JPH0788365B2 - 複素環式カルボン酸誘導体 - Google Patents

複素環式カルボン酸誘導体

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JPH0788365B2
JPH0788365B2 JP61201875A JP20187586A JPH0788365B2 JP H0788365 B2 JPH0788365 B2 JP H0788365B2 JP 61201875 A JP61201875 A JP 61201875A JP 20187586 A JP20187586 A JP 20187586A JP H0788365 B2 JPH0788365 B2 JP H0788365B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な化合物および該化合物の製造方法に関
するものである。
例えば、フランス特許第2,372,804号明細書およびヨー
ロツパ特許第0012401号明細書から広範囲の種々なアン
ギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤が知られている。
本発明者等は、例えばACE阻害剤としての有利な性質を
有する一群の化合物を見出した。
本発明によれば、式（Ｉ） の化合物およびその薬学的に許容し得る塩、エステルお
よびアミドが提供される。
上記式中、ＹはＳ、ＯまたはNR9であり、ｎは０または
１であり、R9は水素またはC1〜C10のアルキルであり、R
3は水素、C1〜C10のアルキル、C3〜C10のシルロアルキ
ル、CF3、SR10、ピリジニル、モルホリニルまたはフラ
ニルから選択された複素環式基、NR4R5、フエニルまた
はC7〜C12のフエニルアルキルでありそしてこれらのフ
エニルおよびフエニルアルキルは場合によつては更にフ
エニル基に融合されていてもよくそしてまたこれらの複
素環式基および任意のフエニル基は場合によつてはC1〜
C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6のアルコキシ、ニトロ、
ニトリル、CF3、SR6、NR7R11またはヒドロキシによつて
置換されていてもよく、R6,R7およびR11は、同一または
異なりてそれぞれ水素またはC1〜C10のアルキルであ
り、R4およびR5は同一または異なつていてもよくそれぞ
れ水素、C1〜C10のアルキルまたはフエニルであり、R10
はC1〜C10のアルキルであり、そしてX1はＳまたはＯで
ある。
本発明によれば、また、 （ａ） １種またはそれ以上のアミノまたはカルボン酸
基が保護されている式（Ｉ）の化合物からの保護基の除
去、 （ｂ） 式III ZCHRC（＝X1）Ｘ （III） （式中、Ｒは水素、C1〜C10のアルキルまたはNH2によっ
て置換されたC1〜C6のアルキルであり、ＺはR2CH（COO
H）NH−またはR1SCH2−であり、R1は水素またはR8CO−
であり、R8はC1〜C10のアルキルまたはフェニルであ
り、そしてR2はC1〜C10のアルキルまたはC7〜C12のフェ
ニルアルキルであり、Ｘはハロゲン原子または水酸基で
あり、X1は前述したとおりである）の化合物と式（II） （式中R3、Ｙおよびｎは前述したとおりである）の化合
物またはその塩、エステル、アミド、互変異性体または
保護された誘導体との反応、 （ｃ） Ｙ含有複素環の不斉炭素原子がＲ配置にある式
（Ｉ）の化合物の炭素原子がＳ配置にある相当する化合
物への変換、または （ｅ） 式（Ｉ）の化合物または該化合物の別の塩、エ
ステルまたはアミドを、利用できる薬学的に許容し得る
イオンを含有しそして式（Ｉ）の化合物または該化合物
の他の塩、エステルまたはアミドを式（Ｉ）の化合物の
薬学的に許容し得る塩に変換することができる化合物で
処理することによる式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し
得る塩の生成、そして望ましいかまたは必要な場合に
は、得られた化合物の脱保護または薬学的に許容し得る
塩、エステルまたはアミドへの式（Ｉ）の化合物の変換
またはその逆、 からなる式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得
る塩、エステルまたはアミドの製造方法が提供される。
方法（ａ）においては、保護基は従来ペプチド合成に使
用されておりそしてペプチド合成に慣用的に使用されて
いる技術によつて除去することのできる任意の保護基で
あつてもよい。このように、使用し得るカルボキシ保護
基は、直鎖状または分枝鎖状のアルコキシであるC1〜C6
のアルコキシ例えばｔ−ブチルオキシまたはC7〜C12の
フエニルアルコキシ例えばベンジルオキシである。これ
らの基は、加水分解例えば水性のメタノール性水酸化ナ
トリウムを使用する塩基性加水分解によつて、または例
えばトリフルオロ酢酸を使用する開裂によつてまたは木
炭上のパラジウムを使用する水素添加によつて除去する
ことができる。使用し得るアミノ保護基としては、C2〜
C7のアルキルオキシカルボニル例えばｔ−ブチルオキシ
カルボニルまたはC8〜C13のフエニルアルキルオキシカ
ルボニル例えばベンジルオキシカルボニルがあげられ
る。カルボキシ基が保護された出発物質を使用するのが
好ましい。
方法（ｂ）においては、基Ｘはハロゲン例えば臭素また
は塩素である。反応は、反応条件下で不活性である溶剤
例えばアセトニトリル中で０〜100℃好適には約30℃の
温度で実施することができる。反応は、好適には、塩基
性条件下例えばトリエチルアミンまたはポリビニルピリ
ジンの存在下で実施される。
方法（ｃ）の反応は、反応条件下で不活性である溶剤例
えばアセトニトリル中において０℃乃至溶剤の沸点好適
には20〜30℃の温度で実施することができる。反応は、
無水の条件下例えば分子ふるいの存在下においてそして
塩基例えばピロリジンの存在下において実施できる。
方法（ｂ）のＸが水酸基である場合の反応においては、
任意の慣用のペプチド合成方法を使用することができ
る。
反応は、場合によつては反応系内における酸の活性化誘
導体例えば無水物またはジシクロヘキシルカルボジイミ
ド誘導体の形成からなる。反応は、反応条件下で不活性
である溶剤例えばジクロロメタンまたは酢酸エチル中で
−10℃乃至溶剤の沸点好適には０〜30℃で実施すること
ができる。反応は、塩基例えばトリエチルアミンの存在
下で実施することができる。反応がジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを使用する場合は、反応は、活性化剤例え
ばヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で実施するこ
とができる。反応は、当然使用される特定の活性化誘導
体により変化する。
方法（ｅ）においては、塩は、遊離酸またはその塩、エ
ステル、アミドまたは誘導体または遊離塩基またはその
塩または誘導体を１当量以上の適当な塩基または酸と反
応せしめることによつて形成することができる。反応
は、塩が不溶性である溶剤または媒質中でかまたは塩が
可溶性である溶剤例えばエタノール、テトラヒドロフラ
ンまたはジエチルエーテル中で実施することができる。
溶剤は真空乾燥または凍結乾燥によつて除去し得る。反
応は福分解法であつてもよくまた反応はイオン交換樹脂
上で実施することもできる。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩には、アンモ
ニウム塩、アルカリ金属塩例えばナトリウムおよびカリ
ウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウムおよびマ
グネシウム塩、有機塩基との塩例えばジシクロヘキシル
アミンまたはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、およ
びアミノ酸例えばアルギニン、リジンなどとの塩が含ま
れる。また、分子が塩基性質を含有する場合は、有機ま
たは無機酸例えばHCl、HBr、H2SO4、H3PO4、メタンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマール
酸、またはシヨウノウスルホン酸との塩を包含する。例
えば生成物の単離または精製において他の塩もまた有用
であるけれども、非毒性の生理学的に許容し得る塩が好
適である。
前述した方法に対する出発物質は、既知であるかまたは
慣用の方法によつて既知化合物から製造してもよい。従
つて、ｎが０である式（II）の化合物は、エタノールの
ようなアルカノール中で室温で式（IV） R3C（＝Ｙ）NHNH2 （IV） （式中R3およびＹは前述したとおりである）の化合物ま
たはその塩をグリオキシル酸（またはその塩、エステ
ル、アミドまたは保護された誘導体）と反応せしめるこ
とによつて製造することができる。
式（II）の化合物は、式（VII） （式中R3およびＹは前述したとおりである）の互変異性
形態またはその塩、エステル、アミドまたは保護された
誘導体として存在し得る。
ｎが１である式（II）の化合物は、例えば反応条件下で
不活性である溶剤例えばベンゼン中で塩基例えば1,5−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エンの存在下にお
いて０〜100℃好適には０〜25℃の温度で式（IV）の化
合物またはその塩を式（Ｖ） CH2＝Ｃ（Ｘ）COOH （Ｖ） （式中Ｘは前述したとおりである）の化合物またはその
塩、エステル、アミドまたは保護された誘導体と反応せ
しめることによつて製造することができる。
式（III）の化合物は、それ自体既知の慣用の方法を使
用して適当な酸またはその誘導体から製造することがで
きる。
式（Ｉ）の化合物およびそれに対する中間体は、それ自
体既知の慣用の技術を使用してそれらの反応混合物から
単離することができる。
前述した方法により式（Ｉ）の化合物またはその誘導体
を生成し得る。そのようにして生成された任意の誘導体
を処理して式（Ｉ）の遊離化合物を遊離することまたは
一つの誘導体を他の誘導体に変換することもまた本発明
の範囲に含まれる。
前述した方法のほかに、式（Ｉ）の化合物は、構造的に
類似した化合物の製造に対して知られている方法と同様
な種々の方法によつて製造することができる。
更に、本発明によつて、中間体として有用な式（II）の
化合物およびその塩、エステル、アミドおよび保護され
た誘導体が提供される。
薬学的に許容し得るエステルには、C1〜C10アルコール
とのエステル例えばC1〜C6のアルキルエステルおよびベ
ンジルアルコールとのエステルが包含される。例えば、
アミドは、例えば未置換のまたはモノ−またはジ−C1〜
C6アルキルアミドであつてもよくそして慣用の技術例え
ば相当する酸のエステルとアンモニアまたは適当なアミ
ンとの反応によつて製造することができる。
X1は好適には０である。
式（VIII） の化合物群およびこれらの薬学的に許容し得る塩、エス
テルおよびアミドが好適である。
上記式中 R3、Ｙおよびｎは前述したとおりであり、 Ｒは水素、C1〜C10のアルキルまたはNH2で置換されたC1
〜C6のアルキルであり、 ＺはR2CH（COOH）NH−またはR1SCH2−であり R1は水素またはR8CO−であり、 R2はC1〜C10のアルキルまたはC7〜C12のフェニルアルキ
ルでありそしてR8はC1〜C10のアルキルまたはフェニル
である。
ＺがR2CH（COOH）NH−である式（Ｉ）の化合物が好適で
ある。
ＺがR2CH（COOH）NH−である場合、式（VIII）中の部分
的構造−NHCHRCO−は天然に生ずるアミノ酸の一部であ
ることが好ましい。特にＺがR2CH（COOH）NH−でありそ
して２個の−COOH基が異なる形態例えば一方がエステル
化されており他方がそうでない化合物が提供される。ま
た、置換分Ｚ中の基COOHがエステルまたはアミドの形態
例えばC1〜C6のアルキルエステル好適にはエチルエステ
ルの形態にあることが好適である。更に、置換分Ｚ中の
基COOHまたはその誘導体が結合している炭素原子がＳ配
置にあることが好適である。
Ｒ、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10またはR11の
いずれかがアルキルを示す場合は、これらは独立して、
例えば６個までの炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状
または環状アルキルであり得る。Ｒは、C1〜C6のアルキ
ルまたはC1〜C6のアミノアルキルであることが好適であ
る。Ｒが未置換のC1〜C6のアルキルである場合は、Ｒは
メチルであることが好ましい。ＲがC1〜C6のアミノアル
キルである場合は、NH2基は非分枝鎖の末端にあること
が好ましく、特にＲが基−CH2CH2CH2CH2NH2であること
が好適である。更にＲが結合している炭素原子がＳ配置
にあることが好ましい。
R2がアルキルである場合は、それは直鎖状のアルキルで
あるのが良く好適にはC1〜C6のアルキルそして最適には
ｎ−プロピルである。R2がC7〜C12のフエニルアルキル
である場合は、アルキル鎖は１〜３個の炭素原子を含有
することが好ましい。特に、R2がフェニルアルキルであ
る場合は、R2がフエニルエチルであることが好ましい。
