JPS6087271A - 抗潰瘍剤 - Google Patents
抗潰瘍剤Info
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- JPS6087271A JPS6087271A JP59195868A JP19586884A JPS6087271A JP S6087271 A JPS6087271 A JP S6087271A JP 59195868 A JP59195868 A JP 59195868A JP 19586884 A JP19586884 A JP 19586884A JP S6087271 A JPS6087271 A JP S6087271A
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- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- C07D239/48—Two nitrogen atoms
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
式
（式中Ａ、 ｍ、 Ｚ％ｎ及びＲｔＬ下に定義されると
おりである）のいくつかの２，５−ジ置換−４（３Ｈ）
−ピリミドン類、並びにそれらの毒性のない医薬として
使用可能な塩は、強力なヒスタミンＨ２−レセプター拮
抗剤であ択胃酸分泌を抑制し、胃潰瘍その他の病理学的
過分泌状態の処置に有用である。
おりである）のいくつかの２，５−ジ置換−４（３Ｈ）
−ピリミドン類、並びにそれらの毒性のない医薬として
使用可能な塩は、強力なヒスタミンＨ２−レセプター拮
抗剤であ択胃酸分泌を抑制し、胃潰瘍その他の病理学的
過分泌状態の処置に有用である。
ブリーｖ ミ）’（Ｂｕｒｉｍａｍｉｄｇ ） （Ｉα
）は、最初の臨床上有効なヒスタミンＨ２−レセプター
拮抗剤であった。それは、動物（ヒトを含む）において
両分路を抑制するが、経口吸収がよくない。
）は、最初の臨床上有効なヒスタミンＨ２−レセプター
拮抗剤であった。それは、動物（ヒトを含む）において
両分路を抑制するが、経口吸収がよくない。
■α； Ｒ＝Ｈ、Ｚ ＝ ＣＨ２−Ｘ −Ｓ ブリマミ
ドｂ ；Ｒ＝ＣＨ，、ｌ１＝Ｓ、Ｘ＝Ｓ メチアミド（
Ｍｅｔｉａｍｉｄｅ） ｃ ；Ｒ＝ＣＨ３，Ｚ−８，Ｘ＝ＮＣＮ シメチジン（
Ｃｉｍ、ｅｔｉｄｉｎｅ） 次に評価されたヒスタミンＨ２−拮抗剤メチアミドは、
ブリマミドより強力であシ、ヒトにおいて経口で有効で
ある。
ドｂ ；Ｒ＝ＣＨ，、ｌ１＝Ｓ、Ｘ＝Ｓ メチアミド（
Ｍｅｔｉａｍｉｄｅ） ｃ ；Ｒ＝ＣＨ３，Ｚ−８，Ｘ＝ＮＣＮ シメチジン（
Ｃｉｍ、ｅｔｉｄｉｎｅ） 次に評価されたヒスタミンＨ２−拮抗剤メチアミドは、
ブリマミドより強力であシ、ヒトにおいて経口で有効で
ある。
しかし、毒性（無顆粒球症）のために臨床有用性は限ら
れている。シメチジンは、メチアミドと同程度に有効な
ヒスタミンＨ，−拮抗剤である、無顆粒球症を生じず、
抗潰瘍剤として最近上布された。
れている。シメチジンは、メチアミドと同程度に有効な
ヒスタミンＨ，−拮抗剤である、無顆粒球症を生じず、
抗潰瘍剤として最近上布された。
ヒスタミンＨ２−拮抗剤（前節に論じたものを含む）開
発２９− ｄｔｎｇａ、３５．１９２４（１９６７）上、Ｄｒｕｇ
ｓ ｏｆ ｔｈｅＦｕｔｕｒｅ、１ ＊ １３（１９７
６）中及びそれらに引用されている参考文献中に見出す
ことができる。
発２９− ｄｔｎｇａ、３５．１９２４（１９６７）上、Ｄｒｕｇ
ｓ ｏｆ ｔｈｅＦｕｔｕｒｅ、１ ＊ １３（１９７
６）中及びそれらに引用されている参考文献中に見出す
ことができる。
一般式：
を有する多数の２．５−ジ置換ピリミドンヒスタミンＨ
，−レセプター拮抗剤が当該技術において知られている
。かくして、ヨーロッパ特許出願筒４，７９３号（１９
７９年１０月１７日発行）；ヨーロッパ特許出願第八６
７７号（１９７９年８月２２日発行）；ヨーロッパ特許
出願筒１５，１３８号（１９８０年９月３日発行）；ヨ
ーロッパ特許出願筒２４．８７３号（１９８１年３月１
１日発行）；ヨーロッパ特許出願筒４９，１７３号（１
９８２年４月７日発行）；並びに世界特許出麗第８，０
００，９６６号（１９８０年５月１５３０− 日発行）は、Ｒが本発明中開示された特許請求されてい
る化合物の２−アミノ基上置換されている基に類似の基
であることができ、又Ｒ１が水素、アルキル又は置換ア
ルキルであることができる上記の化合物を開示している
。しかし、これらの出願はいずれも、本発明中開示され
特許請求されている化合物の場合のように、５位におい
てニトロ基又はアミノ基によって置換されている化合物
を開示していない。
，−レセプター拮抗剤が当該技術において知られている
。かくして、ヨーロッパ特許出願筒４，７９３号（１９
７９年１０月１７日発行）；ヨーロッパ特許出願第八６
７７号（１９７９年８月２２日発行）；ヨーロッパ特許
出願筒１５，１３８号（１９８０年９月３日発行）；ヨ
ーロッパ特許出願筒２４．８７３号（１９８１年３月１
１日発行）；ヨーロッパ特許出願筒４９，１７３号（１
９８２年４月７日発行）；並びに世界特許出麗第８，０
００，９６６号（１９８０年５月１５３０− 日発行）は、Ｒが本発明中開示された特許請求されてい
る化合物の２−アミノ基上置換されている基に類似の基
であることができ、又Ｒ１が水素、アルキル又は置換ア
ルキルであることができる上記の化合物を開示している
。しかし、これらの出願はいずれも、本発明中開示され
特許請求されている化合物の場合のように、５位におい
てニトロ基又はアミノ基によって置換されている化合物
を開示していない。
本出願は、動物（ヒトを含む）において胃酸分泌の有効
な抑制剤であり、胃の酸性によって惹起又は再燃される
冑潰瘍その他の状態の処置の際有用であり、かつ式：〔
式中溝は０〜２の整数である； ｎは２〜５の整数である； Ｚは硫黄、酸素又はメチレンである； Ｒ１はＮＯ７父はＮＲ”Ｒ”である： Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素又は低級アルキルで
あるか、或いは％ Ｒ２が水素である時には、Ｒ８Ｉｄ
ホルミル、カルボアルコキシ、アルカノイル又はベンゾ
イルであってもよい； Ａはフェニル、フリル、チェニル、ピリジル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イン
チアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル
又はピラジニルである； Ａは１個又は２個の置換分を有し、第１の置換分は、か
ら選択され、第２の置換分は、低級アルキル、ヒドロキ
シ、トリフロロメチル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ
メチル及び低級アルコキシから選択される：ｑは０〜６
の整数である： Ｒ４は水素原子、低級アルキル基（随意には、１個又は
それ以上のハロゲン原子によって置換されているが、た
だし窒素原子についている炭素原子上にはハロゲン原子
はない）、或いはシクロ低級アルキル、シクロ低級アル
キル低級アルキル、低級アルカノイル又はベンゾイル基
である：Ｒ６及びＲフは、各々独立して水素、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル低級
アルキル又は低級アルコキシ低級アルキル（ただし低級
アルコキシ部分は、少なくとも２個の炭素原子だけ窒素
原子から移されている）であるか、或いはＲ６及びＲ’
ｕ、それらがついている窒素原子と合して、ピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペ３３− リジン、メチルピペリジノ、ジメチルピ（リジン、ヒド
ロキシピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ホモピペリ
ジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ又
は３−アザビシクロ［３，２，２３ノン−３−イルであ
ってよい〕を有するヒスタミンＨ２−拮抗剤；或いはそ
の毒性のない医薬として使用可能な酸付加塩に関する。
な抑制剤であり、胃の酸性によって惹起又は再燃される
冑潰瘍その他の状態の処置の際有用であり、かつ式：〔
式中溝は０〜２の整数である； ｎは２〜５の整数である； Ｚは硫黄、酸素又はメチレンである； Ｒ１はＮＯ７父はＮＲ”Ｒ”である： Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素又は低級アルキルで
あるか、或いは％ Ｒ２が水素である時には、Ｒ８Ｉｄ
ホルミル、カルボアルコキシ、アルカノイル又はベンゾ
イルであってもよい； Ａはフェニル、フリル、チェニル、ピリジル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イン
チアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル
又はピラジニルである； Ａは１個又は２個の置換分を有し、第１の置換分は、か
ら選択され、第２の置換分は、低級アルキル、ヒドロキ
シ、トリフロロメチル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ
メチル及び低級アルコキシから選択される：ｑは０〜６
の整数である： Ｒ４は水素原子、低級アルキル基（随意には、１個又は
それ以上のハロゲン原子によって置換されているが、た
だし窒素原子についている炭素原子上にはハロゲン原子
はない）、或いはシクロ低級アルキル、シクロ低級アル
キル低級アルキル、低級アルカノイル又はベンゾイル基
である：Ｒ６及びＲフは、各々独立して水素、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル低級
アルキル又は低級アルコキシ低級アルキル（ただし低級
アルコキシ部分は、少なくとも２個の炭素原子だけ窒素
原子から移されている）であるか、或いはＲ６及びＲ’
ｕ、それらがついている窒素原子と合して、ピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペ３３− リジン、メチルピペリジノ、ジメチルピ（リジン、ヒド
ロキシピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ホモピペリ
ジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ又
は３−アザビシクロ［３，２，２３ノン−３−イルであ
ってよい〕を有するヒスタミンＨ２−拮抗剤；或いはそ
の毒性のない医薬として使用可能な酸付加塩に関する。
本発明は又、式Ｉの化合物の製法及び式Ｉの化合物の製
造の際有用な中間体に関する。
造の際有用な中間体に関する。
本発明は、その範囲内に式Ｉの化合物の可能性のある互
変異性形、幾何異性体、光学異性体及び両性イオン形、
並びにそれらの混合物をすべて包含する。式Ｉの化合物
は、４−ピリミドン類として示されているが、それら、
並びにそれらを製造するための中間体は、互変異性体の
４−ヒドロキシピリミジン類、即ち、 １Ｌ− としでも存在することができることが当該技術熟練者に
よって認められる。
変異性形、幾何異性体、光学異性体及び両性イオン形、
並びにそれらの混合物をすべて包含する。式Ｉの化合物
は、４−ピリミドン類として示されているが、それら、
並びにそれらを製造するための中間体は、互変異性体の
４−ヒドロキシピリミジン類、即ち、 １Ｌ− としでも存在することができることが当該技術熟練者に
よって認められる。
本明細書及び特許請求の範囲中使用される場合、用語「
低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「低級アルカノ
イル」、「低級アルケニル」、「低級アルキニル」、［
フェニル低級アルキル］及び「低級アルコキシ低級アル
キル」と関連して使用される時の用語「低級」は、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖の基を意味す
る。好適にはこれらの基は、１〜４個の炭素原子を有し
、最も好適には、１〜２個の炭素原子を有する。用語「
毒性のない医薬として使用可能な塩」は、任意の毒性の
ない医薬として使用可能な酸との式Ｉの化合物の塩を包
含することが意図されている。このような酸は周知であ
り、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、
硝酸、マレイン酸、フマル酸、コー・り酸、シュウ酸、
安息香酸、メタンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、カン
ファスルホン酸、レブリン酸等全包含する。塩は、当該
技術において既知の方法によってつくられる。
低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「低級アルカノ
イル」、「低級アルケニル」、「低級アルキニル」、［
フェニル低級アルキル］及び「低級アルコキシ低級アル
キル」と関連して使用される時の用語「低級」は、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖の基を意味す
る。好適にはこれらの基は、１〜４個の炭素原子を有し
、最も好適には、１〜２個の炭素原子を有する。用語「
毒性のない医薬として使用可能な塩」は、任意の毒性の
ない医薬として使用可能な酸との式Ｉの化合物の塩を包
含することが意図されている。このような酸は周知であ
り、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、
