LU84773A1 - Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels,leur preparation leurs application comme medicaments,les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus - Google Patents
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Description
1 BREVET D'INVENTION.
Société Anonyme dite : ROUSSEL-UCLAF.
Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus.
(Inventeurs : Alan Charles BARNES, David Paul KAY,
Peter David KENNEWELL, Frederick Leonard PARKER David Alun ROWLANDS).
Convention Internationale - Priorité d'une demande de brevet déposée en Grande-Bretagne le 28 avril 1982 sous le numéro 82-12325, au nom de ROUSSEL LABORATORIES Ltd.
La présente invention concerne de nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels, ainsi que le procédé de préparation et l'application à titre de médicament de ces nouveaux produits et de nouveaux intermédiaires.
5 L'invention a pour objet de nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale : 1 2^C0~R1 M’ 2 dans laquelle R^ représente un radical hydroxyle, un radical 10 alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement cyclohexylcarbonyloxyméthoxy.
Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement alcoxycarbonyl vinyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou R2 représente 15 un groupement -CO-R dans lequel R représente un atome d'hydrogène un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un - 2 t « radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radi-5 cal amino, un radical trifluorométhyle ou dichlorométhyle, un radical phényle ou aralcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, un radical aralcoxy renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, ou R2 représente un groupement -CO-NH-(CH0) -X 2 n 10 dans lequel soit n est égal à 0 et X représente un groupement phényle, soit n représente un nombre entier qui peut varier de 1 R- » , / 3 à 5 et X représente un groupement -N dans lequel R- et R., \ 3 4 R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 15 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 _____ atomes de carbone, un radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone, ou et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de carbone et pouvant renfermer un 20 atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote, ledit atome d'azote pouvant à son tour être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou par un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou enfin ÆE Θ,/Η
S
X représente un groupement -S-C /* Hal @ ou -S | Haiy
^NEL
3 I
H
* 25 dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome ou enfin R2 représente un groupement -A-(CH.) -Y 2 m dans lequel A représente un groupement -CO- ou m repré sente un nombre entier qui peut varier de 1 à 3 et Y représente i t 3 R-/ 3 un groupement -N dans lequel R3 et ont la signification
Nr4 déj à indiquée.
Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit , - le terme radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone . 5 désigne par exemple un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopro-poxyou butoxy; - le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, 10 n-hexyle, n-heptyle ou 1-éthylpentyle; - le terme radical alcoxycarbonyl-vinyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthoxycarbonyl vinyle ou éthoxycarbonylvinyle ; - le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de 15 carbone désigne par exemple un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle.ou adamantyle; - le terme radical alcényle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone désigne par exemple un radical vinyle ou allyle; - le terme radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de 20 „..carbone désicrne par exemple un radical méthoxycarbonyle ou étho-xycarbonyle; - le terme radical aralcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone désigne par exemple un radical benzyle ou phénéthyle; - le terme radical aralcoxy renfermant de 7 à 10 atomes de car- 25 bone désigne par exemple un radical benzoxy ou phénéthoxy; - le terme radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 ato- - mes de carbone désigne par exemple un radical phényle, benzyle ou phénéthyle? - l'expression hétérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de 30 carbone et pouvant renfermer un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote désigne par exemple des radicaux tels que les radicaux pyrrolidino, pipéridino, 2,3,4,5,6,7-hexahydroazé-pino, tropanyle, morpholino, thiomorpholino ou pipérazin-l-yl.
Les produits de formule (I) à l'exception de ceux dans 35 laquelle R^ représente un groupement hydroxyle^ présentent un caractère basique; dans ce cas, les sels formés peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, 4 , acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane-sulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoni-ques, tels que l'acide benzène sulfonique.
5 Les produits de formule (I) dans laquelle représente un groupement hydroxyle présentent un caractère acide, dans ce cas, les sels peuvent être des sels métalliques ou des sels d'addition avec les bases azotées.
Les sels métalliques peuvent être par exemple, les sels de 10 métaux alcalins, tel que le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcalino-terreux, tel que le calcium, ou de métaux tel l'aluminium ou le magnésium.
Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines, telles la trométhamine, la • 15 lysine, l'arginine, la triéthanolamine.
