)-pyrimidon-thrihydrochlorid (1,51 g; 3,23 mmol) (hergestellt im Beispiel 4) in 10 ml Acetonitril und 2 ml Methanol gibt man 6 ml (43,0 mmol) Triethylamin, rührt die erhaltene Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur, engt bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in 10 ml Acetonitril und behandelt mit Phenylformiat (2,17 g; 16,0 mmol). Die Reaktionsmischung engt man bei vermindertem Druck ein und gibt den Rückstand auf 120 g Silikagel (230 bis 400 mesh, 63-400 p,m) und flash-chromatographiert unter Einsatz einer Gradientenelution mit CH30H:CH2Ck:NH40H von 5:95:0,4 bis 10:90:0,7. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und engt ein, wobei man 1,04 g des Titelprodukts erhält. Umkristallisa-tion aus absolutem Ethanol ergibt die Titelverbindung, Fp. 173-174 °C.
Analyse für C20H27N5O3
C H N
berechnet: 62,32 7,06 18,17
gefunden: 62,19 6,93 18,56 (korrigiert für 3,0% H2O)
Beispiel 12
Man wiederholt das im Beispiel 3 beschriebene, allgemeine Verfahren und behandelt das Produkt davon nach dem allgemeinen, im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch das dort verwendete 3-(3-Piperdinomethyl-phenoxy)propylamin ersetzt durch eine äquimolare Menge an:
(a) 3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)propylamin,
(b) 3-(3-Diethylaminomethylphenoxy)propylamin,
(c) 3 -(3 -Pyrrolidinomethylphenoxy)propylamin,
(d) 3-[3-(2-Methylpyrrolidino)methylphenoxy]propylamin,
(e) 3-[3-(3-Methylpyrrolidino)methylphenoxy]propylamin,
(f) 3-[3-(4-Methylpiperidino)methylphenoxy]propylamin,
(g) 3-(3-Morpholinomethylphenoxy)propylamin,
(h) 3-[3-(N-Methylpiperazino)methylphenoxy]propylamin,
(i) 3-[3-(l,2,3,6-Tetrahydro-l -pyridyl)methylphenoxy]-propylamin,
5
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 840
12
(j) 3-(3-Hexamethyleneiminomethylphenoxy)propylamin, (k) 3-(3-Heptamethyleneiminomethylphenoxy)propylamin, (1) 3-[3-(3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methylphenoxy]-propylamin,
(m) 2-[(5-Piperidinomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamin, (n) 2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin, (o) 2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol-4-yl)methylthio]-ethylamin,
(p) 2-[(5-Dime*hylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]-ethylamin,
(q) 2-[(5-Pyrrolidi]jomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethylamin,
(r) 3-(5-Dimethylaminomethyl-3-thienyloxy)propylamin, (s) 3-(5-Piperidinomethyl-3-thienyloxy)propylamin, (t) 2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)methyl-thiojethylamin,
(u) 2-[(5-Piperidinomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthio]-ethylamin,
(v) 3-(3-Piperidinomethylthiophenoxy)propylamin, (w) 2-[(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio]-ethylamin,
(x) 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin, (y) 3-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)propylamin, (z) 2-[(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio]-ethylamin,
(aa) 2-[(4-Piperidinomethyl-2-pyridyl)methylthio]ethylamin, (bb) 3-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)propylamin und
(cc) 3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin.