硝酸、マレイン酸、フマル酸、コー・り酸、シュウ酸、
安息香酸、メタンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、カン
ファスルホン酸、レブリン酸等全包含する。塩は、当該
技術において既知の方法によってつくられる。
式■の化合物において％ Ｒ”は好適にはＮｏｔ 、Ｎ
Ｈ，、ＮＨＣＯ，Ｃ，Ｈ，、或いはＮＨＣＨＯである。
Ｈ，、ＮＨＣＯ，Ｃ，Ｈ，、或いはＮＨＣＨＯである。
置換外Ａは好適Ｋｕピ（リジノメチルフェニル、ジメチ
ルアミノメチルチェニル、ピペリジノメチルチェニル、
或いはジメチルアミノメチルフリルである。置換外Ｒ４
は好適には水素、低級アルキル又は２．２−）リフロロ
エチルである。置換外Ｚは好適には硫黄又は酸素である
。ｍは０又は１であり、又ｎは２又は３であることが好
適である。
ルアミノメチルチェニル、ピペリジノメチルチェニル、
或いはジメチルアミノメチルフリルである。置換外Ｒ４
は好適には水素、低級アルキル又は２．２−）リフロロ
エチルである。置換外Ｚは好適には硫黄又は酸素である
。ｍは０又は１であり、又ｎは２又は３であることが好
適である。
現在考えられるところでは、最も好適な式Ｉの化合物は
次のものである： １）５−カルベトキシアミノ−２−［３−（３−ピにリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノｌｌ−４（ａＨ
）−ピリミドン； ２）５−アミノ−２−［３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピルアミノ、１−４（３Ｈ）−ピ１墨ト
ン：３）５−ニトロ−２−（３−（３−ピペリジノメチ
ルフェノキシ）プロピルアミノ］−４（３Ｈ）−ピリミ
ドン：４）５−ニトロ−２−（２−（（５−ジメチルア
ミノメチル−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ
）−４（３Ｈ）−ピリミドン； ５）５−ニトロ−２−（２−（（５−ビにリジノメチル
＝３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン）−４（３
Ｈ）−ピリミドン； ６）２−（２−［：（５−ジメチルアミノメチル−２−
フリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−５−ニトロ−４
（３Ｈ）３７− −ピリミドン； ７）５−アミノ−２−（２−（（５−ジメチルアミノメ
チル−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４
（３Ｈ）−ピリミドン； ８）５−アミノ−２−（２−（（５−ピペリジノメチル
−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ） −４（
３Ｈ）−ピリミドン； ９）５−アミノ−２−（２−（（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ１４（３
Ｈ）−ピリミドン； 姉 ５−ホルムアミド−２−（３−（３−ビ（リジノメ
チルーフエノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピ
リミドン； 並びにそれらの毒性のない医薬として使用可能な酸付加
塩。
次のものである： １）５−カルベトキシアミノ−２−［３−（３−ピにリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノｌｌ−４（ａＨ
）−ピリミドン； ２）５−アミノ−２−［３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピルアミノ、１−４（３Ｈ）−ピ１墨ト
ン：３）５−ニトロ−２−（３−（３−ピペリジノメチ
ルフェノキシ）プロピルアミノ］−４（３Ｈ）−ピリミ
ドン：４）５−ニトロ−２−（２−（（５−ジメチルア
ミノメチル−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ
）−４（３Ｈ）−ピリミドン； ５）５−ニトロ−２−（２−（（５−ビにリジノメチル
＝３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン）−４（３
Ｈ）−ピリミドン； ６）２−（２−［：（５−ジメチルアミノメチル−２−
フリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−５−ニトロ−４
（３Ｈ）３７− −ピリミドン； ７）５−アミノ−２−（２−（（５−ジメチルアミノメ
チル−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４
（３Ｈ）−ピリミドン； ８）５−アミノ−２−（２−（（５−ピペリジノメチル
−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ） −４（
３Ｈ）−ピリミドン； ９）５−アミノ−２−（２−（（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ１４（３
Ｈ）−ピリミドン； 姉 ５−ホルムアミド−２−（３−（３−ビ（リジノメ
チルーフエノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピ
リミドン； 並びにそれらの毒性のない医薬として使用可能な酸付加
塩。
式Ｉの化合物は、種々の反応図式によって製造すること
ができる。
ができる。
（りだしＲａはフロロ、クロロ、フロモ、ヨード、アル
キルチオ、ニトロアミノ、フェノキシ、置換フェノキシ
、アルコキシ等のような良好な離脱性基である。）適当
な離脱性基は、当該技術において周知である。反応は、
メタノール又はエタノールのような不活性溶媒中で実施
される。反応剤を加熱還流することによって最初の反応
を実施することが好適である。還元は、ラネーニッケル
のような適当な触媒の存在下に水素ガス又はジチオン酸
ナトリウムのような還元性触媒を用いて実施することが
できる。
キルチオ、ニトロアミノ、フェノキシ、置換フェノキシ
、アルコキシ等のような良好な離脱性基である。）適当
な離脱性基は、当該技術において周知である。反応は、
メタノール又はエタノールのような不活性溶媒中で実施
される。反応剤を加熱還流することによって最初の反応
を実施することが好適である。還元は、ラネーニッケル
のような適当な触媒の存在下に水素ガス又はジチオン酸
ナトリウムのような還元性触媒を用いて実施することが
できる。
Ｈ
１
１″：Ｈ
，４−（ＣＨｔ） ｒｎ；１ｃｒｓｔ ）訪Ｗ−Ｃ−Ｎ
ぬ ■（ただしＲ９はチオアルコキシ又は であＪ＋、ＲｌＯは水素又は低級アルキルであり、又Ｒ
１！は低級アルキル、アリール、アルコキシ又はアリー
ロキシである。）反応剤を加熱還流することによって最
初の反応を実施して弐…の化合物を得、室温から溶媒の
還流温度までにおいて第２の反応を実施して弐■の化合
物を得ることが好適である。
ぬ ■（ただしＲ９はチオアルコキシ又は であＪ＋、ＲｌＯは水素又は低級アルキルであり、又Ｒ
１！は低級アルキル、アリール、アルコキシ又はアリー
ロキシである。）反応剤を加熱還流することによって最
初の反応を実施して弐…の化合物を得、室温から溶媒の
還流温度までにおいて第２の反応を実施して弐■の化合
物を得ることが好適である。
４１−
反応図式３
（ただＬＰは、前に定義されたとおシ、又ＸＦｉ常用の
離脱性基又はヒドロキシである。）この反応に使用する
のに適当な離脱性基”Ｘ“は、当該技術熟練者に周知で
ある。
離脱性基又はヒドロキシである。）この反応に使用する
のに適当な離脱性基”Ｘ“は、当該技術熟練者に周知で
ある。
４２−
それらは、例えば、フロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
−Ｏ，ＳＲ” （ただしＲ”は低級アルキルである）（
例えば、メタンスルホネート）、−〇、ＳＲ’″（ただ
しＲ”はアリール又は置換アリールである）（例えば、
ベンゼンスルホネ−）％ ｐ−ブロモベンゼンスルホネ
ート又はｐ−）ルエンスルホネート）、−０，ＳＦ、ア
セトキシ及び２．４−ジニトロフェノキシを包含する。
−Ｏ，ＳＲ” （ただしＲ”は低級アルキルである）（
例えば、メタンスルホネート）、−〇、ＳＲ’″（ただ
しＲ”はアリール又は置換アリールである）（例えば、
ベンゼンスルホネ−）％ ｐ−ブロモベンゼンスルホネ
ート又はｐ−）ルエンスルホネート）、−０，ＳＦ、ア
セトキシ及び２．４−ジニトロフェノキシを包含する。
式■の化合物を得る最初の反応は、不活性溶媒中室温と
溶媒の還流温度との間の範囲の温度において実施される
；式１ｃの化合物を温る第２の反応は、不活性溶媒（好
適には約１当量の塩基を含有する）中で実施される。Ｘ
がヒドロキシであシ、ｍが１に等しい時には、反応は酸
性の媒質中で実施される。
溶媒の還流温度との間の範囲の温度において実施される
；式１ｃの化合物を温る第２の反応は、不活性溶媒（好
適には約１当量の塩基を含有する）中で実施される。Ｘ
がヒドロキシであシ、ｍが１に等しい時には、反応は酸
性の媒質中で実施される。
反応図式４
ｔ）
（ただしＲ６、Ｒ７及びＲ” ＃′ｉ、前に足義された
とおシであり、Ｘは、前に定義された常用の離脱性基、
或いはとドロキシである。）化合物Ｖ中Ｘがヒドロキシ
である時には、塩化チオニル、トルエンスルホン酸等の
ような活性化剤を用いる反応によってそれを常用の離脱
性基に変換する。この反応は、不活性溶媒中室温から溶
媒の還流温度までにおいて実施される。化合物■は、不
活性溶媒中、好適には約１当量の塩基の存在下、更に好
適！Ｆ−は水酸化テトラブチルアンモニウムのような相
トランスファー触媒の存在下に化合物■と反応させる。
とおシであり、Ｘは、前に定義された常用の離脱性基、
或いはとドロキシである。）化合物Ｖ中Ｘがヒドロキシ
である時には、塩化チオニル、トルエンスルホン酸等の
ような活性化剤を用いる反応によってそれを常用の離脱
性基に変換する。この反応は、不活性溶媒中室温から溶
媒の還流温度までにおいて実施される。化合物■は、不
活性溶媒中、好適には約１当量の塩基の存在下、更に好
適！Ｆ−は水酸化テトラブチルアンモニウムのような相
トランスファー触媒の存在下に化合物■と反応させる。
治療用途には、式Ｉの薬理活性化合物は、医薬として使
用可能な担体と組合わせた、必須の活性成分として塩基
の形態又は毒性のない医薬として使用可能な酸付加塩の
形態の少なくとも１種のこの化合物よシなる函渠用組成
物として投与される。
用可能な担体と組合わせた、必須の活性成分として塩基
の形態又は毒性のない医薬として使用可能な酸付加塩の
形態の少なくとも１種のこの化合物よシなる函渠用組成
物として投与される。
この医薬用組成物は、経口、非経口又は経腸坐剤によっ
て投与することができる。多種多様の医薬形態を用いる
こ４５− とができる。かくして、固形担体が使用される場合には
、製剤は、打錠する、粉末又はベレットの形態で硬質ゼ
ラチンカプセルに入れる、或いはトローチ又はロゼツタ
の形態であってよい。液体担体が用いられる場合には、
製剤は、シロップ、乳濁剤、軟質ゼラチンカプセル、注
射用滅菌溶液、或いは水性又は非水性液体懸濁剤の形態
であってよい。
て投与することができる。多種多様の医薬形態を用いる
こ４５− とができる。かくして、固形担体が使用される場合には
、製剤は、打錠する、粉末又はベレットの形態で硬質ゼ
ラチンカプセルに入れる、或いはトローチ又はロゼツタ
の形態であってよい。液体担体が用いられる場合には、
製剤は、シロップ、乳濁剤、軟質ゼラチンカプセル、注
射用滅菌溶液、或いは水性又は非水性液体懸濁剤の形態
であってよい。
医薬用組成物は、所望の製剤に適当な常用の技術によっ
て製造される。
て製造される。
本発明の化合物の投薬量は、患者の体重のような因子だ
けではなく、所望の胃酸抑制の程度及び利用される特定
つ化合物の力価にもよる。用いられるべき特定の投薬量
（並びに１日当り投薬される回数）は、医師の載量内で
あり、特定の患者の特定の状況に対する用量のタイトレ
ージョンによって変えることができる。本発明の好適な
化合物の場合には、各経口投薬巣位は、約２ｍ９〜約３
００１ｎｙ、最も好４６一 適には約４１ｎ９〜約１００ｍｇの量の活性成分を含有
する。活性成分は、好適には１日１〜４回等用量が投与
される。
けではなく、所望の胃酸抑制の程度及び利用される特定
つ化合物の力価にもよる。用いられるべき特定の投薬量
（並びに１日当り投薬される回数）は、医師の載量内で
あり、特定の患者の特定の状況に対する用量のタイトレ
ージョンによって変えることができる。本発明の好適な
化合物の場合には、各経口投薬巣位は、約２ｍ９〜約３
００１ｎｙ、最も好４６一 適には約４１ｎ９〜約１００ｍｇの量の活性成分を含有
する。活性成分は、好適には１日１〜４回等用量が投与
される。
ヒスタミンＨ２−レセプター拮抗剤は、動物及びヒトに
おいて胃分泌の有効な抑制剤であることが示されている
〔プリムブルコング等、Ｊ、Ｉｎｔ、Ｍｅｄ、Ｒｅｓ、
、３．８６（１９７５）：）。
おいて胃分泌の有効な抑制剤であることが示されている
〔プリムブルコング等、Ｊ、Ｉｎｔ、Ｍｅｄ、Ｒｅｓ、
、３．８６（１９７５）：）。
ヒスタミンＨ２−レセプター拮抗剤シメチジンは、胃潰
瘍疾患の処置の際有効な治療剤であることが示されてい
る〔ダレ−等、Ｚ、ａｎＣｇｔ、１．８００１（１９７
７））、本発明の好適な化合物の−を種々の試験におい
てシメチジンと比較し、表１及び２に示されるとおシ、
ヒスタミンＨ２−レセプター拮抗剤としてシメチジンよ
り強力であることを見出した。
瘍疾患の処置の際有効な治療剤であることが示されてい
る〔ダレ−等、Ｚ、ａｎＣｇｔ、１．８００１（１９７
