DD226881A5 - Verfahren zur herstellung von pyrimidonverbindungen - Google Patents

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DD226881A5
DD226881A5 DD84267496A DD26749684A DD226881A5 DD 226881 A5 DD226881 A5 DD 226881A5 DD 84267496 A DD84267496 A DD 84267496A DD 26749684 A DD26749684 A DD 26749684A DD 226881 A5 DD226881 A5 DD 226881A5
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pyrimidone
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lower alkyl
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Aldo A Algieri
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Bristol Myers Co
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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel:worin A, R1, R2, Z, m und n die angegebenen Bedeutungen besitzen. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen sind Histamin-H2-Rezeptorantagonisten. Sie inhibieren die Magensaeuresekretion bei Mensch und Tier.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonen der allgemeinen Formel I
HN
(D
A-(CH2)mZ
worin A, m, Z, η und R die unten angegebenen Bedeutungen besitzen, und der nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Diese Verbindungen sind wirksame Histämiri-H^-Rezeptor-Antagonisten, welche die Magensäuresekretion inhibieren und zur Behandlung von peptischem Uklus und anderen pathologischen Hypersekretionen nützlich sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Burimamid (Ha) war der erste klinisch wirksame Histamin-H2-Rezeptor-Antagonist. Diese Verbindung inhibiert die
Magensäuresekretion bei Mensch und Tier. Sie wird jedoch 30 nur schlecht oral absorbiert.
Es sind insgesamt folgende Verbindungen bekannt:
N^^· CH ZCH^CHnNH-C-NHCH-H Z
Ha: R=H Z=CH2 X=S Burinamid
b: R=CH3 Z = S X = S Metiamid
c: R=CH. Z = S X=NCN Cimetidin
Metiamid (lib) ist ein später untersuchter Histamin-H--Antagonist. Diese Verbindung ist wirksamer als
Burimamid und bei Menschen oral wirksam. Die klinische 15 Verwertbarkeit dieser Verbindung ist jedoch aufgrund · ihrer Toxizität (Agranulozytose) begrenzt. Cimetidin (lic) ist als Histamin-H2-Antagonist so wirksam wie Metamid, ruft jedoch keine Agranulozytose hervor. Diese
Verbindung wurde in letzter Zeit als Antiulkusmittel 20
auf den Markt gebracht.
übersichtsartikel über die Entwicklung von Histamin-H~- Antägonisten finden sich beispielsweise in CR. Ganellin
et al, Federation Proceedings, 35, 1924 (1976), in 25
Drugs of the Future,1, 13 (1976) und in den darin aufgeführten Literaturstellen.
Eine Vielzahl von 2,5-disubstituierten Pyrimidon-histamin-H^-Rezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel:
sind im Stand der Technik bekannt. So beschreiben die europäischen Patentanmeldungen 4 793, 3 677, 15 138, 24 873 und 49 173 sowie die PCT-Anmeldung Nr. 8 000 966 Verbindungen, bei denen der Rest R eine ähnliche Gruppe ist wie der Substituent an der 2-Aminogruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen undR ein Wasserstcffatom oder eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe bedeutet. Jedoch beschreibt keine dieser Anmeldungen Verbindungen, die in der 5-Stellung mit einer Nitro- oder Aminogruppe substituiert sind.
Ziel der Erfindung
Es werden neue Arzneimittel bereitgestellt, die wirksame Histamin-H^-Rezeptor-Aritagonisten sind, welche die Magerisäuresekretion inhibieren und zur Behandlung von peptischem Ulkus und anderen pathologischen Hypersekretionen nützlich sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen aufzuzeigen, welche wirksame Histamin-H^-Rezeptor-Antagonisten sind.
Erfindungsgemäß erhältlich sind 2,5-disubstituierte 4(3H) Pyrimidon-Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D
1. 1J
A-(CH2)mZ
, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich ist,
η eine ganze Zahl von 2 bis 5 einschließlich ist, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
r- R1 für NO- oder NR2R3 steht,
2 3
R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalky!gruppe bedeuten oder, falls
2 3
R für ein Wasserstoffatom steht, R auch eine
Formyl-/Carboalkoxy-, Alkanoyl- oder-Benzoylgruppe .Q bedeuten kannT
A für Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl·^' Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, -.Pyridazinyl oder. Pyrazinyl steht mit der
Λ _ Maßgabe,.daß A ein oder zwei Substituenten aufweist,
wobei der erste Substituent ausgewählt ist unter
NHR4
und der zweite Substituent ausgewählt ist unter Niedrigalkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und Niedrigalkoxy,
q eine ganze Zahl von 0 bis 6 einschließlich ist,
4 R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, die
gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogen- QQ atome substituiert ist, mit der Maßgabe, daß sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder eine Cycloniedrigalkyl-, Cycloniedrigalkylniedrigalkyl-, Niedrigalkanoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet,
-(CH2) N=C und
R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- ,Niedrrigalkenyl- , Ni.edrigalkinyl-, Phenylniedrigalkyl- oder Niedrigalkoxy-niedrigalkylgruppe bedeuten, bei der die Niedrigalkoxyeinheit mindestens zwei Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom entfernt ist, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Hydroxypiperidino, N-Methylpiperazino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2 ] non-3-yl stehen,
oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle möglichen taütomeren Formen, geometrischen Isomere, optischen
Isomere und zwitterionischen Formen der Verbindungen 20
der allgemeinen Formel I sowie deren Mischungen.
