CH671397A5 - - Google Patents
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Description
DESCRIPTION On connaît une grande variété d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), par exemple d'après le brevet français n° 2 372 804 et le brevet européen n° 0 012 401.
65 La titulaire a découvert à présent qu'une classe de composés ayant des propriétés avantageuses, par exemple comme inhibiteurs de PACE.
L'invention a pour objet' les composés de formule I:
671 397
4
vV
x. eoo:
CH2>n ou
Y représente S, O ou NR9,
n représente 0 ou 1,
R9 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10,
R3 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10, cycloalcoyle en C3 à 10, CF3, SR10, hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs atomes S, O ou N, NR4R5, phényle ou phénylalcoyle en C7 à 12, les radicaux phényle, phénylalcoyle et hétérocycliques étant facultativement condensés avec un radical phényle supplémentaire, le radical hétérocyclique et un radical phényle quelconque étant facultativement substitués par alcoyle en Cl à 6, halogéno, alcoxy en Cl à 6, nitro, nitrile, CF3, SRô, NR7Rh ou hydroxyle,
Rö, R7 et Ru, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10,
R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10 ou phényle,
Rio représente un radical alcoyle en Cl à 10,
Xi représente S ou O, et
D représente une chaîne comprenant 2-16 atomes, laquelle chaîne porte un substituant contenant O ou S en une position distante de 2 à 6 atomes du radical C = Xi,
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, esters et amides.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ester ou amide de celui-ci, qui comprend:
a) l'élimination d'un radical protecteur d'un composé de formule I, dans lequel un ou plusieurs des radicaux amino ou acide carboxylique sont protégés,
b) la réaction d'un composé de formule II:
î!n (c!h
V
(dVn c00h ou d'un sel, ester, amide, tautomère ou dérivé protégé de celui-ci,
où R3, Y et n sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule III:
DC( = Xi)X
où D et Xt sont tels que définis ci-dessus, et X représente un radical partant approprié,
c) la conversion d'un composé de formule I dans lequel l'atome de carbone asymétrique du radical hétérocyclique contenant Y a la configuration R en un composé correspondant dans lequel cet atome de carbone a la configuration S,
d) la réaction d'un composé de formule II,
où R3, Y et n sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule IV:
I 5 DC( = Xi)OH IV
où D et Xi sont tels que définis ci-dessus, ou e) la préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I, par traitement d'un composé de 10 formule I, ou d'un autre sel ou d'un ester ou amide de celui-ci, au moyen d'un composé contenant un ion pharmaceutiquement acceptable disponible et capable de convertir le composé de formule I ou l'autre sel ou l'ester ou amide de celui-ci, en un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I, 15 et lorsque la chose est souhaitée ou nécessaire, la déprotection du composé résultant ou la conversion d'un composé de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable, ester ou amide de celui-ci et réciproquement.
Dans le procédé a), le radical protecteur peut être tout radi-20 cal protecteur approprié d'usage classique en synthèse des pep-tides et peut être éliminé suivant les techniques d'usage classique en synthèse des peptides. Ainsi, des radicaux protecteurs de la fonction carboxyle qui peuvent être utilisés sont les radicaux alcoxy en Cl à 6, qui peuvent être des radicaux alcoxy en 25 chaîne droite ou ramifiée, par exemple t-butyloxy, ou les radicaux phénylalcoxy en C7 à 12, par exemple benzyloxy. Ces radicaux peuvent être éliminés par hydrolyse, par exemple par hydrolyse alcaline, par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium méthanolique aqueux; ou bien par scission au moyen, par 30 exemple, d'acide trifluoroacétique; ou encore par hydrogénation, par exemple au moyen de palladium sur charbon. Des radicaux protecteurs de la fonction amino qui peuvent être cités sont notamment les radicaux alcoyloxycarbonyle en C2 à 7, par exemple t-butyloxycarbonyle, ou phénylalcoyloxycarbonyle en 35 C8 à 13, par exemple benzyloxycarbonyle. La Demanderesse préfère utiliser des composés de départ dans lesquels les radicaux carboxyle sont protégés.
Dans le procédé b), le radical X peut être un radical halo, par exemple bromo ou chloro. La réaction peut être exécutée 40 dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'acétonitrile, à une température de 0 à 100°C et de préférence à environ 30°C. La réaction est exécutée de préférence dans des conditions basiques, par exemple en présence de triéthylamine ou de polyvinylpyridine.
45 La réaction du procédé c) peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'acétonitrile, à une température de 0°C jusqu'au point d'ébullition du solvant, de préférence de 20 à 30°C. La réaction peut être exécutée dans des conditions anhydres, par exemple en présence 50 d'un tamis moléculaire, et en présence d'une base, par exemple la Pyrrolidine.
Dans la réaction du procédé d), toute technique classique de synthèse des peptides peut être appliquée.
La réaction peut comprendre la formation, facultativement 55 in situ, d'un dérivé activé d'un acide, par exemple d'un anhydride ou d'un dérivé de dicyclohexylcarbodiimïde. La réaction peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple le dichlOrométhane ou l'acétate d'éthyle, à une température de —10°C jusqu'au point d'êbulli-60 tion du solvant, de préférence de 0°C à 30°C. La réaction peut être exécutée en présence d'une base, par exemple la triéthylamine. Lorsque la réaction met en jeu le dicyclohexylcarbodi-imide, elle peut être exécutée en présence d'un agent d'activa-tion, par exemple rhydroxyberizòtriazole. .
65 La réaction varie évidemment avec la nature du dérivé activé particulier qui est utilisé.
Dans le procédé e), les sels peuvent être formés par réaction de l'acide libre, öu d'un sel, ester, amide ou dérivé de celui-ci,
II
III
5
671 397
ou bien de la base libre ou d'un sel ou dérivé de celle-ci, avec un ou plusieurs équivalents de la base ou de l'acide qui convient. La réaction peut être exécutée dans un solvant ou milieu dans lequel le sel est insoluble ou dans un solvant dans lequel le sel est soluble, par exemple l'éthanol, le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, qui peut être chassé sous vide ou par lyophilisation. La réaction peut être aussi une double décomposition ou bien peut être exécutée sur une résine échangeuse d'ions.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium et de potassium; les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple les sels de calcium et de magnésium; les sels avec des bases organiques, par exemple les sels avec la dicyclohexylamine ou la N-méthyl-D-glucamine; et les sels avec des aminoacides, par exemple avec l'arginine, la lysine, etc. De même, lorsque la molécule contient un radical basique, ils peuvent être les sels avec des acides organiques ou inorganiques, par exemple avec HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, l'acide méthanesulfonique, l'acide toluènesulfonique, l'acide maléique, l'acide fumarique ou l'acide camphosulfonique. Les sels non toxiques physiologiquement acceptables sont préférés, mais d'autres sels sont utiles aussi, par exemple pour l'isolement ou la purification du produit.
Les composés de départ pour les procédés ci-dessus sont connus ou bien peuvent être préparés à partir de composés connus suivant des procédés classiques. Ainsi, les composés de formule II où n représente 0 peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule IV:
R3C( = Y)NHNH2 IV
ou d'un sel de celui-ci où R3 et Y sont tels que définis ci-dessus, avec l'acide glyoxylique (ou un sel, ester, amide ou dérivé protégé de celui-ci),
par exemple, dans un alcanol tel que l'éthanol, à la température ambiante.
Les composés de formule II peuvent exister sous la forme du tautomère de formule VII:
HN^^-Ï cooh ou d'un sel, ester, amide ou dérivé protégé de celui-ci,
où R3 et Y sont tels que définis ci-dessus.
Les composés de formule II où n représente 1 peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule IV, ou d'un sel de celui-ci, avec un composé de formule V:
CH2 = C(X)COOH V
ou un sel, ester, amide ou dérivé protégé de celui-ci,
où X est tel que défini ci-dessus,
par exemple dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple le benzène, à une température de 0 à 100°C et de préférence de 0 à 25°C et en présence d'une base, par exemple le l,5-diazabicyclo-[4.3.0]-non-5-ène.
Les composés de formule III peuvent être obtenus à partir de l'acide approprié ou d'un dérivé de celui-ci suivant des procédés classiques connus à cet effet.
Les composés de formule I et leurs intermédiaires peuvent être isolés de leurs mélanges de réaction suivant des techniques classiques connues à cet effet.
Les procédés décrits ci-dessus peuvent donner le composé de formule I ou un dérivé de celui-ci. Il entre aussi dans le cadre de l'invention de traiter tout dérivé ainsi obtenu pour en dégager le composé libre de formule I, ou bien de convertir un dérivé en un autre.
Outre par les procédés décrits ci-dessus, les composés de formule I peuvent être obtenus suivant différents procédés qui sont analogues aux procédés connus pour la préparation de composés d'une structure semblable.
Les esters pharmaceutiquement acceptables comprennent les esters avec les alcools en Cl à 10, par exemple les esters alcoyli-ques en Cl à 6, et les esters avec l'alcool benzylique. Les ami-des peuvent être, par exemple, des amides non substitués ou des mono- ou di-(Cl à 6 alcoyl)amides et peuvent être obtenus suivant des techniques classiques, par exemple par réaction d'un ester de l'acide correspondant avec l'ammoniac ou une amine appropriée.
La titulaire préfère les composés de formule I où D représente une chaîne comptant 2 à 11 atomes, plus avantageusement 3 à 11 atomes et le plus avantageusement 3 à 6 atomes.
La titulaire préfère que les atomes de la chaîne D soient choisis parmi les atomes C et N. Elle préfère en outre qu'il y ait moins de 4 atomes N en présence dans la chaîne et plus avantageusement moins de 3 atomes N et le plus avantageusement un seul atome N. Lorsqu'il y a un seul atome N dans la chaîne, la titulaire préfère qu'il soit situ�� à moins de 5 atomes de distance du radical C = Xi, plus avantageusement à moins de 3 atomes de distance et le plus avantageusement à 1 atome de distance.
La chaîne peut facultativement être substituée. La titulaire préfère que ces substituants soient choisis parmi les radicaux alcoyle en Cl à 10, phényle et aminoalcoyle en Cl à 6. Elle préfère que les substituants soient portés à chacune ou à l'une ou l'autre des extrémités de la chaîne D. Ainsi, lorsque le substituant est un radical alcoyle en Cl à 10 ou aminoalcoyle en Cl à 6, elle préfère qu'il se trouve à l'extrémité adjacente au radical C = Xi. Le substituant alcoyle est de préférence un radical alcoyle en Cl à 6, plus avantageusement un radical alcoyle en Cl à 3 et le plus avantageusement un radical méthyle. Le substituant aminoalcoyle est de préférence un radical aminoalcoyle en Cl à 4 et plus avantageusement aminobutyle. Lorsque le substituant est un radical phényle, la titulaire préfère qu'il se trouve à l'extrémité de la chaîne D la plus éloignée du radical C = Xi.