７））、本発明の好適な化合物の−を種々の試験におい
てシメチジンと比較し、表１及び２に示されるとおシ、
ヒスタミンＨ２−レセプター拮抗剤としてシメチジンよ
り強力であることを見出した。
冑撲ラットにおける抗胃分泌活性の決定カニユーレ植込
みの時体重約２４０〜２６０Ｉの雄のロング・エバンス
ラットを使用する。前胃の前壁中へのステンレススチー
ルカニユーレの設計及び植込みを、本質的にイア等、
ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌ Ｓｃｉｇｎｅ、２
７ 、２４４（１９７７）に記載されているとおり実施
する。痕孔成分を設計し、手術操作は、正確ＶＣ上の参
考文献に記載されているとおり実施する。術後動物を個
々にかんなくずを入れた固形底ケージに入れ、全回復期
間中食物及び水を自由に摂取させる。手術操作後少なく
とも１５日間動物を試験の目的に使用しない。
みの時体重約２４０〜２６０Ｉの雄のロング・エバンス
ラットを使用する。前胃の前壁中へのステンレススチー
ルカニユーレの設計及び植込みを、本質的にイア等、
ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌ Ｓｃｉｇｎｅ、２
７ 、２４４（１９７７）に記載されているとおり実施
する。痕孔成分を設計し、手術操作は、正確ＶＣ上の参
考文献に記載されているとおり実施する。術後動物を個
々にかんなくずを入れた固形底ケージに入れ、全回復期
間中食物及び水を自由に摂取させる。手術操作後少なく
とも１５日間動物を試験の目的に使用しない。
試験操作を開始する前２０時間動物を絶食させるが、水
は自由に摂取させる。収集の直前に、カニユーレを開き
、胃を食塩水又は蒸留水３０〜４０ｔａｌでゆるやかに
洗って残留内容を除く。次に栓ネジの代りにカテーテル
をカニユーレ中にさしこみ、ラットを長さ４０ｃｍ、幅
１５ＣＩｌ＋％高さ１３ｍの透明プラスチックの長方形
のケージに入れる。ケージの底は、中央に沿って幅約１
．５（Ｍ、長さ２５ｃＩＲのスリットを有し、それを通
してカテーテルが垂れ下っている。このようにして、ラ
ットは束縛されず、収集期間ケージを自由に動き廻るこ
とができる。定量のその外は、リドレー等。
は自由に摂取させる。収集の直前に、カニユーレを開き
、胃を食塩水又は蒸留水３０〜４０ｔａｌでゆるやかに
洗って残留内容を除く。次に栓ネジの代りにカテーテル
をカニユーレ中にさしこみ、ラットを長さ４０ｃｍ、幅
１５ＣＩｌ＋％高さ１３ｍの透明プラスチックの長方形
のケージに入れる。ケージの底は、中央に沿って幅約１
．５（Ｍ、長さ２５ｃＩＲのスリットを有し、それを通
してカテーテルが垂れ下っている。このようにして、ラ
ットは束縛されず、収集期間ケージを自由に動き廻るこ
とができる。定量のその外は、リドレー等。
Ｒｅｓｇａｒｃｈ Ｃｏｒｖｎ、Ｃｈｅｍ、Ｐａｔｈ、
Ｐ五ａｒｍ、 、 １７ ＋ ３６５（１９７７）に記
載されているとおり実施される。
Ｐ五ａｒｍ、 、 １７ ＋ ３６５（１９７７）に記
載されているとおり実施される。
胃洗浄後最初の１時間に収集される胃分泌物は、汚染し
ているかもしれないので棄てる。経口評価のために、カ
ニユーレからカテーテルを除き、栓ネジと代える。胃挿
管経由水（２ｔ／／権）を経口投与し、動物を４５分間
ケージに戻す。このあと栓ネジを除き、小さいプラスチ
ックのノくイアルがつけられているカテーテルと代えて
胃分泌物を集める。２時間の試料を集め（これは対照の
分泌物である）、カテーテルを除き、栓ネジと代える。
ているかもしれないので棄てる。経口評価のために、カ
ニユーレからカテーテルを除き、栓ネジと代える。胃挿
管経由水（２ｔ／／権）を経口投与し、動物を４５分間
ケージに戻す。このあと栓ネジを除き、小さいプラスチ
ックのノくイアルがつけられているカテーテルと代えて
胃分泌物を集める。２時間の試料を集め（これは対照の
分泌物である）、カテーテルを除き、栓ネジと代える。
そこで胃挿管経由試験薬を２ ｗｔｔｌｋｇの容量で経
口投与する。４５分後栓ネジを再び除き、小さいプラス
チックのバイアルにつけたカテー４９− チルと代え、更に２時間試料を収集する。試験薬の効果
を決定するために第２の試料中の分泌物を対照試料のも
のと比較する。
口投与する。４５分後栓ネジを再び除き、小さいプラス
チックのバイアルにつけたカテー４９− チルと代え、更に２時間試料を収集する。試験薬の効果
を決定するために第２の試料中の分泌物を対照試料のも
のと比較する。
試験化合物を非経口で評価する時には、初期の６０分の
収集を棄てた直後に試験化合物賦形剤を２ｍｌ／に９の
容量で動物に腹腔内又は皮下注射する。２時間の試料を
集め（対照分泌物）、試験化合物を２ｍｌ！／ｋｇの容
量で動物に腹腔内又は皮下注射する。更に２時間の試料
を集め、その分泌物を対照期間のものと比較して薬の効
果を決定する。
収集を棄てた直後に試験化合物賦形剤を２ｍｌ／に９の
容量で動物に腹腔内又は皮下注射する。２時間の試料を
集め（対照分泌物）、試験化合物を２ｍｌ！／ｋｇの容
量で動物に腹腔内又は皮下注射する。更に２時間の試料
を集め、その分泌物を対照期間のものと比較して薬の効
果を決定する。
試料を遠心分離し、容量決定のために目盛つき遠心分離
管に入れる。オートビューレット及び電位式ｐＨ計（ラ
ジオメーター）を使用し、０．０２＃ ＮａＯＨを用い
てｐＨ７，０まで１ｆｆｉＪの試料を滴定することによ
って滴定可能な酸度を測定する。ミＩＪリットル単位の
容量にリットル当りミリ当量単位の酸濃度を乗じること
によってミクロ当量単位５０− の滴定可能な酸のアウトプットを計算する。
管に入れる。オートビューレット及び電位式ｐＨ計（ラ
ジオメーター）を使用し、０．０２＃ ＮａＯＨを用い
てｐＨ７，０まで１ｆｆｉＪの試料を滴定することによ
って滴定可能な酸度を測定する。ミＩＪリットル単位の
容量にリットル当りミリ当量単位の酸濃度を乗じること
によってミクロ当量単位５０− の滴定可能な酸のアウトプットを計算する。
結果は、対照の読みに対する抑制パーセントとして表わ
される。用量反応曲線をつ〈シ、回帰分析によってＥＤ
、。
される。用量反応曲線をつ〈シ、回帰分析によってＥＤ
、。
値を計算する。各用量水準について少なくとも３匹のラ
ットを使用し、３種の用量水準の最小のものを利用して
用量反応曲線を決定する。
ットを使用し、３種の用量水準の最小のものを利用して
用量反応曲線を決定する。
表 １
米 ５０チ信頼限界
ハイデンハインハウチにおける抗冑分泌活性外科処置の
前に、血液像及び血液化学プロファイルを得、選択され
た雑犬の一般的健康について評価を行なう。犬にティッ
シュワックス５ＣＤＨＬＰ−ピットマンームーア）でワ
クチン処置し、初期疾患が明らかになるように４週間の
観察のために一般動物室に収容する。外科処置の前２４
時間犬を絶食させ、水は自由に与える。
前に、血液像及び血液化学プロファイルを得、選択され
た雑犬の一般的健康について評価を行なう。犬にティッ
シュワックス５ＣＤＨＬＰ−ピットマンームーア）でワ
クチン処置し、初期疾患が明らかになるように４週間の
観察のために一般動物室に収容する。外科処置の前２４
時間犬を絶食させ、水は自由に与える。
ベントタールナトリウム（アボット）２５〜３０■／に
９ｉνで麻酔をかける。次の麻酔はメトキシフルラン（
ビットマンームーア）で維持する。剣状突起からへそま
で中線白線切開によシ露出をよくし閉鎖を容易にする。
９ｉνで麻酔をかける。次の麻酔はメトキシフルラン（
ビットマンームーア）で維持する。剣状突起からへそま
で中線白線切開によシ露出をよくし閉鎖を容易にする。
胃の手術部位まで引上げ、複数の点で大彎曲を引き伸ば
し、選択された切開線に沿ってクランプを置く。真の壁
細胞液が得られるようにパウチを胃の実体からつくる。
し、選択された切開線に沿ってクランプを置く。真の壁
細胞液が得られるようにパウチを胃の実体からつくる。
体容の約３０％を切除する。デヒド及びハーキンス（Ｊ
、Ａｐｐｌ 、Ｐｈ’１ｓｉｏｌ。
、Ａｐｐｌ 、Ｐｈ’１ｓｉｏｌ。
１４．１３８に従った寸法及び付属品をもつ、ナイロン
又はデルリンのような軽量の、生物学的に不活性の材料
からカニユーレをつくる。手術後、犬に抗生物質及び鎮
痛剤を投薬する。それらを２〜３月回復させる。次のよ
うにして実験を実施する：各実験の前−夜（〜１８時間
）犬を絶食させ、水は自由に与える。犬を三角布巾に入
れ、薬の投与のために伏在静脈にカニユーレを入れる。
又はデルリンのような軽量の、生物学的に不活性の材料
からカニユーレをつくる。手術後、犬に抗生物質及び鎮
痛剤を投薬する。それらを２〜３月回復させる。次のよ
うにして実験を実施する：各実験の前−夜（〜１８時間
）犬を絶食させ、水は自由に与える。犬を三角布巾に入
れ、薬の投与のために伏在静脈にカニユーレを入れる。
・・−バード注入ポンプを用いて塩基としてヒスタミン
（１００μｇＡ９／時）及びマレイン酸クロルフェニラ
ミン（０，２５ｍ９１ＪＧ９７時）を連続注入（６ｄ／
時の容量で）する。
（１００μｇＡ９／時）及びマレイン酸クロルフェニラ
ミン（０，２５ｍ９１ＪＧ９７時）を連続注入（６ｄ／
時の容量で）する。
犬に９０分間注入して酸の排出を定常状態に至らせる。
この時、薬物又は普通食塩水（対照）を０．５１ＬＱｌ
ｌｃ９の容量で分泌促進剤と同時に３０秒間に投与する
。経口の研究を実施する時には、薬物を５ｒａ、ｔ／に
４）の容量で胃から摂取させる。分泌促進剤の注入を継
続し、４．５時間胃液の１５分の試料を取る。各試料を
最も近い０５ｄまで測定し、オートビューレット及び電
位ｐＨ計（ラジオメーター）を使用し、０．２＃ Ｎａ
ＯＨで１ｄの試料をｐＨ７，０まで滴定すること５３− によって滴定可能な酸度を決定する。ミＩＪ ＩＪット
ル単位の容量をリットル当りミリ当量単位の酸濃度を乗
じることによって滴定可能な酸排出を計算する。
ｌｃ９の容量で分泌促進剤と同時に３０秒間に投与する
。経口の研究を実施する時には、薬物を５ｒａ、ｔ／に
４）の容量で胃から摂取させる。分泌促進剤の注入を継
続し、４．５時間胃液の１５分の試料を取る。各試料を
最も近い０５ｄまで測定し、オートビューレット及び電
位ｐＨ計（ラジオメーター）を使用し、０．２＃ Ｎａ
ＯＨで１ｄの試料をｐＨ７，０まで滴定すること５３− によって滴定可能な酸度を決定する。ミＩＪ ＩＪット
ル単位の容量をリットル当りミリ当量単位の酸濃度を乗
じることによって滴定可能な酸排出を計算する。
結果は、対照の読みに対する抑制パーセントとして表わ
され、反応は、その用量水準における５匹の犬について
平均値である。
され、反応は、その用量水準における５匹の犬について
平均値である。
表 ２
・・イデンハインパウチ犬における抗胃分泌活性（静脈
） シメチジン ６．０ ９４ １．０ 例２の化合物 ０．０９４ ９０ ５０（経口） シメチジン １２．０ ９５ １．０ 例２の化合物 ０．５ ８６ ２０ −５４＝ 米 例２の化合物について５匹の犬において１回投薬を
使用した。
） シメチジン ６．０ ９４ １．０ 例２の化合物 ０．０９４ ９０ ５０（経口） シメチジン １２．０ ９５ １．０ 例２の化合物 ０．５ ８６ ２０ −５４＝ 米 例２の化合物について５匹の犬において１回投薬を
使用した。
表２中示される結果の外に、静脈内及び経ロ犬モデル両
方において例２の化合物の抗分泌活性は、シメチジンに
比して作用の持続を示す。
方において例２の化合物の抗分泌活性は、シメチジンに
比して作用の持続を示す。
例 １
５−カルベトキシアミノ−２−［３−（３−ピにリジノ
メテルフエノキシ）プロミルアミノ）−４（３Ｈ）−ピ
リドン Ａ Ｎ−（３−（３−ピにリジノメチルフェノキシ）プ
ロ無水：Ｌｐ／−ＪＬ／１旧）ｔｎｌ中ジ塩酸（７，４
５ｇ ： ａ ｏ、ｏ ミリモル）から得られた３−（
３−ビぜリジノメチルフエノキシ）プロピルアミン及び
３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン硝
酸塩（６，０４ｇ： ３０．０ミリモル）の溶液を１時
間加熱還流し、次に室温に１６時間保った。
メテルフエノキシ）プロミルアミノ）−４（３Ｈ）−ピ
リドン Ａ Ｎ−（３−（３−ピにリジノメチルフェノキシ）プ
ロ無水：Ｌｐ／−ＪＬ／１旧）ｔｎｌ中ジ塩酸（７，４
５ｇ ： ａ ｏ、ｏ ミリモル）から得られた３−（
３−ビぜリジノメチルフエノキシ）プロピルアミン及び
３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン硝
酸塩（６，０４ｇ： ３０．０ミリモル）の溶液を１時
間加熱還流し、次に室温に１６時間保った。
反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテルでつぶし、
残留物を濾過し、乾燥して標題の化合物、ｍｐ７４〜７
６℃、９．８２ｇを得た。
残留物を濾過し、乾燥して標題の化合物、ｍｐ７４〜７
６℃、９．８２ｇを得た。
Ｂ、５−カルベトキシアミノ−２−（３−（３−ビにリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ］−４（３Ｈ）
−ピリミドン メタノール５７ｄ中３−（３−ピペリジノメチルフェノ
キシ）プロピルグアニジン硝酸塩（１０，５ｇ；２９．
７１ミリモル）〔工程Ａ中製造〕、並びにカルベトキシ
アミノホルミル酢酸エチルのナトリウム塩（６，６９ｇ
：２９．８ミリモル）の混合物を５７％水素化す） Ｉ
Ｊウム分散液（１，２５，９；２９．８ミリモル）で処
理した。得られた混合物を油浴温６０℃において１６時
間加熱した。反応混合物を減圧上蒸発させ、残留物をア
セトニトリルで取った。濁った溶液を濾過し、ルーペン
タンで洗浄し、蒸発させて粗生成物を得た。この半固形
生成物をシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上に置