Obgleich die Verbindungen der allgemeinen Formel I als 4-Pyrimidone bezeichnet und gezeigt sind, können diese Verbindungen und die Zwischenverbindungen zur Herstellung dieser Verbindungen auch als tautomere 4-Hydroxypyrimidine vorliegen, z.B. gemäß der Formel I :
30
35
Der hier verwendete Ausdruck "niedrig" bedeutet in Verbindung mit den Ausdrücken Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Phenylniedrigalkyl und Niedrigalkoxyniedrigalkyl eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen. Diese Gruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt T bis 2 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck "nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze" bezeichnet Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit jeder nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säure. s Derartige Säuren sind gut bekannt. Man kann beispiels-
y weise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-,
SuIfamin-, Phosphor-, Salpeter-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Methansulfon-, Wein-, Zitronen-, Camphorsulfon- und Lävulinsäure nennen. Diese Salze können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
'20 In den Verbindungen der allgemeinen Formel I steht der Rest R1 vorzugsweise für NO2, NH2, NHCO2C2H5 oder NHCHO. Der Substituent A bedeutet vorzugsweise einen Piperidinomethylphenyl-, Dimethylaminomethylthienyl-, Piperidinomethylthienyl- oder Dimethylaminomethylfuryl-
) 25 rest. Der Substituent R ist vorzugsweise ein Wasserstoff atom oder ein Näedrigalkyl- oder 2,2,2,-Trifluorethylrest. Der Substituent Z steht vorzugsweise für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom. Vorzugsweise steht m für 0 oder 1- und η für 2 oder 3. 30
Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden:
35
5-Carbethoxyamino-2-[3-{3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-4(3H)-pyrimidon,
5-Amino-2- [3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino] -4(3H)-pyrimidon,
5-Nitro-2- [3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino] -4(3H)-pyrimidon,
5-Nitro-2-[2-[ (5-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio] ethylamino]-4 (3H)-pyrimidon,
5-Nitro-2- [2- [ (S-piperidinomethyl-S-thienyl) methylthio] ethylamino]-4 (3H)-pyrimidon,
2- [2- [ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio] ethylamino]-5-nitro-4(3H)-pyrimidon,
5-Amino-2- [ 2- [ (S-dimethylaminomethyl-S-thienyl) methylthio] ethylamino] -4 (3H) -pyrimidon,
5-Ämino-2- [2- [ (5-p"iperidinomethyl-3-thienyl) methylthio] ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
5-Amino-2- [2 [ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio] ethylamino]-4(3H)-pyrimidon,
und
5-Formamido-2- [3- (3-piperidinomethylphenoxy) propyl-
- die amino]-4(3H)-pyrimidon und/nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Histamin-H2~Antagonisten dar, welche wirksame Inhibitoren der Magensäuresekretion bei Mensch und Tier sind und welche zur Behandlung von peptischem Ulkus und anderen durch Magensäure hervorgerufenen Leiden nützlich sind.
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verlaufen gemäß den nachfolgend wiedergegebenen Reaktionsschemata.
Reaktionsschema 1
A"(CH2)mZ(CH2)nNH
nichtreaktives Lösungsmittel
A-(CH0) Z(CH0) NH ^m 2 η
[H]
Reduktion
> A-(CH2)mZ
(Ib)
Dabei steht R für eine gute austretende Gruppe beispielsweise für Fluor, Chlor, Brom, Iod, Alkylthio, Nitroamino, Phenoxy,, substituiertes Phenoxy, Alkoxy oder dergleichen.
Geeignete austretende Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt.
Die Umsetzungen führt man in einem inerten Lösungsr. mittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol durch. Vorzugsweise führt man die erste Umsetzung durch, indem man die Reaktanten am Rückfluß erhitzt. Die Reduktion kann man mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, oder eines reduzierenden Katalysators, beispielsweise
1 Natriumdithionit, durchführen,
Reaktionsschema .2
A-(CH9) Z(CH ) NH9 Zm ζ η ζ
NH
Q Il
R-C-NH,
NH
Il
A-(CH9) Z(CH9)NH-C-NH9 2 m Zn
(ID
10
R11-/
N-C-CO2C2H5
CHOTNa''
A-(CH2)mZ(CH2)nN
Hydrolyse
(III)
HN
A-(CH2)mZ(CH2)n
10
Dabei steht R für Thioalkoxy oder
CH.
CH.
R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und R bedeutet eine Niedrigalkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe. Die Umsetzungen führt man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol, durch. Die Umsetzung der ersten Reaktion, um eine Verbindung der allgemeinen Formel II zu erhalten, führt man vorzugsweise durch, indem.man die Reaktanten am Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III führt man bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durch.
Reaktionsschema
HSCH2CH2NH
(IV)
NO.
A-(CH2) mX
5 A-(CH2)^SCH2CH NH
A-(CH-) SCH-CH-NH 2 m λ δ
1! : (Id).
Dabei besitzt R die zuvor angegebenen Bedeutungen und X steht für eine austretende Gruppe oder für Hydroxy. Geeignete austretende Gruppen X für die gezeigte Umsetzung sind dem Fachmann gut bekannt. Dazu zählen
1 2 beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Iod, -O-,SR , worin
12
R eine Niedrigalkylgruppe, beispielsweise Methansulf onat, bedeutet, -0-,SR , worin R eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe (beispielsweise Benzolsulfonat
p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat) -O3SF, Acetoxy und 2, 4-Dinitrophenoxy bedeutet.
Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV führt man in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durch. Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic führt man in einem inerten Lösungsmittel durch,
ca.
das vorzugsweise/ein Äquivalent einer Base enthält. Steht X für Hydroxy und m für 1, dann führt man die Umsetzung in einem sauren Medium durch.
Reaktionsschema 4
NO.
(V)
R'
(VI)
25
N(CH2)g
(Ie)
N(CH2)q
NO
2. Reduktion
/1^N S (If)
6 7 8 Dabei besitzen q, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen und X steht für eine übliche, zuvor beschriebene austretende Gruppe oder für Hydroxy. Bedeutet X in der Verbindung V eine Hydroxygruppe, dann wird diese durch Umsetzung mit einem Aktivierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, Toluolsulfonsäure oder dergleichen, in eine übliche austretende Gruppe umgewandelt. Die Umsetzung führt man in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durch. Die Verbindung V setzt man mit der Verbindung VI in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart etwa eines Äquivalents einer Base, am meisten bevorzugt in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, beispielsweise Tetrabutylammoniumhydroxid, um.
Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I verabreicht man für therapeutische Zwecke normalerweise in Form pharmazeutischer Mittel, die als Wirkstoff mindestens eine derartige Verbindung in ihrer basischen Form oder in Form eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder mittels rektaler Suppositorien verabreicht werden. Man kann eine Vielzahl von pharmazeutischen Formen wählen. Verwendet man beispielsweise einen festen Träger , dann kann man das Präparat tablettieren, in Pulver-;.oder
Pelletform/eine Hartgelantinekapsel geben, oder in Form einer Pastille einsetzen. Verwendet man einen flüssigen
Träger, dann kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterile Lösung für Injektionszwecke oder als wässrige oder nichtwässrige flüssige Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel stellt man nach üblichen Verfahren her.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt nicht nur von dem Gewicht des Patienten, sondern auch von dem Maß der gewünschten Inhibierung der-Säuresekretion und der Wirksamkeit der speziellen Verbindung ab. Die ; Entscheidung über die spezielle einzusetzende Dosis und die Anzahl der Verabreichungen pro Tag bleibt dem Arzt überlassen und kann in Abhängigkeit von bestimmten Umständen variiert werden. Für die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen enthält eine orale Dosis <äen Wirkstoff in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa. 300 mg und vorzugsweise etwa 4 mg bis 100 mg. Den Wirkstoff verabreicht man vorzugsweise in gleichen Dosen 1 bis 4mal pro Tag.
Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten sind wirksame Inhibitoren der Magensäuresekretion bei Mensch und Tier, man vergleiche Brimblecombe et al, J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975). Die klinische Bewertung des Histamin-H--Rezeptor-Antagonisten Cimetidin hat ergeben, daß diese
gO Verbindung ein Wirksames therapeutisches.Mittel zur Behandlung von peptischemUlkus ist,, siehe Gray et al, Lancet, 1, 8001 (1977). Eine der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist mit Cimetidin in verschiedenen Tests verglichen worden. Es hat sich herausgestellt,
or daß diese Verbindung als Histamin-H^-Rezeptor-Antagonist wirksamer ist als Cimetidin. Die Ergebnisse sind in Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt.
Es wurde die gastrische Antisekretionswirksamkeit bei der gastrischen Fistel an Ratten untersucht.
Dazu wurden männliche Long-Evans-Ratten mit einem Gewicht von etwa 240 bis 260 g verwendet, denen eine
Kanüle implantiert wurde. D.ie Implantation
der Kanüle aus rostfreiem Stahl in die Vorderwand des Vormagens wurde im wesentlichen so durchgeführt, wie es von Pare et al, in Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977) beschrieben ist. Die Fistelbestandteile wurden bezeichnet und es wurden die in der oben genannten Literaturstelle beschriebenen operativen Maßnahmen durchgeführt. Die Tiere wurden nach der Operation einzeln in Käfigen mit festem Boden gehalten, in denen sich Sägespäne befand. Während der gesamten Rekonvaleszenzzeit stand den Tieren Nahrung und Wasser ad libitum zur Verfügung. Die Tiere wurden mindestens 15 Tage nach der Operation für keine anderen Tests verwendet.
Die Tiere mußten 20 Stunden vor dem Testbeginn fasten, ihnen stand jedoch Wasser ad libitum zur Verfügung. Un-
wurde mittelbar vor dem Sammeln/die Kanüle geöffnet und der Magen vorsichtig mit 30 bis 40 ml .warmer,Kochsalzlösung oder destilliertem Wasser gewaschen, um Rückstände zu entfernen. Ein Katheter wurde dann anstelle der Verschluß-
r
schraube in die Kanüle eingeschraubt..Die Ratte wurde in einen durchsichtigen Plastikkäfig rechteckiger Form gesetzt, der 40 cm lang, 15 cm breit und 13 cm hoch war. Im Boden des Käfigs befand sich ein Schlitz mit einer Breite von etwa 1,5 cm und einer Länge von 25 cm, der in der Mitte verläuft. Der Katheter hängt durch diesen Schlitz. Auf diese Weise ist die Ratte in ihrer Be-
wegungsfreiheit nicht eingeengt und kann während der Sammelzeiten frei im Käfig herumlaufen. Alle weiteren Maßnahmen des Versuchs wurden durchgeführt wie beschrieben von Ridley et al, Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977) .
Die in der ersten Stunde nach dem Waschen gesammelten gastrischen Sekretionen wurden verworfen, da sie verunreinigt sein könnten. Zur Bewertung einer oralen Verabreichung wurde der Katheter aus der Kanüle entfernt
^c und durch die Verschlußschraube ersetzt. 2 ml/kg Wasser wurden mittels gastrischer Intubation oral verabreicht.' Das Tier wurde dann für '4 5 Minuten in den Käfig zurückgesetzt. Danach wurde/Verschlußschraube entfernt und durch einen Katheter ersetzt, an dem ein kleines Glasfläschchen
2Q -zur Aufnahme der gastrischen Sekretionen befestigt war. Eine 2-Stunden-Probe wurde gesammelt (dies stellt die Kontrollsekretion dar), der Katheter wurde entfernt und durch die Verschlußschraube ersetzt. Die zu untersuchende Verbindung wurde dann oral in einem Volumen von 2 ml/kg
2g mittels gastrischer Intubation, verabreicht. 4 5 Minuten später wurde die Verschlußschraube wiederum entfernt, durch den Katheter ersetzt, an dem ein kleines Plastikfläschchen befestigt war. So wurde eine weitere 2-Stunden-Probe gesammelt. Die Sekretionen in der zweiten Probe
3q wurden mit denen der Kontrollprobe verglichen, um die Wirkung der getesteten Verbindung zu bestimmen.
Zur Bestimmung, welche Wirksamkeit die Testverbindungen nach" parenteraler Verabreichung besitzen, wurde der QK Träger für die zu testende Verbindung den Tieren ip oder se in einem Volumen von 2 ml/kg unmittelbar nach Verwerfen
der ersten 6O-Minuten-Sammlung injiziert. Es wurde eine 2-Stunden-Probe gesammelt (Kontrollsekretion) und anschließend wurde den Tieren die zu testende Verbindung in einem Volumen von 2 ml/kg entweder ip oder se injiziert. Eine weitere 2-Stunden-Probe wurde gesammelt, deren Sekretionen mit den Sekretionen der ersten Probe verglichen wurde, um die Wirksamkeit der getesteten Verbindung zu bestimmen.
Die Proben wurden zentrifugiert und in ein graduiertes Zentrifugenröhrchen gegeben, um das Volumen zu bestimmen. Titrierbäre Säure wurde durch Titrieren mit einer 1-ml Probe auf pH 7,0 mit 0,02N NaOH bestimmt, wobei eine Autobürette und ein elektrischer pH-Meter (Radiometer) verwendet wurde. Die titrierbare Säure wird berechnet in Mikröäqüivalenten durch Multiplizieren des Volumens in Millilitern mit der .Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter.
Die Ergebnisse sind ausgedrückt als prozentuale Inhibierung, bezogen auf die Kontrollen. Dosis-Ansprechkurven wurden erstellt. Die ED-„-Werte wurden mittels Regressionsanalysen berechnet. Mindestens 3 Ratten wurden für jede Dosismenge eingesetzt. Zur Bestimmung einer Dosis-Ansprechkurve wurden mindestens 3 Dosismengen ein- QQ gesetzt.
TABELLE 1
Gastrische Antisekretionswirkung bestimmt an Ratten mit Magenfistel
Verbindung ^ςη sc Wirksamkeitsver-
, /, hältnis
^Ol/kg (Cimetidin = 1,0)
ίο ~~ :—
Cimetidin 3,4 8 . 1,0
(2,3.-5,5.)*
Beispiel 2 0,15
(0,08-0,2)* (13-50)*
* 95 % Vertrauensgrenzen
Es wurde ferner die gastrische Anitsekretionswirkung an Hunden mit einer Heidenhain-Tasche bestimmt.