R8はC1〜C10のアルキルであることが好ましく、より好
適にはC1〜C6のアルキルそして最適にはメチルである。
R10はC1〜C6のアルキルそしてより好適にはメチルであ
ることが好ましい。
R3がアルキルを示す場合は、それは例えば10個までの炭
素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル
である。環状アルキルなる語は、モノ−、ビ−またはト
リ−環状アルカンを包含する。R3が５員複素環式基を示
す場合は、１個の異種のみが存在することが好ましい。
R3が６員複素環式基を示す場合は、好適にはＮおよびＯ
から選択された１個または２個の異種原子が存在するこ
とが好ましい。R3の例は、メチル、ピリジル、フリル、
メチルチオ、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシ
ル、モルホリニル、アダマンチル、メチルアミノ、ベン
ジル、ナフチルおよびフエニル（場合によつてはメチル
チオ、メトキシ、メチル、エチル、塩素またはCF3で置
換されていてもよい）である。
R3はC1〜C10のアルキルまたはC3〜C10のシクロアルキル
より好適にはC1〜C6のアルキルまたはC3〜C6のシクロア
ルキルであることが好ましい。特にR3はｔ−ブチルまた
はシクロヘキシルのいずれかであることが好適である。
Ｙは好適にはＯ、より好適にはＳである。
ｎは０であることが好適である。
Ｙ含有複素環上の−COOH置換分は、誘導化されないこと
が好ましい。更にＹ含有複素環の不斉炭素原子はＳ配置
にあることが好ましい。
R1は好適には水素である。
特に、ＺがR2CH（COOH）NH−であり、ＹがＳであり、Ｒ
がメチルまたはアミノブチルであり、ｎが０であり、R2
がｎ−プロピルまたはフエニルエチルでありそしてR3が
ｔ−ブチルである式（VIII）の特定の化合物群およびそ
の薬学的に許容し得る塩、エステルおよびアミドが好適
である。
式（VIII）の化合物の好適な塩は、マレイン酸塩、塩酸
塩、アンモニウム塩またはジシクロヘキシル−アンモニ
ウム塩である。
式（Ｉ）の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子
を含有しておりそしてそれ故に光学的および（または）
ジアステレオ異性を示す。ジアステレオ異性体は、慣用
の技術例えばクロマトグラフイーまたは分別結晶化を使
用して分離することができる。種々の光学異性体は、慣
用の技術例えば分別結晶化またはHPLC技術を使用する化
合物のラセミ混合物または他の混合物からの分離によつ
て単離することができる。このようにする代りに、所望
の光学異性体は、ラセミ化を起さない条件下で適当な光
学的に活性な出発物質を反応せしめることによつて製造
することができる。不斉炭素原子がＳ配置にある式
（Ｉ）および式（VIII）の化合物が好適である。
本発明の化合物は、類似構造の化合物と比較した場合
に、より効果的であり、副作用が少なく、より長く作用
し、より吸収され易く、毒性が低く、異なる方法で体組
織内に分布されかつその他の有利な性質を有するという
点において好都合である。
本発明の化合物は、薬理学的性質を有するために有用で
ある。特に、本発明の化合物は、アンギオテンシン変換
酵素を阻害しそしてその結果、アンギオテンシンIIへの
デカペプチドアンギオテンシンＩの変換を遮断する（例
Ａを参照されたい）。アンギオテンシンIIは、哺乳動物
における強力な血管収縮剤である。それは、また、塩お
よび体液保持を招くアルドステロン放出を刺激する。血
圧の増大はこれらの変化の生理学的結果である。このよ
うに、アンギオテンシン変換酵素の阻害剤は、種々な動
物における有効な抗高血圧剤であり（例Ｂを参照された
い）そして例えば腎血管、悪性または本態性高血圧また
は慢性のうつ血性心麻痺の患者に臨床的に使用される。
例えば、D.W.クツシユマン等著の「Biochemistry」16巻
5484頁（1977年）およびE.W.ペトリロおよびM.A.オンデ
チ著の「Med.Res.Rev.」２巻93頁（1982年）を参照され
たい。
このように、本発明の化合物は、ヒトを含めた高血圧の
哺乳動物を治療する抗高血圧剤として有用であり、そし
て例えば適当な薬学的に許容し得る賦形剤、稀釈剤また
は担体を含有する製剤として血圧の低下を達成するため
に使用することができる。本発明の化合物を、一般に１
〜500mgの単位使用量で１日に数回例えば１〜４回投与
（動物またはヒト）し、従つて１日当り１〜2000mgの全
投与量を与えることができる。投与量は、病気のタイプ
および程度、患者の体重および当業者が確認するであろ
うその他のフアクターによつて変化する。
本発明の化合物は、他の薬学的に活性な化合物例えば利
尿剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することがで
きる。他の薬学的に活性な化合物の使用量は、その化合
物をそれ自体で投与する場合に通常使用されている量で
あるが、好適には若干低い量である。これらの組み合わ
せについて説明すると、例えば１日当り１〜200mgの範
囲で臨床的に有効である本発明の抗高血圧剤の１種を、
例えば１日当り１−200mgの範囲の量で、以下に示した
抗高血圧剤および利尿剤と指示された１日当りの投与量
範囲で組み合わせることができる。即ち、 ヒドロクロロチアジド（15〜200mg）、クロロチアジド
（125〜2000mg）、エタクリン酸（15〜200mg）、アミロ
リド（５〜20mg）、フロセミド（５〜80mg）、プロパノ
ール（20〜480mg）、チモロール（５〜50mg）、ニフエ
ジピン（20〜100mg）、ベラパミル（120〜480mg）、お
よびメチルドーパ（65〜2000mg）。更に、ヒドロクロロ
チアジド（15〜200mg）とアミロリド（５〜20mg）と本
発明の変換酵素阻害剤（１〜200mg）かまたはヒドロク
ロロチアジド（15〜200mg）とチモロール（５〜50mg）
と本発明の変換酵素阻害剤（１〜200mg）との三成分薬
剤組み合わせが考えられる。前述した投与量範囲は、１
日当りの使用量を分割可能にするのに必要な単位ベース
を基にして調節することができる。また、投与量は、病
気の程度、患者の体重および当業者が認識するであろう
その他のフアクターによつて変化し得る。
本発明によれば、また、薬学的に許容し得る補助剤、稀
釈剤または担体と混合した式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に許容し得る塩またはエステルの好適には80重量
％より少なくそしてより好適には50重量％より少なく例
えば１〜20重量％からなる薬学的組成物が提供される。
このように、化合物は、錠剤、カプセル、糖剤、坐剤、
懸濁液、溶液、注射液、移植剤、局所剤例えば経皮製剤
例えばゲル、クリーム、軟膏、エーロゾルまたは重合体
系、または吸入形態例えばエーロゾルまたは粉末処方物
として使用し得る。
食道を経て摂取しそして内容物を胃腸管内に放出するよ
うになつている組成物が好適である。従つて、例えば直
接に圧縮することによつて製造される錠剤が好ましい。
この方法においては、活性成分を、潤滑剤例えばステア
リン酸またはステアリン酸マグネシウム、流動助剤例え
ばタルクまたはコロイド状二酸化珪素、および、崩壊剤
例えば澱粉またはニムセル、（Nymcel）、Ac−Di−So
l、エツクスプロタブ（Explotab）およびプラストンXL
（Plasdone XL）の商標名で販売されている物質ととも
に、１種またはそれ以上の変形形態の澱粉、燐酸カルシ
ウム、糖例えばラクトース、微結晶セルロースおよび
（または）他の直接に圧縮できる賦形剤と混合する。次
に、直接圧縮することによつて錠剤を形成しそして糖被
覆または例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースで
フイルム被覆することができる。
あるいはまた、活性成分を打錠前に顆粒化することがで
きる。この場合には、活性成分を１種またはそれ以上の
澱粉、燐酸カルシウム、糖例えばラクトース、微結晶性
セルロースまたは他の適当な賦形剤と混合しそして結合
剤例えば澱粉、予じめゲル化した澱粉、ポリビニルピロ
リドン、ゼラチン、変性ゼラチンまたはセルロース誘導
体例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて
顆粒化する。次に、この顆粒を乾燥し、ふるいにかけそ
して前述したような潤滑剤、流動助剤、および崩壊剤と
混合する。次に、顆粒を圧縮することによつて錠剤を形
成しそしてこれを糖被覆するかまたはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースでフイルム被覆する。
他の方法として、打錠における中間体として前述したよ
うな粉末、混合物または顆粒を、適当な例えばゼラチン
のカプセルに充填することができる。
活性成分の生物学的利用能を改善するためまたは利用能
の変化を少なめるために、化合物を （ａ） 適当な溶剤例えばポリエレングリコール、ゲル
カイアー（Gelucaire）、落花生油、（水素添加）植物
油またはみつろうに溶解しそして次に溶液をゼラチンカ
プセルに充填することができる。
（ｂ） 他の賦形剤と混合する前に噴霧乾燥または凍結
乾燥した形態として製造することができる。
（ｃ） 他の賦形剤と混合する前にミル処理および（ま
たは）微小化して大なる表面積を有する粉末を製造する
ことができる。
（ｄ） 溶液となしそして大なる表面積を有する不活性
賦形剤例えばコロイド状二酸化珪素上に分配することが
できる。溶剤を蒸発させそして更に賦形剤を加える。
（ｅ） 他の賦形剤との混合前にシクロデキストリンと
の複合体に形成することができる。この複合体は光安定
性の増加を助ける。または （ｆ） 更に賦形剤と混合する前に例えばポリビニルピ
ロリドン、ポリエチレングリコール、変性セルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、尿素、または糖
を使用して固溶体にするかまたは共沈澱することができ
る。
前記化合物は通常の形態でもあるいは例えば前述したよ
うな変性形態であつても、調節された放出形態に調製す
ることができる。従つて、化合物は、例えばエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはオ
イドラギツト （Eudragit）から形成された重合体マト
リツクス中に分散または含有させることができる。ある
いはまた、化合物は半透過性の膜例えばシエラツク、エ
チルセルロースまたはアクリレート／メタクリレート重
合体によつて囲まれている錠剤またはビーズとして調製
することができる。
式（Ｉ）の化合物のあるものは、水和物または例えばエ
タノールのようなアルコールとの溶媒和物を形成するこ
とができ、あるいはまた例えばＹがNHである場合は互変
異性形態で存在することができる。
本発明を更に以下の例によつて説明する。しかしなが
ら、本発明はこれらの例に限定されるものではない。以
下の例において、温度は℃である。
例 １ ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
５−フエニル−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−
カルボン酸 （ａ） ベンジル2,3−ジヒドロ−５−フエニル−1,3,4
−チアジアゾール−２−カルボキシレート エタノール（5ml）中のベンゼンカルボチオイツク酸ヒ
ドラジド（2g）およびベンジルグリオキシレート（2.6
g）の溶液を窒素下室温で18時間撹拌する。溶剤を蒸発
によつて除去しそして残留物をフラツシユクロマトグラ
フイー処理してベージユ色の固形物として標記ａ）項化
合物を得る。
質量スペクトルはM+298（基ピーク163）を示す。
C16H14N2O2Sは298の分子量を必要とする。
（ｂ） ベンジル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−
2,3−ジヒドロ−５−フエニル−1,3,4−チアジアゾール
−２−（Ｒ）−カルボキシレート ジクロロメタン（100ml）中のＮ−（１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ン（3.1g）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（1.7g）の撹拌混合物をジクロロメタン（25ml）中の工
程（ａ）の生成物（6.85g）の溶液で処理する。ジクロ
ロメタン（20ml）中のジシクロヘキシルカルボジイミド
（2.26g）の溶液を20分にわたって加えそして混合物を
窒素下室温で２日間撹拌する。
懸濁した固体を過し、液を蒸発させてそして残留物
をフラツシユクロマトグラフイー処理によつて精製して
ゴム状物として標記ｂ）項生成物（5.23g）を得る。
速原子衝撃質量スペクトルはM+560（基ピーク91）を示
す。
C31H33N3O5Sは、559の分子量を必要とする。
（ｃ） ベンジル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−
2,3−ジヒドロ−５−フエニル−1,3,4−チアジアゾール
−２（Ｓ）−カルボキシレート アセトニトリル（3.2ml）中の工程（ｂ）からの生成物
（0.16g）、ピロリジン（0.16ml）および3A分子ふるい