Man erhält dabei:
(a) 5-Amino-2-[-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propyl-amino]-4(3 H)-pyrimidon,
(b) 5-Amino-2-[3-(3-diethylaminomethylphenoxy)propyl-amino]-4(3 H)-pyrimidon,
(c) 5-Amino-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propyl-amino]-4(3 H)-pyrimidon,
(d) 5-Amino-2-{3-[3-(2-methylpyrrolidino)methylphenoxy]-propylamino}-4(3H)-pyrimidon,
(e) 5-Amino-2-{3-[3-(3-methylpyrrolidino)methylphenoxy]-propylamino}-4(3H)-pyrimidon,
(f) 5-Amino-2-j3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy]-propylamino}-4(3H)-pyrimidon,
(g) 5-Amino-2-[3-(3-morpholinomethylphenoxy)propyl-amino]-4(3 H)-pyrimidon,
(h) 5-Amino-2-{3-[3-(N-methylpiperazino)methyl-phenoxyl]propylamino}-4(3H)-pyrimidon,
(i) 5-Amino-2-{3-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)methyl-phenoxy]propylamino}-4(3H)-pyrimidon,
5 û) 5-Amino-2-[3-(3-hexamethyleneiminomethylphenoxy)-propylamino]-4(3H)-pyrimidon, (k) 5-Amino-2-[3-(3-heptamethyleneiminomethylphenoxy)-
propylamino]-4(3H)-pyrimidon, (1) 5-Amino-2-{3-[3-(3-azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methyl-io phenoxy]propylamino}-4(3H)-pyrimidon, (m) 5-Amino-2-{2-[(5-piperidinomethyl-2-furyl)methylthio]-
ethylamino}-4(3H)-pyrimidon, (n) 5-Amino-2-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino}-4(3 H)-pyrimidon, 15 (o) 5-Amino-2-{2-[(2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl)-methylthio]ethylamino}-4(3H)-pyrimidon, (p) 5-Amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-
methylthio]ethylamino}-4(3H)-pyrimidon, (q) 5-Amino-2-{2-[(5-pyrrolidinomethyl-3-thienyl)methyl-20 thio]ethylamino}-4(3H)-pyrimidon, (r) 5-Amino-2-[3-(5-dimethylaminomethyl-3-thienyloxy)-
propylamino]-4(3H)-pyrimidon, (s) 5-Amino-2-[3-(5-piperidinomethyl-3-thienyloxy)propyl-amino]-4(3 H)-pyrimidon, 25 (t) 5-Amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}-4(3H)-pyrimidon, (u) 5-Amino-2-{2-[(5-piperidinomethyl-4-methyl-2-thienyl)-
methylthio]ethylamino}-4(3H)-pyrimidons (v) 5-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propyl-30 amino]-4(3H)-pyrimidon, (w) 5-Amino-2-{2-[(6-dimethylammomethyl-2-pyridyl)-
methylthio]ethylamino}-4(3H)-pyrimidon, (x) 5-Amino-2-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl-amino]-4(3H)-pyrimidon, 35 (y) 5-Amino-2-[3-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-4(3H)-pyrimidon, (z) 5-Amino-2-{2-[(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)-
methylthio]ethylamino}-4(3H)-pyrimidon, (aa) 5-Amino-2-{2-[(4-piperidinomethyl-2-pyridyl)methyl-40 thio]ethylamino}-4(3H)-pyrimidon,
(bb) 5-Amino-2-[3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-
propylamino]-4(3H)-pyrimidon und (cc) 5-Amino-2-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl-amino]-4(3 H)-pyrimidon.
G

Claims (4)

  1. 665 840
  2. 2-[2-[(5 - Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl-amino]-5-nitro-4(3H)-pyrimidon,
    5-Amino-2-[2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]-15 ethylamino]-4(3H)-pyrimidon, 5-Amino-2-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethylamino]-4(3H)-pyrimidon,
    5-Amino-2-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamino]-4(3H)-pyrimidon, und 2o5-Formamido-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]-4(3H)-pyrimidon und die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
    4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A, Z, n und m die im Anspruch 1 angegebene
    25 Bedeutung besitzen und R1 NO2 ist, oder von nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    A-<CH2)mZ(CH2)nNH2
    30
    mit einer Verbindung der Formel
    O
    40 worin R8 für einen abspaltbaren Rest steht, in einem nicht reaktiven Lösungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
    5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-45 mei I, worin A, Z, m und n die im Anspruch 1 angegebene
    Bedeutung besitzen und R1 Amino bedeutet, deren Substituent A-(CH2)mZ(CH2)„NH- jedoch nicht 3-[3-(l,2,3,6-Tetra-hydro-l-pyridyl)methyl-phenoxy]-propylamino ist, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureaddi-50 tionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 4 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ri NO2 ist, und in der erhaltenen Verbindung die N02-Gruppe reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein nichttoxisches, pharmazeutisch 55 annehmbares Säureadditionssalz überführt.
    6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A, Z, m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R1 für NR2R3 steht, wobei R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 eine Formylgruppe bedeu-
    60 tet, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 5 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R1 für Amino steht, und die erhaltene Verbindung mit Phenylformiat umsetzt und gegebenenfalls in ein 65 nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
    7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 NHR10 bedeutet und R10 für Wasserstoff oder
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 für NO2, NH2, NHCO2C2H5 oder NHCHO steht,
    A für Piperidinomethylphenyl, Dimethylaminomethyl-thienyl, Piperidinomethylthienyl oder Dimethylaminomethyl-furyl steht,
    Z für Schwefel oder Sauerstoff steht,
    m für 1 steht und n für 2 oder 3 steht.