Dazu wurde vor dem chirurgischen Eingriff das hämatologische und chemische Blutprofil bestimmt. Ferner wurde die allgemeine Gesundheit der ausgewählten weiblichen Hunde bewertet. Die Hunde wurden mit Tissue Vax (DHLP-Pitman-Moore) geimpft und in üblichen Tierkäfigen
vier Wochen beobachtet.- .
In diesem Zeitraum werden Krankheiten deutlich,
OQ die sich im Anfangsstadium befinden. Die
Hunde mußten 24 Stunden lang vor dem chirurgischen Eingriff fasten, erhielten jedoch Wasser ad libitum.
oc Die Anästhesie wurde mit Natrium .Pentothai ob
induziert, 25 - 3 0 mg/kg iv. Die anschließende Anästhesie wurde mit Methoxyfluran (Pitmann-Moore) durchgeführt. Es wurde
ein Einschnitt entlang der Mittellinie vom Schwertfortsatz bis zum Umbilikus durchgeführt, wodurch eine gute Zugänglichkeit und ein leichtes Schließen ermöglicht wurde. Der Magen wurde in das Operationsfeld gezogen. Die große Kurvatur wurde an mehreren Punkten herausgezogen. Klammern wurden entlang der gewählten Einschnittlinie angebracht. Die Tasche wurde aus dem Corpus des Magens gebildet, so daß man Flüssigkeit von der eigentlichen Wand erhielt. Etwa 30 % des Corpusvolumens wurde reseziert. Die Kanüle bestand aus leichtem, biologisch inertem Material, beispielsweise Nylon oder Delrin. Die Dimensionen und die Art der Anbringung sind beschrieben in DeVito und Harkins, J. Appl. Physiol., 14, 138 (1959). Nach der Operation wurden die Hunde •mit Antibiotika und einem Analgetikum behandelt. Die Rekonvaleszenzzeit für die Hunde betrug 2 bis 3 Monate. Die Experimente wurden auf folgende Weise durchgeführt:
Die Hunde mußten vor jedem Experiment über Nacht (etwa 18 Stunden) fasten, wobei ihnen jedoch Wasser
ad libitum gegeben wurde. Die Hunde wurden in eine 25
Tragebinde gegeben. Zur Verabreichung der Verbindungen wurde eine Kanüle in die Vena saphena eingeführt. Histamin in Form der Base (100 ug/kg/h) und Chlorpheniraminmaleat (0,25 mg/kg/h) wurde den Tieren in Form
einer Infusion kontinuierlich in einem Volumen von 30
6 ml/h mit einer Harvard-Infusionspumpe verabreicht.
Die Hunde erhielten eine 90-minütige Infusion, so daß die Säureproduktion einen konstanten Wert annahm. Dann wurde die Verbindung oder normale Kochsalzlösung (Kontrolle) __
zusammen mit einem sekretionsanregenden Mittel in einem
Volumen von 0,5 ml/kg während eines Zeitraumes von 30 Sekunden verabreicht. Zur Untersuchung der oralen Wirksamkeit wurde den Hunden die zu testende Verbindung in einem Volumen von 5 ml/kg mit einer Sonde in den Magen eingeführt. Dabei wurde die Infusion des sekretionsfordernden Mittels fortgesetzt. Während 4,5 Stunden wurden 15-Minuten-Proben des Magenssaftes entnommen. Die Menge der Probe wurde auf bis zu 0,5 ml genau bestimmt. Titrierbare Säure wurde durch Titrieren einer 1-ml-Probe auf pH 7,0 mit 0,2N NaOH unter Verwendung · einer Autobürette und eines elektrischen pH-Meters (Radiometer) bestimmt. Die titrierbare Säuremenge wurde berechnet in Mikroäquivalenten durch Multiplizieren des Volumens in Millilitern mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter.
Die Ergebnisse sind ausgedrückt als prozentuale Inhibierung, bezogen auf die Kontrollen. Der Ansprechenwert wurde als Durchschnitt an - 5 Hunden bei einer bestimmten Dosismenge ermittelt.
TABELLE 2
Gastrische Antisekretionswirkung , ermittelt an Hunden mit einer Heidenhain-Tasche
3Q Verbindung
Dosis * (μΐηοΐ/kg)
prozentuale maximale Inhibierung
(Intravenös)
Cimetidin
6,0
Verbindung des Beispiels 2 0,094
Wirksamkeitsverhältnis (Cimetidin = 1,0) -
1 ,0 50
Fortsetzung TABELLE 2
Verbindung
Dosis* (μΐηοΐ/kg)
prozentuale
maximale
Inhibierung
Wirksamkeitsverhältnis (Cimetidin = 1,0)
(oral)
10 Cimeditin
12,0
Verbindung des Beispiels 2 0,5
95 86
1,0 20
15 * Für. die. .Verbindung _de_S-,Beispiels 2 wurde eine einzelne Dosis bei 5 Hunden verwendet
Außerdem hielt die äritisekretorische Wirkung der Verbindung des Beispiels 2 sowohl nach intrevenöser als -auch· nach oraler ^V^rabireichung, gezeigt am Hundeversuch, länger an, als die entsprechende Wirkung von Cimetidin.
Beispiel 1
5-Carbethoxyamino-2- [3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamine»] -4 (3H) -pyrmidon
A. N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]-guanidinnitrat
Eine Lösung 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamin, das man aus dem Dihydrochlorid (7,45 g; 30,0 mmol) und 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidinnitrat (6,04 g; 30,0 mmol) erhält, in 100 ml absolutem Ethanol erhitzt man eine Stunde am Rückfluß und bewahrt dann 16 Stunden bei Raumtemperatur auf
Die Reaktionsmischung engt man bei verminderten Druck ein, verreibt den Rückstand mit Ether, filtriert und trocknet, wobei man 9,82 g der Titelverbindung erhält, Fp. 74 - 76°C.
B. 5-Carbethoxyamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamine]-4(3H) - pyrimidon
Eine Mischung 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylguanidinnitrat (10,5 g; 29,71 mmol)[hergestellt in
Stufe A] und des Natriumsalzes von Ethylcarbethoxyaminoformylacetat (6,69 g; 29,8 mmol) in 57 ml Methanol behandelt, man mit einer 57%-igen Natriumhydriddispersion (1,25 g; 29,8 mmol). Die erhaltene
man Mischung erhitzt/16 Stunden in einem Ölbad von
"600C, engt die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Acetonitril auf,
filtriert die trübe Lösung, wäscht mit n-Pentan und engt zu einem Rohprodukt ein. Das halbfeste Produkt gibt man auf 250 g Silikagel (230 400 mesh , 63 - 400 um) und flashchromatographiert unter Verwendung eines Elutionsgraduenten mit Methanol-Methylenchlorid, das 1% NH4OH enthält. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen, engt ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Acetonitril um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 171 - 173°C.