Parmi les produits, obj et de 1'invention, on peut citer notamment, les dérivés répondant à la formule générale (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisées en ce que ladite formule (I), représente un radical hydroxyle ou un radical alco-20 xy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 a la signification déjà indiquée.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés répondant à la formule générale (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I), R1 ' ‘25 représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène , un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle 30 renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle, un radical benzoxy, ou R2 représente un groupement -CO-NH-(CH0) -X 2 n R0 / 3
35 dans lequel n est égal à 2 et X représente un groupement -N
Xr4 dans lequel R^ et R^, identiques ou différents, représentent un a i 5 r i atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou et forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazin-5 1-yl, méthyl-pipérazin-l-yl ou éthoxycarbonylpipérazin-l-yl ou X représente un groupement :
- ®<H
-S-C^\_ Br Θ ou -Ξ^ | Cl ® '-N-'
H
ou enfin R2 représente un groupement -A-(CH,) -Y 2 m 10 dans lequel A représente un groupement -CO- ou -CO^-, m est égal à 1 ou 2 et Y a la signification précitée..
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les produits répondant à la formule générale (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle 15 ou un radical éthoxy et R2 représente un groupement -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et notamment le diéthyl._4,5-dihydroimidazo/1,2-a/quinoxaline 2,5-dicarboxylate et l'acide 20 4,5-dihydro 5-éthoxycarbonylimidazo /1,2-a/quinoxaline 2-carboxylique, ainsi que son sel de trométhamine, L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I), ci-dessus, dans laquelle représente un groupement alcoxy renfermant de 25 1 à 5 atomes de carbone et R2 a la signification déjà indiquée, à l'exclusion des groupements -CHQ, -CO-NH-(CH2)n-X,-A-(CH2)m-Y, , ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule (II) : ^^°2-au . o OC X <H) » i 6 dans laquelle Aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé de formule (I ) : _^“2-A1c (Ii) h dans laquelle Aie a la signification déjà indiquée et que : 5 ” soit on isole et, si désiré, salifie ce dernier, - soit on fait réagir ce dérivé de formule (1^) avec un produit de formule (III) : Z-R'2 (III) dans laquelle R'2 a la signification de R2 à l'exclusion d'un 10 atome d'hydrogène et des groupements CH0,-C0-NH-(CH2)n-X et -A-(CH2)m~Y et Z représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (Ιβ) : ------- ----no2-Alc LÎf J v i, R z recherché dans laquelle Aie et R'2 ont la signification déjà 15 indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.
Dans des modes d'exécution préférés du procédé de l'invention : - la réducation du sel d'un dérivé de formule (II) est effectuée au moyen d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium le 20 cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur qui peut être le palladium sur charbon actif, la réduction est de préférence effectuée au sein d'un solvant organique tel que l'éthanol ou le tétrahydrofuranne ; - Z représente un atome de chlore ou de brome ; 25 - la réaction du dérivé de formule (1^) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide, le toluène, le tétrahydrofuranne, les solvants chlorés, tels que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, le cas échéant, en ajoutant 30 une base minérale telle que le carbonate de sodium ou de potassium. ... . . . ···. ·· .
Λ 1 7
Les dérivés de formule 1^ peuvent être transformés en dérivés de formule Ιβ sans isolement intermédiaire.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I ci-dessus, 5 dans laquelle représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on alcoyle dans des conditions réductrices un dérivé de formule 1^, en utilisant l'aldéhyde ou 10 la cétone correspondant au groupement R2 que l'on veut introduire en position 5.
Dans des conditions préférentielles d'exécution de ce procédé la réaction est effectuée par hydrogénation dans des conditions acides, en présence d'un catalyseur, par exemple, le palladium 15 sur charbon actif.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I ci-dessus, dans laquelle R^ représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un groupement CO-R, dans 20 lequel R est défini comme ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule 1^ avec un acide de formule R-CO-OH.
Dans des conditions préférentielles d'exécution de ce procédé on opère au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de 25 méthylène, en présence d'un agent activateur tel que le carbonyl-diimidazole. Ainsi, par exemple, les dérivés de formule I, dans laquelle R représente un groupement CHO sont préparés à partir d'acide formique.
L'invention a également pour obj et un procédé de prépara- 30 tion des dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus dans laquelle représente un groupement alcoxy renfermant de * 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un groupement -CO-NH-(CH2)n-X, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (I ) :
,_CO Aie A
Γ^ λΥ <v 35 i h j ^ 1 8 dans laquelle Aie a la signification déjà indiquée, soit avec un isocyanate de phényle pour obtenir directement un produit de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupement -CO-NH-CgHg que l'on peut salifier si désiré, 5 soit avec un isocyanate de formule (IV) : Q. -(cH2)n,-N=c=0 UV) dans laquelle n' représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et Q représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (V) : • “ C02-A1c r< (V)
10 C JL J
L-NH-CCHîJn'-Q ______ dans laquelle Aie, n' et Q ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formule (VI) : H—X' (VI) dans laquelle X' a la signification déjà indiquée, pour X, 15 à l'exception de phényle, pour obtenir le produit de formule (Iç) : CO - Aie « <V ;o-mh-(ch,>_,-x' z n recherché dans laquelle Aie, n1 et X'ont la signification déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.