La titulaire préfère que le substituant contenant O ou S soit capable de chélater le zinc organique. Le substituant contenant O ou S occupe de préférence une position distante de 3 à 5 atomes du radical C = Xi et plus avantageusement distante de 3 atomes du radical C = Xi. Lorsque le substituant contient O, la titulaire préfère qu'il soit un radical C = O et plus avantageusement un radical -COOH ou un dérivé de celui-ci,-par exemple un ester alcoylique en Cl à 6. Lorsque le substituant contient S, la titulaire préfère qu'il soit un radical -SH ou un dérivé protégé de celui-ci, par exemple un radical acétylthio.
De préférence, Xi représente O.
La titulaire préfère particulièrement la classe des composés de formule VIII:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
671 397
6
où R3, Y et n sont tels que définis ci-dessus,
R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10 ou alcoyle en Cl à 6 substitué par NH2,
Z représente R2CH(COOH)NH- ou R1SCH2-,
Ri représente un atome d'hydrogène ou radical RsCO-, R2 représente un radical alcoyle en Cl à 10 ou phénylalcoyle en Cl à 12, et
R8 représente un radical alcoyle en Cl à 10 ou phényle,
et les sels pharmaceutiquement acceptables, esters et amides de ceux-ci.
La titulaire préfère les composés de formule I où Z représente R2CH(COOH)NH-.
Lorsque Z représente R2CH(COOH)NH-, la titulaire préfère que la structure partielle -NHCHRCO- dans la formule VIII fasse partie d'un aminoacide existant naturellement. L'invention a spécifiquement pour objet les composés où Z représente R2CH(COOH)NH- et les deux radicaux -COOH sont sous des formes différentes, par exemple l'un est estérifié et l'autre ne l'est pas. La titulaire préfère aussi que le radical COOH dans le substituant Z se trouve sous la forme d'un ester ou amide, par exemple soit un ester alcoylique en Cl à 6 et de préférence un ester éthylique. La titulaire préfère en outre que l'atome de carbone sur lequel le radical COOH ou son dérivé dans le substituant Z est fixé ait la configuration S.
Lorsque l'un quelconque d'entre R, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, R9, Rio et Ru représente un radical alcoyle, celui-ci peut être un radical en chaîne droite ou ramifiée ou être un radical cycloalcoyle, par exemple comptant jusqu'à 6 atomes de carbone inclusivement. La titulaire préfère que R représente un radical alcoyle en Cl à 6 ou aminoalcoyle en Cl à 6. Lorsque R représente un radical alcoyle en Cl à 6 non substitué, elle préfère qu'il soit un radical méthyle. Lorsque R représente un radical aminoalcoyle en Cl à 6, elle préfère que le radical NH2 se trouve à l'extrémité d'une chaîne non ramifiée, en particulier elle préfère que R soit un radical -CH2CH2CH2CH2NH2. La Demanderesse préfère, en outre, que l'atome de carbone sur lequel R est fixé ait la configuration S.
Lorsque R2 représente un radical alcoyle, la titulaire préfère qu'il soit un radical alcoyle en chaîne droite, de préférence un radical alcoyle en Cl à 6 et plus avantageusement un radical n-propyle. Lorsque R2 représente un radical phénylalcoyle en Cl à 12, la Demanderesse préfère que la chaîne alcoyle compte 1 à 3 atomes de carbone. En particulier, lorsque R2 représente un radical phénylalcoyle, la Demanderesse préfère que R2 soit un radical phényléthyle.
La titulaire préfère que Rs soit un radical alcoyle en Cl à 8, plus avantageusement un radical alcoyle en Cl à 8 et le plus avantageusement un radical méthyle.
La titulaire préfère que Rio soit un radical alcoyle en Cl à 6 et plus avantageusement un radical méthyle.
Lorsque R3 représente un radical alcoyle, celui-ci peut être en chaîne droite ou ramifiée ou être un radical cycloalcoyle, par exemple comptant jusqu'à 10 atomes de carbone inclusivement. Le terme cycloalcoyle désigne les radicaux d'alcanes mono-, bi-ou tricycliques. Lorsque R3 représente un radical hétérocyclique de 5 chaînons, la titulaire préfère qu'un seul hétéroatome soit présent. Lorsque R3 représente un radical hétérocyclique de 6 chaînons, la Demanderesse préfère qu'un ou deux hétéroatomes soient présents, de préférence à choisir entre N et O. Des exemples pour R3 sont les radicaux méthyle, pyridyle, furyle, métho-xy, méthylthio, t-butyle, isopropyle, cyclohexyle, morpholinyle, adamantyle, méthylamino, benzyle, naphtyle et phényle éventuellement substitué par méthylthio, méthoxy, méthyle, éthyle, chloro ou CF3.
La titulaire préfère que R3 soit un radical alcoyle en Cl à 10 ou cycloalcoyle en C3 à 10 et plus avantageusement un radical alcoyle en Cl à 6 ou cycloalcoyle en C3 à 6. La Demanderesse préfère particulièrement que R3 soit un radical t-butyle ou bien cyclohexyle.
De préférence, Y représente O ou plus avantageusement S.
La titulaire préfère que n représente 0.
La titulaire préfère que le substituant -COOH sur le radical hétérocyclique contenant Y ne se trouve pas sous forme de dérivé. Elle préfère, en outre, que l'atome de carbone asymétrique du radical hétérocyclique contenant Y ait la configuration S.
De préférence, Ri représente un atome d'hydrogène.
La titulaire préfère particulièrement la classe spécifique de composés de formule VIII où Z représente R2CH(COOH)NH-, Y représente S, R représente un radical méthyle ou amino-butyle, n représente 0, R2 représente un radical n-propyle ou phényléthyle et R3 représente un radical t-butyle, outre leurs sels pharmaceutiquement acceptables, esters et amides.
Les sels préférés des composés de formule VIII sont les maléates, chlorhydrates, sels d'ammonium et sels de dicyclo-hexylammonium.
Les composés de formule I peuvent contenir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et peuvent donc présenter l'isomérie optique et/ou la diastéréoisomérie. Les diastéréoiso-mères peuvent être séparés suivant des techniques classiques, par exemple la Chromatographie ou la cristallisation fractionnée. Les différents isomères optiques peuvent être isolés par séparation d'un mélange racémique ou autre des composés suivant des techniques classiques, comme la cristallisation fractionnée ou la Chromatographie liquide sous haute pression. En variante, les isomères optiques souhaités peuvent être obtenus par réaction des composés de départ optiquement actifs appropriés dans des conditions qui ne provoquent pas la racémisa-tion. La Demanderesse préfère les composés de formule I et de formule VIII dont les atomes de carbone asymétriques éventuels ont la configuration S.
Les composés de l'invention sont avantageux du fait qu'ils sont plus efficaces, exercent moins d'effets secondaires, agissent plus longuement, sont plus aisément absorbés, sont moins toxiques, se répartissent autrement dans les tissus de l'organisme ou ont d'autres propriétés avantageuses en comparaison de composés ayant une structure semblable.
Les composés de l'invention sont utiles parce qu'ils ont des propriétés pharmacologiques. En particulier, ils inhibent l'enzyme de conversion de l'angiotensine et bloquent ainsi la conversion de l'angiotensine I, qui est décapeptide, en l'angiotensine II (voir exemple A). L'angiotensine II est un vasoconstric-teur puissant chez les mammifères. Elle stimule aussi le dégagement de l'aldostérone conduisant à une rétention de sel et de liquide. Une augmentation de la pression artérielle est le résultat physiologique de ces altérations. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sont donc des antihypertenseurs efficaces dans différents modèles animaux (voir exemple B) et sont indiqués pour un usage clinique, par exemple chez les patients atteints de troubles rénovasculaires, d'hypertension maligne ou essentielle ou d'insuffisance congestive chronique du coeur. Voir, par exemple, D W Cushman et collaborateurs, Biochemistry, 16, 5484 (1977), outre E W Petrillo et M A Ondetti, Med. Res. Rev., 2, 93 (1982).
Par conséquent, les composés de l'invention sont utiles comme antihypertenseurs pour le traitement des mammifères hypertendus, y compris l'homme hypertendu, et peuvent être utiles pour opérer une réduction de la tension artérielle, par exemple dans des compositions contenant des excipients, diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables appropriés. Sous une telle forme, les composés de l'invention peuvent être administrés (à l'être humain ou aux animaux) en doses unitaires de 1 à 500 mg, en général données à plusieurs reprises, par exemple 1 à 4 fois, par jour, pour établir une dose quotidienne totale de 1 à 2000 mg. La dose varie avec la nature et la
5
10
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25
30
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40
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60
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7
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gravité de l'affection, le poids du patient et d'autres facteurs bien connus du spécialiste en la matière.
Les composés de l'invention peuvent être administrés en combinaison avec d'autres composés pharmaceutiquement actifs, par exemple des diurétiques ou des antihypertenseurs. La dose de l'autre composé pharmaceutiquement actif peut être celle d'usage courant lorsque le composé est administré tel quel, mais est de préférence quelque peu plus faible. Pour illustrer ces combinaisons, l'un des antihypertenseurs de l'invention cli-niquement efficace en quantité, par exemple, de 1 à 200 mg par jour, peut être combiné en quantité s'échelonnant, par exemple, de 1 à 200 mg par jour, avec les antihypertenseurs et diurétiques suivants en les doses quotidiennes indiquées: hydrochloro-thiazide (15-200 mg), chlorothiazide (125-2000 mg), acide éthacrynique (15-200 mg), amiloride (5-20 mg), furosémide (5-80 mg), propranolol (20-480 mg), timolol (5-50 mg), nifédi-pine (20-100 mg), vérapamil (120-480 mg) et méthyldopa (65-2000 mg). De plus, les combinaisons médicamenteuses ternaires formées d'hydrochlorothiazide (15-200 mg) avec de l'amiloride (5-20 mg) et avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'invention (1-200 mg) ou bien d'hydrochlorothiazide (15-200 mg) avec du timolol (5-50 mg) et avec l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'invention (1-200 mg) sont envisagées. Les intervalles posologiques ci-dessus peuvent être ajustés sur base unitaire suivant les besoins pour permettre d'établir des doses quotidiennes divisées. De même, la dose peut varier avec la gravité de l'affection, le poids du patient et d'autres facteurs bien connus du spécialiste en la matière.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant de préférence moins de 80%, plus avantageusement moins de 50%, par exemple 1 à 20% en poids d'un composé de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable ou ester de celui-ci, en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
Ainsi, le composé peut être présenté sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, d'une dragée, d'un suppositoire, d'une suspension, d'une solution, d'une composition à injecter, d'un implant, d'un médicament topique, par exemple transdermique, d'une préparation telle qu'un gel, une crème, une pommade, un aérosol ou un système polymère ou sous une forme à inhaler, par exemple un aérosol ou une composition en poudre.