（0.2g）の溶液を室温で3.5時間撹拌する。混合物を水
に注加しそしてエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして蒸発させる。残留物をフラツシユクロマ
トグラフイー処理してゴム状物として標記ｃ）項生成物
（0.05g）を得る。
速原子衝撃質量スペクトルはM+560（基ピーク91）を示
す。
C31H33N3O5Sは559の分子量を必要とする。
（ｄ） ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジ
ヒドロ−５−フエニル−1,3,4−チアジアゾール−２−
（Ｓ）−カルボン酸 エタノール（20ml）中の工程（ｃ）からの生成物（0.26
g）の溶液を、木炭上の10％パラジウム（0.1g）で処理
しそして加圧容器中で３気圧の水素下に室温で３日間撹
拌する。触媒を去しそして液を蒸発させる。残留物
をエーテルとともにすりつぶして白色の固形物として標
記生成物（0.08g）を得る。融点180.5〜182゜ 質量スペクトル（FAB）はM+470（基ピーク234）を示
す。
C24H27N3O5Sは469の分子量を必要とする。
例 ２ ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
５−フエニル−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｒ）−
カルボン酸 エタノール（100ml）中の例１の工程（ｂ）からの生成
物（0.43g）の溶液を、木炭上の10％パラジウム（0.1
g）で処理しそして加圧容器中において３気圧の水素下
に室温で３時間撹拌する。触媒を去しそして液を蒸
発させる。残留物をエーテルと石油エーテルの混合物
（沸点40−60゜）とともにすりつぶして淡灰色の非結晶
性固形物として標記生成物（0.19g）を得る。
質量スペクトル（FAB）は、M+470（基ピーク234）を示
す。
C24H27N3O5Sは469の分子量を必要とする。
例 ３ 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプ
ロピル）−５−フエニル−1,3,4−チアジアゾール−２
−カルボン酸 （ａ） エチル2,3−ジヒドロ−５−フエニル−1,3,4−
チアジアゾール−２−カルボキシレート エタノール（1ml）中のベンゼンカルボチオイツク酸ヒ
ドラジド（0.4g）およびエチルグリオキシレート（0.4
g）の溶液を室温で２時間撹拌する。溶剤を蒸発によつ
て除去しそして残留物をトルエン（x2）とともに再蒸発
してゴム状物として標記ａ）項生成物（0.7g）を得る。
質量スペクトルはM+236（基ピーク163）を示す。
C11H12N2O2Sは236の分子量を必要とする。
（ｂ） エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプ
ロピル）−2,3−ジヒドロ−５−フエニル−1,3,4−チア
ジアゾール−２−カルボキシレート トルエン（100ml）中の工程（ａ）の生成物（2.36g）の
溶液をポリビニルピリジン（2.0g）および３−アセチル
チオプロパノイルクロライド（1.7g）で処理しそして混
合物を室温で４時間撹拌する。混合物を過しそして
液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（100ml）とともに１
時間撹拌する。有機相を分離し、水洗し、乾燥しそして
蒸発させてゴム状物を得る。この残留物をフラツシユク
ロマトグラフイー処理によつて精製して油状物として標
記ｂ）項生成物（2.62g）を得る。
質量スペクトルはM+366（基ピーク163）を示す。
C16H18N2O4S2は366の分子量を必要とする。
（ｃ） 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−
オキソプロピル）−５−フエニル−1,3,4−チアジアゾ
ール−２−カルボン酸 メタノール（20ml）中の工程（ｂ）の生成物（2.6g）の
溶液を窒素下で０゜に冷却しそして水（8ml）の水酸化
カリウム（1.42g）の溶液で滴加処理する。混合物を２
時間にわたつて室温に加温しそして次に酢酸エチルと水
との間に分配する。水性相を2N HClで酸性にしそして有
機相を分離し、水洗し、乾燥しそして蒸発させて油状物
を得る。得られた油状物を徐々に結晶化して白色結晶と
して標記生成物（0.7g）を得る。融点145〜146゜ C12H12N2O3S2に体する元素分析値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値： 48.65 4.05 9.46 21.62 実験値： 48.54 4.17 9.49 21.68 例 ４ ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−
2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−
カルボン酸 （ａ） ベンジル５−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−1,
3,4−チアジアゾール−２−カルボキシレート エタノール（15ml）中のｔ−ブチルカルボチオイツク酸
ヒドラジド（0.7g）およびベンジルグリオキシレート
（1g）の溶液を、窒素下で16時間撹拌する。溶剤を蒸発
によつて除去しそして残留物をフラツシユクロマトグラ
フイー処理（石油エーテル／酢酸エチル溶離剤）によつ
て精製してゴム状物として標記ａ）項生成物（1.1g）を
得る。
（ｂ） ベンジル５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾ
ール−２−（Ｒ）−カルボキシレート ジクロロメタン（40ml）中のＮ−（１−（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル）Ｌ−アラニン
（0.57g）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（0.28g）の撹拌混合物を、ジクロロメタン（5ml）中の
工程（ａ）の生成物（1.14g）の溶液で処理する。ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（0.42g）を加えそして混
合物を窒素下に室温で16時間撹拌する。懸濁した固形物
を過によつて除去しそして液を蒸発させてゴム状物
を得る。残留物をフラツシユクロマトグラフイー処理に
よつて精製して油状物として標記ｂ）項生成物（0.82
g）を得る。
質量スペクトル（FAB）は、M+540（基ピーク91）を示
す。
C29H37N3O5Sは539の分子量を必要とする。
（ｃ） ベンジル５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾ
ール−２−（Ｓ）−カルボキシレート 乾燥アセトニトリル（30ml）中の工程（ｂ）からの生成
物（1.0g）およびピロリジン（1g）の溶液を、摩砕した
3A分子ふるいで処理しそして混合物を室温で６時間撹拌
する。揮発性物質を蒸発によつて除去しそしてフラツシ
ユクロマトグラフイー処理（石油エーテル／酢酸エチル
溶離剤）によつてより極性のS,S,R異性体からS,S,S異性
体を分離する。標記ｃ）項生成物（0.4g）がきれいなゴ
ム状物として単離される。
質量スペクトルはM+539（基ピーク234）を示す。
C29H37N3O5Sは539の分子量を必要とする。
（ｄ） ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラ
ニル〕−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−
（Ｓ）−カルボン酸 エタノール（100ml）中の工程（ｃ）からの生成物（0.6
7g）の溶液を、炭素上の10％パラジウム（0.6g）で処理
しそして混合物を水素の一気圧下で16時間撹拌する。触
媒を過によつて除去しそして液を蒸発によつて約2m
lの容量まで減少させる。溶液を冷却して、白色結晶と
して標記生成物（0.3g）が得られる。融点165〜168゜ C22H31N3O5Sに対する元素分析値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値： 58.80 6.90 9.35 7.13 実験値： 58.87 6.89 9.34 7.21 質量スペクトル（FAB）は、M+450（基ピーク234）を示
す。
C22H31N3O5Sは449の分子量を必要とする。
例 ５ ５−ｔ−ブチル−３−〔N2−（１−（Ｓ）−カルボキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リシル〕−2,3−ジヒ
ドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン
酸 （ａ） ベンジル２−ヒドロキシ−４−フエニルブタノ
エート 酢酸エチル（64ml）中の２−ヒドロキシ−４−フエニル
ブタン酸（20.4g）、トリエチルアミン（15.9ml）およ
び臭化ベンジル（12.75ml）の溶液を、16時間加熱還流
する。溶液を冷却しそして水とエーテルの混合物に注加
する。分離した有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液
および水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
過する。液を蒸発させそして残留物をフラツシユク
ロマトグラフイー処理（石油エーテル／酢酸エチル溶離
剤）によつて精製して黄色の油状物として標記ａ）項生
成物（14g）を得る。
質量スペクトルはM+270（基ピーク91）を示す。
C17H18O3は270の分子量を必要とする。
（ｂ） N6−ベンジルオキシカルボニル−N2−（１−
（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フエニルプロ
ピル）−Ｌ−リジン塩酸塩 ジクロロメタン（136ml）中の工程（ａ）からの生成物
（13.8g）およびピリジン（6.6ml）の溶液を、窒素下で
0.5時間にわたつて50℃に冷却したジクロロメタン（136
ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（12.9m
l）の撹拌溶液に加える。更に0.5時間後に、溶液を水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過しそして液を
蒸発させる。
残留物をジクロロメタン（136ml）にとりそしてジクロ
ロメタン（136ml）中のN6−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−リジンｔ−ブチルエステル（15.5g）およびトリ
エチルアミン（6.5ml）の溶液に加える。混合物を室温
で１時間撹拌し、2.5時間加熱還流し、冷却し、水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして過する。液
を蒸発させそして残留物をフラツシユクロマトグラフイ
ー処理（エーテル／石油エーテル溶離剤）によつて精製
してより極性のSS異性体を単離する。
エーテル（15ml）中のSSt−ブチルエステル（0.5g）の
溶液を＋５゜に冷却しそして塩化水素で２時間飽和す
る。溶液を室温で更に18時間撹拌し次いで溶剤を蒸発に
よつて除去する。残留物をエーテル中ですりつぶして白
色の固形物として標記ｂ）項生成物（0.39g）を得る。
速原子衝撃質量スペクトルは、M+533（基ピーク91）を
示す。
C31H36N2O6は532の分子量を必要とする。
（ｃ） ベンジル３−〔N6−ベンジルオキシカルボニル
−N2−（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−リシル〕−５−ｔ−ブチル−
2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｒ）−
カルボキシレート ジクロロメタン（85ml）中の工程（ｂ）からのSS生成物
（5.68g）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（1.35g）の撹拌溶液をジクロロメタン（60ml）中の例
４、工程（ａ）の生成物（5.87g）の溶液で処理する。
ジクロロメタン（85ml）中のジシクロヘキシルカルボジ
イミド（2.1g）の溶液を５分にわたつて加えそして混合
物を窒素下において室温で18時間撹拌する。トリエチル
アミン（1.4ml）を加えそして懸濁した固形物を過に
よつて除去する。液を蒸発させそして残留物をフラツ
シユクロマトグラフイー処理によつて精製して油状物と
して標記ｃ）項生成物（2.1g）を得る。
速原子衝撃質量スペクトルは、M+793（基ピーク91）を
示す。
C45H52N4O7Sは、792の分子量を必要とする。
（ｄ） ベンジル−３〔N6−ベンジルオキシカルボニル
−N2−（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−リシル〕−５−ｔ−ブチル−
2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−