, . 20' Dans des modes d'exécution préférés du procédé de l'inven tion : - la réaction du produit de formule (1^) avec l'isocyanate de phényle ou l'isocyanate de formule (IV) est effectuée au sein -d'un solvant organique anhydre tel que le toluène, le tétra-25 hydrofuranne, le dichlorométhane ou le dichloroéthane, au reflux du mélange, - Q représente un atome de chlore ou de brome, • - la réaction du produit de formule (V) avec le produit de 9 formule (VI) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le dichloroéthane, au reflux du mélange.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation 5 des dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dess\is dans laquelle représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et représente un groupement -A-(CË^)m-Y, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (I ) : co2-Alc n a:r
H
dans laquelle Aie a la signification déjà indiquée, avec un produit de formule (VII) : Q-A-(CHL) - Q (VII) i m dans laquelle A représente un groupement -CO- ou -C02- et m et 15 Q ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (IX) : ‘ ~............. CO λ-Aie " ..... — Ι=τζ (IX) A-(CH0) -Q 1 m dans laquelle A, Aie, m et Q ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formule (Xji : 20 H-Y (X) dans laquelle Y a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (1^) : 4 t 10 __^C0 -Ale
^ ^ ^ (V
<xr
i-(CH„) -Y
.......................— -----------—— -----—________________________2_m.________________._____________________ ___ recherché dans laquelle A, Aie, m et Y ont la signification déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.
Dans des modes d'exécution préférés du procédé de l'inven-5 tion : - la réaction du produit de formule (IA) avec le produit de formule VII est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide, le toluène, le tétra-hydrofuranne ou un solvant chloré, tel que le dichlorométhane, 10 le chloroforme ou le dichloroéthane, le cas échéant, en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium ou de potassium ; - la réaction du produit de formule (IX) avec le produit de formule (X) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre 15 tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
L'invention a enfin pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus dans laquelle représente un radical hydroxyle.ou un groupement 20 cyclohexyl.carbonyloxyméthoxy et R£ a la signification déjà * indiquée, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on saponifie un ester de formule (I') : ^.C09-A1c ex? dans laquelle Aie et R,, ont la signification déjà indiquée, 25 Pour obtenir un acide de formule (I") : 11
COOH
l\ Ci") σχ r2 dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie ce dernier, puis le cas échéant, fait réagir le produit de formule (I") ainsi obtenu avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy 5 méthylique, pour obtenir le produit de formule (I) : co-R, H' (I) *2 recherché dans lequel représente un groupement cyclohexylcarbonyloxy méthoxÿ-·...et R2 a la signification déjà indiquée, que l'on peut salifier le cas échéant.
10 Dans des modes d'exécution préférés du procédé de l'inven tion : - la saponification est effectuée au moyen d'un hydroxyde tel que 1'hydroxyde de sodium au sein d'un alcanol tel que l'éthanol^ - la réaction avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique 15 est effectuée en présence d'un carbonate alcalin et notamment du carbonate de lithium, dans le diméthylformamide.
Les sels d'addition avec les acides des produits de formule (I), peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de formule (I) avec un acide tel que ceux décrits précé-20 demment de préférence en quantité équimoléculaire.
Les sels métalliques ou de bases azotées des produits de formule (I) dans laquelle représente un groupement hydroxy peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de formule (I) avec la base correspondante.
25 Les produits, objet de la présente Invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiallergiques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
30 Ces propriétés justifient l'utilisation des nouvelles * · 12 imidazoquinoxalines, objet de la présente invention, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
La présente demande a ainsi également pour objet l'applica-5 tiori à titre de médicaments des nouvelles imidazoquinoxalines telles que définies par la formule générale (I), ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient de préférence les médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont cons-10 titués par les dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et a la signification déjà indiquée ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment les médicaments carac-15 térisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle R^ représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement -CO-R dans 20 lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle, un radical benzoxy, 25 'ou R2 représente un groupement -CO-NH-(CH-) -X / n R-> / 3
dans lequel n est égal à 2 et X représente un groupement -N
Xr4 dans lequel R^ et R4< identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, 30 renfermant de 1 à 5 'atomes de carbone, ou R^ et R^ forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazin- 13 1-yl, méthyl-pipérazin-l-yl ou éthoxycarbonylpipérazin-l-yl ou X représente un groupement : ©<« -S-C^- Br © ou -s'' I ci ©
V
H
ou enfin R2 représente un groupement ______________________________
—A—(CH„) —Y
5 2 m dans lequel A représente un groupement· -CO- ou -C02-, m est égal 1 ou 2 et Y a la signification précitée, ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments préférés de l'invention, on retient 10 tout particulièrement ceux caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy et R2 représente un groupément -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes 15 de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables et notamment le diéthyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxa-line 2,5-dicarboxylate et l'acide 4,5-dihydro 5-éthoxycarbonyl imidazo/l,2-a/quinoxaline-2-carboxylique, ainsi que son sel de 20 trométhamine.
Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de l'asthme allergique et des bronchites asthmati- · formes d'origine allergique.
La dose usuelle variable selon le produit utilisé, le 25 sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 0,25 mg à 100 mg par jour, par voie orale chez l'homme.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe 30 actif.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie .digestive, parentérale ou locale.
; / . '35 _·. .Oes-, cbmpositiOn‘s''pharmaceut'iques':peuvènt' être, par 'exemple,'/' 4 ‘ 14 solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les sirops, les aérosols, les 5 crèmes, les pommades, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principles actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, la lactose, l'amidon, le 10 stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
L'invention a enfin pour objet, à titre de produits indus-15 triels nouveaux utiles notamment pour la préparation des produits répondant à la formule générale (I) : - les produits de formule (V) : --- .»co 2“ Aie CX? . ”
<I0-NH-(CH2)n>-Q
dans laquelle Aie représente un radical alcoyle renfermant de 20 1 à 5 atomes de carbone, n' représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et Q représente un atome d'halogène ; - les produits de formule (XX) : ΧΧ>2-Α1ο ΓΛ (IX) a j A-(CH») -Q z m dans laquelle Alc,A,m et Qontla signification déjà indiquée.
25 Les produits de formule (II) utilisés dans la mise en oeuvre du procédé peuvent être préparés comme indiqué dans la demande de brevet britannique n° 79-26597 déposée au nom de la demanderesse.
. . . ... Il va êtr.e..donné maintenant à. titre n9n.-limita.tif des .. ... . .
‘ -30- 'exemples'de- mise en oeuvre' de ‘1 ''invention'; ' ‘ 15 *. *
Exemple 1. : 4'. 5~dihvdtoiMid:a:zo: 7:l , 2—a:/ quinoxaline 2:-carboxy-late· d' éthyle;
On dissout 1,6 g de. bromhydrate d'imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle (décrit dans la demande de brevet 5 anglais n° 7926597) dans 50 cm3 d'éthanol puis ajoute lentement 0,5 g de borohydrure de sodium. Lorsque la réaction est terminée, on verse le mélange dans 250 cm3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On décante, lave la phase oragnique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On obtient 1,2 g de produit atten-10 du. F = 206-208°C.
Exemple 2 : 4,5-dihydro 5- (d'iéthvl'amlnôacétvl·)' imidazQ· '/1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Stade A : 4,5-dihydro 5-chloroacétylimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d1 éthyle.
15 On dissout 2 g de 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2- carboxylate d'éthyle dans 20 cm3 de diméthylformamide, puis ajoute 2 cm3 de chlorure de chloroacétyle et maintient sous agitation pendant une nuit. On filtre les cristaux blancs formés et les recristallise dans 1'éthanol. On obtient 2,27 g de 20 produi attendu. F = 178-183°C. .
Stade B_ : 4,5-dihydro_5-jdiéthyl^inoacétyl)__imidazo_/lL2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
On dissout 0,8 g de 4,5-dihydro 5-chloroacétylimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle dans 40 cm3 de toluène, puis 25 ajoute 10 cm3 de diéthylamine, maintient sous agitation à température ambiante pendant une nuit, puis porte à 60°C pendant 4 heures. On verse le mélange dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, décante, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. Le résidu est chromatographié sur silice en 30 éluant au chloroforme et on obtient 0,8 g de produit attendu.
F = 116-118°C.
Exemple 3 : 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2,5-dicarbo-xylate d'éthvie.
On dissout 1 g de 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 5-35 carboxylate d'éthyle dans 5 cm3 de diméthylformamide, puis ajoute 0,5 g de chloroformiate d'éthyle et maintient sous agitation après 2 heures, on filtre les cristaux formés, les triture dans l'eau puis les chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtient 0,98 g de produit attendu. F = 151-153°C.
• ' '40, ·'·'Exemple"·^' : '"4.,3-dihydro' ‘‘5*- (pliényicàrboxémi'do)* imidazo /1., 2-a/ .
16 * ' quinoxaline' 2-carboxv:late; d’éthyle.