き、１％ＮＨ，ＯＮ：含有するメタノール−塩化メチレ
ンの傾斜溶離を使用するフラッシュクロマトグラフィー
によってクロマトグラフ処理した。適当な画分を合し、
蒸発させ、固形残留物をアセトニ） ＩＪルから古結晶
して標題の化合物、ｍ’ｌ） １７１〜１７３℃を得た
。
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ］−４（３Ｈ）
−ピリミドン メタノール５７ｄ中３−（３−ピペリジノメチルフェノ
キシ）プロピルグアニジン硝酸塩（１０，５ｇ；２９．
７１ミリモル）〔工程Ａ中製造〕、並びにカルベトキシ
アミノホルミル酢酸エチルのナトリウム塩（６，６９ｇ
：２９．８ミリモル）の混合物を５７％水素化す） Ｉ
Ｊウム分散液（１，２５，９；２９．８ミリモル）で処
理した。得られた混合物を油浴温６０℃において１６時
間加熱した。反応混合物を減圧上蒸発させ、残留物をア
セトニトリルで取った。濁った溶液を濾過し、ルーペン
タンで洗浄し、蒸発させて粗生成物を得た。この半固形
生成物をシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上に置
き、１％ＮＨ，ＯＮ：含有するメタノール−塩化メチレ
ンの傾斜溶離を使用するフラッシュクロマトグラフィー
によってクロマトグラフ処理した。適当な画分を合し、
蒸発させ、固形残留物をアセトニ） ＩＪルから古結晶
して標題の化合物、ｍ’ｌ） １７１〜１７３℃を得た
。
川 Ｃ２２Ｈ３ｄＶ５０４として計算値：Ｃ，６１，５
２：Ｈ。
２：Ｈ。
７．２８ ； Ａ’ Ｈ１６，３１ｏ実験値：Ｃ，６１
，１３；Ｈ。
，１３；Ｈ。
７．２７ ；７Ｖ、１６．２４゜
例 ２
５−アミノ−２−（３−（３−ピぜリジノメチルフエノ
キシ）プロピルアミン）−４（３Ｈ）−ピリミドン１０
係水性ＮａＯＨ１１，３ｒｄ （２８，３ｒｎｅ ｑ
）中５−カルベトキシアミノ−２−（３−（３−ピペリ
ジノメチルフェノ５７− キシ）プロピルアミノ］−４（３Ｈ）−ピリミドン（１
，７０，９；３．９６ミリモル）を油浴温１２０℃にお
いて２０分間加熱した。反応混合物を酢酸で中和し、減
圧上蒸発させた。
キシ）プロピルアミン）−４（３Ｈ）−ピリミドン１０
係水性ＮａＯＨ１１，３ｒｄ （２８，３ｒｎｅ ｑ
）中５−カルベトキシアミノ−２−（３−（３−ピペリ
ジノメチルフェノ５７− キシ）プロピルアミノ］−４（３Ｈ）−ピリミドン（１
，７０，９；３．９６ミリモル）を油浴温１２０℃にお
いて２０分間加熱した。反応混合物を酢酸で中和し、減
圧上蒸発させた。
残留物をシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上に置
き、溶離液としＴＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ４０
ＨＣ８０： ２０ ：１）を使用するフラッシュクロマ
トグラフィーによってクロマトグラフィー処理した。生
成物を含有する適当な画分を合し、蒸発させ、エタノー
ル性塩酸で処理し、次にエーテルで希釈して標題の化合
物（その塩酸塩として）０．２８Ｉを得た。ｄ、ジメチ
ルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ ）
は次の共鳴δを与えた： ７．１４（ｍ、４Ｈ）；６．
９４（ａ 、１７７）；４．ＯＣｍ、４Ｈ）：３．３２
Ｃｔ 、２７０ ； ２．８４（ｙＩＬ、４Ｈ）； Ｌ
９４（ｙｎ、２Ｈ）； １．６６（ｙＩＬ、６Ｈ）。
き、溶離液としＴＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ４０
ＨＣ８０： ２０ ：１）を使用するフラッシュクロマ
トグラフィーによってクロマトグラフィー処理した。生
成物を含有する適当な画分を合し、蒸発させ、エタノー
ル性塩酸で処理し、次にエーテルで希釈して標題の化合
物（その塩酸塩として）０．２８Ｉを得た。ｄ、ジメチ
ルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ ）
は次の共鳴δを与えた： ７．１４（ｍ、４Ｈ）；６．
９４（ａ 、１７７）；４．ＯＣｍ、４Ｈ）：３．３２
Ｃｔ 、２７０ ； ２．８４（ｙＩＬ、４Ｈ）； Ｌ
９４（ｙｎ、２Ｈ）； １．６６（ｙＩＬ、６Ｈ）。
乱掘 Ｃ１＠Ｈ’１丁ＮＯ２・ＨＣＩとして計算値：Ｃ
，５７，９３：５８− Ｈ，７，１６：Ｎ、 １７．７８ ； Ｃ１，９，００
゜実験値：Ｃ２５６，６７；Ｈ，７，２７；Ａ／、１５
．６０：Ｃｌ、８．８７゜例 ３ ５−ニトロ−２−（３−（３−ピペリジノメチルフェノ
キシ プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジンエタ
ノール３５ゴ中３−（３−ピぜリジノメチルフエノキシ
）プロピルアミン（８，２０！１：３３．０ミリモル）
及び２−メチルチオ−５−ニトロ−４−ヒドロキシピリ
ミジン（６，２０ｇ；３２．５ミリモル）〔米国特許４
，２４１，０５６に記載されている操作に従って製造〕
を１８時間還流温度において撹拌した。反応混合物を減
圧下蒸発させ、残留物をシリカゲル（２３０〜４００メ
ツシユ）２５０ｇ上に置き、メタノール−塩化メチレン
の傾斜溶離を使用するフラッシュクロマトダラフイーに
よってクロマトグラフ処理した。適当な両分を合し、蒸
発させ、生成物をテトラヒドロフランから再結晶して標
題の化合物、ｍ１１６１〜１６４℃を得た。
，５７，９３：５８− Ｈ，７，１６：Ｎ、 １７．７８ ； Ｃ１，９，００
゜実験値：Ｃ２５６，６７；Ｈ，７，２７；Ａ／、１５
．６０：Ｃｌ、８．８７゜例 ３ ５−ニトロ−２−（３−（３−ピペリジノメチルフェノ
キシ プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジンエタ
ノール３５ゴ中３−（３−ピぜリジノメチルフエノキシ
）プロピルアミン（８，２０！１：３３．０ミリモル）
及び２−メチルチオ−５−ニトロ−４−ヒドロキシピリ
ミジン（６，２０ｇ；３２．５ミリモル）〔米国特許４
，２４１，０５６に記載されている操作に従って製造〕
を１８時間還流温度において撹拌した。反応混合物を減
圧下蒸発させ、残留物をシリカゲル（２３０〜４００メ
ツシユ）２５０ｇ上に置き、メタノール−塩化メチレン
の傾斜溶離を使用するフラッシュクロマトダラフイーに
よってクロマトグラフ処理した。適当な両分を合し、蒸
発させ、生成物をテトラヒドロフランから再結晶して標
題の化合物、ｍ１１６１〜１６４℃を得た。
ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（９０Ａ
ｆｆｉｚ）ｕ、約０．２５モルのテトラヒドロフランの
存在を示す。
ｆｆｉｚ）ｕ、約０．２５モルのテトラヒドロフランの
存在を示す。
一升哲−ＣｎＨｕＮｓＯｃ・０．２５ Ｃ，Ｈ，Ｏとし
て計算値：Ｃ９５９，１９；Ｈ，６，７１；＃、１７．
２７゜実験値（０，１９チＨ，０として補正）： ｃ、
Ｃ９，２２；Ｈ，６，７ｏ；Ｎ。
て計算値：Ｃ９５９，１９；Ｈ，６，７１；＃、１７．
２７゜実験値（０，１９チＨ，０として補正）： ｃ、
Ｃ９，２２；Ｈ，６，７ｏ；Ｎ。
１７．５４゜
例 ４
５−アミノ−２−［３−（３−ピペリジノメチルフェノ
キシ ロビルアミノ −４３Ｈ−ピリミドンメタノール
５０１１１中５−二トロー２−（３−（３−ピペリジノ
メチルフェノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピ
リミドン（０，５０ｇ；１．２９ミリモル）及び触媒量
のラネーニッケル（約０．７ｃｔｒ？）の懸濁液をパル
装置中５０ｐｓｉにおいて２．７５時間水素添加した。
キシ ロビルアミノ −４３Ｈ−ピリミドンメタノール
５０１１１中５−二トロー２−（３−（３−ピペリジノ
メチルフェノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピ
リミドン（０，５０ｇ；１．２９ミリモル）及び触媒量
のラネーニッケル（約０．７ｃｔｒ？）の懸濁液をパル
装置中５０ｐｓｉにおいて２．７５時間水素添加した。
反応混合物を濾過し、蒸発させ、残留物をシリカゲル（
２３０〜４００メツシユ）上に置き、１％ＮＨ＋ＯＨを
含有するメタノール−塩化メチレンの傾斜溶離を使用す
るフラッシュクロマトグラフィーによってクロマトグラ
フ処理した。半固形生成物をメタノール性塩酸で酸性に
し、エーテルで析出させてジ塩酸塩、ｒｎｐ１８２〜１
８４℃として標題の化合物を得た。
２３０〜４００メツシユ）上に置き、１％ＮＨ＋ＯＨを
含有するメタノール−塩化メチレンの傾斜溶離を使用す
るフラッシュクロマトグラフィーによってクロマトグラ
フ処理した。半固形生成物をメタノール性塩酸で酸性に
し、エーテルで析出させてジ塩酸塩、ｒｎｐ１８２〜１
８４℃として標題の化合物を得た。
分析 Ｃ２・ｆｆ２７Ｎ、Ｏｔ・２ ＭＣＩ として計
算値：Ｃ，５０，８７；Ｈ，６，Ｃ３；ｕ、１ｓ、６１
：ｃｉｔ、ｘ９．ｔ６゜実験値（１，３％Ｈ，Ｏについ
て補正）： ｃ、４９．Ｃ９；Ｈ，６，Ｃ６；Ｎ。
算値：Ｃ，５０，８７；Ｈ，６，Ｃ３；ｕ、１ｓ、６１
：ｃｉｔ、ｘ９．ｔ６゜実験値（１，３％Ｈ，Ｏについ
て補正）： ｃ、４９．Ｃ９；Ｈ，６，Ｃ６；Ｎ。
１５．４９ ； Ｃ１，１９，５２゜
別の実験において、フラッシュクロマトダラフイー後得
られた生成物を３１Ｎメタノール性ＨＣＩで処理し、減
圧下蒸発させ、乾燥してトリ塩酸塩として標題の化合物
５，８Ｉ６１− を得た。
られた生成物を３１Ｎメタノール性ＨＣＩで処理し、減
圧下蒸発させ、乾燥してトリ塩酸塩として標題の化合物
５，８Ｉ６１− を得た。
分析 ＣＩＪ２ＪＪ５０２・３ ＨＣＩ・０．３０ｏｏ
として計算値：Ｃ，４８，６５：Ｈ，６，５０：Ｎ、
１４．７０：Ｃ１，２’？＝３３゜実験値：Ｃ，４７，
５４；Ｈ，６，５Ｑ：Ｎ、１４．５４；（Ｊ。
として計算値：Ｃ，４８，６５：Ｈ，６，５０：Ｎ、
１４．７０：Ｃ１，２’？＝３３゜実験値：Ｃ，４７，
５４；Ｈ，６，５Ｑ：Ｎ、１４．５４；（Ｊ。
２１．９３゜
例 ５
５−ニトロ−２１２−（（５−ジメチルアミノメチル−
３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ） −４（：
ｌ／）−ピリミドン エタノール１０１中２−（（５−ジメチルアミンメチル
−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン（２，８８
ｌ ；１２．５ミリモル）及び２−メチルチオ−５−ニ
トロ−４−ヒドロキシビリミジン（１３３，！９；１２
．４４ミリモル）金含有する混合物を還流温度において
１３時間加熱した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残
留物をシリカゲル１５〇６２− ｇ上に置き、メタノール−塩化メチレンの傾斜溶離を使
用するフラッシュクロマトグラフィーによってクロマト
グラフ処理した。適当な両分から生成物２．９２ｇを得
、これをテトラヒドロフランから再結晶して標題の化合
物、ｍｐ１５０〜１５３℃を得た。
３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ） −４（：
ｌ／）−ピリミドン エタノール１０１中２−（（５−ジメチルアミンメチル
−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン（２，８８
ｌ ；１２．５ミリモル）及び２−メチルチオ−５−ニ
トロ−４−ヒドロキシビリミジン（１３３，！９；１２
．４４ミリモル）金含有する混合物を還流温度において
１３時間加熱した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残
留物をシリカゲル１５〇６２− ｇ上に置き、メタノール−塩化メチレンの傾斜溶離を使
用するフラッシュクロマトグラフィーによってクロマト
グラフ処理した。適当な両分から生成物２．９２ｇを得
、これをテトラヒドロフランから再結晶して標題の化合
物、ｍｐ１５０〜１５３℃を得た。
ｊＵ議ＣｒｄｌｎＮｙＯｓＳｔとして計算値：Ｃ，４５
，５１：Ｈ。
，５１：Ｈ。
５．１８ ： Ｎ 、 １８．９６ ； Ｓ 、 １７
．３６゜実験値：Ｃ。
．３６゜実験値：Ｃ。
４ｓ、ｓ７：Ｈ，５，２０；＃、 １９．ｉａ；ｓ、１
７．４ｓ。
７．４ｓ。
例 ６
５−ニトロ−２−（２−（（５−ピペリジノメチル−３
−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４（３Ｈ）
−ピリミドン エタノール１５１７中２−（：（５−ピペリジノメチル
−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン（４，８５
、！ｉｌ ；１７．９３ミリモル）及び２−メチルチオ
−５−二トロー４−ヒドロキシビリミジン（３，３０、
Ｖ ； １７．６２ミリモル）を含有する混合物を還流
温度において１８時間加熱した。
−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４（３Ｈ）
−ピリミドン エタノール１５１７中２−（：（５−ピペリジノメチル
−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン（４，８５
、！ｉｌ ；１７．９３ミリモル）及び２−メチルチオ
−５−二トロー４−ヒドロキシビリミジン（３，３０、
Ｖ ； １７．６２ミリモル）を含有する混合物を還流
温度において１８時間加熱した。
反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル１
９０ｇ上メタノールー塩化メチレンの傾斜溶離を使用す