カルボキシレート 乾燥アセトニトリル（60ml）中の工程（ｃ）の生成物
（2.1g）およびピロリジン（1.6ml）の溶液を、摩砕し
た3A分子にふるいで処理しそして混合物を窒素下におい
て室温で24時間撹拌する。揮発性物質を蒸発によつて除
去しそしてSSS異性体をフラツシユクロマトグラフイー
処理によつてより極性のSSR異性体から分離する。SSS標
記ｄ）項生成物（0.47g）がきれいな油状物として単離
される。
速原子衝撃質量スペクトルはM+793（基ピーク91）を示
す。
C45H52N4O7Sは792の分子量を必要とする。
（ｅ）５−ｔ−ブチル−３−〔N2−（１−（Ｓ）−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リシル〕−2,3
−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カ
ルボン酸 エタノール（90ml）中の工程（ｄ）からの生成物（1.1
g）の溶液を、炭素上の10％パラジウム（0.9g）で処理
しそして混合物を１気圧の水素下で１時間撹拌する。触
媒を過によつて除去しそして液を蒸発させる。残留
物をテトラヒドロフランとエタノールの混合物から再結
晶せしめて白色の固形物として標記生成物（0.24g）を
得る。融点:180〜190゜で徐々に分解する。
C23H34N4O5S・0.77H2Oに対する元素分析値 Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) H2O(%) 計算値： 56.11 7.23 11.39 6.51 2.82 実験値： 55.86 6.97 11.24 6.56 2.83 速原子衝撃質量スペクトルはM+479（基ピーク84）を示
す。
C23H34N4O5Sは478の分子量を必要とする。
例 ６ ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸 （ａ） エチル２−（〔（トリフルオロメタン）スルホ
ニル〕オキシ）ペンタノエート 窒素下において、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
（40.5g）を滴加しながら、乾燥ジクロロメタン（500m
l）中のピリジン（11.9g）の溶液を−22゜で急速に撹拌
する。添加後、白色のスラリーを−22゜で15撹拌し、次
にジクロロメタン中のエチル２−ヒドロキシペンタノエ
ート（16.8g）の溶液を、この温度で２分間かけて加え
る。次に温度を室温に上昇させそして混合物を１時間は
げしく撹拌し、その後白色の固形物を去し、ジクロロ
メタンで十分に洗滌しそして合した洗液および液を蒸
発乾涸する。得られた油状の固形物を60−80゜の石油エ
ーテルにとりそしてシリカの短床に通し、更に石油エー
テルで溶離する。石油エーテル溶液を蒸発乾涸して油状
物（23.4g）を得る。
NMR、CDCl3δ:1.0（3H,t）、1.32（3H,t）、1.5（2H,
m）、2.0（2H,m）、4.3（2H,m）、5.12（1H,t） （ｂ） Ｎ−（１−エトキシカルボニルブチル）−Ｌ−
アラニンベンジルエステル Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩（10.0g）を、ト
リエチルアミンを使用してジクロロメタン中で遊離塩基
に変換する。得られた混合物を蒸発乾涸しそして残留物
をジエチルエーテルで数回スラリー化する。合したエー
テル溶液を蒸発乾涸して油状物として遊離塩基を得る。
この油状物をジクロロメタン（200ml）に溶解しそして
トリエチルアミン（7.2g）を加える。ジクロロメタン中
の工程（ａ）からの生成物（12.8g）の溶液を30分にわ
たつて滴加しながら、得られた溶液を窒素下で室温で撹
拌する。得られた混合物を室温で２時間、還流下で２時
間撹拌し次いで蒸発乾涸して油状残留物を得る。これ
を、溶離剤として60〜80゜の石油エーテル／ジエチルエ
ーテル（5:1）を使用してシリカ上でフラツシユクロマ
トグラフイー処理することにより精製して溶離の順序で
R,S（4.8g、34％）およびS,S（4.7g、33％）ジアステレ
オ異性体を得る。
R,S NMR、CDCl3δ:0.9（3H,t）、1.24（3H,t）、1.30（3H,
d）1.38（2H,m）、1.6（2H,m）、3.27（1H,t）3.4（1H,
q）、4.12（2H,m）、5.15（2H,q）7.35（5H,S） S,S NMR、CDCl3δ:0.9（3H,t）、1.28（3H,t）、1.38（3H,
d）1.3〜1.8（4H,m）、3.28（1H,t）3.4（1H,q）、4.18
（2H,m）、5.17（2H,q）7.35（5H,S） （ｃ） Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルブチ
ル）−Ｌ−アラニン エタノール（250ml）中の工程（ｂ）からのS,Sジアスレ
オ異性体ベンジルエステル（6.2g）を、木炭上の10％パ
ラジウム（0.6g）上において３気圧で室温で30分水素添
加する。触媒を過によつて除去しそして液を殆んど
蒸発乾涸する。残留物をジエチルエーテルでスラリー化
しそして白色の固形物を去しそして乾燥して必要な生
成物（3.8g）を得る。融点153〜154゜ C10H19NO4に対する元素分析値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： 55.29 8.75 6.45 実験値： 55.62 8.47 6.32 （ｄ） ベンジル５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕
−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｒ）
−カルボキシレート 窒素下室温において、乾燥ジクロロメタン（125ml）中
の工程（ｃ）からのS,Sアミノ酸（0.62g）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（0.45g）の混合物を、ベ
ンジル５−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジ
アゾール−２−カルボキシレート（1.6g）とともに30分
間撹拌する。次にジシクロヘキシルカルボジイミド（0.
6g）を加えそして得られた混合物を18時間撹拌し、過
しそして液を蒸発乾涸する。残留物を、溶離剤として
ジエチルエーテル／石油エーテル（60−80゜）（1:1）
を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフイー処理す
ることにより精製して必要なジエステル（1.1g）を油状
物として得る。
NMR、CDCl3δ:0.9（3H,t）、1.2〜1.7（19H,m）3.3（1
H,t）、4.2（3H,m）、5.2（2H,q）6.18（1H,s）、7.35
（5H,s） （ｅ） ベンジル５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕
−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）
−カルボキシレート 窒素下において、ピロリジン（1.5ml）をS,S,Rエステル
（工程（ｄ））（1.6g）の溶液に加えそして得られた溶
液を室温で24時間撹拌する。そのようにして得られたS,
S,RおよびS,S,Sエステルの1:1混合物を、溶離剤として
酢酸エチル／石油エーテル（60−80゜）（1:3）を使用
してシリカ上でフラツシユクロマトグラフイー処理する
ことにより分離してそれぞれの異性体0.65gを得る。S,
S,R異性体は再循環する。その結果、全変換率は81％で
あつた。
NMR、CDCl3δ:0.9（3H,t）、1.2−1.7（19H,m）3.3（1
H,t）、4.2（3H,m）、5.17（2H,s）6.18（1H,s）、7.35
（5H,s） （ｆ） ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エ
トキシカルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジ
ヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボ
ン酸 エタノール（500ml）中の工程（ｅ）からのS,S,Sベンジ
ルエステル（1.8g）を、大気圧および室温で木炭上の10
％パラジウム（1.8g）上で５時間水素添加する。触媒を
過によつて除去しそして液を蒸発乾涸する。残留物
をエーテル／石油エーテル（60〜80゜）の1:1混合物と
ともにすりつぶして必要な酸（1.3g）を白色の固形物と
して得る。融点183〜185゜ C17H29N3O5S・2.5H2Oに対する元素分析値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値： 47.22 7.87 9.72 7.41 実験値： 47.13 7.89 9.31 7.12 例 ７ ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
５−〔４−（メチルチオ）フエニル〕−1,3,4−チアジ
アゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸 （ａ） １−〔（４−（メチルチオ）フエニル）チオキ
ソメチル〕ピロリジン ４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（50.0g）および
硫黄（15.8g）の混合物を０゜に冷却しそしてピロリジ
ン（41.1ml）を30分間にわたつて加える。添加完了後、
全体を1.5時間加熱還流する。混合物を温かいうちに、
エタノール（250ml）に注加しそして得られた固形物を
去する。エタノールから再結晶せしめて淡黄褐色の結
晶性固形物として標記ａ）項化合物（71.3g）を得る。
融点116.5〜118゜ （ｂ） ４−〔４−（メチルチオ）フエニル〕−４−
（ピロリジニウム−１−イリデン）−３−チオブタン酸
ブロマイド ベンゼン（100ml）中の工程（ａ）の生成物（20.0g）お
よびブロモ酢酸（12.9g）の溶液を、窒素下室温で18時
間撹拌する。得られた沈澱を去しそしてエーテルで洗
滌して白色固形物として標記ｂ）項化合物（28.6g）を
得る。融点157〜158゜ （ｃ） 〔（（４−（メチルチオ）フエニル）チオキソ
メチル）チオ〕酢酸 硫化水素をメタノール（250ml）中の工程（ｂ）の生成
物（25.0g）の溶液に通しそして氷浴中で３時間冷却す
る。
０゜で18時間放置した後、溶剤を減圧下で除去しそして
残留物を水とともにすりつぶす。固形物を去しそして
石油エーテルから再結晶せしめて赤色の結晶性固形物と
して標記ｃ）項化合物（16.7g）を得る。融点117゜ （ｄ） ４−（メチルチオ）フエニルカルボチオイツク
酸ヒドラジド メタノール（200ml）中の工程（ｃ）の生成物（15.0g）
の溶液に、水性水酸化カリウム（1M、58.0ml）を加え次
いでヒドラジン一水化物（3.1ml）を30分にわたり滴加
する。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃塩酸で酸性
にしてpH5にする。得られた沈澱を去しそしてエタノ
ールから再結晶せしめて淡黄色の板状物として標記ｄ）
項化合物（9.9g）を得る。融点152〜153゜ （ｅ） ｔ−ブチル2,3−ジヒドロ−５−〔４−（メチ
ルチオ）フエニル〕−1,3,4−チアジアゾール−２−カ
ルボキシレート メタノール（100ml）中において窒素下室温で工程
（ｄ）の生成物（3.0g）をｔ−ブチルグリオキシレート
（2.0g）とともに18時間撹拌する。混合物を蒸発させそ
して残留物をフラツシユクロマトグラフイー処理（1:3
のエーテル／石油エーテル）することにより精製して淡
黄色の固形物として標記ｅ）項化合物（3.9g）を得る。
融点71〜72゜ （ｆ） ｔ−ブチル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕
−2,3−ジヒドロ−５−〔４−（メチルチオ）フエニ
ル〕−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボキ
シレート 例１の工程（ｂ）および（ｃ）の方法と同様な方法によ
つて工程（ｅ）の生成物およびＮ−（１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ンから黄色の油状物として製造する。
質量スペクトル（FAB）は、M+572（基ピーク234）を示
す。
C29H37N3O5S2は571を必要とする。
（ｇ） ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジ
ヒドロ−５−〔４−（メチルチオ）フエニル〕−1,3,4
−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸 乾燥ジエチルエーテル（50ml）中の工程（ｆ）からの生
成物（1.0g）の溶液を、塩化水素で３時間飽和させる。
溶剤を蒸発させそして残留物をクロマトグラフイー処理
によつて精製して淡黄色の固形物として標記化合物（0.