On met en suspension 1 g de 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ qul-noxaline 2-carboxylate d'éthyle dans 10 cm3.. de toluène anhydre, puis traite par de l'isocyanate de phényle et porte le mélange 5 au reflux. Après 1 heure, on refroidit, essore les cristaux et les recristallise dans l'éthanol. On obtient 1,39 g de produit attendu. F = 213-215°C.
Exemple 5 ; 4, 5-d'ihvdro· :5'-· (ïnorpholihd'éthvrgarboxami'do·) ‘ imidazo /1,2-a/ quinoxaline' 2'-'carboxyi'a'te' d'éthyle.
10 Stade A : 4,5-dihydro 5-(chloroéthylcarboxamido) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Le produit a été préparé à partir de 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle et d'isocyanate de chloroéthyle en appliquant la méthode décrite à l'exemple 4.
15 Stade B : 4,5-dihydro 5-(morpholinoéthylcarboxamido) imidazo /1^2-a/ quinoxaline 2-carboxylate_d'éthyle.
On dissout le produit attendu au stade A dans 100 cm3 de toluène anhydre puis ajoute 1 cm3 de morpholine et porte au reflux pendant 6 heures. On refroidit, filtre le chlorhydrate 20 de. morpholine,.concentre le filtrat et chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chloroforme-méthanol (97/3). On obtient 0,21 g de produit attendu. F = 180-183°C.
Exemple 6 : Acide 4,5-dihvdro 5-(méthoxvcarbonyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxvlique.
25 On dissout 1,1 g de 4,5-dihydro 5-(méthoxycarbonyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle dans 18 cm3 de métha-nol et 6 cm3 d'eau, puis ajoute 4 cm3 d'hydroxyde de sodium IN et agite à 50°c pendant une nuit. On ajoute ensuite 1 cm3 d'hydroxyde de sodium IN, et continue l'agitation pendant 3 heures.
30 On acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré, essore le solide formé et le cristallise dans le méthanol. On obtient 0,6 g de produit attendu. F = 204-208°C.
Exemples 7 à 44.
En utilisant une méthode analogue à celle décrite dans l'un 35 quelconque des exemples 1 à 6, mais en partant du composé de départ correspondant de formule IA, les produits des exemples 7 à 20 et 23 à 43 ont été préparés. Les méthodes utilisées dans les exemples 21, 22 et 44 sont donnés ci-après.
Exemple- 7 : 5-acétyl 4,5-dihyâroimidazo. /1,2-a/ quinoxaline 2-... ' ‘·-40:'· carb'oxyl’a€e â'éthyle ·.’ ···.'*'.····./ * · · ‘ ·-·-.· 17 ♦ » Exemple 8 : 4,5-dihydro 5-(benzyloxycarbonyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline. 2-carboxylate. d'éthyl-e»
Exemple'' '9- : 4,5-dihydro 5-(méthoxycarbonyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle».
5 Exemple 10 : 4,5-dihydro 5-(pipéridinoacétyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 11 : 4,5-dihydro 5-(propyloxycarbonyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 12 : 4,5-dihydro 5-(butyloxycarbonyl) imidazo /1,2-a/ 10 quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 13 : Chlorhydrate du 4,5-dihydroS-(pipéridinoéthylcarbo-xamido) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle. Exemple 14 : 4,5-dihydro 5-(diéthylaminoéthylcarboxamido) imida-zo /1,2-/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
15 Exemple 15 : Acide 4,5-dihydro 5-éthoxycarbonyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylique..
Exemple 16 : 5-isobutyryl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 17 : 5-cyclopropanoyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quino-20 xaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 18 î 5-benzoyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 19 î 5-propionyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
25 Exemple 20 : 5-cyclopentanoyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quino-xaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 21 : 5-raéthyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 22 : Chlorhydrate du 5-éthyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ 30 quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 23 : Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(N-méthylpipérazino-éthylcarboxamido) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 24 : Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(N-éthoxycarbonyl-35 pipérazinoéthylcarboxamido) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 25 : Chlorure de 2-éthoxycarbonyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxalin-5-y1) 2'-éthylcarboxamidothiouronium.
Exemple 26 : 4,5-dihydro 5-triméthylacétylimidazo /1,2-a/.quino-40“ -xaline· 2-càrbox'ylate d'éthyle.· · ·*·.
18
Exemple' 27 : Chlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-morpholinoéthoxy-carbonyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle. Exemple- 28 : 5-acryloyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d1 éthyle.
8 Exemple 29 : 5-cyclobutanoyl 4, 5-dihydroimidazo /1,2-a/ quino-xaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 30 : Chlorhydrate de 5-di-n-butylaminoéthylcarboxamido- 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle. Exemple 31 : 5-butanoyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 10 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 32 : 5-trifluoroacétyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 33 : 5-éthoxycarbonyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate de cyclohexylcarbonyloxyméthyle.