るフラッシュクロマトダラフイーによってクロマトグラ
フ処理した。適当な両分から生成物５．８６ ｇを得、
これをテトラヒドロフランから再結晶してｍｐ１４４〜
１４５℃、１９３〜１９４℃において再固化再溶融する
標題の化合物を得た。
９０ｇ上メタノールー塩化メチレンの傾斜溶離を使用す
るフラッシュクロマトダラフイーによってクロマトグラ
フ処理した。適当な両分から生成物５．８６ ｇを得、
これをテトラヒドロフランから再結晶してｍｐ１４４〜
１４５℃、１９３〜１９４℃において再固化再溶融する
標題の化合物を得た。
ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１ｏ。
ＡＪｚ）は約０．２５モルのテトラヒドロフランの存在
を示す。
を示す。
分析 Ｃ１□ＨｕＮｌｌＯｓＳｘ ・０．２５ Ｃｄ１
ａＯとして計算値：ｃ。
ａＯとして計算値：ｃ。
５０．５６：Ｈ，５，８９：Ｎ、 １６．３８；Ｓ、
１５．００．実験値：Ｃ，５０，８０：Ｈ，６，０７；
Ａ／、１５．９１；ｓ。
１５．００．実験値：Ｃ，５０，８０：Ｈ，６，０７；
Ａ／、１５．９１；ｓ。
１４．６８゜
例 ７
２−（２−（（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル
）メチルチオ〕エチルアミノ）−５−ニトロ−４（３＃
）−ピリミドン エタノール２０ｍ９１中２−（（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（４，７
２ｇ；２２．０ミリモル）及び２−メチルチオ−５−二
トロー４−ヒドロキシピリミジン（４，（［ｉ’；２Ｌ
３７ミリモル）金含有する混合物を還流温度において１
８時間加熱した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留
物を２−メトキシエタノールから再結晶して標題の化合
物、ｍｐ ２０１〜２０４℃５．９６ｇを得た。
）メチルチオ〕エチルアミノ）−５−ニトロ−４（３＃
）−ピリミドン エタノール２０ｍ９１中２−（（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（４，７
２ｇ；２２．０ミリモル）及び２−メチルチオ−５−二
トロー４−ヒドロキシピリミジン（４，（［ｉ’；２Ｌ
３７ミリモル）金含有する混合物を還流温度において１
８時間加熱した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留
物を２−メトキシエタノールから再結晶して標題の化合
物、ｍｐ ２０１〜２０４℃５．９６ｇを得た。
分析 ＣＩＪ□、箔０４Ｓとして計算値：Ｃ，４７，５
Ｂ：Ｈ。
Ｂ：Ｈ。
５．４２：Ｎ、１９．８２；Ｓ、９．０７゜実験値：
Ｃ、４７，２２；Ｈ，５，３６；＃、１９．７６；Ｓ、
９−０６゜６５− ５−アミノ−２−１２−ＣＣ５−ジメチルアミノメチル
−３−チェニル）メチルチオ〕エテルアミノ）−４（３
Ｈ）−ピリミジン メタノール１０１−中５−二トロー２−（２−（（５−
ジメチルアミノメチル−３−チェニル）メチルチオ〕エ
チルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミドン（１，３，！ｉ
Ｊ ； ３．５１ミリモル）及び触媒量のラネーニッケ
ル２８号（約１．４Ｃ１１”）の混合物をパル装置中５
０ｐｓｉにおいて２．５時間水素添加した。反応混合物
を濾過し、１．５５７Ｖメタノール性塩酸（７，０ｔｄ
、１０．９ ｍｇｑ）で処理し、次に減圧下に蒸発させ
た。残留物を２０：８０：１〜３０ニア０：１のメタノ
−７Ｌ／ ： ＣＦ２Ｃｌ２ ：Ｈ＊Ｏの傾斜溶離を使
用するフラッシュクロマトグラフィーによってクロマト
グラフ処理した。適当な両分を合し、１．５５Ｎメタノ
ール性ＨＣＩＩ ７．０１ＬＪテ処理し、次に減圧下蒸
発させ、高真空下５６″Ｃにおいて６時間乾燥６６− してトリ塩酸塩として標題の化合物０．４１ｇを得、こ
のものは明らかでない融点を有していた。ｄ６ジメチル
スルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）は次
の共鳴δを与えた： ８．８８（ｍ、６Ｈ）；８．１８
（ｍ、、ＩＨ）；７．８２（ａ 、ＩＨ）；７．５６（
ｇ 、ＩＨ）；７．４０（８，ＩＨ）：４．５０（ｇ、
２Ｈ）：３．８２（ａ、２Ｈ）；３．５０（ｒｒＬ、２
Ｈ）；２．７３ （ｍ 、 ８Ｈ）。
Ｃ、４７，２２；Ｈ，５，３６；＃、１９．７６；Ｓ、
９−０６゜６５− ５−アミノ−２−１２−ＣＣ５−ジメチルアミノメチル
−３−チェニル）メチルチオ〕エテルアミノ）−４（３
Ｈ）−ピリミジン メタノール１０１−中５−二トロー２−（２−（（５−
ジメチルアミノメチル−３−チェニル）メチルチオ〕エ
チルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミドン（１，３，！ｉ
Ｊ ； ３．５１ミリモル）及び触媒量のラネーニッケ
ル２８号（約１．４Ｃ１１”）の混合物をパル装置中５
０ｐｓｉにおいて２．５時間水素添加した。反応混合物
を濾過し、１．５５７Ｖメタノール性塩酸（７，０ｔｄ
、１０．９ ｍｇｑ）で処理し、次に減圧下に蒸発させ
た。残留物を２０：８０：１〜３０ニア０：１のメタノ
−７Ｌ／ ： ＣＦ２Ｃｌ２ ：Ｈ＊Ｏの傾斜溶離を使
用するフラッシュクロマトグラフィーによってクロマト
グラフ処理した。適当な両分を合し、１．５５Ｎメタノ
ール性ＨＣＩＩ ７．０１ＬＪテ処理し、次に減圧下蒸
発させ、高真空下５６″Ｃにおいて６時間乾燥６６− してトリ塩酸塩として標題の化合物０．４１ｇを得、こ
のものは明らかでない融点を有していた。ｄ６ジメチル
スルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）は次
の共鳴δを与えた： ８．８８（ｍ、６Ｈ）；８．１８
（ｍ、、ＩＨ）；７．８２（ａ 、ＩＨ）；７．５６（
ｇ 、ＩＨ）；７．４０（８，ＩＨ）：４．５０（ｇ、
２Ｈ）：３．８２（ａ、２Ｈ）；３．５０（ｒｒＬ、２
Ｈ）；２．７３ （ｍ 、 ８Ｈ）。
分析 Ｃｌ４Ｈ２１Ｎ、Ｏ８２・３．５ＨＣ１として計
算値：Ｃ１３６，００；Ｈ，５，２９；＃、１４．９９
；Ｓ、１３．７３；Ｃ１，２６，５７゜実験値：Ｃ，３
６，１２：Ｈ，４，７７：Ｎ。
算値：Ｃ１３６，００；Ｈ，５，２９；＃、１４．９９
；Ｓ、１３．７３；Ｃ１，２６，５７゜実験値：Ｃ，３
６，１２：Ｈ，４，７７：Ｎ。
１４．５７；、Ｓ’、１３．９０；Ｃ／、２５，１６゜
例 ９ ５−アミノ−２−（２−（（５−ピペリジノメチル−３
−チェニル）メチメチオフエチルアミノ）−４（３Ｈ）
−ピリミドン メタノール３００１１１／中５−二トロー２−（２−（
（５−ピペリジノメチル−３−チェニル）メチルチオ〕
エチルチオ）−４（３Ｈ）−ピリミドン（５，３２ｙ
； １２．９６ミリモル）及び触媒量はラネーニッケル
２８号（約３゜５ｃＩＲりの混合物をパル装置中５０ｐ
ａｊにおいて３．０時間水素添加した。反応混合物を濾
過し、１．５５Ｎメタノール性ｆｌｃｌ（２４，０ｍＡ
！ ； ３７．２ ミＩＪモル）で処理し、減圧上蒸発
させた。残留物をシリカゲル１８０ｇ上に置き、メタノ
ール−塩化メチレンの傾斜溶離を使用するフラッシュク
ロマトグラフィーによってクロマトグラフ処理した。適
当な画分を合し、蒸発させ、次に７：１４：８６〜８：
１８：８０のＣＨｓ （ｌｌ’Ｎ： ＣＨｓ ＯＨ：
ＣＨｓ Ｃ１１の傾斜溶離を使用して再クロマトグラフ
処理した。適当な両分を合し、１．５５＃メタノール性
ＨＣＡで処理し、次に減圧上蒸発させ、高真空下５６℃
において乾燥してトリ塩酸塩、ｙｌＬｐ１５０〜１５５
℃として標題の化合物２．３５ ｆｌを得た。
例 ９ ５−アミノ−２−（２−（（５−ピペリジノメチル−３
−チェニル）メチメチオフエチルアミノ）−４（３Ｈ）
−ピリミドン メタノール３００１１１／中５−二トロー２−（２−（
（５−ピペリジノメチル−３−チェニル）メチルチオ〕
エチルチオ）−４（３Ｈ）−ピリミドン（５，３２ｙ
； １２．９６ミリモル）及び触媒量はラネーニッケル
２８号（約３゜５ｃＩＲりの混合物をパル装置中５０ｐ
ａｊにおいて３．０時間水素添加した。反応混合物を濾
過し、１．５５Ｎメタノール性ｆｌｃｌ（２４，０ｍＡ
！ ； ３７．２ ミＩＪモル）で処理し、減圧上蒸発
させた。残留物をシリカゲル１８０ｇ上に置き、メタノ
ール−塩化メチレンの傾斜溶離を使用するフラッシュク
ロマトグラフィーによってクロマトグラフ処理した。適
当な画分を合し、蒸発させ、次に７：１４：８６〜８：
１８：８０のＣＨｓ （ｌｌ’Ｎ： ＣＨｓ ＯＨ：
ＣＨｓ Ｃ１１の傾斜溶離を使用して再クロマトグラフ
処理した。適当な両分を合し、１．５５＃メタノール性
ＨＣＡで処理し、次に減圧上蒸発させ、高真空下５６℃
において乾燥してトリ塩酸塩、ｙｌＬｐ１５０〜１５５
℃として標題の化合物２．３５ ｆｌを得た。
分析 ＣＩ’ｌＨ２ＭＮ５０ ｇ２・３．２５ ＨＣＩ
・０．Ｉ ＣＨ４０として計算値ＩＣ，４０，９’ｌ”
、Ｈ，５，７６：Ｎ、１３．９７；Ｓ。
・０．Ｉ ＣＨ４０として計算値ＩＣ，４０，９’ｌ”
、Ｈ，５，７６：Ｎ、１３．９７；Ｓ。
１２．７９ ； Ｃ１，２２，９８゜実験値：Ｃ，４０
，７７：Ｈ。
，７７：Ｈ。
５．９２：Ｎ、１４．２９；Ｓ、 １２，５２；Ｃ１，
２２，８０゜例 １０ ５−アミノ−２−（２−（（５−ジメチルアミノメチル
−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４（３Ｈ
）−ビ１９９ン １．５５メタノール性ＭＣＩ＜ ７．７５ｍ／ ； １
２．０１ ｍｅｑ）を含有する２−メトキシエタノール
５０ｎｊ中２− （２−（（５−ジメチルアミノメチル
−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−５−二ト
ロー４ （３Ｈ）−ピリミドン（４，２６＃ ； １２
．０５ ミリモル）の溶液に触媒量のラネーニッケル２
８号（約２．８ｃｍ”）を添加し、混合物をパル装置中
５０６９− ｐｓｉにおいて１．２５時間水素添加した。反応混合物
を濾過し、１．５５＃メタノール性ＨＣｌ１２０ｙｔｌ
で処理し、減圧上蒸発させた。残留物をシリカゲル１９
０ｇ上に置き、溶離剤としてＣＨ３０Ｈ：ＣＩＩＢＣＮ
：ＮＨ４０ＨＣ２０： ８０ ： １ ）を使用するフ
ラッシュクロマトグラフィーによってクロマトグラフ処
理した。適当な両分を合し、蒸発乾固した。残留物を１
．５５Ｎメタノール性ＨＣｌ２５ｒｘｌ （３８，８ｒ
ｎｇｑ）に溶解し、減圧上蒸発させ、高真空下５６℃に
おいて乾燥してトリ、塩酸塩、ｍ、２１２７〜１３２℃
として標題の化合物３．５３＃を得た。
２２，８０゜例 １０ ５−アミノ−２−（２−（（５−ジメチルアミノメチル
−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４（３Ｈ
）−ビ１９９ン １．５５メタノール性ＭＣＩ＜ ７．７５ｍ／ ； １
２．０１ ｍｅｑ）を含有する２−メトキシエタノール
５０ｎｊ中２− （２−（（５−ジメチルアミノメチル
−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−５−二ト
ロー４ （３Ｈ）−ピリミドン（４，２６＃ ； １２
．０５ ミリモル）の溶液に触媒量のラネーニッケル２
８号（約２．８ｃｍ”）を添加し、混合物をパル装置中
５０６９− ｐｓｉにおいて１．２５時間水素添加した。反応混合物
を濾過し、１．５５＃メタノール性ＨＣｌ１２０ｙｔｌ
で処理し、減圧上蒸発させた。残留物をシリカゲル１９
０ｇ上に置き、溶離剤としてＣＨ３０Ｈ：ＣＩＩＢＣＮ
：ＮＨ４０ＨＣ２０： ８０ ： １ ）を使用するフ
ラッシュクロマトグラフィーによってクロマトグラフ処
理した。適当な両分を合し、蒸発乾固した。残留物を１
．５５Ｎメタノール性ＨＣｌ２５ｒｘｌ （３８，８ｒ
ｎｇｑ）に溶解し、減圧上蒸発させ、高真空下５６℃に
おいて乾燥してトリ、塩酸塩、ｍ、２１２７〜１３２℃
として標題の化合物３．５３＃を得た。
分析 Ｃ１ｄ１２．ｈｌＯｘＳ・３ＨＣ１として計算値
： Ｃ、３８，８５；Ｈ，５，５９；＃、１６．１８
；Ｓ、７．４１ ；Ｃ１，２４，５Ｂ。
： Ｃ、３８，８５；Ｈ，５，５９；＃、１６．１８
；Ｓ、７．４１ ；Ｃ１，２４，５Ｂ。
実験値： ３８．９７ ；Ｈ，５，５９；＃、 １６，
１４ ；Ｓ、７．７２；Ｃ１，２３，７０゜ 例 １１ −７０＝ ５−ホルムアミド−２−（３−（３−ピペリジノメチル
フェノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミド
ンアセトニトリル１０Ｗ１１及びメタノール２Ｍｌ中５
−アミノ−２−［３−（３−ピペリジノメチルフェノキ
シ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミドントリ塩
酸塩（１，５１９； ３．２３ミリモル）〔例４中製造
〕の懸濁液にトリエチルアミン６ｍ／（４３，０ミリモ
ル）を添加した。得られた溶液を外温において１５分間
撹拌し、次に減圧上蒸発させた。
１４ ；Ｓ、７．７２；Ｃ１，２３，７０゜ 例 １１ −７０＝ ５−ホルムアミド−２−（３−（３−ピペリジノメチル
フェノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミド
ンアセトニトリル１０Ｗ１１及びメタノール２Ｍｌ中５
−アミノ−２−［３−（３−ピペリジノメチルフェノキ
シ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミドントリ塩
酸塩（１，５１９； ３．２３ミリモル）〔例４中製造
〕の懸濁液にトリエチルアミン６ｍ／（４３，０ミリモ
ル）を添加した。得られた溶液を外温において１５分間
撹拌し、次に減圧上蒸発させた。