1g）を得る。融点163〜164゜ C25H29N3O5S2・0.5H2Oに対する元素分析値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値： 57.25 5.72 8.01 12.21 実験値： 57.46 5.53 8.01 12.14 例 ８ アンモニウム2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−
２−（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−５−フエ
ニル−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボキ
シレート一水和物 （ａ） ベンジル３−（３−アセチルチオ−２−（Ｓ）
−メチル−１−オキソプロピル）−2,3−ジヒドロ−５
−フエニル−1,3,4−チアジアゾール−２−カルボキシ
レート ジクロロメタン（30ml）中の３−アセチルチオ−２−
（Ｓ）−メチルプロパノイルクロライド（2.3g）を５分
間にわたつて、ジクロロメタン（60ml）中の例１の工程
（ａ）の生成物（3.6g）およびポリビニルピリジン（2.
4g）の撹拌混合物に加える。混合物を室温で20時間撹拌
し、次いで３−アセチルチオ−２−（Ｓ）−メチルプロ
パノイルクロライド（1.2g）を加える。混合物を更に２
時間撹拌し、過しそして液を重炭酸ナトリウムの飽
和溶液とともに１時間撹拌する。有機相を分離し、水洗
し、乾燥しそして蒸発させてゴム状物を得る。残留物
を、フラツシユクロマトグラフイー処理によつて精製し
て油状物として標記ａ）項生成物（4.4g）を得る。
（ｂ） アンモニウム2,3−ジヒドロ−３−（３−メル
カプト−２−（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
５−フエニル−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−
カルボキシレート メタノール（50ml）中の工程（ａ）の生成物（2.8g）の
溶液を、窒素下において、水（100ml）中の水酸化カリ
ウム（1.3g）の溶液で滴加処理する。混合物を更に４時
間撹拌し次いでエーテルと水との間に分配する。分離し
た水性相を2N HClで酸性にしそしてエーテルで抽出す
る。有機相を水洗し、乾燥しそして蒸発させて油状物を
得る。残留物を逆相HPLCによつて精製して白色の固形物
として標記生成物（0.023g）を得る。融点194〜197゜ 質量スペクトルは、M+310（基ピーク163）を示す。
C13H14N2O3S2は310の分子量を必要とする。
例 ９ ２−シクロヘキシル−5,6−ジヒドロ−４−（３−メル
カプト−１−オキソプロピル）−4H−1,3,4−チアジア
ジン−５−カルボン酸 （ａ） ベンジル２−シクロヘキシル−5,6−ジヒドロ
−4H−1,3,4−チアジアジン−５−カルボキシレート 乾燥ベンゼン（10.2ml）中の２−プロモプロプ−２−エ
ン酸ベンジルエステル（1.68g）の溶液を、乾燥ジメチ
ルホルムアミド（10ml）中のシクロフキサンカルボチオ
イツク酸ヒドラジド（1.0g）に加える。混合物を０゜に
冷却しそして窒素の雰囲気下において1,5−ジアザビシ
クロ〔4,3,0〕ノン−５−エン（0.78g）を徐々に添加す
る間撹拌しそして次に０゜で更に20分撹拌する。酢酸エ
チル（100ml）を加えそして混合物を塩水で洗滌しそし
て硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を減圧下で蒸発
させそして得られた油状物を溶離剤として酢酸エチル10
％／石油エーテル90％を使用してフラツシユクロマトグ
ラフイー処理することにより精製してピンク色の固形物
として標記ａ）項生成物（1.0g）を得る。
質量スペクトルは、M+318（基ピーク91）を示す。
C17H22N2O2Sは318の分子量を必要とする。
（ｂ） ベンジル４−（３−アセチルチオ−１−オキソ
プロピル）−２−シクロヘキシル−5,6−ジヒドロ−4H
−1,3,4−チアジアジン−５−カルボキシレート ３−アセチルチオプロパノイルクロライド（0.45g）お
よびポリ−（４−ビニルピリジン）（0.8g）を、乾燥ト
ルエン（20ml）中の工程（ａ）生成物（0.86g）の溶液
に加える。混合物を窒素雰囲気下において20時間撹拌す
る。ジエチルエーテル（30ml）を加えそして混合物を
過する液を蒸発させて生成物をフラツシユクロマトグ
ラフイー処理によつて精製して淡黄色の油状物として標
記ｂ）項精製物（1.05g）を得る。
質量スペクトル（FAB）は、M+449（基ピーク91）を示
す。
C22H28N2O4S2は448の分子量を必要とする。
（ｃ） ２−シクロヘキシル−5,6−ジヒドロ−４−
（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−4H−1,3,4
−チアジアジン−５−カルボン酸 メタノール（5.83ml）中の1M水酸化カリウム溶液を、メ
タノール（10ml）および水（5ml）中の工程（ｂ）の生
成物（0.87g）の溶液に加える。混合物を窒素の雰囲気
下で２時間撹拌する。酢酸を加えそして溶剤を減圧下で
蒸発させる。混合物を、溶離剤として１％酢酸／酢酸エ
チルを使用してフラツシユクロマトグラフイー処理する
ことにより精製して白色の固形物として標記化合物（0.
24g）を得る。融点95〜97゜ 質量スペクトルは、M+316（基ピーク156）を示す。
C13H20N2O3S2は316の分子量を必要とする。
例 10 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプ
ロピル）−５−フエニル−1,3,4−オキサジアゾール−
２−カルボン酸 （ａ） エチル（ベンゾイルヒドラジン）アセテート エタノール（50ml）中のベンゾイルヒドラジン（1.4g）
およびエチルグリオキシレート（1.32g）の溶液を、室
温で24時間撹拌する。溶液を蒸発しそして残留物をエー
テルで処理して白色の固形物として標記ａ）項生成物
（1.8g）を得る。融点140−143゜ （ｂ） ３−（アセチルチオ）プロピオン酸無水物 エーテル（20ml）中の３−（アセチルチオ）プロピオン
酸（3.4g）の溶液を、水浴で冷却しながら、エーテル中
のジシクロヘキシルカルボジイミド（2.1g）の溶液で滴
加処理する。混合物を1.5時間撹拌し、過しそして
液を蒸発させて黄色の油状物として標記ｂ）項生成物
（3.2g）を得る。
（ｃ） エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプ
ロピル）−2,3−ジヒドロ−５−フエニル−1,3,4−オキ
サジアゾール−２−カルボキシレート ピリジン（0.9ml）中の工程（ａ）からの生成物（2.6
g）および工程（ｂ）からの粗生成物（3.2g）の混合物
を、100゜で18時間加熱する。混合物を水に注加しそし
て酢酸エチルで抽出する。分離した有機抽出液を水、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗滌し、乾燥しそして
蒸発させる。
残留物をフラツシユクロマトグラフイー処理によつて精
製して黄色の油状物として標記ｃ）項生成物（1.6g）を
得る。
質量スペクトルはM+350（基ピーク147）を示す。
C16H18N2O5Sは350の分子量を必要とする。
（ｄ） 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−
オキソプロピル）−５−フエニル−1,3,4−オキサジア
ゾール−２−カルボン酸 メタノール（40ml）中の工程（ｃ）の生成物（1.44g）
の溶液を、窒素下で15゜に冷却しそして水（40ml）中の
水酸化カリウム（0.69g）の溶液で滴加処理する。混合
物を室温で２時間撹拌しそして次に溶剤を蒸発させる。
残留物を水にとりそしてエーテルで洗滌する。水性相を
2N HClで酸性にしそして酢酸エチルで抽出する。分離し
た有機相を水洗し、乾燥しそして蒸発させる。残留物を
フラツシユクロマトグラフイー処理によつて精製して淡
黄色の固形物を得る。この固形物をジクロロメタンにと
り、木炭で処理し、過しそして液を蒸発させて灰白
色の固形物として標記生成物（0.24g）を得る。融点106
〜109゜ 例 11 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプ
ロピル）−５−〔４−（トリフルオロメチル）フエニ
ル〕−1,3,4−チアジアゾール−２−カルボン酸 （ａ） ４−（トリフルオロメチル）フエニルカルボチ
オイツク酸ヒドラジド 〔（（４−（トリフルオロメチル）フエニル）チオキソ
メチル）チオ〕酢酸（6.7g）を、メタノール（50ml）に
溶解する。水（15ml）中の水酸化カリウム（1.34g）を
加え次いでヒドラジン水和物（1.28ml）を加える。混合
物を室温で４時間撹拌する。氷酢酸をpHが５になるまで
加えそして溶剤を減圧下で除去する。生成物をジエチル
エーテル（250ml）で抽出しそして溶剤を減圧下で除去
する。得られた固形物をシクロヘキサンから淡ピンク色
の結晶（4.0g）として結晶化させる。融点114〜115.5゜ （ｂ） ベンジル2,3−ジヒドロ−５−〔４−（トリフ
ルオロメチル）フエニル〕−1,3,4−チアジアゾール−
２−カルボキシレート ベンジルグリオキシレート（0.8g）を乾燥エタノール
（30ml）中の工程（ａ）からの生成物（1.0g）の溶液に
加える。混合物の窒素の雰囲気下で室温で５時間撹拌す
る。溶剤を減圧下で除去しそして生成物をエタノールか
ら結晶化せしめて白色結晶として標記ｂ）項生成物（1.