La titulaire préfère les compositions qui sont conçues pour être administrées par voie oesophagienne et pour dégager leur contenu dans le tractus gastro-intestinal. La titulaire préfère les comprimés qui, par exemple, peuvent être façonnés par pressage direct. Dans un tel procédé, le constituant actif est mélangé avec une ou plusieurs formes modifiées de l'amidon, du phosphate de calcium, un sucre tel que le lactose, de la cellulose microcristalline et/ou des excipients directement compressibles, conjointement avec un ou des lubrifiants, par exemple de l'acide stéarique ou de stéarate de magnésium, un ou plusieurs auxiliaires de mobilité, par exemple du talc ou du dioxyde de silicium colloïdal et un ou plusieurs désintégrants, par exemple de l'amidon ou des produits commercialisés sous les marques déposées Nymcel, Ac-Di-Sol, Explotab et Plasdone XL. Les comprimés sont façonnés ensuite par pressage direct et peuvent être enrobés de sucre ou pelliculés, par exemple au moyen d'hydroxypropylméthylcellulose.
En variante, le constituant actif peut être granulé avant le façonnage en comprimés. Dans un tel cas, le constituant actif est mélangé avec un ou plusieurs d'entre l'amidon, le phosphate de calcium, un sucre tel que le lactose, la cellulose microcristalline ou d'autres excipients appropriés et est granulé avec un liant tel que l'amidon, l'amidon prégélifié, la polyvinylpyrroli-done, la gélatine, une gélatine modifiée ou un dérivé de la cellulose tel que l'hydroxypropylméthylcellulose. La masse est ensuite séchée, tamisée et mélangée avec un ou des lubrifiants, un ou des auxiliaires de mobilité et un ou des désintégrants tels que décrits au paragraphe précédent. Les comprimés sont ensuite façonnés par pressage des granules et peuvent être enrobés de sucre ou pelliculés, par exemple au moyen d'hydroxypropylméthylcellulose.
Suivant une autre variante, une poudre, un mélange ou des granules tels que ceux décrits ci-dessus comme intermédiaires pour le façonnage en comprimés peuvent être introduits dans des capsules appropriées, par exemple en gélatine.
Pour améliorer la biodisponibilité ou atténuer la variabilité de la disponibilité du constituant actif, le composé peut être:
a) dissous dans un solvant approprié, par exemple le poly-éthylèneglycol, le Gelucaire, l'huile d'arachide, une huile végétale (hydrogénée) ou la cire d'abeilles et la solution peut être introduite ensuite dans une capsule de gélatine,
b) produit sous forme séchée par pulvérisation ou lyophilisée avant d'être mélangé avec d'autres excipients,
c) mélange et/ou micronisé pour la formation d'une poudre ayant une grande surface spécifique avant d'être mélangé avec d'autres excipients,
d) converti en une solution et réparti sur un excipient inerte à grande surface spécifique, par exemple la silice colloïdale; le solvant est évaporé et d'autres excipients sont ajoutés,
e) présenté à l'état de complexe avec la cyclodextrine avant d'être mélangé avec d'autres excipients; ce complexe peut également contribuer à augmenter la stabilité à la lumière, ou f) converti en une solution solide ou coprécipité, par exemple avec la polyvinylpyrrolidone, le polyéthylèneglycol, une cellulose modifiée, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'urée ou un sucre, avant d'être mélangé avec d'autres excipients.
Les composés, sous leur forme normale ou sous une forme modifiée, par exemple comme décrit immédiatement ci-dessus, peuvent être présentés sous une forme à dégagement ménagé. Ainsi, le composé peut être dispersé, ou contenu, dans une matrice polymère formée au départ, par exemple, d'éthylcellulose, d'hydroxypropylméthylcellulose ou du produit commercialisé sous la marque déposée Eudragit. En variante, le composé peut être présenté sous la forme de comprimés ou de perles qui sont enrobés dans une membrane semi-perméable, par exemple de gomme-laque, d'éthylcellulose ou d'un polymère acrylate/méth-acrylate.
Certains des composés de formule I peuvent former des hydrates ou solvates, par exemple avec un alcool tel que l'éthanol, ou bien, par exemple lorsque Y représente NH, peuvent exister sous des formes tautomères.
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants, dans lesquels les températures sont en ° Celsius.
Exemple 1
Acide 3-[N-(I-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl]--2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
a) 2,3-Dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle.
On agite une solution d'hydrazide d'acide benzènecarbo-thioïque (2 g) et de glyoxylate de benzyle (2,6 g) dans l'éthanol (5 ml) à la température ambiante pendant 18 heures sous azote. On chasse le solvant par évaporation et on soumet le résidu à la Chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'un solide beige, le composé annoncé au sous-titre (3,5 g).
Le spectre de masse indique M+ 298 (pic de base 163). Calculé pour C16H14N2O2S, P.M. = 298.
b) 3-[N-(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl]-2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylate de benzyle.
On ajoute une solution du produit du stade a) (6,85 g) dans du dichlorométhane (25 ml) à un mélange agité de N-fl-(S)--éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl>L-alanine (3,1 g) et de 1-hy-
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droxybezotriazole (1,7 g) dans du dichlorométhane (100 ml). On ajoute en 20 minutes une solution de dicyclohexylcarbodi-imide (2,26 g) dans du dichlorométhane (20 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 jours sous azote.
On sépare par filtration le solide en suspension, on évapore le filtrat et on purifie le résidu par Chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une gomme, le produit annoncé au sous-titre (5,23 g).
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 560 (pic de base 91).
Calculé pour C31H33N3O5S, P.M. = 559.
c) 3-[N-(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl]-2,3--dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de benzyle.
On agite à la température ambiante pendant 3,5 heures, une solution du produit du stade b) (0,16 g), de Pyrrolidine (0,16 ml) et de tamis moléculaires 3A (0,2 g) dans de l'acétonitrile (3,2 ml). On verse le mélange dans de l'eau et on l'extrait à l'éther, puis on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé. On soumet le résidu à la Chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une gomme, le produit annoncé au sous-titre (0,05 g).
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides, indique M+ 560 (pic de base 91).
Calculé pour C31H33N3O5S, P.M. = 559.
d) Acide 3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-ala-nyl]-2,3-dihydro-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxyli-que.
On ajoute du palladium à 10% sur charbon (0,1 g) à une solution du produit du stade c) (0,26 g) dans de l'éthanol (20 ml) et on agite le mélange dans un autoclave sous une pression d'hydrogène de 3 atmosphères pendant 3 jours à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On triture le résidu dans l'éther pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au titre (0,08 g), P.F. 180,5-182°.
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 470 (pic de base 234).
Calculé pour C24H27N305S, P.M. = 469.
Exemple 2
Acide 3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanylJ--2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylique.
On ajoute du palladium à 10% sur charbon (0,1 g) à une solution du produit de l'exemple 1, stade b), (0,43 g) dans de l'éthanol (100 ml) et on agite le mélange à l'autoclave sous une pression d'hydrogène de 3 atmosphères pendant 3 jours à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On triture le résidu avec un mélange d'é-ther et d'éther de pétrole (P.Eb. 40-60°) pour obtenir, sous la forme d'une solide non cristallin gris pâle, le produit annoncé au titre (0,19 g).
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 470 (pic de base 234).
Calculé pour C24H27N3O5S, P.M. = 469.
Exemple 3
Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-S-phényl-l,3,4--thiadiazole-2-carboxylique.
a) 2,3-Dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On agite à la température ambiante pendant 2 heures, une solution d'hydrazide d'acide benzènecarbothioïque (0,4 g) et de glyoxylate d'éthyle (0,4 g) dans de l'éthanol (1 ml). On chasse le solvant par évaporation et on évapore le résidu à nouveau avec du toluène (2 x ) pour obtenir, sous la forme d'une gomme, le produit annoncé au sous-titre (0,7 g).
Le spectre de masse indique M+ 236 (pic de base 163). Calculé pour C11H12N2O2S, P.M. = 236.
b) 3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-
-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On ajoute de la polyvinylpyridine (2,0 g) et du chlorure de 3-acétylthiopropanoyle (1,7 g) à une solution du produit du stade a) (2,36 g) dans du toluène (100 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On filtre le mélange et on agite le filtrat avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (100 ml) pendant 1 heure. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évaporé en une gomme. On purifie le résidu par Chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile, le produit annoncé au sous-titre (2,62 g).
Le spectre de masse indique M+ 366 (pic de base 163). Calculé pour Ci6Hi8N204S2, P.M. = 366.
c) Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-phényl--1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
On refroidit une solution du produit du stade b) (2,6 g) dans du méthanol (20 ml) à 0° sous azote et on y ajoute, goutte à goutte, une solution d'hydroxyde de potassium (1,42 g) dans de l'eau (8 ml). On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 2 heures, puis on le soumet au partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On acidifie la phase aqueuse avec du HCl 2N et on sépare la phase organique qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. Par évaporation, on obtient une huile qui cristallise lentement pour donner, sous la forme de cristaux blancs, le produit annoncé au titre (0,7 g ), P.F. 145-146°.
Analyse pour C12H12N2O3S2:
Calculé: C, 48,65; H, 4,05; N, 9,46; S, 21,62%. Trouvé: C, 48,54; H, 4,17; N, 9,49; S, 21,68%.
Exemple 4
Acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)--L-alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
a) 5-t-Butyl-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle.
On agite sous azote pendant 16 heures, une solution d'hydrazide d'acide t-butylcarbothioïque (0,7 g) et de glyoxylate de benzyle (1 g) dans de l'éthanol (15 ml). On chasse le solvant par évaporation et on purifie le résidu par Chromatographie éclair (élution à l'éther de pétrole/acétate d'éthyle) pour obtenir, sous la forme d'une gomme, le produit annoncé au sous-titre (1,1 g).
b) 5-t-Butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-ala-nyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylate de benzyle.
On ajoute une solution du produit du stade a) (1,14 g) dans du dichlorométhane (5 ml) à un mélange agité de N-fl-(S)--éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanine (0,57 g) et de 1-hy-droxybenzotriazole (0,28 g) dans du dichlorométhane (40 ml). On ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (0,42 g) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures sous azote. On sépare par filtration le solide en suspension et on évapore le substrat en une gomme. On purifie le résidu par Chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile, le produit annoncé au sous-titre (0,82 g).