残留物をアセトニトリル１０１に溶解し、フェニルホル
メ−） （２，１７，９； １６．０ ミリモル）で処
理した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリ
カゲル（２３０〜４００メツシユ）ｉｚｏｇ上に置き、
５：９５：０４〜１０：９０：０７のＣＨ３ＯＨ：ＣＨ
，ＣＩ、：ＮＨ，ＯＨの傾斜溶離を使用するフラッシュ
クロマトグラフィーによってクロマトグラフ処理した。
メ−） （２，１７，９； １６．０ ミリモル）で処
理した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリ
カゲル（２３０〜４００メツシユ）ｉｚｏｇ上に置き、
５：９５：０４〜１０：９０：０７のＣＨ３ＯＨ：ＣＨ
，ＣＩ、：ＮＨ，ＯＨの傾斜溶離を使用するフラッシュ
クロマトグラフィーによってクロマトグラフ処理した。
適当な両分を合し、蒸発させて生成物１．０４ ｇを得
た。無水エタノールから再結晶して標題の化合物、ｒｒ
Ｌｐ１７３〜１７４℃を得た。
た。無水エタノールから再結晶して標題の化合物、ｒｒ
Ｌｐ１７３〜１７４℃を得た。
包析 Ｃ２ｏ１１２ｒＮｓＯｓとして計算値：Ｃ，６２
，３２：Ｈ。
，３２：Ｈ。
７．０６；Ａ／、１８．１７゜実験値（３，０％ＩＩ、
Ｏについて補正）：Ｃ、６２，１９； Ｈ、６，９３；
Ｎ 、 １８．５６゜例 １２ 例１３の一般操作をくり返し、その生成物を例４の一般
操作によって処理する。ただしその中に用いられた３−
（３−ピぜリジノメチルフエノキシ）プロピルアミンの
代９に等モル量の： （ａ）３−（３−ジメチルアミノメチルフェノキシ）プ
ロピルアミン、 （ｂ）３−（３−ジエチルアミノメチルフェノキシ）プ
ロピルアミン、 （６）３−（３−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピ
ルアミン、 （ｄ）３−［３−（２−メチルピロリジノ）メチルフェ
ノキシフプロピルアミン、 （ｇ） ３− Ｃ３−（３−メチルピロリジノ）メチル
フェノキシフプロピルアミン、 （１）３−（３−（４−メチルピペリジノ）メチルフェ
ノキシフプロピルアミン、 （ｇ）３−（３−モルホリノメチルフェノキシ）プロピ
ルアミン、 （ｈ） ａ−（ａ−（Ｎ−メチルピペリジノ）メチルフ
ェノキシフプロピルアミン、 （ｔ） ３− （３−（１、２、３、６−テトラヒドロ
−１−ピリジル）メチルフェノキシフプロピルアミン、
す）３−（３−ヘキサメチレンイミノメチルフェノキシ
）プロピルアミン、 一７３＝ （ｋ）３−（３−ヘプタメチレンイミノメチルフェノキ
シ）プロピルアミン、 （１）３−（３−（３−アザビシクロ（３，２，２１ノ
ン−３−イル）メチルフェノキシ〕フロビルアミン、（
ｍ）３−（（５−ビ（リジンメチル−２−フリル）メチ
ルチオ〕エチルアミン、 （ｒＬ）２−（：（２−グアニジノチアゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 （ｏ）２−（（２−ジメチルアミノメチルチアゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミン、 （ｐ）２−［（５−ジメチルアミンメチル−２−チェニ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 （ｑ）２−（（５−ピロリジノメチル−２−チェニル）
メチルチオ〕エチルアミン （ｒ）３−（５−ジメチルアミノメチル−３−チェニロ
キシ）７４− プロピルアミン、 （ｇ）３−（５−ピペリジノメチル−３−チェニロキシ
）プロピルアミン、 （ｔ）３−［（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル
−２−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン、（ｗ）２
−（（５−ピーミリジノメチル−４−メチル−２−チェ
ニル）ルチルチオ〕エチルアミン、 ｈ）３−（３−ピペリジノメチルチオフェノキシ）プロ
ピルアミン、 （１２−（（６−シメチルアミンメチルー２−ピリジル
）メチルチオ〕エチルアミン、 （ｚ）３−（６−ピ（リジノメチノＬＡ−２−ビリシロ
キシ）プロピルアミン、 （Ｙ）３−（６−シメチルアミノメチルー２−ピリシロ
キシ）プロピルアミン、 （Ｚ）２−［（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 （ａα）２−（（４−ピぜリジンメチル−２−ピリジル
）メチルチオ〕エチルアミン、 （ｂｂ） ３− （４−ジメチルアミノメチル−２−ピ
リシロキシ）プロピルアミン、並びに （ｃｃ） ３− （４−ビ（リジンメチル−２−ピリシ
ロキシ）プロピルアミン を使用し、それによって （α） ５−アミノ−２−［３−（３−ジメチルアミノ
メチルフェノキシ）プロピルアミノ）−４（ａＨ）−ピ
リミドン、 （ｂ）５−アミノ−２−［３−（３−ジエチルアミノメ
チルフェノキシ）プロピルアミノ］−４（３Ｈ）−ピリ
ミドン、 （ｃ）５−アミノ−２−［３−（３−ピロリジノメチル
フェノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミド
ン、（力 ５−アミノ−２−（３−（３−（２−メチル
ピロリジノ）メチルフェノキシフプロピルアミノ） −
４Ｃ３Ｈ）−ピリミドン、 （＃）５−アミノ−２−（３−［３−（３−メチルピロ
リジノ）メチルフェノキシフプロピルアミノ） −４（
３Ｈ）−ピリミドン、 （１）５−アミノ−２−［３−（３−（４−メチルピペ
リジノ）メチルフェノキシ］プロピルアミノ） −４Ｃ
３Ｈ）−ピリミドン、 ψ） ５−アミノ−２−（３−（３−モルホリノメチル
フェノキシ）プロピルアミノ） −４（：ｖ７）−ピリ
ミドン、（ｈ）５−アミノ−２−（３−（３−（＃−メ
チルピペラジノ）メチルフェノキシフプロピルアミノ）
−４（３Ｈ）７フー ーピリミドン、 （ｉ）５−アミノ−２−（３−（３−（１，２，３，６
−テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフェノキシフプ
ロピルアミノ） −４（３Ｈ）−ピリミドン、（ｊ）５
−アミノ−２−（３−（３−ヘキサメチレンイミノメチ
ルフェノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミ
ドン、 （ｋ）５−アミノ−２−（３−（３−へブタメチレンイ
ミノメチルフェノキシ）プロピルアミノ］−４（３Ｈ）
−ピリミドン、 （１）５−アミノ−２−（３−（３−（３−アザビシク
ロ（３，２，２）ノン−３−イル）メチルフェノキシフ
プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ビリずド／、（→ ５
−アミノ−２−（２−［（５−ピペラジノメチル−２−
フリル）メチルチオ〕エチルアξノ）−４（３Ｈ）７８
− −ピリミドン、 （７Ｌ） ５−アミノ−２−（２−（（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアばノｌ
−４（３Ｈ）−ピリミドン、 （ｏ）５−アミノ−２−（２−［（２−ジメチルアミン
メチルチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ）−４（３Ｈ）−ピリミドン、 （ｐ）５−アミノ−２−（２−（（５−ジメチルアミノ
メチル−２−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）−
４（３Ｈ）−ピリミドン、 （ｑ）５−アミノ−２−（２−［（５−ピロリジノメチ
ル−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４（
ａＨ）−ピリミドン、 （ｒ）５−アミノ−２−（３−（５−ジメチルアミノメ
チル−３−チェニロキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ
）−ピリミドン、 （８）５−アミノ−２−（３−（５−ピペリジノメチル
−３−チェニロキシ）プロピルアミノ］−４（３Ｈ）−
ピリミドン、 （ｔ）５−アミノ−２−（２−（（５−ジメチルアミノ
メチル−４−メチル−２−チェニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミドン、 （ｕ）５−アミノ−２−（２−（：（５−ピにリジンメ
チル−４−メチル−２−チェニル）メチルチオ〕エチル
アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミドン、 （ｖ）５−アミノ−２−（３−（３−ビ（リジノメチル
チオフエノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリ
ミドン、 （ｔｔ） ５−アミノ−２−（２−（（６−シメチルア
ミンメチルー２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ
）−４（３Ｈ）−ピリミドン、 （ｘ）５−アミノ−２−［３−（６−ピベリジノメチル
ー２−ピリシロキシ）プロピルアミノ〕−４（ａｌｌ）
−ピリミドン、 （ｙ）５−アミノ−２−（３−（６−シメチルアミンメ
チルー２−ピリシロキシ）プロピルアミノ］−４（３Ｈ
）−ピリミドン、 （ｇ）５−アミノ−２−（２−（（４−ジメチルアミノ
メチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ）−
４（３Ｈ）−ピリミドン、 （ｕ）５−アミノ−２−（２−（（４−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４（
３Ｈ）−ピリミドン、 （ｂｂ） ５−アミノ−２−［３−（４−ジメチルアミ
ノメチル−２−ピリシロキシ）プロピルアミノ］−４（
３Ｈ）８１− 一ピリミドン、並びに （ｃｃ） ５−アミノ−２−（３−（４−ビにリジンメ
チル−２−ピリシロキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ
）−ピリミドン が得られる。
Ｏについて補正）：Ｃ、６２，１９； Ｈ、６，９３；
Ｎ 、 １８．５６゜例 １２ 例１３の一般操作をくり返し、その生成物を例４の一般
操作によって処理する。ただしその中に用いられた３−
（３−ピぜリジノメチルフエノキシ）プロピルアミンの
代９に等モル量の： （ａ）３−（３−ジメチルアミノメチルフェノキシ）プ
ロピルアミン、 （ｂ）３−（３−ジエチルアミノメチルフェノキシ）プ
ロピルアミン、 （６）３−（３−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピ
ルアミン、 （ｄ）３−［３−（２−メチルピロリジノ）メチルフェ
ノキシフプロピルアミン、 （ｇ） ３− Ｃ３−（３−メチルピロリジノ）メチル
フェノキシフプロピルアミン、 （１）３−（３−（４−メチルピペリジノ）メチルフェ
ノキシフプロピルアミン、 （ｇ）３−（３−モルホリノメチルフェノキシ）プロピ
ルアミン、 （ｈ） ａ−（ａ−（Ｎ−メチルピペリジノ）メチルフ
ェノキシフプロピルアミン、 （ｔ） ３− （３−（１、２、３、６−テトラヒドロ
−１−ピリジル）メチルフェノキシフプロピルアミン、
す）３−（３−ヘキサメチレンイミノメチルフェノキシ
）プロピルアミン、 一７３＝ （ｋ）３−（３−ヘプタメチレンイミノメチルフェノキ
シ）プロピルアミン、 （１）３−（３−（３−アザビシクロ（３，２，２１ノ
ン−３−イル）メチルフェノキシ〕フロビルアミン、（
ｍ）３−（（５−ビ（リジンメチル−２−フリル）メチ
ルチオ〕エチルアミン、 （ｒＬ）２−（：（２−グアニジノチアゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 （ｏ）２−（（２−ジメチルアミノメチルチアゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミン、 （ｐ）２−［（５−ジメチルアミンメチル−２−チェニ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 （ｑ）２−（（５−ピロリジノメチル−２−チェニル）
メチルチオ〕エチルアミン （ｒ）３−（５−ジメチルアミノメチル−３−チェニロ
キシ）７４− プロピルアミン、 （ｇ）３−（５−ピペリジノメチル−３−チェニロキシ
）プロピルアミン、 （ｔ）３−［（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル
−２−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン、（ｗ）２
−（（５−ピーミリジノメチル−４−メチル−２−チェ
ニル）ルチルチオ〕エチルアミン、 ｈ）３−（３−ピペリジノメチルチオフェノキシ）プロ
ピルアミン、 （１２−（（６−シメチルアミンメチルー２−ピリジル
）メチルチオ〕エチルアミン、 （ｚ）３−（６−ピ（リジノメチノＬＡ−２−ビリシロ
キシ）プロピルアミン、 （Ｙ）３−（６−シメチルアミノメチルー２−ピリシロ
キシ）プロピルアミン、 （Ｚ）２−［（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 （ａα）２−（（４−ピぜリジンメチル−２−ピリジル
）メチルチオ〕エチルアミン、 （ｂｂ） ３− （４−ジメチルアミノメチル−２−ピ
リシロキシ）プロピルアミン、並びに （ｃｃ） ３− （４−ビ（リジンメチル−２−ピリシ
ロキシ）プロピルアミン を使用し、それによって （α） ５−アミノ−２−［３−（３−ジメチルアミノ
メチルフェノキシ）プロピルアミノ）−４（ａＨ）−ピ