    2 q \ ^ q ist, und bei Vorhandensein von zwei Substituenten der zweite Substituent Niedrigalkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl oder Niedrigalkoxy ist,
    q eine ganze Zahl von 0 bis 6 einschliesslich ist,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Massgabe, dass sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder eine Cycloniedrigalkyl-, Cycloniedrigalkyl-niedrigalkyl-, Niedrigalkanoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet, und
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Phenylniedrigalkyl- oder Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe bedeuten, wobei die Niedrigalkoxygruppe mindestens zwei Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom entfernt ist, oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dime-thylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Hydroxypiperidino, N-Methylpiperazino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl stehen, oder A-(CH2)m-Z- die Bedeutung 3-(l,2,3,6-Tetrahydro-l-pyridyl)methyl-phenoxy hat, R1 Amino ist und n für die Zahl 3 steht; und ihre nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Pyrimidonverbindungen der Formel I
    O
    A-(CH_) Z(CH_) NH 2, m z a worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschliesslich ist,
    n eine ganze Zahl von 2 bis 5 einschliesslich ist,
    Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
    R1 für NO2 oder NR2R3 steht,
    R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder eines der Symbole R2 und R3 für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Carboalkoxy-, Alkanoyl- oder Benzoylgruppe steht,
    A für Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl, Imidazo-lyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl oder Pyrazi-nyl steht, das einen oder zwei Substituenten aufweist, wobei der Substituent bzw. einer der Substituenten ein solcher der Formel
    NHR4
    — (CH-,) N=C oder -(CH,) NR6R7
  3. 3
    665 840
    Niederalkyl steht und A, Z, m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, die von der Verbindung, bei welcher der Substituent A-(CH2)mZ(CH2)nNH- die 3-[3-(l,2,3,6-Tetrahydro-l-pyridyl)methyl-phenoxy]-propylamino-Gruppe und der Substituent R1 Amino ist, verschieden ist, oder eines nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    A-(CH2)mZ(CH2)„NH2
    in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel nh
    9 "
    r -c-nh,
    worin R9 für Thioalkoxy oder
    CH.
    n,
    CH-
    A- (CH-) Z (CH_) NI; 2 m 2 n hsch2ch2nh mit einer Verbindung der Formel
    A-(CH2)mX
    5 worin X einen abspaltbaren Rest bedeutet, umsetzt, wobei man diese Umsetzung im Falle, dass X Hydroxy und m die Zahl 1 ist, in einem sauren Medium und anderenfalls in einem inerten Lösungsmittel durchführt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein nichttoxisches, io pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon überführt.
    9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ie
    20
    I
    steht, zu einer Verbindung der Formel II
    NH
    A-|CH2>mZ(CH2JnNH-C-NH2
    umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel II in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel
    „10
    ^ N-C-CO C-H
    *"-c/ II 225
    q CHO~Na+
    worin R10 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und Ru eine Niedrigalkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel III
    25
    worin R6, R7 und q die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel V
    o
    30
    X-CH2CH2CH2NH
    (v)
    35
    worin X einen abspaltbaren Rest bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel VI
    40
    7/"lc"2lq
    C(
    noh
    (vi)
    umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel Ie gegebenenfalls in ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon überführt.
    10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel If
    (HI)50 *
    umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel III hydro-lysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
    8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, n=2 ist, Z Schwefel bedeutet und R1 die Bedeutung NO2 hat, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
    O
    N(C!?2> q
    (If)
    55
    65
    (iv)
    worin R6, R7 und q die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 9 eine Verbindung der Formel Ie herstellt, anschliessend die NCh-Gruppe reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel If gegebenenfalls in ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon überführt.
    11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält, die weder die Verbindung der Formel I, bei welcher der Substituent A-(CH2)mZ(CH2)nNH-die3-[3-(l,2,3,6-Tètrahydro-l-pyridyl)methyl-phenoxy]-propylamino-Gruppe und der Substituent R1 Amino ist, noch ein Salz dieser Verbindung ist.
    665 840
    3. Als Verbindungen nach Anspruch 1 5-Carbethoxyamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-4(3H)-pyrimidon,
    5-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-5 4(3H)-pyrimidon, 5-Nitro-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-4(3H)-pyrimidon,
    5-Nitro-2-[2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethylamino]-4(3 H)-pyrimidon, 10 5-Nitro-2-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]ethyl-amino]-4(3H)-pyrimidon,
  4. 4
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