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Un spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 540 (pic de base 91).
Calculé pour C29H37N3O5S, P.M. = 539.
c) 5-t-Butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L--alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de benzyle.
On ajoute du tamis moléculaire 3A broyé à une solution du produit du stade b) (1,0 g) et de Pyrrolidine (1 g) dans de l'acé-tonitrile sec (30 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. On chasse les constituants volatils par évaporation et on sépare l'isomère S,S,S de l'isomère S,S,R plus polaire par Chromatographie éclair (élution à l'éther de pétrole/acétate d'éthyle). On isole sous la forme d'une gomme claire le produit annoncé au sous-titre (0,4 g).
Le spectre de masse indique M+ 539 (pic de base 234). Calculé pour C29H37N3O5S, P.M. = 539.
d) Acide 5-t-butyl-3-[N-l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl--L-alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique. On ajoute du palladium à 10% sur charbon (0,6 g) à une solution du produit du stade c) (0,67 g) dans de l'éthanol (100 ml) et on agite le mélange sous 1 atmosphère d'hydrogène pendant 16 heures. On sépare le catalyseur par filtration et en réduit le filtrat à un volume d'environ 20 ml par évaporation. La solution refroidie dépose, sous forme de cristaux blancs, le produit annoncé au titre (0,3 g) P.F. 165-168°.
Analyse pour C22H31N3O5S:
Calculé: C, 58,80; H, 6,90; N, 9,35; S, 7,13%. Trouvé: C, 58,87; H, 6,89; N, 9,34; S, 7,21%.
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 450 (pic de base 234).
Calculé pour C22H3iN30sS, P.M. = 449.
Exemple 5
Acide 5-t-butyl-3-[N2-(l-(S)-carboxy-3-phénylpropyl)-L~lysyl]--2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
a) 2-Hydroxy-4-phénylbutanoate de benzyle.
On chauffe au reflux pendant 16 heures une solution d'acide 2-hydroxy-4-phénylbutanoïque (20,4 g), de triéthylamine (15,9 ml) et de bromure de benzyle (12,75 ml) dans de l'acétate d'éthyle (64 ml). On refroidit la solution et on la verse dans un mélange d'eau et d'éther. On lave l'extrait organique séparé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le filtre. On évapore le filtrat et on purifie le résidu par Chromatographie éclair (élution à l'éther de pétrole/acétate d'éthyle) pour obtenir, sour la forme d'une huile jaune, le produit annoncé au sous-titre (14 g).
Le spectre de masse indique M+ 270 (pic de base 91).
Calculé pour CnHi803, P.M. =. 270..
b) Chlorhydrate de N6-benzyloxycarbonyl-N6-(l-(S)-benzyloxy-carbonyl-3~phénylpropyl)-L-lysine.
On ajoute en 0,5 heure sous azote une solution du produit du stade a) (13,8 g) et de pyridine (6,6 ml) dans du dichlorométhane (136 ml) à une solution agitée d'anhydride trifluoromé-thanesulfonique (12,9 ml) dans du dichlorométhane (136 ml) refroidie à 5°. Après encore 0,5 heure, on lave la solution à; l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on en évapore le filtrat.
On reprend le résidu dans du dichlorométhane (136 ml) et on l'ajoute à une solution d'ester t-butylique de N6-benzyloxy-carbonyl-L-lysine (15,5 g) et de triéthylamine (6,5 ml) dans du dichlorométhane (136 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure on le chauffe au reflux pendant 2,5 heures, on le refroidit, on le lave à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le filtre. On évapore le filtrat et on purifie le résidu par Chromatographie éclair (élution à l'éther/ éther de pétrole) pour séparer et isoler l'isomère SS le plus polaire.
On refroidit à +5° une solution de l'ester t-butylique SS (0,5 g) dans de l'éther (15 ml) et on la sature de chlorure d'hydrogène pendant 2 heures. On agite la solution à la température ambiante pendant encore 18 heures et on en chasse ensuite le solvant par évaporation. Par trituration du résidu dans l'éther, on obtient, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au sous-titre (0,39 g).
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 533 (pic de base 91).
Calculé pour C31H36N2O6, P.M. = 532.
c) S-P^-benzyloxycarbonyl-NZ-fl-(S)-benzyloxycarbonyl-3--phénylpropyl)-L-lysyl]-5-t-butyl-2,3-dihydro-l,3,4-thia-diazole-2-(R)-carboxylate de benzyle.
On ajoute une solution du produit de l'exemple 4, stade a) (5,87 g) dans du dichlorométhane (60 ml) à une solution agitée du produit SS du stade b) (5,68 g) et de l'hydroxybenzotriazole (1,35 g) du dichlorométhane (85 ml). On ajoute en 5 minutes une solution de dicyclohexylcarbodiimide (2,1 g) dans du dichlorométhane (85 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures sous azote. On ajoute de la triéthylamine (1,4 ml) et on sépare par filtration le solide en suspension. On évapore le filtrat et on purifie le résidu par Chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile, le produit annoncé au sous-titre (2,1 g).
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 793 (pic de base 91).
Calculé pour C45H52N4O7S, P.M. = 792.
d) S-lI^-benzyloxycarbonyl-N2-(l-(S)-benzyloxycarbonyl-3--phénylpropyl)-L-lysyl]-5-t-butyl-2,3-dihydro-l,3,4-thia-thiazole-2-(S)-carboxylate de benzyle.
On ajoute du tamis moléculaire 3A broyé à une solution du produit du stade c) (2,1 g) et de Pyrrolidine (1,6 ml) dans de l'acétonitrile sec (60 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures sous azote. On chasse les constituants volatils par évaporation et on sépare l'isomère SSS de l'isomère SSR plus polaire par Chromatographie éclair. On isole sous la forme d'une huile limpide le produit SSS annoncé au sous-titre (0,47 g).
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 793 (pic de base 91).
Calculé pour G^H^ISL^S, P.M. = 792.
e) Acide 5-t-butyl-3-[N2-(l-(S)-carboxy-3-phénylpropyl)-L-lysyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
On ajoute du palladium à 10% sur carbone (0,9 g) une solution du produit du stade d) (1,1 g) dans de l'éthanol (90 ml) et on agite le mélange sous 1 atmosphère d'hydrogène pendant 1 heure. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On recristallise le rédisu dans un mélange de tétrahydrofu-ranne et d'éthanol pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au titre (0,24 g).
P.F. avec décomposition lente à 180-190°.
Analyse pour C23H34N405S. 0.77H20:
Calculé: C, 56,11; H, 7,23; N, 11,39; S, 6,51; H20, 2,82%. Trouvé: C, 55,86; H, 6,97; N, 11,24; S, 6,56; H20, 2,83%.
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 479 (pic de base 84).
Calculé pour C23H34N40sS, P.M. = 478.
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Exemple 6
Acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-L-alanyl]--2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
a) 2-([(Trifluorométhyl)sulfonyl]oxy)pentanoate d'éthyle.
Sous azote, on agite rapidement à —22° une solution de Pyridine (11,9 g) dans du dichlorométhane sec (500 ml), tandis qu'on y ajoute, goutte à goutte, de l'anhydride trifluorométha-nesulfonique (40,5 g). Au terme de l'addition, on agite la dispersion blanche à -22° pendant 15 minutes, puis on y ajoute en 2 minutes à cette température, une solution de 2-hydroxypenta-noate d'éthyle (16,8 g) dans du dichlorométhane. On laisse la température monter jusqu'à température ambiante et on agite le mélange vivement pendant 1 heure, au terme de laquelle on sépare par filtration le solide blanc qu'on lave soigneusement au dichlorométhane, après quoi on évapore à siccité le mélange des liqueurs de lavage et du filtrat. On reprend le solide huileux résultant dans de l'éther de pétrole 60-80° et on fait passer la solution sur un tampon court de silice qu'on élue avec un supplément d'éther de pétrole. On évapore la solution dans l'éther de pétrole jusqu'à siccité pour obtenir une huile (23,4 g).
RMN, CDCI3, delta: l,0(3H,t), l,32(3H,t), l,5(2H,m), 2,0(2H,m), 4,3(2H,m), 5,12(lH,t).
b) Ester benzylique de N-(l-éthoxycarbonylbutyl)-L-alanine. On convertit le chlorhydrate de l'ester benzylique de L-ala-
nine (10,0 g) en la base libre dans le dichlorométhane au moyen de triéthylamine. On évapore le mélange résultant à siccité et on disperse le résidu dans plusieurs aliquotes d'éther diéthyli-que. On évapore le mélange des solutions éthérées jusqu'à sic-cité pour laisser subsister la base libre sous la forme d'une huile.
On dissout l'huile dans du dichlorométhane (200 ml) et on y ajoute de la triéthylamine (7,2 g). On agite la solution résultante sous azote à la température ambiante, tandis qu'on y ajoute goutte à goutte en 30 minutes, une solution du produit du stade a) (12,8 g) dans du dichlorométhane. On agite le mélange résultant pendant 2 heures à la température ambiante,
puis pendant 2 heures au reflux et on l'évaporé ensuite à siccité pour laisser subsister un résidu huileux qu'on purifie par Chromatographie éclair sur de la silice éluée avec de l'éther de pétrole 60-80°/éther diéthylique 5:1 pour obtenir les diastéréo-isomères R,S, (4,8 g, 34%) et S,S (4,7 g, 33%) dans l'ordre d'élution.
R,S
RMN, CDCI3, delta: 0,9(3H,t), l,24(3H,t), l,30(3H,d), l,38(2H,m), l,6(2H,m), 3,27(lH,t), 3,4(lH,q), 4,12(2H,m),5,15(2H,q), 7,35(5H,s).
S,S
RMN, CDCI3, delta: 0,9(3H,t), l,28(3H,t), l,38(3H,d), l,3-l,8(4H,m), 3,28(lH,t), 3,4(lH,q), 4,18(2H,m), 5,17(2H,q), 7,35(5H,s).
c) N-(l-(S)-Ethoxycarbonylbutyl)-L-aIanine.
On soumet l'ester benzylique diastéréomère S,S du stade b) (6,2 g) dans de l'éthanol (250 ml) à l'hydrogénation söus 3 atmosphères à la température ambiante pendant 30 minutes sur du palladium à 10% sur charbon (0,6 g). On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat presque à siccité. On disperse le résidu dans de l'éther diéthylique et on sépare par filtration le solide blanc qu'on sèche pour obtenir le produit souhaité.(3,8 g), P.F. 153-154°.
Analyse pour C10H19NO4:
Calculé: C, 55,29; H, 8,75; N, 6,45%.