リミドン、 （ｂ）５−アミノ−２−［３−（３−ジエチルアミノメ
チルフェノキシ）プロピルアミノ］−４（３Ｈ）−ピリ
ミドン、 （ｃ）５−アミノ−２−［３−（３−ピロリジノメチル
フェノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミド
ン、（力 ５−アミノ−２−（３−（３−（２−メチル
ピロリジノ）メチルフェノキシフプロピルアミノ） −
４Ｃ３Ｈ）−ピリミドン、 （＃）５−アミノ−２−（３−［３−（３−メチルピロ
リジノ）メチルフェノキシフプロピルアミノ） −４（
３Ｈ）−ピリミドン、 （１）５−アミノ−２−［３−（３−（４−メチルピペ
リジノ）メチルフェノキシ］プロピルアミノ） −４Ｃ
３Ｈ）−ピリミドン、 ψ） ５−アミノ−２−（３−（３−モルホリノメチル
フェノキシ）プロピルアミノ） −４（：ｖ７）−ピリ
ミドン、（ｈ）５−アミノ−２−（３−（３−（＃−メ
チルピペラジノ）メチルフェノキシフプロピルアミノ）
−４（３Ｈ）７フー ーピリミドン、 （ｉ）５−アミノ−２−（３−（３−（１，２，３，６
−テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフェノキシフプ
ロピルアミノ） −４（３Ｈ）−ピリミドン、（ｊ）５
−アミノ−２−（３−（３−ヘキサメチレンイミノメチ
ルフェノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミ
ドン、 （ｋ）５−アミノ−２−（３−（３−へブタメチレンイ
ミノメチルフェノキシ）プロピルアミノ］−４（３Ｈ）
−ピリミドン、 （１）５−アミノ−２−（３−（３−（３−アザビシク
ロ（３，２，２）ノン−３−イル）メチルフェノキシフ
プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ビリずド／、（→ ５
−アミノ−２−（２−［（５−ピペラジノメチル−２−
フリル）メチルチオ〕エチルアξノ）−４（３Ｈ）７８
− −ピリミドン、 （７Ｌ） ５−アミノ−２−（２−（（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアばノｌ
−４（３Ｈ）−ピリミドン、 （ｏ）５−アミノ−２−（２−［（２−ジメチルアミン
メチルチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ）−４（３Ｈ）−ピリミドン、 （ｐ）５−アミノ−２−（２−（（５−ジメチルアミノ
メチル−２−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）−
４（３Ｈ）−ピリミドン、 （ｑ）５−アミノ−２−（２−［（５−ピロリジノメチ
ル−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４（
ａＨ）−ピリミドン、 （ｒ）５−アミノ−２−（３−（５−ジメチルアミノメ
チル−３−チェニロキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ
）−ピリミドン、 （８）５−アミノ−２−（３−（５−ピペリジノメチル
−３−チェニロキシ）プロピルアミノ］−４（３Ｈ）−
ピリミドン、 （ｔ）５−アミノ−２−（２−（（５−ジメチルアミノ
メチル−４−メチル−２−チェニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミドン、 （ｕ）５−アミノ−２−（２−（：（５−ピにリジンメ
チル−４−メチル−２−チェニル）メチルチオ〕エチル
アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミドン、 （ｖ）５−アミノ−２−（３−（３−ビ（リジノメチル
チオフエノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリ
ミドン、 （ｔｔ） ５−アミノ−２−（２−（（６−シメチルア
ミンメチルー２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ
）−４（３Ｈ）−ピリミドン、 （ｘ）５−アミノ−２−［３−（６−ピベリジノメチル
ー２−ピリシロキシ）プロピルアミノ〕−４（ａｌｌ）
−ピリミドン、 （ｙ）５−アミノ−２−（３−（６−シメチルアミンメ
チルー２−ピリシロキシ）プロピルアミノ］−４（３Ｈ
）−ピリミドン、 （ｇ）５−アミノ−２−（２−（（４−ジメチルアミノ
メチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ）−
４（３Ｈ）−ピリミドン、 （ｕ）５−アミノ−２−（２−（（４−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４（
３Ｈ）−ピリミドン、 （ｂｂ） ５−アミノ−２−［３−（４−ジメチルアミ
ノメチル−２−ピリシロキシ）プロピルアミノ］−４（
３Ｈ）８１− 一ピリミドン、並びに （ｃｃ） ５−アミノ−２−（３−（４−ビにリジンメ
チル−２−ピリシロキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ
）−ピリミドン が得られる。
第１頁の続き
■Ｉｎｔ、ＣＩ、’ 識別記号 庁内整理番号予 絖
輔 止 簀 （７式） ％式％ １、事件の表示 昭和５９年特許願第１９５８６８号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ブリストルーマイヤーズ カンパニー赤坂大成ビ
ル（電話５８２−７１６１）ｂ書に添付の手書き明細書 ６、補正の内容
輔 止 簀 （７式） ％式％ １、事件の表示 昭和５９年特許願第１９５８６８号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ブリストルーマイヤーズ カンパニー赤坂大成ビ
ル（電話５８２−７１６１）ｂ書に添付の手書き明細書 ６、補正の内容
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中扉は０〜２の整数である； 露は２〜５の整数である； Ｚは硫黄、散票又はメチレンである； Ａ！Ｉ ＦｉＮＯ，又はＮＲ冨Ｒ３である；Ｒ２及びＢ
ｍは、各々独立して水素又は低級アルキルであるか、或
いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ８はホルミル、カル
ボアルコキシ、アルカノイル又はベンゾイルであっても
よい： Ａはフェニル、フリル、チェニル、ピリジル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、トリアゾリル、インキサゾリル、イソ
チアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル
又はピラジニルである：ただしＡは１個又は２個の置換
分を有し、第１の置換分は、 から選択され、第２の置換分は、低級アルキル、ヒドロ
キシ、トリフロ日メチル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキ
シメチル及び低級アルコキシから選択される；ｑは０〜
６の整数である； Ｒ◆は水素原子、低級アルキル基（随意には、１個又は
それ以上のバロゲン原子によって置換されているが、た
だし窒素原子についている炭素原子上にはノ・ロゲン原
子は々い）、或いはシクロ低級アルキル、シクロ低級ア
ルキル低級アルキル、低級アルカノイル又はベンゾイル
基である；Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル低
級アルキル又は低級アルコキシ低級アルキル（ただし低
級アルコキシ部分は、少なくとも２個の炭素原子だけ窒
素１申子から移されている）であるか、或いはＲ６及び
Ｒ７は、それらがついている窒素原子と合して、ピロリ
ジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホ
リノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ
、ジメチルピペリジノ、ヒドロキシビ（リジン、Ｎ−メ
チルピペラジノ、ホモビ（リジン、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノ又は３−アザビシクロ（３，
２，２）ノン−３−イルであってよい〕の化合物：或い
はその毒性のない医薬として使用可能な酸付加塩。 ２、Ｒ’がＮｏ、、ＮＩＬ、、Ｎｌ１ＣＯ，ＣＪ、 、
或いはＮｌ１ＣＨＯであシ；置換分Ａがピペリジノメチ
ルフェニル、ジメチルアミノメチルチェニル、ピペリジ
ノメチルチェニル、或いはジメチルアミノメチルフリル
であり；置換外Ｒ番が水素、低級アルキル又は２，２．
２−）リフロロエチルであ択置換分Ｚが硫黄又は酸素で
あル：ｗＬが０又は１であり；ｎが２父は３である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．５−カルベトキシアミノ−２−（３−（３−ピペリ
ジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）
−ビＩＪ ミドンである特許請求の範囲第１項記載の化
合物及びその毒性のない医薬として使用可能な酸付加塩
。 ４．５−アミノ−２−（３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミドン
である特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその毒性
のない医薬として使用可能な酸付加塩。 ５．５−ニトロ−２−［３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミドン
である特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその毒性
のない医薬として使用可能な酸付加塩。 ６．５−ニトロ−２−（２−Ｌ：（５−ジメチルアミノ
メチル−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）
−４（３Ｈ）−ピリミドンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物及びその毒性のない医薬として使用可能な
酸付加塩。 ７．５−ニトロ−２−（２−（（５−ピペリジノメチル
−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４（３
Ｈ）−ビＩＪ ミドンである特許請求の範囲第１項記載
の化合物及びその毒性のない医薬として使用可能な酸付
加塩。 ｓ、２−（２−［：（５−ジメチルアミノメチル−２−
フリ５− ル）メチルチオ〕エチルアミノ）−５−ニトロ−４（３
Ｈ）−ピリミドンである特許請求の範囲第１項記載の化
合物及びその毒性のない医薬として使用可能な酸付加塩
。 ９．５−アミノ−２−（２−（（５−ジメチルアミノメ
チル−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４
（３Ｈ）−ピＩＪ ミドンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物及びその毒性のない医薬として使用可能な
酸付加塩。 ］、］５−アミノー２−２−［（５−ピペリジノメチル
−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン）−４（３
Ｈ）−ピリミドンである特許請求の範囲第１項記載の化
合物及びその毒性のない医薬として使用可能な酸付加塩
。 １．５−アミノ−２−（ｚ−［（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ） −４
（３Ｈ）−ビＩＪ ミドンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物及びその毒性のない医薬として使用可能な
酸付加塩。 ＝６− １２．５−ホルムアミド−２−（３−（３−ピイリジノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピ
リミドンである特許請求の範囲第１項記載の化合物及び
その毒性のない医薬として使用可能な酸付加塩。 ８８式 〔式中面は０〜２の整数である； ルは２〜５の整数である； Ｚは硫黄、酸素又はメチレンである： Ｒ１はＮＯ＊又はＮＲ鵞Ｒｓである； Ｒ１及びＲ８は、各々独立して水素又は低級アルキルで
あるか、或いは、Ｒ１が水素である時には、Ｒ”ｄ、ホ
ルミル、カルボアルコキシ、アルカノイル又はベンゾイ
ルであってもよい； Ａはフェニル、フリル、チェニル、ピリジル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソ
チアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル
又はピラジニルである；ただしＡは１個又は２個の置換
分を有し、第１の置換分は、 から選択され、第２の置換分は、低級アルキル、ヒドロ
キシ、トリフロロメチル、ハロゲン、アミン、ヒドロキ
シメチル及び低級アルコキシから選択される：ｑはθ〜
６の整数である； Ｒ４は水素原子、低級アルキル基（随意には、１個又は
それ以上のハロゲン原子によって置換されているが、た
だし窒素原子についている炭素原子上にはハロゲン原子
はない）、或いはシクロ低級アルキル、シクロ低級アル
キル低級アルキル、低級アルカノイル又はベンゾイル基
である；Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル低級