Analyse fur C22 H31-N5O, 7 H N ,31
berechnet: C 7 ,28 16 ,24
61 ,52 ,27 1 6.
gefunden: 61 ,13
Beispiel 2
5-Amino-2- [3- (3-piper idinome thy !phenoxy) propylamino] 4(3H)-pyrimidon
Eine Suspension von 5-Carbethoxyamino-2-[3-(3-piperidino-
methy !phenoxy) propy !amino]-4 ( 3H)-pyrimidon (1,70 g; 3,96 mmol) in.11,3 ml (28,3 mäq) einer 10%-igen wässrigen NaOH-Lösung erhitzt man in einem Ölbad von 1200C für 20 Minuten, neutralisiert die Reaktionsmischung mit Essigsäure und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand gibt man auf 250 g Silikagel
(230 - 400 mesh, 63 - 400 μπι) und flashchromatographiert unter Verwendung von CH2C1/CH3OH/NH4OH (80:20:1) als Eluiermittel. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen vereinigt man, engt ein und behandelt mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure und verdünnt dann mit Ether, wobei man 0,28 g der Titelverbindung als Hydrochloridsalz erhält.
NMR (100 MHz, DMSO-dg)S: 7,14 (m, 4H); 6,94 (s, 1H) 4,0 (m, 4H); 3,32 (t, 2H); 2,84 (m, 4H); 1,94 (m, 2H); 1 ,66 (m, 6H) .
Analyse für C19H27N 5°2'1 7 H N ,78 Cl ,00
C 7 ,16 17 ,60 9 ,87
berechnet: . 57, 93 ,27 15 8
gefunden: (korrigiert 2,37 % HO) ' 56, für 67
Beispiel 3
5-Nitro-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]— 4(3H)-pyrimidon
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin (8,20 g; 3-3,0 mmol) und 2-Methylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidin (6,20 g; 32,5 mmol) [hergestellt nach dem in der US-PS 4 241 056 beschriebenen Verfahren] in 35 ml Ethanol rührt man 18 Stunden bei Rückflußtemperatur-, engt die Mischung bei vermindertem Druck ein und gibt den Rückstand auf 250 g Silikagel
(230 - 400 mesh, 63 - 400 μπι) . Man flashchromatographiert, wobei man im Gradienten mit Methanol-Methylenchlorid eluiert. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man, engt ein und kristallisiert das Produkt aus Tetrahydrofuran um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 161 164°C.
Das NMR-Spektrum (90 MHz) in DMSO-dg zeigt, daß etwa 0,25 Mol Tetrahydrofuran vorhanden sind.
Analyse fur C Ί QOQ C ^"^ Λ • 0,25C4HgO: N 17,27
berechnet: C 59,19 H - 6,71 17,54
gefunden: (korrigiert für 0,19 % H2O) 59,22 6,70
Beispiel 4
5-Amino-2-[3-(3-piperidinomethy!phenoxy)propylamino] 4(3H)-pyrimidon
Eine Suspension von 5-Nitro-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino] -4 (3H) -pyrimidon (0,50 g; 1,29 mmol) und einer katalytischen Menge Raney-Nickel (etwa 0,7 cm ) in 50 ml Methanol hydriert man in einer Parr-Vorrichtung 2,7 Stunden bei 40 psi (3,45 .bar),
3.5., filtriert .die ,Reaktionsmischung, engt ein, gibt-den
Rückstand auf 80 g Silikagel (230 - 400 mesh, 63 bis 400 μπι) und flash-chromatographiert unter Verwendung eines Gradienten mit einem 1% NH.OH enthaltenen Eluiermittel aus Methanol-Methylenchlorid. Die geeinigten Fraktionen vereinigt man, engt ein, säuert das halbfeste Produkt mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure an und fällt mit Ether aus, wobei man die Titelverbindung als Dihydrochloridsalz erhält, Fp. 182 - 184°C.
Analyse für C19H27N5O2
C H N Cl
berechnet: 50 ,87 6 ,63 15 ,61 19 ,76
gefunden: 49 ,89 .6 ,56 15 ,48 19 ,52
20 (korrigiert für 1,3% H2O)
In einem getrennten Versuch behandelt man das nach der Flash-Chromatographie erhaltene Produkt mit 20 ml
3,1 N methanolischer HCl, engt dann bei vermindertem 25
Druck ein und trocknet, wobei man 5,8 g der Titelverbindung als Trihydrochloridsalz erhält.
Analyse für C. 9H 27N5°2:3HC1'0 C H N Cl
berechnet: 48 ,65 6 ,60 17 ,70 22 ,33
gefunden: 47 ,54 6 ,50 14 ,54 21 ,93
(korrigiert für 1 ,22% H2O)
Beispiel 5
5-Nitro-2-(2-[(S-dimethylaminomethyl-S-thienyl)-methylthio] ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
Eine 2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio] ethylamin (2,88 g; 12,5 mmol) und 2-Methylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidin (2,33 g; 12,44 mmol)enthaltende Mischung in 10 ml Ethanol erhitzt man 13 Stunden am Rückf lu.ß ,. engt die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck ein, gibt den Rückstand auf 150 g Silikagel und flash-chromatographiert unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol-Methylenchlorid. Die geeigneten Fraktionen ergeben 2,92 g des Produkts, das man aus Tetrahydrofuran.umkristallisiert. Man "erhält, so die Titelverbindung, Fp. 150 - 153°C.
Analyse für C1 4H19N 5°3S2: 5 H 18 N S ,36
C 5 ,18 19 ,96 17 ,45
berechnet: 45 ,51 ,20 ,13 17
gefunden: 45 ,87
Beispiel 6
5-Nitro-2-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
Eine Mischung, die 2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio]ethylamin (4,85 g; 17,93 mmol) und 2-Methylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidin (3,30 g; 17,62 mmol) in 15 ml Ethanol enthält, erhitzt'man
18 Stunden am.. Rückfluß, engt die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck ein und chromatographiert den Rückstand an 190 g Silikagel mittels Flash-Chromatographie unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol-Methylenchlorid.
Die geeigneten Fraktionen ergeben 5,-86 eines Produkts, das man aus Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 144 - 14 5°C.
Nach erneuter Verfestigung und erneutem Schmelzen be-25
trägt Fp..193 - 194°C.