Trouvé: C, 55,62; H, 8,47; N, 6,32%.
d) 5-t-Butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-L-alanyl]-2,3--dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxyIate de benzyle.
Sous azote et à la température ambiante, on agite pendant
30 minutes, un mélange de l'aminoacide S,S du stade c) (0,62 g) et de 1-hydroxybenzotriazole (0,45 g) dans du dichlorométhane sec (125 ml) avec du 5-t-butyl-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2--carboxylate de benzyle (1,6 g). On ajoute ensuite du dicyclo-hexylcarbodiimide (0,6 g) et on agite le mélange résultant pendant 18 heures, puis on le filtre et on évapore le filtrat à siccité. On purifie le résidu par Chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue à l'éther diéthylique/éther de pétrole (60-80°) 1:1 pour isoler, sous la forme d'une huile, le diester recherché (1,1 g).
RMN, CDCI3, delta: 0,9(3H, t), l,2-l,7(19H,m), 3,3(lH,t), 4,2(3H,m), 5,2(2H,q), 6,18(lH,s), 7,35(5H,s).
e) 5-t-Butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-L-alanyl]-2,3--dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de benzyle.
Sous azote, on ajoute de la Pyrrolidine (1,5 ml) à une solution de l'ester «S,S,R» (stade d) (1,6 g) et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant 24 heures. On sépare le mélange 1:1 des esters S,S,R et S,S,S ainsi obtenus par Chromatographie éclair sur de la silice qu'on élue à l'acétate d'éthyle/éther de pétrole 60-80°, 1:3, afin de recueillir 0,65 g de chaque isomère. On recycle l'isomère S,S,R de façon à atteindre une conversion totale de 81%.
RMN, CDCI3, delta: 0,9(3H,t), l,2-l,7(19H,m), 3,3(lH,t), 4,2(3H,m), 5,17(2H,s), 6,18(lH,s), 7,35(5H,s).
f) Acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-L-alanyl]--2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
On soumet l'ester benzylique S,S,S du stade e) (1,8 g) dans de l'éthanol (500 ml) à l'hydrogénation sur du palladium à 10% sur charbon (1,8 g) sous la pression atmosphérique à la température ambiante pendant 5 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité. On triture le résidu avec un mélange éther/éther de pétrole 60-80° 1:1, pour recueillir, sous la forme d'un solide blanc, l'acide souhaité (1,3 g), P.F. 183-185°.
Analyse pour CnHfoNsOsS. 2,5H20:
Calculé: C, 47,22; H, 7,87; N, 9,72; S, 7,41%. Trouvé: C, 47,13; H, 7,89; N, 9,31; S, 7,12%.
Exemple 7
Acide 3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl]--2,3-dihydro-5-[4-(méthylthio)-phényl]-l,3,4-thiadiazole--2-(S)-carboxylique.
a) l-f(4-Méthylthio)phényl)thioxométhyl]-pyrrolidine. On refroidit à 0°, un mélange de soufre (15,5 g) et de
4-(méthylthio)benzaldéhyde (50,0 g) et on y ajoute de la Pyrrolidine (41,1 ml) en 30 minutes. Au terme de l'addition, on chauffe le tout au reflux pendant 1,5 heure. On verse le mélange encore chaud dans de l'éthanol (250 ml) et on sépare le solide résultant par filtration. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient, sous la forme d'un solide cristallin fauye, le composé annoncé au sous-titre (71,3 g), P.F. 116,5-118°.
b) Bromure d'acide 4-[4-(méthylthìo)phényl]-4-(pyrròlidinium--l-ylidène)-3-thiobutanoïque.
On agite à la température ambiante pendant 18 heures sous azote une solution du produit du stade a) (20,0 g) et d'acide bromoacétique (12,9 g) dans du benzène (100 ml). On sépare le précipité résultant par filtration et on le lave à l'éther pour ob5
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tenir, sous la forme d'un solide blanc, le composé annoncé au sous-titre (28,6 g), P.F. 157-158°.
c) Acide f((4-méthylthio)phényl)thioxométhyl)thio]acétique. On fait passer du sulfure d'hydrogène dans une solution du produit du stade b) (25,0 g) dans du méthanol (250 ml) qu'on refroidit dans un bain de glace pendant une durée de 3 heures.
Après 18 heures de repos à 0°, on chasse le solvant sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'eau. On sépare le solide par filtration et on le recristallise dans l'éther de pétrole pour obtenir, sous la forme d'un solide cristallin rouge, le composé annoncé au sous-titre (16,7 g), P.F. 117°.
d) Hydrazide d'acide 4-(méthylthio)phénylcarbothioïque. On ajoute de l'hydroxyde de potassium aqueux (58,0 ml,
1M), puis du monohydrate d'hydrazine (3,1 ml) goutte à goutte en 30 minutes, à une solution du produit du stade c) (15,0 g) dans du méthanol (200 ml). Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, on acidifie le mélange jusqu'à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le précipité résultant quon recristallise dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme de plaquettes jaune pâle, le composé annoncé au sous-titre (9,9 g), P.F. 152-153°.
e) 2,3-Dihydro-5-[4-(méthylthio)phényl]-l,3,4-thiadiazole-2--carboxylate de t-butyle.
On agite à la température ambiante sous azote pendant 18 heures, le produit du stade d) (3,0 g) avec du glyoxylate de t-butyle (2,0 g) dans du méthanol (100 ml). On évapore le mélange et on purifie le résidu par Chromatographie éclair (éther/ éther de pétrole 1:3) pour obtenir, sous la forme d'un solide jaune pâle, le composé annoncé au sous-titre (3,9 g), P.F. 71-72°.
f) 3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl]-2,3--dihydro-5-[4-(méthylthio)phényl]-l,3,4-thiadiazole~2--(S)-carboxylate de t-butyle.
Préparé à partir du produit du stade e) et de N-f l-(S)-étho-xycarbonyl-3-phénylpropylj-L-alanine suivant des modes opératoires analogues à ceux de l'exemple 1, stades b) et c), sous la forme d'une huile jaune.
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 572 (pic de base 234).
Calculé pour C29H37N3O5S2, P.M. = 571.
g) Acide 3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl]--2,3-dihydro-5-[4-(méthylthio)phényl]-l,3,4-thiadiazole-2--(S)-carboxylique.
On sature de chlorure d'hydrogène, pendant 3 heures, une solution du produit (1,0 g) du stade f) dans de l'éther diéthylique sec (50 ml). On évapore le solvant et on purifie le résidu par Chromatographie pour obtenir, sous la forme d'une solide jaune pâle, le composé annoncé au titre (0,1 g), P.F. 163-164°.
Analyse pour C25H29N3O5S2. 0,5H20:
Calculé: C, 57,25; H, 5,72; N, 8,01; S, 12,21%. Trouvé: C, 57,46; H, 5,53; N, 8,01; S, 12,14%.
Exemple 8
2,3-Dihydro-3-(3-mercapto-2-(S)-méthyl-l-oxopropyl)-5-phényl--l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate d'ammonium monohydraté.
a) 3-(3-Acétylthio-2-(S)-méthyl-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5--phény 1-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle.
On ajoute du chlorure de 3-acétylthio-2-(S)-méthyJpropar noyle (2,3 g) dans du dichlorométhane (30 ml) en 5 minutes à un mélange agité du produit de l'exemple 1, stade a) (3,6 g) et de polyvinylpyridine (2,4 g) dans du dichlorométhane (60 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures et on y ajoute ensuite du chlorure de 3-acétylthio-2-(S)-mé-thylpropanoyle (1,2 g). On agite le mélange pendant encore 2 heures, on le filtre et on agite le filtrat avec une solution saturée de bicarbonate de sodium pendant 1 heure. On sépare la phase organique qu'on lave à l'eau, qu'on sèche et quon évapore en une gomme. On purifie le résidu par Chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile, le produit annoncé au sous-titre (4,4 g).
b) 2,3-Dihydro-3-(3-mercapto-2-(S)-méthyl-l-oxopropyl)~5--phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate d'ammonium. On ajoute goutte à goutte une solution d'hydroxyde de potassium (1,3 g) dans de l'eau (100 ml) à une solution du produit du stade a) (2,8 g) dans du méthanol (50 ml), sous azote. On agite le mélange pendant encore 4 heures, puis on le soumet au partage entre de l'éther et de l'eau. Avec du HCl 2N, on acidifie la phase aqueuse séparée et on l'extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évaporé en une huile. On purifie le résidu par Chromatographie liquide sous haute pression avec inversion de phase pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au titre (0,023 g), P.F. 194-197°.
Le spectre de masse indique M+ 310 (pic de base 163). Calculé pour Ci3Hi4N203S2, P.M. = 310.
Exemple 9
Acide 2-cyclohexyl-5,6-dihydro-4-(3-mercapto-I-oxopropyl)--4H-l,3,4-thiadiazine-5-carboxylique.
a) 2-Cyclohexyl-5,6-dihydro-4H-l,3,4-thiadiazine-5--carboxylate de benzyle.
On ajoute une solution d'ester benzylique d'acide 2-bromo-prop-2-énoïque (1,68 g) dans du benzène (10,2 ml) à de l'hydra-zide d'acide cyclohexanecarbothioïque (1,0 g) dans du dimé-thylformamide sec (10 ml). On refroidit le mélange à 0° et on l'agite, sous atmosphère d'azote, tandis qu'on y ajoute graduellement du l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène (0,78 g), après quoi on l'agite pendant encore 20 minutes à 0°. On ajoute de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on lave le mélange avec de la saumure, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie l'huile résultante par Chromatographie éclair en prenant un mélange de 10% d'acétate d'éthyle et de 90% d'éther de pétrole comme éluant afin d'isoler, sous la forme d'un solide rose, le produit annoncé au sous-titre (1,0 g).
Le spectre de masse indique M+ 318 (pic de base 91).
Calculé pour C17H22N2O2S, P.M. = 318.
b) 4-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-2-cyclohexyl-5,6-dihydro-4H--l,3,4-thiadiazine-5-carboxylate de benzyle.
On ajoute du chlorure de 3-acétylthiopropanoyle (0,45 g) et de la poly-(4-vinylpyridine) (0,8 g) à une solution du produit du stade a) (0,86 g) dans du toluène sec (20 ml). On agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. On ajoute de l'éther diéthylique (30 ml) et on filtre le mélange. On évapore le filtrat et on purifie le produit par Chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle, le produit annoncé au sous-titre (1,05 g).
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 449 (pic de base 91).
Calculé pour C22H28N2O4S2, P.M. = 448.
c) Acide 2-cyclohexyl-5,6-dihydro-4-(3-mercapto-l-oxopropyl--4H-l,3,4-thiadiazine-5-carboxylique.