4g）を得る。融点99〜100.5゜ （ｃ） ベンジル３−〔３−アセチルチオ−１−オキソ
プロピル〕−2,3−ジヒドロ−５−〔４−（トリフルオ
ロメチル）フエニル〕−1,3,4−チアジアゾール−２−
カルボキシレート ３−アセチルチオプロパノイルクロライド（0.36g）、
ポリ（４−ビニルピリジン）（0.8g）および工程（ｂ）
からの生成物（0.8g）を、窒素雰囲気下で乾燥トルエン
（30ml）中で20時間一緒に撹拌する。ジエチルエーテル
を加えそして固形物を去しそしてジエチルエーテルで
洗滌する。液を減圧蒸発させそして得られた生成物を
エタノールから結晶化せしめて白色の固形物として標記
ｃ）項生成物（0.9g）を得る。
融点120〜121゜ （ｄ） 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−
オキソプロピル）−５−〔４−（トリフルオロメチル）
フエニル〕−1,3,4−チアジアゾール−２−カルボン酸 メタノール中の水酸化カリウム（1M、4.9ml）を、メタ
ノール（10ml）および水（5ml）中の工程（ｃ）からの
生成物（0.81g）の溶液に加える。混合物を窒素の雰囲
気下において２時間撹拌する。氷酢酸を加えそして溶剤
を減圧下で除去する。生成物を、溶離剤として酢酸１％
および酢酸エチル99％を使用してフラツシユクロマトグ
ラフイー処理することにより精製して淡黄褐色の固形物
として標記化合物（0.23g）を得る。融点93〜95゜で軟
化。
質量スペクトルは、M+364（基ピーク231）を示す。
C13H11F3N2O3S2は、364の分子量を必要とする。
例 12 ベンジル４−〔３−アセチルチオ−１−オキソプロピ
ル〕−5,6−ジヒドロ−１−メチル−２−フエニル−4H
−1,3,4−トリアジン−５−カルボキシレート （ａ） ベンジル5,6−ジヒドロ−１−メチル−２−フ
エニル−4H−1,3,4−トリアジン−５−カルボキシレー
ト 乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）中のベンゼンカルボ
クスイミジツク酸−Ｎ−メチルヒドラジドモノヒドロア
イオダイド（0.43g）およびベンゼン（2.5ml）中のベン
ジル２−ブロモ−プロプ−２−エノエート（0.41g）を
０゜に冷却しそして窒素の雰囲気下で一緒に撹拌する。
ジメチルホルムアミド（5ml）中の1,5−ジアザビシクロ
〔4,3,0〕ノン−５−エン（0.4ml）の溶液を徐々に加え
そして混合物を０゜で更に20分間撹拌する。酢酸エチル
（100ml）を加えそして混合物を塩水（30ml）で洗滌し
そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を減圧下で
除去してオレンジ色の油状物として標記ａ）項生成物
（0.46g）を得る。
質量スペクトルはM+309（基ピーク91）を示す。
速原子衝撃質量スペクトルはM+310（基ピーク91）を示
す。
C18H19N3O2は309の分子量を必要とする。
（ｂ） ベンジル４−〔３−アセチルチオ−１−オキソ
プロピル〕−5,6−ジヒドロ−１−メチル−２−フエニ
ル−4H−1,3,4−トリアジン−５−カルボキシレート ３−アセチルチオプロパノイルクロライド（0.25g）、
ポリ（４−ビニルピリジン）（0.4g）および工程（ａ）
からの生成物を、窒素の雰囲気下乾燥トルエン（20ml）
中で一緒に24時間撹拌する。ジエチルエーテル（20ml）
を加えそして固形物を去しそしてジエチルエーテルで
洗滌する。液を減圧下で蒸発させる。得られた油状物
を、溶離剤として酢酸エチル10％／石油エーテル90％を
使用してフラツシユクロマトグラフイー処理によつて精
製してこはく色の油状物として標記化合物（0.11g）を
得る。
質量スペクトルは、M+439（基ピーク93）を示す。
C23H25N3O4Sは、439の分子量を必要とする。
NMR、CDCl3δ:1.84（S,3H）、2.31（Ｓ）、2.35−3.35
（ｍ）、4.41（m,1H）、5.15（ｍ）、7.08−7.51（ｍ） 例６に記載した方法によつて次の化合物を適当な出発物
質から製造した。
例 13 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｒ）−カルボン酸 融点67〜69゜ C17H29N3O5S・2H2Oに対する元素分析値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値： 48.22 7.80 9.93 7.57 実験値： 48.37 7.99 9.42 7.2 例 14 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｒ）−エトキシカ
ルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｒ）−カルボン酸 融点67〜69゜ C17H29N3O5S・0.5H2Oに対する元素分析値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値： 51.52 7.58 10.61 8.08 実験値： 51.44 7.52 10.38 7.79 例 15 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｒ）−エトキシカ
ルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸 融点124−125゜ C17H29N3O5Sに対する元素分析値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値： 52.71 7.49 10.85 8.27 実験値： 52.46 7.63 10.77 8.07 例５の方法によつて（適当な出発物質を使用して）次の
化合物を製造した。
例 16 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−５−フエ
ニル−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン
酸 融点151゜で軟化、165−170゜で分解。
速原子衝撃質量スペクトルは、M+442（基ピーク91）を
示す。
C22H23N3O5Sは441の分子量を必要とする。
例 17 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジ
ヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボ
ン酸 融点161゜で軟化、179−184゜で分解。
速原子衝撃質量スペクトルはM+422（基ピーク91）を示
す。
C20H27N3O5Sは421の分子量を必要とする。
例 18 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ
ブチル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チ
アジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸 融点 156〜159゜ 例４の方法によつて（適当な出発物質を使用して）次の
化合物を製造した。
例 19 ５−シクロヘキシル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ル〕−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−
（Ｓ）−カルボン酸 融点136〜138゜ 例 20 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
５−（ピリジン−３−イル）−1,3,4−チアジアゾール
−２−（Ｓ）−カルボン酸 融点160−163゜（約140゜で軟化） 例 21 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
５−イソプロピル−1,3,4−チアジアゾール−２−
（Ｓ）−カルボン酸融点151〜152゜ 例 22 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カ
ルボン酸 融点161〜162゜ 例 23 ５−ｔ−ブチル−３−〔N2−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リシル〕−2,
3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カ
ルボン酸塩酸塩 テトラヒドロフラン（20ml）および水（20ml）中の５−
ｔ−ブチル−３−〔N2−（１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リシル〕−2,3−
ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カル
ボン酸（例４の方法によつて適当な出発物質を使用する
ことによつて製造した0.97g）の溶液を、1N塩酸（3.8m
l）で処理する。溶剤を蒸発させてそして残留物をジク
ロロメタンおよびトルエンの混合物にとる。溶剤を蒸発
によつて除去して白色の固体として標記生成物（0.9g）
を得る。
質量スペクトル（FAB）はM+507（基ピーク84）を示す。
C25H38N4O5Sは506の分子量を必要とする。
例 24 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−
2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｒ）−
カルボン酸 例４の工程（ｄ）の方法によつて例４の工程（ｂ）の生
成物から製造した。融点60−63゜ 例 25 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
５−（モルホリン−４−イル）−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−（Ｓ）−カルボン酸マレイン酸塩 エタノール（25ml）中の３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ル〕−2,3−ジヒドロ−５−（モルホリン−４−イル）
−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸
（0.47g）（例４の方法によつて適当な出発物質から製
造した）の溶液を、マレイン酸（0.11g）で処理する。
溶剤を蒸発によつて除去する。残留物をアセトニトリル
とともにすりつぶして白色の固体として標記生成物（0.
31g）を得る。融点174〜175゜ 適当な出発物質を使用して例３の方法によつて次の化合
物を製造した。
例 26 ５−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプ
ト−１−オキソプロピル）−1,3,4−チアジアゾール−
２−カルボン酸 融点128゜ 例 27 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプ
ロピル）−５−（４−メトキシフエニル）−1,3,4−チ
アジアゾール−２−カルボン酸 融点164゜ 例 28 エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル）
−2,3−ジヒドロ−５−メチルアミノ−1,3,4−チアジア
ゾール−２−カルボキシレート 融点102〜103゜ 質量スペクトルはM+319（基ピーク116）を示す。
C11H17N3O4S2は319の分子量を必要とする。
例 29 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプ
ロピル）−５−（２−メチルフエニル）−1,3,4−チア
ジアゾール−２−カルボン酸 融点118〜120゜ 例 30 ５−（フラン−２−イル）−2,3−ジヒドロ−３−（３
−メルカプト−１−オキソプロピル）−1,3,4−チアジ
アゾール−２−カルボン酸 融点105−108゜ 例 31 エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル）
−５−（４−クロロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1,3,4
−チアジアゾール−２−カルボキシレート 例３の工程（ａ）および（ｂ）の方法と類似した方法に
よつて製造した。生成物はきれいなゴム状物として単離
される。
化合物のNMRスペクトル（CDCl3）は、δ7.50（4H、ｑ、
芳香族ＣＨ）、デルタ2.34（3H、Ｓ、−SCOCＨ ３）およ
びデルタ6.30（1H、Ｓ、複素環式ＣＨ）において特有の
ピークを示す。
例 32 ベンジル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピ
ル）−５−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジア
ゾール−２−カルボキシレート 適当な出発物質を使用して例３の工程（ａ）および
（ｂ）の方法によつて製造した。生成物は油状物として
単離される。
NMRスペクトル（CDCl3）はデルタ6.17（1H、Ｓ、複素環
式ＣＨ）において特有のシグナルを示す。
例 33 ベンジル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピ
ル）−2,3−ジヒドロ−５−（２−フエニルエチル）−
1,3,4−チアジアゾール−２−カルボキシレート 例３の工程（ａ）および（ｂ）の方法と類似した方法に
よつて製造した。生成物は油状物として単離される。
NMRスペクトル（CDCl3）は、デルタ6.10（1H、Ｓ、複素
環式CH）において特有のシグナルを示す。
例 34 エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル）
−2,3−ジヒドロ−５−（ナフタレン−２−イル）−1,
3,4−チアジアゾール−２−カルボキシレート （ａ） ナフタレン−２−カルボチオイツク酸ヒドラジ
ド 例７の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の方法
によつて適当な出発物質から製造した。融点166−167゜ （ｂ） エチル 2,3−ジヒドロ−５−（ナフタレン−
２−イル）−1,3,4−チアジアゾール−２−カルボキシ
レート 例３の工程（ａ）の方法によつて工程（ａ）の生成物お
よびエチルグリオキシレートから製造する。粗生成物は
更に精製することなしに使用する。
（ｃ） エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプ
ロピル）−2,3−ジヒドロ−５−（ナフタレン−２−イ
ル）−1,3,4−チアジアゾール−２−カルボキシレート 例３の工程（ｂ）の方法によつて工程（ｂ）の粗生成物
および３−アセチルチオプロパノイルクロライドから製
造した。融点107〜108゜ 質量スペクトル（FAB）は+M417（基ピーク213）を示
す。
C20H20N2O4S2は416の分子量を必要とする。
例 35 ５−（アダマント−１−イル）−2,3−ジヒドロ−３−
（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−1,3,4−チ
アジアゾール−２−カルボン酸 （ａ） メチル１−アダマンタンカルボジチオエート 乾燥ベンゼン中の１−アダマンタンカルボン酸クロライ
ド（9.0g）および2,4−ビス−メチルチオ−1,2,3,4−ジ
チアホスフエタン−2,4−ジサルフアイド（12.9g）の混
合物を、５時間加熱還流する。溶剤を蒸発させて残留物
をフラツシユクロマトグラフイー処理によつて精製して
黄色の固形物として標記ａ）項生成物（6.2g）を得る。
融点64.5〜66゜ （ｂ） アダマンタン−１−カルボチオイツク酸ヒドラ
ジド メタノール（50ml）中の工程（ａ）の生成物（1g）の溶
液をヒドラジン水和物（0.3g）で処理しそして混合物を
室温で１時間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物を水と
ともにすりつぶしそしてpHを７に調節して白色の固形物
として標記ｂ）項生成物（0.8g）を得る。融点204〜206
゜ （ｃ） エチル５−（アダマント−１−イル）−2,3−
ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−カルボキシレ
ート 工程（ｂ）の生成物を例３の工程（ａ）の方法によつて
エチルグリオキシレートで処理して油状物として標記
ｃ）項生成物（1.5g）を得る。
（ｄ） エチル５−（アダマント−１−イル）−2,3−
ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプロピ
ル）−1,3,4−チアジアゾール−２−カルボキシレート 工程（ｃ）の粗生成物を例３の工程（ｂ）の方法によつ
て３−アセチルチオプロパノイルクロライドで処理して
油状物として標記ｄ）項生成物を得る。
質量スペクトル（FAB）はM+425（基ピーク221）を示
す。
C20H28N2O4S2は424の分子量を必要とする。
（ｅ） ５−（アダマント−１−イル）−2,3−ジヒド
ロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−1,
3,4−チアジアゾール−２−カルボン酸 工程（ｄ）の生成物を例３の工程（ｃ）の方法によつて
水酸化カリウムで処理して白色の固形物として標記生成
物を得る。融点183〜184゜ 質量スペクトル（FAB）は、M+355（基ピーク221）を示
す。
C16H22N2O3S2は354の分子量を必要とする。
例 36 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプ
ロピル）−５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−
カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩 エーテル（10ml）中のジシクロヘキシルアミン（0.5m
l）の溶液を、エーテル（20ml）中の2,3−ジヒドロ−３
−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−５−メチ