15 Exemple 34 : 5-dichloroacétyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 35 : 4,5-dihydro 5-(2-éthoxycarbonylvinyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 36 : 5-(bromopropionyl) 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ qui-20 noxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 37 : 5-(adamantoyl) 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/quinoxa-liné 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 38 : 5-(2-éthylhexanoyl) 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
25 Exemple 39 : Dichlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-méthylpipérazino-éthoxycarbonyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 40 : Chlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-pipéridinoéthoxy-carbonyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
50 Exemple 41 : 4,5-dihydro 5-(éthoxalyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 42 : 4,5-dihydro 5-carbamoylimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 43 : 4,5-dihydro 5-(éthoxycarbonyl) imidazo /1,2-a/ qui-35 noxaline 2-carboxylate de tris(hydroxyméthyl)méthanammonium. Exemple 44 : 5-formyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Les données expérimentales pour tous les composés des exemples 1 à 4 sont indiquées dans le tableau I ci-après. Le tableau 40 I indique aussi pour les exemples 7 à 44 la méthode utilisée η / , . — / * 19 - io<3i<yiiocMcooor--cMvocoo cnhco
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Les méthodes suivantes sont utilisées pour la préparation des composés des exemples 22 et 44.
' Exemple 22 : Chlorhydrate de 5-éthyl· "4:,5^d!ih?ydfroini&dazg /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxvlate d'éthyle.
5 On met en suspension 2 g de 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ qui- noxaline 2-carboxylate d'éthyle dans 100 cm3 d'éthanol puis ajoute 10 cm3 d'acétaldéhyde et 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On agite à température ambiante pendant 30 minutes, puis maintient sous agitation sous hydrogène en présence de 10 0,2 g de palladium sur charbon à 10¾, à pression atmosphérique pendant 2 jours. On filtre le mélange, puis le dilue avec de l'éther. On essore les cristaux formés et les sèche. On obtient 1,5 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans le mélange méthano1-éther.
15 La méthode ci-dessus a été aussi utilisée pour la préparation du composé de l'exemple 21.
Exemple 44 : 5-formvl 4,5-dihvdroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
On maintient sous agitation sous azote pendant 15 minutes 20 une solution de 0,7 g d'acide formique à 98% dans 70 cm3 de dichlorométhane, renfermant 2,5 g de carbonyldiimidazole. On ajoute 1,4 g de 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle et maintient sous agitation à température ambiante sous azote, pendant 6 heures. On verse ensuite le mélan-25 ge sur de la glace renfermant une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, décante la phase organique, la sèche et évapore le solvant. On dilue à l'éther puis essore les cristaux formés. On obtient 1,1 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans le mélange chlorure de méthylène-éther.
30 Exemple 45 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : - Composé de l'exemple 3 ............................. 15 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .......— 100 mg.
(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de 35 magnésium). .
Exemple 46 :
On a préparé des aérosols délivrant par dose : - Composé de 1 ' exemple 3 ............................. 2 mg - Emulsifiant ........................................ 0,15 mg 40 - Propulseur ......................................... 50 mg.
24
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* * Etude pharmacologique
Anaphylaxie cutanée passive (ACP) expérimentale chez le rat On induit une anaphylaxie cutanée passive chez des rats mâles Wistar pesant 180-200 g. les rats ont été sensibilisés 5 par 4 injections intradermiques, au niveau de leur dos préalablement rasé, afin de produire une réaction cutanée passive faisant intervenir des anticorps IgG.
(Sensibilisation de 4 heures, par antisérum chauffé pendant une heure à 56°C).