Das NMR-Spektrum (100 MHz) in DMSO-dg zeigt die Gegen-' wart von etwa 0,25 Mol Tetrahydrofuran.
30 Analyse für C17 H25N5O. 3S2* 5 4H8 H O 16 N S ,00
C 6 ,8.9 15 ,38 15 ,68
berechnet: 50 ,56 /07 ,91 14
gefunden: 50 ,80
Beispiel 7
2-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamino] -5-nitro-4(3H)-pyrimidon
Eine Mischung, die 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio]ethylamin (4,72 g; 22,0 mmol) und 2-Methylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidin (4,0 g; 21,37 mmol) in 20 ml Ethanol enthält, erhitzt man 18 Stunden am Rückfluß, engt die Reaktlonsmischung bei vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus 2-Methöxyethanol· um, wobei man 5,96 g der Titelverbindung erhält,
Fp. 201 - 204 °c. 9N5°, 5 H 19 N 9 S
Analyse für C iA C 5 ,42 19 ,82 9 ,07
58 ,36 ,76 ,06
berechnet: 47, 22
gefunden: 47,
Beispiel 8
5-Amino-2- [2- [ (5-dimethylaminomethy1-3-thienyl)-methylthio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
Eine Mischung von 5-Nitro-2-[2-[(5-dimethylamino-methyl-3-thienyl)methylthio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon (1,3 g; 3,51 mmol) und einer katalytischen Menge von Raney-Nickel Nr. 28_(in etwa 1,4 cm3) in 108 ml Methanol
hydriert man in einer Parr-Vorrichtung bei 50 psi (3,45 bar) 2,5 Stunden, filtriert die Reaktionsmischung, behandelt mit 1,55 N methanolischer Chlorwasserstoffsäure (7,0 ml, 10,9 mag) und engt dann bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand gibt man auf 85 g Silikagel und flash-chromatographiert unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol:CH2Cl2iH-O von 20:80:1 bis 30:70:1.
Die geeigneten Fraktionen vereinigt man, behandelt mit 7,0 ml einer 1,55 N methanolischer HCl, engt bei vermindertem Druck ein und trocknet im Hochvakuum bei 56°C 6 Stunden, wobei man 0,41 g der Titelverbindung als Trihydrochloridsalz erhält, das einen unbestimmten Schmelzpunkt besitzt.
NMR^(IOO MHz ; DMSO-dg) : 8,88 (m, 6H); 8,18 (m, 1H); 7,82 (s-, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 4,50 (s, 2H); 3,82 (s, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,73 (m, 8H).
Analyse für 3 C 14H21I J5OS •3 H ,5 HCl N 1 3 S Cl 57
3 C ,29 ,99 1 3 ,73 26, 16
berechnet: 6 ,00 _ .5 ,77 14 ,57 ,90 25,
gefunden: 6 ,12 4 14
Beispiel 9
5-Amino-2-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
Eine Mischung von 5-Nitro-2-[2-[(piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon (5,32 g; 12,96 mmol) und einer katalytischen Menge von Raney-Nickel Nr. 28 (in etwa 3,5 cm3) in 300 ml Methanol
, 5 hydriert man 3,0 Stunden in einer Parr-Vorrichtung bei 50 psi (3,45 bar) , filtriert die Reaktionsmischung, behandelt mit 1,55 N methanolischer HCl (24,0 ml; 37,2 mäq) und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand gibt man auf 180 g Silikägel und flash-
_n chromatographiert unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanöl-Methylenchlorid. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man, engt ein und chromatographiert wiederum unter Einsatz einer Gradientenelution mit CH3CNiCH3OH: CH2Cl- von 7:14:86 bis 8:18:80. Die geeigneten Fraktionen _ vereinigt man, behandelt mit 20 ml 1,55 N methanolischer HCl und engt dann bei vermindertem Druck ein und trocknet im Hochvakuum bei 56 C. Man erhält 2,35 g der Titelverbindung als Trihydrochlorid, Fp. 150 - 155°C.
Analyse für C17H25N5OS2-3,25HCl-O,ICH4O:
HNS Cl
berechnet: 40,97 5,76 13,97 12,79 22,98 gefunden: 40,77 5,92 14,29 12,52 22,80 35
(korrigiert für 1,94 % H2O)
Beispiel 10
5 .-Amino-2-[2[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
1^ Zu einer'Lösung von 2-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl) ,,. . . methylthio] ethylamino]-5-nitro-4 (3H)-pyrimidon (4,26 g; 12,05 mmol) in 50 ml 2-Methoxyethanol, die 1,55 N methanolischer HCl (7,75 ml; 12.01 mäq) enthält, gibt man eine katalytische Menge von Raney-Nickel Nr. '28
1^ (2,8 cm ) hydriert die Mischung 1,25 Stunden in einer Parr-Vorrichtung bei 50 psi (3,45 bar) , filtriert die Reaktionsmischung, behandelt mit 20 ml-1,55 N methanolischer HCl und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand gibt man auf 190 g Silikagel und flash-chromatographiert unter Verwendung CH3OHICH3CNzNH4OH ( 20:80:1) als Eluiermittel. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und engt zur Trockene ein. Den Rückstand löst man mit 25 ml. (38,8 mäq) 1,55 N methanolischer HCl, engt bei vermindertem Druck ein und trocknet im Hochvakuum bei 56°C, wobei man 3,5 g der Titelverbindung als Trihydrochlorid erhält, Fp. 127-132°C.
Analyse: C14H21N5O2SOHCl:
CH NS Cl
berechnet: 38,85. 5,59 16,18 7,41 24,58
gefunden: 38,97 5,59 16,14 7,72 23,70
Beispiel 11
5-Formamido-2-[3-(3-piperidinomethy!phenoxy)propylamine;] 4(3H)-pyrimidon
Zu einer Suspension von 5-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-4(3H)-pyrimidon-thrihydrochlorid (1,51 g; 3,23 mmol) (hergestellt im Beispiel 4) in 10 ml Acetonitril und 2 ml Methanol gibt man 6 ml
IQ (43,0 mmol) Triethylamin, rührt die erhaltene Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur, engt bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in 10 ml Acetonitril und behandelt mit Phenylformiat (2,17 g; 16,0 mmol). Die Reaktionsmischung engt man bei vermindertem Druck ein und gibt den Rückstand auf 120 g Silikägel (23 0 bis 400 mesh, 63 - 400 μΐη) und flash-chromatographiert unter Einsatz einer Gradientenelution mit CH3OHrCH3Cl^NH4OH von 5:95:0,4 bis 10:90:0,7. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und engt ein, wobei man 1,04 g des
Titelprodukts erhält. Umkristallisation aus absolutem Ethanol ergibt die Titelverbindung, Fp. 173 - 174°C.