アルキル又は低級アルコキシ低級アルキル（ただし低級
アルコキシ部分は、少なくとも２個の炭素原子だけ窒素
原子から移されている）であるか、或いはＲ６及びＲマ
は、それらがついている窒素原子と合して、ピロリジノ
、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ
、チオモルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジ
メチルピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、Ｎ−メチル
ピペラジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、
オクタメチレンイミノ又Ｆｉ３−アザビシクロ（３，２
，２）ノン−３−イルであってよい〕の化合物；或いは
その毒性のない医薬として使用可能な酸９− 付加塩の製法において、 式 ％式％ 〔式中ｍ、 ｎ、Ａ及びＺｌｄ、前記のとおり〕の化合
物を式〔式中Ｂａは離脱性基である〕の化合物と非反応
性溶媒中で反応させ式ＩにおいてＲ１がＮＯ３である化
合物をつく択 式■においてＲ１がＮＲ”Ｒ”であシ更にＲ１どＰが共
に水素である化合物を望む場合には上記で得た式■にお
いてＲ１がＮＯ３である化合物を還元し、式！において
ＲＩがＮＲ”Ｒ”であシ更にＲ１が水素でＲｓがホルミ
ルである化合物を望む場合には上記で得た式■に１０− おいてＲ１がＮＲ”Ｒ”であり更にＲ１とＲ３が共に水
素である化合物をギ酸フェニルと反応させ、更に酸付加
塩を望む場合には常法によシ生成物を酸付加塩に変換す
ることを特徴とする式Ｉの化合物又はその酸付加塩の製
造法。 Ｒ０式 〔式中扉は０〜２の整数である； ｎは２〜５の整数である； Ｚは硫黄、酸素又はメチレンである； Ｒ１はｎＯ，又はＮＲ”Ｒ”である； Ｒ２及びＲｓは、各々独立して水素又は低級アルキルで
あるか、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒｓはホル
ミル、カルボアルコキシ、アルカノイル又はベンゾイル
であってもよい； Ａはフェニル、フリル、チェニル、ピリジル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソ
チアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル
又はピラジニルである；ただしＡは１個又は２個の置換
分を有し、第１の置換分は、 から選択され、第２の置換分は、低級アルキル、ヒドロ
キシ、トリフロロメチル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキ
シメチル及び低級アルコキシから選択される；ｑは０〜
６の整数である； Ｒ４は水素原子、低級アルキル基（随意には、１個又は
それ以上のハロゲン原子によって置換されているが、た
だし窒素原子についている炭素原子上にはハロゲン原子
はない）、或いはシクロ低級アルキル、シクロ低級アル
キル低級アルキル、低級アルカノイル又はベンゾイル基
である：Ｒ６及びＲマは、各々独立して水素、低級アル
ギル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル低級
アルキル又は低級アルコキシ低級アルキル（ただし低級
アルコキシ部分は、少なくとも２個の炭素原子だけ窒素
原子から移されている）であるか、或いはＲ６及び８丁
は、それらがついている窒素原子と合して、ピロリジノ
、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ
、チオモルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジ
メチルピペリジノ、ヒドロキシピ（リジン、Ｎ−メチル
ピペラジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、
オクタメチレンイミノ又は３−アザビシクロ（３，２，
２）ノン−３−イルであってよい〕１５− の化合物：或いはその毒性のない医薬として使用可能な
酸付加塩の製造法において、 式 ％式％ 〔式中ｍ、 ｎ、Ａ及びＺ＃ｉ前記のとおシ〕の化合物
を式Ｒ’−Ｃ−Ｎ亀 〔式中Ｒ９はチオアルキル又は式 の基である〕の化合物と反応させて式 〔式中扉、ｎ％ Ａ及びＺは前記のとおル〕の化合物を
つくシ、 次に式■の化合物を式 〔式中Ｒ１°は水素又は低級アルキルである；Ｒ”は低
級アルキル、アリール、アルコキシ父はアリールオキシ
である〕の化合物と非反応性溶媒中で反応させて式 〔式中ｍ、 ｓ％Ａｈ ｚ、 Ｒ”及びＲ１１は前記の
とおり〕の化合物をつくル、次に所望により式■の化合
物を加水分解して式ＩにおいてＲ１がＮＲ”Ｒ”であり
更にＲ１どＰが共に水素である化合物をつくシ、 更に酸付加塩を望む場合には常法により生成物を酸付加
塩に変換することを特徴とする式■の化合物又はその酸
付加塩の製造法。 ５、式 〔式中面は０〜２の整数である； ｎは２〜５の整数である； Ｚは硫黄、酸素又はメチレンである： ＲＩはＮｏｔ 又はＮＲ２Ｒ” である；８２及びＲ１
は、各々独立して水素又は低級アルキルであるか、或い
は、Ｒ１が水素である時には、Ｒｓはホルミル、カルボ
アルコキシ、アルカノイル又はベンゾイルであってもよ
い； Ａはフェニル、フリル、チェニル、ピリジル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソ
チアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル
又はピラジニルである；ただしＡは１個又は２個の置換
分を有し、第１の置換分は、 から選択され、第２の置換分は、低級アルキル、ヒドロ
キシ、トリフロロメチル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキ
シメチル及び低級アルコキシから選択される；ｑはθ〜
６の整数である； Ｒ４は水素原子、低級アルキル基（随意には、１個又は
それ以上のハロゲン原子によって置換されているが、た
だ−１ツー し窒素原子についている炭素原子上には・・ロゲン原子
はない）、或いはシクロ低級アルキル、シクロ低級アル
キル低級アルキル、低級アルカノイル又はベンゾイル基
である；Ｒ６及び８丁は、各々独立して水素、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル低級
アルキル又は低級アルコキシ低級アルキル（ただし低級
アルコキシ部分は、少なくとも２個の炭素原子だけ窒素
原子から移されている）であるか、或いはＲ６及びＲマ
は、それらがついている窒素原子と合して、ピロリジノ
、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ
、チオモルホリノ、ピペリジノ、メチルビ（リジン、ジ
メチルピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、Ｎ−メチル
ビ（ラジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、
オクタメチレンイミノ又は３−アザビシクロ（３，２，
２）ノン−３−イルであってよい〕の化合物；或いはそ
の毒性のない医薬として使用可能な酸付加塩の製造法に
おいて、 式 〔式中Ｒａは離脱性基である〕の化合物を式Ｈ８ＣＨ２
ＣＨ２ＭＨｚ の化合物と反応させて式 の化合物をつく択次にこの化合物を式 Ａ−（ＣＨり、、ＬＸ 〔式中Ｘは離脱性基又は水素であ択ｒｎ及びＡは前記の
とおり〕の化合物式■においてｎが２で、ＺがＳで、Ｒ
１がニトロである化合物をつ〈シ、次に式■においてｎ
が２で、ＺがＳで、Ｒ’ がＮＲ”Ｒ” であＦ）ｔＪ
ＫＲ” とＲ” ；ｉり！共に水素である化合物を望む
場合には上記で得た化合物を還元し、更に酸付加塩を望
む場合には常法によシ生成物を酸付加塩に変換すること
を特徴とする式Ｉの化合物又はその酸付加塩の製造法。 ｈ式 〔式中扉はθ〜２の整数である； ｎは２〜５の整数である； Ｚは硫黄、酸素又はメチレンである： Ｒ１はＮＯ３父はＮＲ”Ｒ”である； Ｒ鵞及びＲ３は、各々独立して水素又は低級アルキルで
あるか、或いは％ Ｒ”が水素である時には、Ｒ８はホ
ルミル、カルボアルコキシ、アルカノイル又はベンゾイ
ルであってもよい； Ａはフェニル、フリル、チェニル、ピリジル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イン
チアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル
又はピラジニルである；ただしＡは１個又は２個の置換
分を有し、第１の置換分は、 から選択され、第２の置換分は、低級アルキル、ヒドロ
キシ、トリフロロメチル、ハロ、ゲン、アミノ、ヒドロ
キシメチル及び低級アルコキシから選択される；ｑはθ
〜６の整数である； ２１− Ｒ′は水素原子、低級アルキル基（随意には、１個又は
それ以上のハロゲン原子によって置換されているが、た
だし窒素原子についている炭素原子上にはハロゲン原子
はない）、或いはシクロ低級アルキル、シクロ低級アル
キル低級アルキル、低級アルカノイル又はベンゾイル基
である；Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル低級
アルキル又は低級アルコキシ低級アルキル（ただし低級
アルコキシ部分は、少なくとも２個の炭素原子だけ窒素
原子から移されている）であるか、或いはＲ６及びＲ７
は、それらがついている窒素原子と合して、ピロリジノ
、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ
、チオモルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジ
メチルピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、Ｎ−メチル
ピペラジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、
オクタメチレンイミノ又は３−ア２２− ザビシクロ（３，２，２）ノン−３−イルであってよい
〕の化合物：或いはその毒性のない医薬として使用可能
な酸付加塩の製造法において、 式 〔式中Ｒは離脱性基である〕の化合物を式ＸＣＨ２ＣＨ
，ＣＨ，ＮＨ。 〔式中Ｘは離脱性基である〕の化合物と反応させて弐〇 １ 〔式中９１Ｒ６及びＲ７は前記のとお）〕の化合物と反
応させて式■においてｍが０で、ｎが３で、Ａが／（’ 〔式中Ｒ”、Ｒマ及びｑは前記のとおル〕で、Ｒ１がニ
トロである化合物をつくり、次に式Ｉにおいてｍが０で
、ルが３でＡが ７ 〔式中Ｒ”、Ｒ′Ｉ及びｑは前記のとおル〕で、Ｒ１が
ＮＲ”Ｒ”で更にＲ１とＢｓが共に水素である化合物を
望む場合には、上記で得た化合物を還元し、更に酸付加
塩を望む場合には常法により生成物を酸付加塩に変換す
ることを特徴とする式Ｉの化合物又はその酸付加塩の製
造法。 ｒ０式 〔式中溝は０〜２の整数である； ｎは２〜５の整数である； Ｚは硫黄、酸素又はメチレンである； Ｒ１はＮｏ、又はＮＲ”Ｒ”である； Ｒ２及びＲ１は、各々独立して水素又は低級アルキルで
あるか、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒｓはホル
ミル、カルボアルコキシ、アルカノイル又はベンゾイル
であってもよい； ２５− Ａはフェニル、フリル、チェニル、ピリジル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、オキサシリル、オキサジアソリル、
チアジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダ
ゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル又はピ
ラジニルである：ただしＡは１個又は２個の置換分を有
し、第１の置換分は、 から選択され、第２の置換分は、低級アルキル、ヒドロ
キシ、トリフロロメチル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキ
シメチル及び低級アルコキシから選択される；ｑは０〜
６の整数である； Ｒ′は水素原子、低級アルキル基（随意には、１個又は
それ以上のハロゲン原子によって置換されているが、た
だし窃素原子についている炭素原子上にｉ・・ロゲン原
子はな２６− い）、或いはシクロ低級アルキル、シクロ低級アルキル
低級アルキル、低級アルカノイル又はベンゾイル基であ
る；Ｒ６及びＲ″は、各々独立して水素、低級アルキル
、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル低級アル
キル又は低級アルコキシ低級アルキル（ただし低級アル
コキシ部分は、少なくとも２個の炭素原子だけ窒素原子
から移されているであるか、或いはＲ６及びＢｔは、そ
れらがついている窒素原子と合して、ピロリジノ、メチ
ルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ、チオ
モルホリノ、ビにリジン、メチルピペリジノ、ジメチル
ピにリジン、ヒドロキシピペリジノ、Ｎ−メチルピペラ
ジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタ
メチレンイミノ又は３−アザビククロＣ３，２１）ノン
−３−イルであってよい〕の化合物；或いはその毒性の
ない医薬として使用可能な酸付加塩を有効成分とする抗
潰瘍剤。
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