ル−1,3,4−チアジアゾール−２−カルボン酸（0.5g）
（例３の方法によつて適当な出発物質から製造した）の
溶液に加える。溶剤を蒸発によつて除去する。
残留物をエーテルとともにすりつぶして白色の固体とし
て標記化合物（0.5g）を得る。
融点150〜153゜ 適当な出発物質を使用して例36の方法によつて次の化合
物を製造した。
例 37 ５−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−３−（３−メル
カプト−１−オキソプロピル）−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩 融点174〜176゜ 例 38 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプ
ロピル）−５−メチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−
２−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩 融点150〜153゜ 例 39 ベンジル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジ
ヒドロ−５−メチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−２
−（Ｓ）−カルボキシレート 例１の方法と同様な方法によつて適当な出発物質から製
造した。生成物はきれいなゴム状物として単離される。
化合物のNMRスペクトルは、デルタ2.55（3H、Ｓ、−SC
Ｈ ３）および6.32（1H、Ｓ、複素環式ＣＨ）において特
有のシグナルを示す。
例 Ａ アンギオテンシン変換酵素の阻害剤の試験管内試験 この方法は、放射性基質〔グリシン−１−14C〕−ヒプ
リル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシン（HHL）を使用す
る以外はクシユマンおよびチユングの方法（1971年）に
基くものである。この基質の加水分解は、放出された〔
14C〕−馬尿酸の液体シンチレーシヨン計数によつて測
定できる。ウサギの肺アセトン粉末（シグマ）の抽出液
を37゜で30分培養することによつて2mM HHLを加水分解
し次で反応混合物を酸性にそして酢酸エチルで〔14C〕
ヒプレートを抽出する。
阻害剤をはじめに0.01mMで試験しそしてもし活性が見出
された場合はより低濃度で再試験を行いIC50を測定す
る。酵素活性に影響を与えることなしに１％の最終濃度
のジメチルスルホキシドを溶解助剤として使用すること
ができる。特に関心のある化合物を広範囲な基質および
阻害剤濃度で検討して阻害の型を測定しそしてまたACE
に対する特異性を確立するために他の酵素例えばカルボ
キシペプチダーゼＡに対して試験する。
例 Ｂ 抗高血圧効果を、オカモト品種の非麻酔自然発症高血圧
ラツト（SHR）において検討する。化合物を投与する１
時間前および化合物の経口的服用（投与量範囲0.1〜100
mg/KgP.O.）後１、３、５および24時間後に、電気的血
圧計を使用するテールカツフ法（tail cuff method）に
よつて収縮血圧および心拍数を測定する。それぞれのパ
ラメーターの変化％を予備処理した対照値に関して測定
する。
例 Ｃ この処方物は、直接圧縮錠剤にすることができるかまた
は圧縮または被覆することなしにゼラチンカプセルに充
填することもできる。
例 Ｄ この処方物は、顆粒となしそして次に圧縮して錠剤にす
ることができる。このようにする代りに、顆粒をゼラチ
ンカプセルに充填することもできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 285/125 285/16 401/04 ２１３ 405/04 ２５３ 413/04 ２１３ ３０７ 417/04 ２１３ ３０７ // Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＥＱ 31/44 ＡＢＵ 31/54 (31)優先権主張番号 ８６１２０６０ (32)優先日 1986年５月17日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ジヨン・デイクソン イギリス国レスターシヤー州ニアーメルト ンモウブレイ．グレイトダルビー．メイン ストリート．チヤーチフアーンハウス（番 地なし)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、ＹはＳ、ＯまたはNR9であり、 ｎは０または１であり、 R9は水素またはC1〜C10のアルキルであり、 R3は水素、C1〜C10のアルキル、C3〜C10のシクロアルキ
    ル、CF3、SR10、ピリジニル、モルホリニルまたはフラ
    ニルから選択された複素環式基、NR4R5、フェニルまた
    はC7〜C12のフェニルアルキルでありそしてフェニルお
    よびフェニルアルキルは場合によっては更にフェニル基
    に融合されていてもよくそして複素環式基および任意の
    フェニル基は場合によってはC1〜C6のアルキル、ハロゲ
    ン、C1〜C6のアルコキシ、ニトロ、ニトリル、CF3、S
    R6、NR7R11またはヒドロキシによって置換されていても
    よく、 R6、R7およびR11は、同一または異なっていてよくそれ
    ぞれ水素またはC1〜C10のアルキルであり、 R4およびR5は、同一または異なっていてもよく、それぞ
    れ水素、C1〜C10のアルキルまたはフェニルであり、 R10はC1〜C10のアルキルであり、 X1はＳまたはＯであり、 Ｒが水素、C1〜C10のアルキルまたはNH2によって置換さ
    れたC1〜C6のアルキルであり、 ＺがR2CH（COOH）NH−またはR1SCH2−であり、 R1が水素またはR8CO−であり、 R8がC1〜C10のアルキルまたはフェニルでありそして R2がC1〜C10のアルキルまたはC7〜C12のフェニルアルキ
    ルである〕 の化合物およびその薬学的に許容し得る塩、エステルお
    よびアミド。
  2. 【請求項２】X1がＯである前記特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】ＺがR2CH（COOH）NH−でありそしてR3がC1
    〜C10のアルキルまたはC3〜C10のシクロアルキルである
    前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＺがR2CH（COOH）NH−であり、 ＹがＳであり、 Ｒがメチルまたはアミノブチルであり、 ｎが０であり、 R2がｎ−プロピルまたはフェニルエチルであり、 R3がｔ−ブチルでありそして すべての不斉炭素原子がＳ配置にある前記特許請求の範
    囲第２項記載の化合物。
  5. 【請求項５】５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）
    −エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
    アラニル〕−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−
    ２−（Ｓ）−カルボン酸、 ５−ｔ−ブチル−３−〔N2−（１−（Ｓ）−カルボキシ
    −３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル〕−2,3−ジヒ
    ドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン
    酸および ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
    ルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
    1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸およ
    び これらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボ
    ニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕2,3−
    ジヒドロ−５−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−２
    −（Ｓ）−カルボン酸、 ベンジル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
    −３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジ
    ヒドロ−５−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−２−
    （Ｒ）−カルボキシレート、 ベンジル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
    −３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジ
    ヒドロ−５−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−２−
    （Ｓ）−カルボキシレート、 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
    ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
    ５−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｒ）−
    カルボン酸、 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプ
    ロピル）−５−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−２
    −カルボン酸、 エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル）
    −2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,3,4−チアジアゾー
    ル−２−カルボキシレート、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
    ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−
    2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−
    カルボン酸、 ベンジル５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エ
    トキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラ
    ニル〕−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−
    （Ｒ）−カルボキシレート、 ベンジル５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エ
    トキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラ
    ニル〕−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−
    （Ｓ）−カルボキシレート、 ５−ｔ−ブチル−３−〔N2−（１−（Ｓ）−カルボキシ
    −３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル〕−2,3−ジヒ
    ドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン
    酸、 ベンジル３−〔N6−ベンジルオキシカルボニル−N2−
    （１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニ
    ルプロピル）−Ｌ−リシル〕−５−ｔ−ブチル−2,3−
    ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｒ）−カル
    ボキシレート、 ベンジル３−〔N6−ベンジルオキシカルボニル−N2−
    （１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニ
    ルプロピル）−Ｌ−リシル〕−５−ｔ−ブチル−2,3−
    ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カル
    ボキシレート、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
    ルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
    1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸、 ベンジル５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エ
    トキシカルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジ
    ヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｒ）−カルボ
    キシレート、 ベンジル５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エ
    トキシカルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジ
    ヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボ
    キシレート、 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
    ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
    ５−〔４−（メチルチオ）フェニル〕−1,3,4−チアジ
    アゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸、 ｔ−ブチル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
    ル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−
    ジヒドロ−５−〔４−（メチルチオ）フェニル〕−1,3,
    4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボキシレート、 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−２−（Ｓ）−
    メチル−１−オキソプロピル）−５−フェニル−1,3,4
    −チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸、 ベンジル３−（３−アセチルチオ−２−（Ｓ）−メチル
    −１−オキソプロピル）−2,3,−ジヒドロ−５−フェニ
    ル−1,3,4−チアジアゾール−２−カルボキシレート、 ２−シクロヘキシル−5,6−ジヒドロ−４−（３−メル
    カプト−１−オキソプロピル）−4H−1,3,4−チアジア
    ジン−５−カルボン酸、 ベンジル４−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピ
    ル）−２−シクロヘキシル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4
    −チアジアジン−５−カルボキシレート、 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプ
    ロピル）−５−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−
    ２−カルボン酸、 エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル）
    −2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,3,4−オキサジアゾ
    ール−２−カルボキシレート、 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプ
    ロピル）−５−〔４−（トリフルオロメチル）フェニ
    ル〕−1,3,4−チアジアゾール−２−カルボン酸、 ベンジル３−〔３−アセチルチオ−１−オキソプロピ
    ル〕−2,3−ジヒドロ−５−〔４−（トリフルオロメチ
    ル）フェニル〕−1,3,4−チアジアゾール−２−カルボ
    キシレート、 ベンジル４−〔３−アセチルチオ−１−オキソプロピ
    ル〕−5,6−ジヒドロ−１−メチル−２−フェニル−4H
    −1,3,4−トリアジン−５−カルボキシレート、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
    ルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
    1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｒ）−カルボン酸、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｒ）−エトキシカ
    ルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