Analyse für C2QH -N5O3: 30
für 62 C 7 H N ,17
berechnet: 62 ,32 6 ,06 18 ,56
gefunden: ,19 ,93 ' T8
(korrigiert
3,0% H2O)
Beispiel 12
Man wiederholt das im Beispiel 3 beschriebene/allgemeine Verfahren und behandelt das Produkt davon nach dem allgemeinen,im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch das dort verwendete 3-(3-Piperdinomethylphenoxy)propylamin ersetzt durch eine äquimolare Menge an:
(a) 3- (3-Dimethylaminomethylphenoxy) propylamin, Xb). . J3- (3-Piethy-Laminomethylphenoxy) propylamin,
(c) 3- (3-Pyrrolidinomethylphenoxy)propylamin,
(d) 3-[3-(2-Methy!pyrrolidino)methylphenoxy]propylamin,
(e) 3-[3-(3-Methy!pyrrolidino)methylphenoxy]propylamin,
(f) 3-[3-(4-Methylpiperidino) methylphenoxy] propylamin) (g) 3- (3-Morpholinomethylphenoxy) propylamin·,
(h) 3-[3—(N-Methylpiperazino)methylphenoxy]propylamin, (i) 3-[3-(1,2,3,6-Tetrahydro-l-pyridyl)methylphenoxy]-propylamin-,
(j) 3-(3-Hexamethyleneiminomethylphenoxy)propylamin, (k) 3-(3-Heptamethyleneiminomethy!phenoxy) propylami , (1) 3-[3-(3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methylphenoxy]-propylamin,
(m) 2-t (5-Piperidinomethyl-2-f-uryl)methylthio] ethylamine
(η) 2-[ (2-Guanidinothiazbl-4-yl)methylthio] ethylamin,.
(o) 2-[ (2~Dimethylaminomethylthiazol-4-yl)methylthio] -
ethylamine (ρ)' 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]-
ethylamini 35
35 (,q) 2-[ (5-Pyrrolidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-
ethylamin,
(r) 3_ (5_Dimethylaminomethyl-3-thienyloxy) propylamin, (s) 3_(5_Piperidinomethyl-3-thienyloxy)propylainin/ - · (t) 2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)-
. . methylthio]ethylamin, (u) 2-[ (5-Piperidinomethyl-4-methyl-2-thienyD-. methylthio]ethylamin,
(v) 3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propylamiiv {w) 2-[(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio]-
ethylamin/ ..
(x) 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin,
(y) 3-'(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy) propylamin (z) 2-[ (4-.Dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio3-ethylamin; ·
(aa) 2-[(4-Piperidinomethyl-2-pyridyl)methylthio]-ethylamin,
(bb) 3-{4-DimethylaminoTnethyl-2-pyridyloxy)propylamin/ und
(cc) 3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin.
Man erhält dabei: 25
(a) 5-Amino-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-... propylamino]-4(3H)-pyrimidon,
(b) 5-Ainino-2- [3- (3-diethylaminomethy!phenoxy)-propylamine^ -4 .(3H) -pyrimidon,
(c) 5-Ämino-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamino]-4(3H)-pyrimidon,
(d) 5-Amino-2-{3-[3-(2-methy!pyrrolidino)methylphenoxyj propylamino)-4(3H)-pyrimidop,
(e) 5-Amino-2-{3-[3-(3-methylpyrrolidino)methylphenoxy]· 35- - -·- -- propylamino}-4 (3H)-pyrimidon, '
* (f) 5-Ajnino-2~{3-[3-(4-methylpiperiäino)methylphenoxy3
propylamino)-4(3H)-pyrimidon/ (g) 5-Amino-2-[3-(3-morpholinomethylphenoxy)-
propylamino]-4(3H)-pyrimidon/ (h) 5-Amino-2-{3-[3-(N-methylpiperazino)methy!phenoxy]
propylamino)-4(3H)-pyrimido^ (i) 5-Amino-2-{3-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)-
methylphenoxy]propylamino}-4(3H)-pyrimidon, (j) 5-Amino-2-[3-(3-hexamethyleneiminomethylphenoxy)-propylamino]-4(3H)-pyrimidone
(k) 5--^mino-r2- [3-^(3^heptamethyleneiminomethylphenoxy) -· propylamino]-4 (3H)-pyrimidon,
(1) 5-Amino-2-{3-[3-(3-a2abicyclo[3.2.2]non-3-yl)-methylphenoxy]propylamino}-4(3H)-pyrimidon,
()· 5-Amino-2-{-2-[ (5-piperidinomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamino)-4(3H)-pyrimidon^
(n) 5-Amino-2-{2-[(2-guanidinothia2ol-4-yl)methylthio] ethylamino}-4(3H)-pyrimidon
(o) 5-Amino-2-{2-[(2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl)-
methylthio]ethylamino}-4(3H)-pyrimidon, (p) 5-Amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-.. - - - methylthio] ethylamino}-4 (3H) -pyrimidon,
(g) 5-Amino-2-{2-[(S-pyrrolidinomethyl-Sr-thienyl)-methylthio]ethylamino}-4(3H)-pyrimidon,
(r) 5-Amino-2- [3- (S-diinethylaminomethyl-S-thienyloxy) --' -· propylamino]-4 (3H)-pyrimidon^ - -
(s) 5-Amino-2-[3-(5-piperidinomethyl-3-thienyloxy)-
propylamino]-4(3H)-pyrimidone (t) 5-Amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-
thienyl)methylthio]ethylamino)-4(3H)-pyrimidon/ (u) 5-Amino-2-{2-[(5-piperidinomethyl-4-methyl-2-
thienyl)methylthio]ethylamino)-4(3H)-pyrimidon, (v) 5- Amino-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)-propylamino]-4(3H)-pyrimidon,
(w) 5-Amino-2-{2-[(6-dimethylaminomethy1-2-pyridyl)-
methylthio]ethylamino}-4(3H)-pyrimidon, (x) 5-Amino-2-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-
propylamino]-4(3H)-pyrimidon, (y) : 5-Amino-2- [3- (e-dimethylaminomethyl^-pyridyloxy)
propylamino]-4(3H)-pyrimidon, (z) 5rAmino-2-{ 2- [ ^-dimethylaminomethyl^-pyridyl) -
methylthio]ethylamino} -4(3H)-pyrimidony (aa) 5-Amino-2-{2-[(4-piperidinomethyl-2-pyridyl)-methylthio]ethylamino}-4(3H)-pyrimidon, -·— (bb) 5-Airdno-2- [3- (4-diInethylaminomethyl-2-pyridyloxy) propylamino]-4(3H)-pyrimidon,
und
(cc) 5-Amino-2-[3- (4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) - ' 15
propylamino]-4 (3H)-pyrimidon..