On ajoute une solution d'hydroxyde de potassium lM dans s
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du méthanol (5,83 ml) à une solution du produit du stade b) (0,87 g) dans du méthanol (10 ml) et de l'eau (5 ml). On agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 2 heures. On ajoute de l'acide acétique et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le mélange par Chromatographie éclair en prenant comme éluant 1% d'acide acétique dans de l'acétate d'éthyle afin d'isoler, sous la forme d'un solide blanc, le composé annoncé au titre (0,24 g), P.F. 95-97°.
Le spectre de masse indique M+ 316 (pic de base 156).
Calculé pour C13H20N2O3S2, P.M. = 316.
Exemple 10
Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-phényl-l,3,4--oxodiazole-2-carboxylique.
a) (Benzoylhydrazono)acétate d'éthyle.
On agite à la température ambiante pendant 24 heures une solution de benzoylhydrazine (1,4 g) et de glyoxylate d'éthyle (1,32 g) dans de l'éthanol (50 ml). On évapore le solvant et on ajoute de l'éther au résidu pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au sous-titre (1,8 g), P.F. 140-143°.
b) Anhydride 3-(acétylthio)propionique.
Sous refroidissement au bain d'eau, on ajoute goutte à goutte une solution de dicyclohexylcarbodiimide (2,1 g) dans de l'éther à une solution d'acide 3-(acétylthio)propionique (3,4 g) dans de l'éther (20 ml). On agite le mélange pendant 1,5 heure, on le filtre et on évapore le filtrat pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune, le produit annoncé au sous-titre (3,2 g).
c) 3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-
-oxadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On chauffe à 100° pendant 18 heures un mélange du produit du stade a) (2,6 g) et du produit prut du stade b) (3,2 g) avec de la pyridine (0,9 ml). On verse le mélange dans de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait organique et on le lave avec de l'eau, une solution aqueuse saturée du bicarbonate de sodium et de l'eau, après quoi on le sèche et on l'évaporé.
On purifie le résidu par Chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune, le produit annoncé au sous-titre (1,6 g).
Le spectre de masse indique M+ 350 (pic de base 147).
Calculé pour C16H18N2O5S, P.M. = 350.
d) Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-phényl-
-1,3,4-oxadiazole-2-carboxylique.
On refroidit à 15° sous azote une solution du produit du stade c) (1,44 g) dans du méthanol (40 ml) et on y ajoute goutte à goutte une solution d'hydroxyde de potassium (0,69 g) dans de l'eau (40 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on en évapore les solvants. On reprend le résidu dans de l'eau et on lave la solution à l'éther. On acidifie la solution aqueuse avec du HCl 2N et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau l'extrait organique séparé qu'on sèche et qu'on évapore. On purifie le résidu par Chromatographie éclair pour obtenir un solide jaune pâle. On reprend le solide dans du dichlorométhane, on àjoute du charbon à la solution, on filtre le mélange et on évapore le filtrat pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc cassé, le produit annoncé au titre (0,24 g), P.F. 106-109°.
Exemple 11
Acide2,3-dihydro-3-(3-mercaptö-l-oxo-propyl)-5-[4-(tri-fluorométhyl)phényl]-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
a) Hydrazine d'acide 4-(trifluorométhyl)phénylcarbothioïque. On dissout de l'acide [/(4-trifluorométhyl)phényl)thioxomé-
thyljthio]acétique (6,7 g) dans du méthanol (50 ml). On y ajoute de l'hydroxyde de potassium (1,34 g) dans de l'eau (15 ml), puis de l'hydrate d'hydrazine (1,28 ml). On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. On ajoute de l'acide acétique glacial jusqu'à ce que le pH soit de 5 et on chasse le solvant sous pression réduite. On extrait le produit à l'éther diéthylique (250 ml) et on évapore le solvant sous pression réduite. On cristallise le solide résultant dans le cyclo-hexane pour obtenir des cristaux rose pâle (4,0 g), P.F. 114-115,5°.
b) 2,3-Dihydro-5-[4-(trifluorométhyl)phényl]-l,3,4-thia-diazole-2-carboxylate de benzyle.
On ajoute du glyoxalate de benzyle (0,8 g) à une solution du produit du stade a) (1,0 g) dans de l'éthanol sec (30 ml). On agite le mélange à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 5 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on cristallise le produit dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme de cristaux blancs, le produit annoncé au sous-titre (1,4 g), P.F. 99-100,5°.
c) 3-[3-Acéthylthio-l-oxopropyl]-2,3-dihydro-5-[4-(trifluoro-méthyl)phényl]-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle. On agite du chlorure de 3-acétylthiopropanoyle (0,36 g), de la poly-(4-vinylpyridine) (0,8 g) et le produit du stade b) (0,8 g) ensemble dans du toluène sec (30 ml) sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. On ajoute de l'éther diéthylique et on sépare par filtration le solide qu'on lave à l'éther diéthylique. On évapore le filtrat sous pression réduite et on cristallise le produit résultant dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au sous-titre (0,9 g), P.F. 120-121°.
d) Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-[4-(tri-fluorométhyl)phényl]-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique. On ajoute de l'hydroxyde de potassium dans du méthanol
(1M, 4,9 ml) à une solution du produit du stade c) (0,81 g) dans du méthanol (10 ml) et de l'eau (5 ml). On agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 2 heures. On ajoute de l'acide acétique glacial et on chasse le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par Chromatographie éclair en utilisant un mélange de 1% d'acide acétique et de 99% d'acétate d'éthyle comme éluant pour recueillir, sous la forme d'un solide jaunâtre, le composé annoncé au titre (0,23 g). P.F. avec ramollissement 93-75°.
Le spectre de masse indique M+ 364 (pic de base 231). Calculé pour C13H11F3N2O3S2, P.M. = 364.
Exemple 12
4-[3-Acétylthio-l-oxopropylJ-5,6-dihydro-l-méthyl-2-phényl--4H-l,3,4-triazine-5-carboxylate dé benzyle.
a) 5,6-Dihydro-l-méthyl-2-phényI-4H-l,3,4-triazine-5--carboxylate de benzyle.
On refroidit à 0° et on agite sous atmosphère d'azote du monoiodhydrate de N-méthylhydrazide d'acide benzènecarboxi-midique (0,43 g) dans du diméthylformamide sec (10 ml) avec du 2-bromoprop-2-énoate de benzyle (0,41 g) dans du benzène (2,5 ml). On ajoute une solution de l,5-diazabicyclo[4.3.0]non--5-ène (0,4 ml) dans du diméthylformamide (5 ml) graduellement et on agite le mélange à 0° pendant encore 20 minutes. On ajoute de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on lave le mélange à la saumure (30 ml), puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir, sous la forme d'une huilé orange, le produit annoncé au sous-titre (0,46 g).
Le spectre de masse indique M+ 309 (pic de base 91).
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Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 310 (pic de base 91).
Calculé pour C18H19N3O2, P.M. 309.
b) 4~[3-Acétylthio-l-oxopropyl]-5,6-dïhydro-l-méthyl-2--phényl-4H-l,3,4-triazine-5-carboxylate de benzyle.
On agite du chlorure de 3-acétylthiopropanoyle'(0,25 g), de la poly(4-vinylpyridine) (0,4 g) et le produit du stade a) ensemble dans du toluène sec (20 ml) sous atmosphère pendant 24 heures. On ajoute de l'éther diéthylique (20 ml) et on sépare par filtration le solide qu'on lave à l'éther diéthylique. On évapore le filtrat sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par Chromatographie éclair en utilisant un mélange de 10% d'acétate d'éthyle et de 90% d'éther de pétrole comme éluant pour recueillir, sous la forme d'une huile ambrée, le composé annoncé au titre (0,11 g).
Le spectre de masse indique M+ 439 (pic de base 93).
Calculé pour C23H25N3O4S, P.M. = 439.
RMN, CDCI3, delta: l,84(s,3H), 2,31(s), 2,35-3,35(m), 4,41 (m, 1H), 5,15(m), 7,08-7,51(m).
On prépare les composés ci-après à partir des composés de départ appropriés suivant les modes opératoires décrits dans l'exemple 6.
Exemple 13
Acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-L-alanyl]--2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylique.
P.F. 67-79°.
Analyse pour CnH29N30sS-2H20:
Calculé: C, 48,22; H, 7,80; N, 9,93; S, 7,57%.
Trouvé: C, 48,37; H, 7,99; N, 9,42; S, 7,2 %.
Exemple 14
Acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(R)-éthoxycarbonylbutyl)-L-alanyl]--2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylique.
P.F. 67-79°.
Analyse pour Ci7H29N3OjS-0,5H20:
Calculé: C, 51,52; H, 7,58; N, 10,61; S, 8,08%. Trouvé: C, 51,44; H, 7,52; N, 10,38; S, 7,79%.
Exemple 15
Acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(R)-éthoxycarbonylbutyl)-L-alanyl]--2,3-dihydro-l ,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
P.F. 124-125°.
Analyse pour CnH29N305S:
Calculé: C, 52,71; H, 7,49; N, 10,85; S, 8,27%.
Trouvé: C, 52,46; H, 7,63; N, 10,77; S, 8,07%.
On prépare les composés ci-après suivant le procédé de l'exemple 5 (au moyen des composés de départ appropriés).
Exemple 16
Acide 3-[N-(l-(S)-carboxy-3-phénylpropyI)-L-alanyl]-2,3--dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
P.F. avec ramollissement à 151°C, décomposition à 165-170°C.
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 442 (pic de base 91).
Calculé pour C22H23N30sS, P.M. = 441.
Exemple 17
Acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)-carboxy-2-phénylpropyl)-L-alanyl]--2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
P.F. avec ramollissement à 161°, décomposition à 179-184°.
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 422 (pic de base 91).
Calculé pour C20H27N3O5S, P.M. = 421.
Exemple 18
Acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)-carboxybutyl)-L-alanyl]-2,3--dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
P.F. 156-159°.
On prépare les composés ci-après suivant le procédé de l'exemple 4 (au moyen des composés de départ appropriés).
Exemple 19
Acide 5-cyclohexyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)--L-alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
P.F. 136-138°.
Exemple 20
Acide 3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl]-2,3-dihydro-5-(pyridine-3-yl)-l,3,4-thiadiazole-2-(S)--carboxylique.
P.F. 160-163° (ramollissement à environ 140°).
Exemple 21
A cide 3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl]--2,3-dihydro-5-isopropyl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
Exemple 22
Acide 3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl]--2,3-dihydro-5-méthyl-l,3,4-thiadiazoIe-2-(S)-carboxylique.
P.F. 161-162°.