10 Le traitement avec l'antigène est effectué ensuite : 1 mg d'ovalbumine est injecté par voie intraveineuse, en même temps que 0,5 cm3 d'une solution à 1 % de bleu d'Evans et 30 minutes après, les animaux sont sacrifiés et pour chaque point bleu observé à la surface interne de la peau, une notation 15 est donnée en tenant compte de sa surface et de sa gravité
Le pourcentage d'inhibition observé après l'administration orale des composés à tester est rapporté dans le tableau ci-après : ( --) \ COMPOSE DE % D'INHIBITION DE LA REACTION î j L'EXEMPLE. CUTANEE ' ( --) ( 0.1 mg/kg 1 mg/kg ) (___) ( ) ( 3 26,3 67,5 ) (4 5,2 ) ( 5B 33,8 ) ( 6 19,0 61,1 ) ( 7 32,5 49,4 ) ( 8 14,3 ) ( 9 18,8 75,6 ) ( 11 44,0 ) ( 12 26,2 ) ( 14 16,8 42,8 ) (_____)_)
Claims (21)
1. Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale : 1
2^C°-R1 çt? J R2 dans laquelle représente un radical hydroxyle, un radical 5 alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement cyclohexylcarbonyloxyméthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement alcoxycarbonyl vinyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou R2 représente 10 un groupement -CO-R dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 15 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical amino, un radical trifluoro-méthyle ou dichlorométhyle, un radical phényle ou aralcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, un radical aralcoxy renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, ou R2 représente un 20 groupement : -C0-NH-(CHo) -X £ n dans lequel soit n est égal à 0 et X représente un groupement phényle, soit n représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et X représente un groupement \
25 -N ^R4 dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical 30 aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone ou R^ et r4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxuquels ils sont liés un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de 26 % \ carbone et pouvant renfermer un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote, ledit atome d'azote pouvant à son tour être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou par un radical alcoxycarbonyle renfer-5 mant de 2 à 5 atomes de carbone ou enfin Q NH S yy ^ p X représente un groupement -S-C Hal @ ou -S Halw \® NH3 I H dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome ou enfin R2 représente un groupement : -A-(GH2)m-Y 10 dans lequel A représente un groupement -CO- ou -C02-, m représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 3 et Y représente un groupement
: /*3 -N' dans lequel R~ et R. ont la signification déjà \r4 3 indiquée. 15 2) Dérivés répondant à la formule générale (I) de la revendication 1, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I), R1 représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et a la signification déjà indiquée. 20 3) Dérivés répondant à la formule générale (I) des revendications 1 ou 2, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formula (I), R1 représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfer-25 mant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un 30 radical phényle, un radical benzoxy, ou R2 représente un groupement : , , 27 t -CO-NH-(CH2)n-X dans lequel n est égal à 2 et X représente un groupement : -< 3 *4 dans lequel Rg et R4, identiques ou différents, représentent 5 un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R^ et R^ forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazin-l-yl, méthyl-pipérazin-l-yl ou éthoxycarbonylpi-10 pérazin-l-yl ou X représente un groupement : y® © © \e \ J NHo ou enfin R2 représente un groupement : -A-(CH2)m-Y dans lequel A représente un groupement -CO- ou -C02-, 15. est égal à 1 ou 2 et Y a la signification précitée.
4. dérivés répondant à la formule générale (I) des revendications 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que R^ représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy et R2 représente un groupement -CO-R dans lequel R représente un 20 radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
5. Le diéthyl 4,5-dihydroimidazo/l,2-a/ quinoxaline 2,5 dicarboxylate. 25
6) L'acide 4,5-dihydro 5-éthoxycarbonylimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylique et son sel de trométhamine.
7. Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de 30 carbone et Rg a la signification déjà indiquée, à l'exclusion des groupements -CH0,-C0-NH-(CH2)n-X, -A-(CH2)m-Y, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé * 28 . * de formule (II) : ux>2-Alc ^ N .N CjC S (II) dans laquelle Aie représente un radical alcoyle renfermant de » 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé de formule 5 (IA) : _C02-A1c ajr ,v H dans laquelle Aie a la signification déjà indiquée et que : - soit on isole et, si désiré, salifie ce dernier, - soit on fait réagir ce dérivé de formule (1^) avec un 10 produit de formule (III) : Z-R'2 (III) dans laquelle R'2 a la signification de à l'exclusion d'un atome d'hydrogène et des groupements CHO,-CO-NH-(CH2)n-X et -A-ÎCHg) -Y et Z représente un atome d'halogène, 15 pour obtenir le produit de formule (I_) : Ω — .......*------ ' C0--A1C ~ o3 I. R 2 recherché dans laquelle Aie et R'g ont la signification déjà indiquée, et le cas échéant, salifie ce dernier.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que : 20. la réduction du sel d'un dérivé de formule (II) est effectuée au moyen d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur qui peut être le palladium sur charbon actif, la réduction est de préférence effectuée au sein d'un 29 , ‘ * solvant organique tel que l'éthanol ou le tétrahydrofuranne ; - Z représente un atome de chlore ou de brome ; - la réaction du dérivé de formule (1^) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique 5 anhydre tel que le diméthylformamide, le toluène, le tétra hydrofuranne, les solvants chlorés, tels que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, le cas échéant, en ajoutant une base minérale telle que le carbonate de sodium ou de potassium. 10
9) Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I), de la revendication 1, dans laquelle R^ représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que 15 l'on alcoyle dans des conditions réductrices un dérivé de formule 1^ en utilisant l'aldéhyde ou la cétone correspondant au groupement R2 que 1'on veut.introduire en position 5.
10. Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I de la revendication 1 dans laquelle R1 représente 20 un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un groupement CO-R dans lequel R est défini comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule 1^ avec un acide de formule R-CO-OH.
11. Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la 25 formule I de la revendication 1, dans laquelle R^ représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un groupement -C0-Nii-(CH2)n-X, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (1^) : __CO. Aie FT <ia) 3° [ I J î dans laquelle Aie a la signification déjà indiquée, soit avec un isocyanate de phényle, pour obtenir directement un produit de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupement : -CO-NH-Cg-Hg que l'on peut salifier, si désiré, 35 soit avec un isocyanate de formule (IV) : • ‘ 30 « Q~(CH2)ni-N=C=° (IV) dans laquelle n' représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et Q représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (V) : C02-A1c Γ\ 5 (v) qcj C0-NH-(CH2)n'“Q dans laquelle Aie, n1 et Q ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formule (VI) : H-X' (VI) dans laquelle X' a la signification déjà indiquée pour X, 10. l'exception de phényle, pour obtenir le produit de formule (Iç) : C02~A1c r\ ‘V ocr C0-NÏ1-(CHJ ,-x' L· U recherché dans laquelle Aie, n' et X' ont la signification déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier. 15
12) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que : - la réaction du produit de formule (IA) avec l'isocyanate de phényle ou l'isocyanate de formule (IV) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le toluène, le tétra-hydrofuranne, le dichlorométhane ou le dichloroéthane, au 20 reflux du mélange, - Q représente un atome de chlore ou de brome, - la réaction du produit de formule (V) avec le produit de formule (VI) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichloro- 25 méthane ou le dichloroéthane, au reflux du mélange.
13. Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de 31 j C carbone et FL· représente un groupement -A-(CH?) -Y, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (1^) : ^C02-A1c Γ \ (Ia> a;r H 5 dans laquelle Aie a la signification déjà indiquée, avec un produit de formule (VII ) : Q-A-(CH2)m-Q (VII ) dans laquelle A représente un groupement -CO- ou -C02- m et Q ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de 10 formule (IX) : C0,.-Alc __ ^ 2 (lX^ L(chJ -q z m dans laquelle A, Aie, m et Q ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formule (X) : H-Y (X) 15 dans laquelle Y a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (Ιβ) : * ^C0o-Alc _ r\ (y 1-(CH0) -Y Z m recherché dans laquelle A, Aie, m et Y ont la signification déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier. 20
14) Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que : - la réaction du produit de formule (1^) avec le produit de formule VII est effectuée au sein d'un solvant organique « « . 32 anhydre tel que le diméthylformamlde, le toluène, le tétra-hydrofuranne ou un solvant chloré, tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, le cas échéant, en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium 5 ou de potassium, - la réaction du produit, de formule (IX) avec le produit de formule (X) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le dichloroéthane. 10
15) Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle représente un radical hydroxyle ou un groupement cyclohexylcarbonyloxy méthoxy et R£ a la signification déjà indiquée, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on saponifie un ester 15 de formule (I') : ^C09-A1c (i') ^2 dans laquelle Aie et R£ ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un acide de formule (I") : COOH / \ (I") aNv^N 12 20 dans laquelle Rg a la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie ce dernier, puis, le cas échéant, fait réagir le produit de formule (I") ainsi obtenu avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique, pour obtenir le produit de formule (I) : - CO-R, H' \ i 33 recherché dans lequel R^ représente un groupement cyclohexyl-carbonyloxy méthoxy et R2 a la signification déjà indiquée, que l'on peut salifier, le cas échéant.
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que : 5. la saponification est effectuée au moyen d'un hydroxyde tel que 1'hydroxyde de sodium au sein d'un alcanol tel que l'éthanol; - la réaction avec.1'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique est effectuée en présence d'un carbonate alcalin et notamment : du carbonate de lithium, dans le diméthylformamide. 10
17) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles imidazoquinoxalines telles que définies par la formule générale (I) de la revendication 1, ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
18. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par 15 les nouvelles imdazoquinoxalines telles que définies à la revendication 2, 3 ou 4, ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
19. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles imidazoquinoxalines telles que définies à la 20 revendication 5 ou 6.
20. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une des revendications 17 à 19.
21. A titre de produits industriels nouveaux, 25. les produits de formule (V) : ..CO^Alc r< ex (v> C0-NH-(CH2)n'-Ç dans laquelle Aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, n' représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et Q représente un atome d'halogène ; 30. les produits de formule (IX) : ί 7 34 i ' CO--Alc __ ^ 2 l(cH2)m-q dans laquelle Aie, A, m et Q ont la signification déjà indiquée.
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