Claims (5)

ERFINDUNGSANSPRUCH
1^ Z für Schwefel oder Sauerstoff steht, m für 1 steht, und
η für 2 oder 3 steht.
1
Rest R zu einer NH2-Gruppe reduziert,
:
D) eine" Verbindung der allgemeinen Formel V
worin X eine übliche austretende Gruppe bedeutet,
in einem inerten Lösungsmittel, .vorzugsweise in Gegenwart eines Äquivalents einer Base, am meisten bevorzugt in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, beispielsweise Tetrabutylammoniumhydroxid, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel VI
N(CH„)q
OH
(VI)
worin R , R und g die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie
NH
NO.
umsetzt,
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ie zu einer Verbindung der allgemeinen Formel If
N(CH_)q
NH
NH.
If
reduziert.
1. Verfahren zur Herstellung von
Pyrimidonverbindungen der allgemeinen Formel I
(I)
A-(CH,) Z (CH-) NH
2 m 2. τι
worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich ist,
η eine ganze Zahl von 2 bis 5 einschließlich ist, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R1 für NO9 oder NR2R3 steht,
R una; R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalky!gruppe bedeuten oder, falls
2-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino]-5-nitro-4(3H)-pyrimidon,
5-Amino-2-[2-[(S-dimethylaminomethyl-S-thienyl) methylthio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon,
5-Amino-2-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]
ethylamino]-4(3H)-pyrimidon 10
5-Amino-2- [2 [ (5-dimethylaminomethyl-2-f uryl) methylthio]
ethylamino]-4(3H)-pyrimidon, und
2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R1 für NO2, NH2, NHCO2C2H5 oder NHCHO steht,
A für Piperidinomethylphenyl, Dimethylaminomethylthienyl, Piperidinomethylthienyl oder DimethylaminomethyIfuryl steht,
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder 2,2,2-Trifluorethylgruppe bedeutet,
2 3 steht, wobei R und R beide ein
Wasserstoffatom bedeuten,
und 'gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in
eine Säuresalz überführt,
C) eine Verbindung der Formel IV
HSCH2CH2NH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin A und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und
X eine übliche austretende Gruppe oder eine Hydroxy-
gruppe bedeutet,
in einem inerten Lösungsmittel, das vorzugsweise etwa ein Äquivalent einer Base enthält, oder,
falls X für Hydroxy und m für 1 stehen, in einem sauren Medium,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt,
worin R für NO2 steht,
η für 2 steht,
Z ein Schwefelatom bedeutet, und A und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I die ΝΟ,-,-Gruppe für den
2 3
wobei R und R ein Wasserstoffatom bedeuten,
- - mit Phenylformiat umsetzt und
gewünschtenfalls nach bekannten Verfahren in ein Säureadditionssalz überführt,
B) eine Verbindung der allgemeinen Formel
A- (CE0) Z (CH9)NH,
2. m Z Tl Δ
worin A, m, Z und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel -
NH
9 "
R-C-NH
9
worin R für Thioalkoxy oder
·
steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II
NH A-(CH2)fflZ(CH2JnNH-C-NH2 (II)
umsetzt, worin A., m, Z und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
10 ·
N-C-CO0C0H,-
2
R1
Q CHO-Na+
' "
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und R eine Niedrigalkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeutet, ^- .
wobei R vorzugsweise ein Wasserstoffatom und R eine Ethoxygruppe bedeutet,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III 30
A-<CH2)mZ(CH2)nK
(III)
worin A7 m, Z, η, R und R oben genannten
Bedeutungen besitzen,
umsetzt,
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert, worin R für
NR2R3
2 3
wobei R und R ein Wasserstoffatom bedeuten, gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der all-. gemeinen Formel I, worin R für NO- steht,
reduziert, vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel und,
falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
12 3 2
worin R für NR R steht, wobei R ein Wasserstoffatom bedeutet und R eine Formylgruppe bedeutet, erhalten möchte,
'die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R für NR R steht,
2 3
R- für ein Wasserstoffatom steht, R auch eine Formyl-,Carboalkoxy-, Alkanoyl- oder-Benzoylgruppe bedeuten kann,
Α für Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl-, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl oder. Pyrazinyl steht mit der Maßgabe, daß A ein oder zwei Substituenten aufweist, . . . -wobei der erste Substituent ausgewählt ist unter
NHR4
-(CH2) N=C ' und -(CH2) NR6R7
und der zweite Substituent ausgewählt ist unter Niedrigalkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und Niedrigalkoxy,
q eine ganze Zahl von 0 bis 6 einschließlich ist,
3. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I
5-Carbethoxyamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-4(3H)-pyrimidon,
5-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino] -4{3H)-pyrimidon,
5-Nitro-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino] -4{3H)-pyrimidon,
5-Nitro-2-[2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon,
5-Nitro-2-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methyl- - thio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon,
4
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogen-·
atome substituiert ist, mit der Maßgabe, daß sich 15
an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder eine Cycloniedrigalkyl-, Cycloniedrigalkylniedrigalkyl-, Niedrigalkanoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet,
R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder . - '
eine Niedrigalkyl-,Niedrigalkenyl- , Niedrigalkinyl-,
Phenylniedrigalkyl- oder Niedrigalkoxy-niedrigalkylgruppe bedeuten, bei der. die Niedrigalkoxyeinheit mindestens zwei Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom entfernt ist, oder R und R zusammen mit dem 25
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethy!piperidino, Hydroxypiperidino,
N-Methylpiperazino, Homopiperidino, Heptamethylen-30
imino, Octamethylenimino oder-3-Azabicyclo[3.2.2 3
non-3-yl stehen, ' .
und der nichttoxischeri pharmazeutisch verträglichen Säureadditionsalze davon,
"" '
gekennzeichnet dadurch, daß man
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Z la Z Ti Z
worin A, Z, m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
"' O ' .
NO,
HN '
R8
ο
worin R für eine austretende Gruppe, beispielsweise für Fluor, Chlor, Brom, Iod, Alkylthio, Nitroamino, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Alkoxy oder dergleichen, steht,
in einem nicht reaktiven Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel I,
worin R für NO _ steht,
vorzugsweise· bei Rückflußtemperatur, umsetzt,
und, falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten möchte, worin R für NR R steht, ·
5-Formamido-2- [3- (3-piperidinomethylphenoxy) propyl-
' der
amino]-4(3H)-pyrimidon und /hicht-tqxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
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