Exemple 23
Chlorhydrate d'acide 5-t-butyl-3-[N2-(l-(S)-éthoxycarbonyl--2-phénylpropyl)-L-lysylJ-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)--carboxylique.
On ajoute de l'acide chlorhydrique IN (3,8 ml) à une solution d'acide 5-t-butyl-3-[N2-f l(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpro-pyty-L-Iysyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique (0,97 g, préparé au moyen du composé de départ approprié suivant le procédé de l'exemple 4) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) et de l'eau (20 ml). On évapore les solvants et on reprend le résidu dans un mélange de dichlorométhane et de toluène. On chasse les solvants par évaporation pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au titre (0,9 g).
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 507 (pic de base 84).
Calculé pour C25H38N4O5S, P.M. = 506.
Exemple 24
Acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L--alanyl]-2,3-dihydro-l ,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylique.
Préparé à partir du produit de l'exemple 4, stade b) suivant le procédé de l'exemple 4, stade d).
P.F. 60-63°.
s
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14
Exemple 25
Sel d'acide maléique d'acide 3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3--phénylpropyl)-L-alanyl]-2,3-dihydro-5-(morpholine-4-yl)-
-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
On ajoute de l'acide maléique (0,11 g) à une solution d'acide 3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl>L-alanyl]-2,3--dihydro-5-(morpholine-4-yl)-l ,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxyli-que (0,47 g) (préparé au moyen des composés de départ appropriés suivant le procédé de l'exemple 4) dans de l'éthanol (25 ml). On chasse le solvant par évaporation. Par trituration du résidu dans l'acétonitrile, on obtient, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au titre (0,31 g), P.F. 174-175°.
On prépare les composés ci-après suivant le procédé de l'exemple 3 au moyen des composés de départ appropriés.
Exemple 26
Acide 5-t-butyl-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)'l,3,4--thiadiazole-2-carboxylique.
P.F. 128°.
Exemple 27
Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-(4-méthoxy-phényl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
P.F. 164°.
Exemple 28
3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-méthylamino--1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
P.F. 102-103°.
Le spectre de masse indique M+ 319 (pic de base 116). Calculé pour C11H17N3O4S2, P.M. = 319.
Exemple 29
Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-(2-méthyl-phényl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
P.F. 118-120°.
Exemple 30
Acide 5-(furan-2-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)--l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
P.F. 105-108°.
Exemple 31
3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-5-(4-chlorophényl)-2,3-dihydro--1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
Préparé suivant des modes opératoires analogues à ceux de l'exemple 3, stades a) et b). On isole le produit sous la forme d'une gomme claire.
Le spectre RMN (CDCI3) du composé comprend des pics caractéristiques à delta 7,50 (4H,q,CH aromatiques), delta 2,34 (3H,s,-SCOCH3 et delta 6,30 (lH,s,CH hétérocyclique).
Exemple 32
3-(3-A cétylthio-l-oxopropyl)-5-benzyl-2,3-dihydro-l, 3,4-
-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle.
Préparé au moyen des composés de départ appropriés suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stades a) et b). On isole le produit sous la forme d'une huile.
Le spectre RMN (CDCI3) comprend un signal caractéristique à delta 6,17 (lH,s,CH hétérocyclique).
Exemple 33
3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-(2-phényléthyl)--l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle.
Préparé suivant des modes opératoires semblables à ceux de l'exemple 3, stades a) et b). On isole le produit sous la forme d'une huile.
Le spectre RMN (CDCI3) comprend un signal caractéristique à delta 6,10 (lH,s,CH hétérocyclique).
Exemple 34
3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-(naptalène-2-yl)--l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
a) Hydrazide d'acide naphtalène-l-carbothioïque.
On prépare le produit annoncé au sous-titre au moyen des composés de départ appropriés suivant les modes opératoires de l'exemple 7, stades a), b), c) et d).
P.F. 166-167°.
b) 2,3-Dihydro-5-(naphtalène-2-yl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxy-late d'éthyle.
Préparé à partir du produit du stade a) et de glyoxylate d'éthyle suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stade a). On utilise le produit brut sans autre purification.
c) 3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-(naphtalène-2--yl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
Préparé à partir du produit brut du stade b) et de chlorure de 3-acétylthiopropanoyle suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stade b).
P.F. 107-108°.
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 417 (pic de base 213).
Calculé pour C20H20N2O4S2, P.M. = 416.
Exemple 35
Acide 5-(adamant-l-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l--oxopropyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
a) 1-Adamantanecarbodithioate de méthyle.
On chauffe au reflux pendant 5 heures, un mélange de chlorure d'acide 1-adamantanecarboxylique (9,0 g) et de 2,4-bis-mé-thylthio-l,2,3-4-dithiaphosphétane-2,4-disulfure (12,9 g) dans du benzène sec. On évapore le solvant et on purifie le résidu par Chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'un solide jaune, le produit annoncé au sous-titre (6,2 g). P.F. 64,5-66°.
b) Hydrazine d'acide adamantane-l-carbothioïque.
On ajoute de l'hydrate d'hydrazine (0,3 g) à une solution du produit du stade a) (1 g) dans du méthanol (50 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore le solvant, on triture le résidu dans de l'eau et on ajuste le pH à 7 pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au sous-titre (0,8 g).
P.F. 204-206°.
c) 5-(Adamant-l-yl)-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2~ -carboxylate d'éthyle.
On fait réagir le produit du stade b) avec du glyoxylate d'éthyle suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stade a), pour obtenir, sous la forme d'une huile, le produit annoncé au sous-titre (1,5 g).
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d) S-(Adamant-l-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-
-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On fait réagir le produit brut du stade c) avec du chlorure de 3-acétylthiopropanoyle suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stade b), pour obtenir, sous la forme d'une huile, le produit annoncé au sous-titre.
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 425 (pic de base 221).
Calculé pour C20H28N2O4S2, P.M. = 424.
e) Acide 5-(adamant-l-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-
-oxopropyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
On fait réagir le produit du stade d) avec de l'hydroxyde de potassium suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stade c), pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au titre, P.F. 183-184°.
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 355 (pic de base 221).
Calculé pour C16H22N2O3S2, P.M. = 354.
Exemple 36
Sel de dicyclohexylamine d'acide 2,3-dihy dro-3-(3-mercapto-l--oxopropyl)-5-méthyl-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
On ajoute une solution de dicyclohexalamine (0,5 ml) dans l'éther (10 ml) à une solution d'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercap-to-l-oxopropyl)-5-méthyl-l ,3,4-thiadiazole-2-carboxylique (0,5 g) (préparé au moyen des composés de départ appropriés suivant le procédé de l'exemple 3) dans de l'éther (20 ml). On chasse le solvant par évaporation.
Par trituration du résidu dans de l'éther, on obtient, sous la forme d'un solide blanc, le composé annoncé au titre (0,5 g), P.F. 150-153°.
On prépare les composés ci-après suivant le procédé de l'exemple 36 au moyen des composés de départ appropriés.
Exemple 37
Sel de dicyclohexylamine d'acide 5-cyclohexyl-2,3-dihydro-3-(3-
-mercapto-l-oxopropyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
P.F. 174-176°.
Exemple 38
Sel de dicyclohexylamine d'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l--oxopropyl)-5-méthy!thio-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
P.F. 150-153°.
Exemple 39
3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl]-2,3-dihy dro-5-méthylthio-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de benzyle.
Préparé suivant des modes opératoires analogues à ceux de l'exemple 1 au moyen des composés de départ appropriés. On isole le produit sous la forme d'une gomme claire.
Le spectre RMN du composé comprend des signaux caractéristiques à delta, 2,55 (3H,s,-SCH3) et 6,32 ( 1 H,s,CH hétérocyclique).
Exemple A
Dosage in vitro des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.
Le procédé est basé sur celui de Cushman et Cheung (1971), mais met en jeu un substrat radioactif [glycine-14C] hippuryl-L-hystidyl-L-leucine (HHL) dont l'hydrolyse peut être observée par comptage de la scintillation en milieu liquide de l'acide
[I4C]-hippurique dégagé. L'hydrolyse de HHL 2mN par un extrait de poudre acétonique de poumon de lapin (Sigma) au cours d'une incubation de 30 minutes à 37° est suivie de l'acidification du mélange de réaction et de l'extraction du [I4C]-hip-purate dans de l'acétate d'éthyle.
On essaie les inhibiteurs potentiels initialement à 0,01 mM et s'ils se révèlent actifs, on les essaie à nouveau à des concentrations plus faibles pour déterminer leur CI50. On peut utiliser le diméthylsulfoxyde à la concentration finale de 1 % comme auxiliaire de solubilité sans influencer l'activité de l'enzyme. On étudie les composés d'un intérêt spécial sur une gamme de concentrations de substrat et d'inhibiteur pour évaluer la nature de l'inhibition et on les essaie aussi contre d'autres enzymes, par exemple la carboxypeptidase A, pour leur spécificité à l'égard de l'ACE.
Exemple B
On fait l'étude des effets antihypertenseurs sur des rats spontanément hypertendus conscients (SHR) de la souche Oka-moto. On mesure la tension artérielle systolique et le rythme cardiaque par le procédé de pincement à la queue au moyen d'un électrosphygmomanomètre pendant 1 heure avant et pendant 1, 3, 5 et 24 heures après administration par voie orale du composé (doses de 0,1 à 100 mg par kg per os). On mesure le pourcentage d'évolution de chaqe paramètre par rapport à la valeur témoin établie avant traitement.
Exemple C
% p/p
Intervalle °7a p/p
Composé de formule I
5
1-20
Cellulose mirocristalline
50
1-80
Lactose séché par pulvérisation
35,75
10-80
Stéarate de magnésium
1
0,25-2
Dioxyde de silicium colloïdal
0,25
0,1-1
Carboxyméthylcellulose sodique
réticulée
3
1-5
Hydroxypropylméthylcellulose
(enrobage)
3
1-5
On présente la composition sous forme d'un comprimé par pressage direct, ou bien on peut l'introduire sans compression ni enrobage dans une capsule de gélatine.
Exemple D
% p/p
Intervalle
% p/p
Composé de formule I
5
1-20
Cellulose mirocristalline
50
1-80
Lactose séché par pulvérisation
35,75
10-80
Polyvinylpyrrolidone
2
1-5
Stéarate de magnésium
1
0,25-2
Dioxyde de silicium colloïdal
0,25
0,1-1
Carboxyméthylcellulose sodique
réticulée
3
1-5
Hydroxypropylméthylcellulose
(enrobage)
3
1-5
On présente la composition sous forme de granules qu'on presse ensuite en un comprimé. En variante, on peut introduire les granules dans une capsule de gélatine.