    1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｒ）−カルボン酸、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｒ）−エトキシカ
    ルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
    1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸、 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプ
    ロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−５−フェ
    ニル−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン
    酸、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ
    −３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジ
    ヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボ
    ン酸、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ
    ブチル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チ
    アジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸、 ５−シクロヘキシル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキ
    シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
    ル〕−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−
    （Ｓ）−カルボン酸、 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
    ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
    ５−（ピリジン−３−イル）−1,3,4−チアジアゾール
    −２−（Ｓ）−カルボン酸、 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
    ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
    ５−イソプロピル−1,3,4−チアジアゾール−２−
    （Ｓ）−カルボン酸、 ５−ｔ−ブチル−３−〔N2−（１−（Ｓ）−エトキシカ
    ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル〕−2,
    3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カ
    ルボン酸、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
    ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−
    2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｒ）−
    カルボン酸、 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
    ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
    ５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カ
    ルボン酸、 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
    ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジヒドロ−
    ５−（モルホリン−４−イル）−1,3,4−チアジアゾー
    ル−２−（Ｓ）−カルボン酸、 ５−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプ
    ト−１−オキソプロピル）−1,3,4−チアジアゾール−
    ２−カルボン酸、 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプ
    ロピル）−５−（４−メトキシフェニル）−1,3,4−チ
    アジアゾール−２−カルボン酸、 エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル）
    −2,3−ジヒドロ−５−メチルアミノ−1,3,4−チアジア
    ゾール−２−カルボキシレート、 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプ
    ロピル）−５−（２−メチルフェニル）−1,3,4−チア
    ジアゾール−２−カルボン酸、 ５−（フラン−２−イル）−2,3−ジヒドロ−３−（３
    −メルカプト−１−オキソプロピル）−1,3,4−チアジ
    アゾール−２−カルボン酸、 エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル）
    −５−（４−クロロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1,3,4
    −チアジアゾール−２−カルボキシレート、 ベンジル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピ
    ル）−５−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジア
    ゾール−２−カルボキシレート、 ベンジル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピ
    ル）−2,3−ジヒドロ−５−（２−フェニルエチル）−
    1,3,4−チアジアゾール−２−カルボキシレート、 エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル）
    −2,3−ジヒドロ−５−（ナフタレン−２−イル）−1,
    3,4−チアジアゾール−２−カルボキシレート、 ５−（アダマント−１−イル）−2,3−ジヒドロ−３−
    （３−メルカプト−１−オキソプロピル）−1,3,4−チ
    アジアゾール−２−カルボン酸、 エチル５−（アダマント−１−イル）−2,3−ジヒドロ
    −３−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−1,3,
    4−チアジアゾール−２−カルボキシレート、 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプ
    ロピル）−５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−
    カルボン酸、 ５−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−３−（３−メル
    カプト−１−オキソプロピル）−1,3,4−チアジアゾー
    ル−２−カルボン酸、 2,3−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプ
    ロピル）−５−メチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−
    ２−カルボン酸および ベンジル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
    −３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−2,3−ジ
    ヒドロ−５−メチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−２
    −（Ｓ）カルボキシレート、 およびこれらの薬学的に許容し得る塩から選択される前
    記特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】式（Ｉ） 〔式中、ＹはＳ、ＯまたはNR9であり、 ｎは０または１であり、 R9は水素またはC1〜C10のアルキルであり、 R3は水素、C1〜C10のアルキル、C3〜C10のシクロアルキ
    ル、CF3、SR10、ピリジニル、モルホリニルまたはフラ
    ニルから選択された複素環式基、NR4R5、フェニルまた
    はC7〜C12のフェニルアルキルでありそしてフェニルお
    よびフェニルアルキルは場合によっては更にフェニル基
    に融合されていてもよくそして複素環式基および任意の
    フェニル基は場合によってはC1〜C6のアルキル、ハロゲ
    ン、C1〜C6のアルコキシ、ニトロ、ニトリル、CF3、S
    R6、NR7R11またはヒドロキシによって置換されていても
    よく、 R6、R7およびR11は、同一または異なっていてよくそれ
    ぞれ水素またはC1〜C10のアルキルであり、 R4およびR5は、同一または異なっていてもよく、それぞ
    れ水素、C1〜C10のアルキルまたはフェニルであり、 R10はC1〜C10のアルキルであり、 X1はＳまたはＯであり、 Ｒが水素、C1〜C10のアルキルまたはNH2によって置換さ
    れたC1〜C6のアルキルであり、 ＺがR2CH（COOH）NH−またはR1SCH2−であり、 R1が水素またはR8CO−であり、 R8がC1〜C10のアルキルまたはフェニルでありそして R2がC1〜C10のアルキルまたはC7〜C12のフェニルアルキ
    ルである〕 の化合物およびその薬学的に許容し得る塩、エステルお
    よびアミドを製造するにあたり、式（III） ZCHRC（＝X1）Ｘ （III） （式中、Ｚ、ＲおよびX1は前述したものと同一意義を有
    し、Ｘはハロゲン原子または水酸基である）の化合物と
    式（II） （式中Ｙおよびｎは前述したものと同一意義を有する）
    の化合物またはその塩、エステル、アミド、互変異性体
    または保護された誘導体と反応させ、 そして望ましいかまたは必要な場合には得られた化合物
    の脱保護または薬学的に許容し得る塩、エステルまたは
    アミドへの式（Ｉ）の化合物の変換またはその逆、 からなる前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
    し得る塩、エステルまたはアミドの製造方法。
  8. 【請求項８】式（Ｉ） 〔式中、ＹはＳ、ＯまたはNR9であり、 ｎは０または１であり、 R9は水素またはC1〜C10のアルキルであり、 R3は水素、C1〜C10のアルキル、C3〜C10のシクロアルキ
    ル、CF3、SR10、ピリジニル、モルホリニルまたはフラ
    ニルから選択された複素環式基、NR4R5、フェニルまた
    はC7〜C12のフェニルアルキルでありそしてフェニルお
    よびフェニルアルキルは場合によっては更にフェニル基
    に融合されていてもよくそして複素環式基および任意の
    フェニル基は場合によってはC1〜C6のアルキル、ハロゲ
    ン、C1〜C6のアルコキシ、ニトロ、ニトリル、CF3、S
    R6、NR7R11またはヒドロキシによって置換されていても
    よく、 R6、R7およびR11は、同一または異なっていてよくそれ
    ぞれ水素またはC1〜C10のアルキルであり、 R4およびR5は、同一または異なっていてもよく、それぞ
    れ水素、C1〜C10のアルキルまたはフェニルであり、 R10はC1〜C10のアルキルであり、 X1はＳまたはＯであり、 Ｒが水素、C1〜C10のアルキルまたはNH2によって置換さ
    れたC1〜C6のアルキルであり、 ＺがR2CH（COOH）NH−またはR1SCH2−であり、 R1が水素またはR8CO−であり、 R8がC1〜C10のアルキルまたはフェニルでありそして R2がC1〜C10のアルキルまたはC7〜C12のフェニルアルキ
    ルである〕 の化合物およびその薬学的に許容し得る塩、エステルお
    よびアミドを製造するにあたり、１またはそれ以上のア
    ミノ基がC2〜C7のアルコキシカルボニルもしくはC8〜C
    13のフェニルアルコキシカルボニルの保護基で保護され
    た、あるいは１またはそれ以上のカルボキシ基がC1〜C6
    のアルコキシもしくはC7〜C12のフェニルアルコキシの
    保護基で保護された前記式（Ｉ）を有する化合物から前
    記保護基を除去し、 そして望ましいかまたは必要な場合には得られた化合物
    の脱保護または薬学的に許容し得る塩、エステルまたは
    アミドへの式（Ｉ）の化合物の変換またはその逆、 からなる前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
    し得る塩、エステルまたはアミドの製造方法。
  9. 【請求項９】式（Ｉ） 〔式中、ＹはＳ、ＯまたはNR9であり、 ｎは０または１であり、 R9は水素またはC1〜C10のアルキルであり、 R3は水素、C1〜C10のアルキル、C3〜C10のシクロアルキ
    ル、CF3、SR10、ピリジニル、モルホリニルまたはフラ
    ニルから選択された複素環式基、NR4R5、フェニルまた
    はC7〜C12のフェニルアルキルでありそしてフェニルお
    よびフェニルアルキルは場合によっては更にフェニル基
    に融合されていてもよくそして複素環式基および任意の
    フェニル基は場合によってはC1〜C6のアルキル、ハロゲ
    ン、C1〜C6のアルコキシ、ニトロ、ニトリル、CF3、S
    R6、NR7R11またはヒドロキシによって置換されていても
    よく、 R6、R7およびR11は、同一または異なっていてよくそれ
    ぞれ水素またはC1〜C10のアルキルであり、 R4およびR5は、同一または異なっていてもよく、それぞ
    れ水素、C1〜C10のアルキルまたはフェニルであり、 R10はC1〜C10のアルキルであり、 X1はＳまたはＯであり、 Ｒが水素、C1〜C10のアルキルまたはNH2によって置換さ
    れたC1〜C6のアルキルであり、 ＺがR2CH（COOH）NH−またはR1SCH2−であり、 R1が水素またはR8CO−であり、 R8がC1〜C10のアルキルまたはフェニルでありそして R2がC1〜C10のアルキルまたはC7〜C12のフェニルアルキ
    ルである〕 の化合物およびその薬学的に許容し得る塩、エステルお
    よびアミドを製造するにあたり、 Ｙ含有複素環の不斉炭素原子がＲ配置にある前記式
    （Ｉ）の化合物の前記不斉炭素原子をＳ配置に変換し、 そして望ましいかまたは必要な場合には得られた化合物
    の脱保護または薬学的に許容し得る塩、エステルまたは
    アミドへの式（Ｉ）の化合物の変換またはその逆、 からなる前記不斉炭素原子がＳ配置である前記式（Ｉ）
    の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、エステルま
    たはアミドの製造方法。
  10. 【請求項１０】式（Ｉ） 〔式中、ＹはＳ、ＯまたはNR9であり、 ｎは０または１であり、 R9は水素またはC1〜C10のアルキルであり、 R3は水素、C1〜C10のアルキル、C3〜C10のシクロアルキ
    ル、CF3、SR10、ピリジニル、モルホリニルまたはフラ
    ニルから選択された複素環式基、NR4R5、フェニルまた
    はC7〜C12のフェニルアルキルでありそしてフェニルお
    よびフェニルアルキルは場合によっては更にフェニル基
    に融合されていてもよくそして複素環式基および任意の
    フェニル基は場合によってはC1〜C6のアルキル、ハロゲ
    ン、C1〜C6のアルコキシ、ニトロ、ニトリル、CF3、S
    R6、NR7R11またはヒドロキシによって置換されていても
    よく、 R6、R7およびR11は、同一または異なっていてよくそれ
    ぞれ水素またはC1〜C10のアルキルであり、 R4およびR5は、同一または異なっていてもよく、それぞ
    れ水素、C1〜C10のアルキルまたはフェニルであり、 R10はC1〜C10のアルキルであり、 X1はＳまたはＯであり、 Ｒが水素、C1〜C10のアルキルまたはNH2によって置換さ
    れたC1〜C6のアルキルであり、 ＺがR2CH（COOH）NH−またはR1SCH2−であり、 R1が水素またはR8CO−であり、 R8がC1〜C10のアルキルまたはフェニルでありそして R2がC1〜C10のアルキルまたはC7〜C12のフェニルアルキ
    ルである〕 の化合物およびその薬学的に許容し得る塩、エステルお
    よびアミドを製造するにあたり、前記式（Ｉ）の化合物
    または該化合物の他の塩、エステルまたはアミドを、利
    用できる薬学的に許容し得るイオンを含有しそして式
    （Ｉ）の化合物または該化合物の別の塩、エステルまた
    はアミドを式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩に
    変換可能な化合物で処理することにより前記式（Ｉ）の
    化合物の薬学的に許容し得る塩を生成させ、 そして望ましいかまたは必要な場合には得られた化合物
    の脱保護または薬学的に許容し得る塩、エステルまたは
    アミドへの前記式（Ｉ）の化合物の変換またはその逆、 からなる前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
    し得る塩、エステルまたはアミドの製造方法。
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