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15
20
25
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60
65
V
Claims (16)
- 671 3972REVENDICATIONS 1. Composé de formule I:Sr^Y^2'
- X. COOHouY représente S, O ou NRç>,n représente 0 ou 1,R9 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10,R3 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10, cycloalcoyle en C3 à 10, CF3, SR10, hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs atomes S, O ou N, NR4R5, phényle ou phénylalcoyle en C7 à 12, les radicaux phé-nyle, phénylalcoyle et hétérocycliques étant facultativement condensés avec un radical phényle supplémentaire, le radical hétérocyclique et un radical phényle quelconque étant facultativement substitués par alcoyle en Cl à 6, halogéno, alcoxy en Cl à 6, nitro, nitrile, CF3, SRô, NR7R11 ou hydroxyle,Rö, R7 et Ru, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10,R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10 ou phényle,Rio représente un radical alcoyle en Cl à 10,Xi représente S ou O, etD représente une chaîne comprenant 2-16 atomes, laquelle chaîne porte un substituant contenant O ou S en une position distante de 2 à 6 atomes du radical C = Xi,et les sels pharmaceutiquement acceptables, esters et amides de ce composé.
- 2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel: Xi représente O,D représente ZCHR-,R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10 ou alcoyle en Cl à 6 substitué par NH2,Z représente R2 CH(COOH)NH- ou R1SCH2-,Ri représente un atome d'hydrogène ou radical RsCO-, Rs représente un radical alcoyle en Cl à 10 ou phényle, et R2 représenteun radical alcoyle en Cl à 10 ou phénylalcoyle en Cl à 12.
- 3. Composé suivant la revendication 2, dans lequel: Z représente R2CH(COOH)NH-, etR3 représente un radical alcoyle en Cl à 10 ou cycloalcoyle en C3 à 10.
- 4. Composé suivant la revendication 2, dans lequel: Z représente R2CH(COOH)NH-,Y représente S,R représente un radical méthyle ou aminobutyle, n représente 0,R2 représente un radical n-propyle ou phényléthyle, R3 représente un radical t-butyle, et tous les atomes de carbone asymétriques ont la configuration S.
- 5. Composé de formule I selon la revendication 1, choisi parmi l'acide 5-t-butyl-3-[N-f l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpro-pyU-L-alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique,l'acide 5-t-butyl-3-[N2-/"l-(S)-carboxy-3-phénylpropyV-L-ly-syl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(2)-carboxylique, et l'acide 5-t-butyl-3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonylbutyy-L-alanyl]--2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique, et leurs sels 5 pharmaceutiquement acceptables.
- 6. Composé selon la revendication 1, choisi parmi l'acide 3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylJ-L-ala-nyl]-2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique, le 3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyIJ-L-alanyl]-2,3-10 -dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylate de ben-zyle,le 3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylJ-L-alanyl]-2,3--dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de ben-zyle,15 l'acide 3-[N-n-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyy-L-ala-nyl]-2,3-dihydro-5-phényl-l ,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylique,l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-phényl--1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,le 3-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-20 -thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle,l'acide 5-t-butyl-3-[N-n-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpro-pyV-L-alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique, le 5-t-butyl-3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyU-L--alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylate de ben-25 zyle,le 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyy-L--alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de ben-zyle,l'acide 5-t-butyl-3-[N2-fl-(S)-carboxy-3-phénylpropyl,)-L-30 -lysyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique,le 3-[N6-benzyloxycarbonyl-N2-fl-(S)-benzyloxycarbonyl-3--phénylpropyy-L-lysyl]-5-t-butyl-2,3 -dihydro-1,3,4-thiadiazole--2-(R)-carboxylate de benzyle,le 3-[N6-benzyloxycarbonyl-N2-fl-(S)-benzyloxycarbonyl-3-35 -phénylpropyty-L-lysyl]-5-t-butyl-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole--2-(S)-carboxylate de benzyle,l'acide 5-t-butyl-3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonylbutyI>L-alanyl]--2,3-dihydro-l ,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique,le 5-t-butyl-3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonylbutyl>L-alanyl]-2,3-40 -dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylate de benzyle,le 5-t-butyl-3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonylbutyU-L-alanyl]-2,3--dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de benzyle,l'acide 3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyi-3-phénylpropyty-L-ala-nyl]-2,3-dihydro-5-[4-(méthylthio)phényl]-l,3,4-thiadiazole-2-45 -(S)-carboxylique,le 3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl,)-L-aIanyl]-2,3--dihydro-5-[4-(méthylthio)phényl]-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-car-boxylate de t-butyle,l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-2-(S)-méthyl-l-oxopro-50 pyI>5-phényI-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique,le 3-f3-acétylthio-2-(S)-méthyl-l-oxopropyV-2,3-dihydro-5--phényl-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle,l'acide 2-cyclohexyl-5,6-dihydro-4-(3-mercapto-l-oxopro-pyl)-4H-l ,3,4-thiadiazine-5-carboxylique, 55 le 4-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-2-cyclohexyl-5,6-dihydro-4H--l,3,4-thiadiazine-5-carboxylate de benzyle,l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-phényl--1,3,4-oxadiazole-2-carboxylique,le 3-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-phényI-l,3,4-60 -oxadiazole-2-carboxylate d'éthyle,l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-[4-(trifluo-rométhyl)phényl]-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,le 3-[3-acétylthio-l-oxopropyl]-2,3-dihydro-5-[4-trifluoromé-thyl)phényl]-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle, 65 le 4-[3-acétylthio-l-oxopropyl]-5,6-dihydro-l-méthyl-2-phé-nyl-4H-l,3,4-triazine-5-carboxylate de benzyle,l'acide 5-t-butyl-3-[N-Yl-(S)-éthoxycarbonylbutylJ-L-alanyl]--2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylique,3671 397l'acide 5-t-butyl-3-[NY 1 -(R)-éthoxycarbonylbutylJ-L-alanyl]--2,3-dihydro-l,3-4-thiadiazole-2-(R)-carboxylique,l'acide 5-t-butyl-3-[N-fl-(R)-éthoxycarbonylbutyl>L-alanyl]--2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique,l'acide 3-[N-fl-(S)-carboxy-3-phénylpropyl/-L-alanyl]-2,3--dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique,l'acide 5-t-butyl-3-[N-fl-(S)-carboxy-3-phénylpropyl>L-ala-nyl]-2,3-dihydro-l ,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique,l'acide 5-t-butyl-3-[Nfl-(S)-carboxybutyI>L-aIanyl]-2,3-di-hydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique,l'acide 5-cyclohexyl-3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl-propyl>L-alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxyli-que,l'acide 3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonyI-3-phényIpropyl,)-L-ala-nyl]-2,3-dihydro-5-(pyridine-3-yl)-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carbo-xylique,l'acide 3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl> L-alanyl]-2,3-dihydro-5-isopropyl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-car-boxylique,l'acide 5-t-butyl-3-[N2Yl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpro-pyV-L-lysyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique, l'acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpro-pyy-L-alanyl]-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylique,l'acide 3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyty-L-ala-nyI]-2,3-dihydro-5-méthyl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique,l'acide 3-[N-fl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phényIpropyy-L-ala-nyl]-2,3-dihydro-5-(morpholine-4-yl)-l,3,4-thiadiazole-2-(S)--carboxylique,l'acide 5-t-butyl-2,3-dihydro-3-(mercapto-l-oxopropyl)--1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-(4-méth-oxyphényl)-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,le 3-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-méthylamino--1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle,l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-(2-méthyl-phényl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,l'acide 5-(furanne-2-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxo-propyl)-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,le 3-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-5-(4-chlorophényl)-2,3-dihy-dro-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle,le 3-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-5-benzyl-2,3-dihydro-l,3,4--thiadiazole-2-carboxylate de benzyle,le 3-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-(2-phényl-éthyl)-l ,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle,le 3-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-(naphtalène-2--yl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle,l'acide 5-(adamant-l-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxo-propyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,le 5 -(adamant-1 -yl)-2,3-dihydro-3-(3 -mercapto-1 -oxopropyl)--1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle,l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-méthyI--l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,l'acide 5-cyclohexyl-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopro-pyl)-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,l'acide 2,3-dihydro-3-3(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-méthyl-thio-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,le 3-[N-n-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyV-L-alanyl]-2,3--dihydro-5-méthylthio-l ,3,4-thiadiazole-2-(S)-cârboxylate de benzyle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
- 7. Composé de formule I suivant la revendication 1 comme agent pharmaceutique.
- 8. Composition pharmaceutique comprenant un composé suivant la revendication 1, en mélange avec un diluant, un excipient ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
- 9. Utilisation d'un composé de formule I suivant la revendication 1 pour la préparation d'une composition pharmaceutique propre au traitement d'un état d'hypertension.
- 10. Procédé de préparation d'un composé de formule I suivant la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ester ou amide de celui-ci, qui comprend l'élimination d'un radical protecteur d'un composé tel que défini à la revendication 1, dans lequel un ou plusieurs des radicaux amino ou s acide carboxylique sont protégés.
- 11. Procédé de préparation d'un composé de formule I suivant la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ester ou amide de celui-ci, qui comprend la réaction d'un composé de formule II:
- r.Jn* n coohIIou d'un sel, ester, amide, tautomère ou dérivé protégé de celui-ci, où R3, Y et n sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule III:DC( = Xi)XIIIoù D et X sont tels que définis dans la revendication 1, et X représente un radical partant approprié et, si nécessaire, l'élimi-30 nation des radicaux protecteurs.
- 12. Procédé de préparation d'un composé de formule I suivant la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ester ou amide de celui-ci, qui comprend la conversion d'un composé défini dans la revendication 1, dans lequel35 l'atome de carbone asymétrique du radical hétérocylique contenant Y a la configuration R en un composé correspondant dans lequel cet atome de carbone a la configuration S.
- 13. Procédé de préparation d'un composé de formule I suivant la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement accep-40 table, ester ou amide de celui-ci, qui comprend la réaction d'un composé de formule II ou d'un dérivé correspondant défini dans la revendication II, où R3, Y et n sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule IV:45 DC( = Xi)OHIVoù D et Xi sont tels que définis dans la revendication 1, et, si nécessaire, l'élimination des radicaux protecteurs.
- 14. Procédé de préparation d'un sel pharmaceutiquement 50 acceptable d'un composé de formule I suivant la revendication 1, qui comprend le traitement d'un sel, d'un ester ou d'un amide du composé de formule I avec un composé contenant un ion pharmaceutiquement acceptable et capable de convertir ledit sel, ester ou amide en un sel pharmaceutiquement accepta-55 ble du composé de formule I et, si nécessaire, l'élimination des radicaux protecteurs.60
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PL | Patent ceased |