JPS6253976A - 複素環式カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な化合物、該化合物の製造方法および該
化合物を含有する組成物に関するものである。

例えばフランス特許第２，３７２，８０４号明細書およ
びヨーロッパ特許第００１２４０１号明細書から広範囲
の種々なアンギオテンシン変換酵ＩＡ　（ＡＣＥ）阻害
剤が知られている。

本発明者等は、例えばＡＣ！！！！阻害剤としての有利
な性質を有する一群の化合物を見出した。

本発明によれば１式（１） の化合物およびその薬学的に許容し得る塩、エステルお
よびアミドが提供される。

上記式中、ＹはＳ、０またはＮＲ９であり、ｎはＯｌた
は１であり、Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ１ｏのアルキル
であ）、Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ１ｏのアルキル。

０３−＜１ｏのシクロアルキル、ＣＦ５．５Ｒ１０１１
個またはそれ以上のＳ、０またはＮ原子を含有する５ｔ
たは６員の複素環式基％　ＮＲ４Ｒ５ｓフェニルまたは
０７〜Ｃ１２のフェニルアルキルであ）そしてこれらの
フェニル、フェニルアルキルおよび複素環式基は場合に
よっては更ＶＣフェニル基に融合されていてもよくそし
てまたこれらの複素環式基および任意のフェニル基は場
合によってはｃｌ−ｃ４アルキル、ハロゲンｈ　Ｃ１〜
Ｃ６のアルコキシ、ニトロ、ニトリルｓ　　ＯＦ’５　
ｓ　　ＢＨ３＊　ＮＲ７Ｒ１１またはヒドロキシによっ
て置換されていてもよ＜　＆　Ｒ６＋　”７およびＲ１
１は同一または異なりてそれぞれ水素または０１＜１ｏ
のアルキルでありｈ　Ｒ４およびＲ５は同一または異な
っていてもよくそれぞれ水素。

０ｌ−０１Ｑのアルキルまたはフェニルであり＊Ｒ１０
はＣ１ぺ１ｏのアルキルであり、ｘｌはＳまた０であ如
そしてＤは２〜１６個の原子を有する鎖でありそしてこ
の鎖は基ｃ＝ｘ１から２〜６原子離れた位置に０または
Ｓ含有置換分を有している〇本発明によれば、また。

（ａ）１種またはそれ以上のアミンまたはカルボン酸基
が保護されている式（１）の化合物からの保護基の除去
。

（１））　　式（至） ＤＣ（＝Ｘ１　）Ｘ　　　　　　　　　（１１０（式中
りおよびＸｌは前述したとおりでありそしてＸは良好な
離脱基である）の化合物と式（Ｉｆ）Ｒ罵 （式中Ｒ３，Ｙおよびｎは前述したとおりである）の化
合物またはその塩、エステル、アミド、互変異性体また
は保護された誘導体との反応。

（ｃ）　　Ｙ含有複素環の不斉炭素原子がＲ配置にある
式（１）の化合物の炭素原子がＳ配置にるる相当する化
合物への変換、 （（１）　　式（Ｖｌ） ＤＣ（＝Ｘ１　）ＯＨ（ＶＤ （式中りおよびＸｌは前述したとおりである）の化合物
と式（■）（式中Ｒ３，Ｙおよびｎは前述したとおりで
ある）の化合物との反応、または（ｅｌ）　　式（１）
の化合物または該化合物の別の塩、エステルまたはアミ
ドを、利用できる薬学的に許容し得るイオンを含有しそ
して式（１）の化合物または該化合物の他の塩、エステ
ルまたはアミドを式（１）の化合物の薬学的に許容し得
る塩に変換することができる化合物で処理することによ
る式（１）の化合物の薬学的に許容し得る塩の生成。

そして望ましいかまたは必要な場合には、得られた化合
物の脱保護または薬学的に許容し得る塩、エステ／Ｉ／
またはアミドへの式（１）の化合物の変換またはその逆
、 からなる式（１）の化合物またはその薬学的に許容し得
る塩、エステルまたはアミドの製造方法が提供される。

方法（ａ）においては、保護基は従来はプチド合成に使
用されておりそしてペプチド合成に慣用的に使用されて
いる技術によって除去することのできる任意の保護基で
あってもよい。このように、使用し得るカルボキシ保護
基は、直鎖状または分枝鎖状のアルコキシであるＣ１〜
Ｃ６のアルコキシ例えばｔ−ブチルオキシまたはｃ７−
ｃ１２のフェニルアルコキシ例えばベンジルオキシであ
る。これらの基は、加水分解例えば水性のメタノール性
水酸化ナトリウムを使用する塩基性加水分解によって、
！たは例えばトリフルオロ酢酸を使用する開裂によって
または木炭上のパラジウムを使用する水素添加によって
除去することができる。使用し匈るアミノ保護基として
は、０２〜０７のアルキルオキシカルボニル例、ｔ　ハ
ｔ−プテルオ中ジカルボニルまたはＣ８〜０１５のフェ
ニルアルキルオキシカルボニル例えばベンジルオキシカ
ルボニルがあげられる。カルボキシ基が保護された出発
物質を使用するのが好ましい。

方法（ｂ）においては、基Ｘはハロゲン例えば臭素また
は塩素である。反応は、反応条件下で不活性である溶剤
例えばアセトニトリル中で０〜１００℃好適には約３０
℃の温度で実施することができる。反応は、好適には、
塩基性条件下例えばトリエチルアミンまたはポリビニル
ピリジンの存在下で実施される。

方法（０）の反応は１反応条件下で不活性である溶剤例
えばアセトニトリル中において０℃乃至溶剤の沸点好適
には２０〜３０℃の温度で実施することかできる。反応
は、無水の条件下例えば分子ふるいの存在下においてそ
して塩基例えばピロリジンの存在下において実施できる
・方法（、ｉｌの反応においては、任意の慣用のペプチ
ド合成法を使用することができる。

反応は、場合によっては反応系内における酸の活性化誘
導体例えば無水物またはジシクロへキシルカルボジイミ
ド誘導体の形成からなる。

反応は、反応条件下で不活性である溶剤例えばジクロロ
メタンまたは酢酸エチル中で一１０’Ｃ乃至溶剤の沸点
好適には０〜３０’Ｃで実施することができる。反応は
、塩基例えばトリエチルアミンの存在下で実施すること
ができる。反応がジシクロへキシルカルボジイミドを使
用する場合は、反応は、活性化剤例えばヒドロキシベン
ゾトリアゾールの存在下で実施することができる。

反応は、当然使用される特定の活性化誘導体により変化
する◎ 方法（ｅ）においては、塩は、遊離酸またはその塩、エ
ステル、アミドまたは誘導体または遊離塩基またはその
塩または誘導体を１当量以上の適当な塩基または酸と反
応せしめることによって形成することができる。反応は
、塩が不溶性である溶剤または媒質中でかまたは塩が可
溶性である溶剤例えばエタノール、テトラヒドロフラン
またはジエチルエーテル中で実施することができる。溶
剤は真空乾燥または凍結乾燥によって除去し得る。反応
は複分解法であってもよくまた反応はイオン交換樹脂上
で実施することもできる。

式（１）の化合物の薬学的に許容し得る塩には。

アンモニウム塩、アルカリ金属塩例えばナトリウムおよ
びカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウムお
よびマグネシウム塩、有機塩基との塩例えばジシクロヘ
キシルアミンまたはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩
、およびアミノ酸例えばアルギニン、リジンなどとの塩
が含まれる。また、分子が塩基性質を含有する場合は、
有機または無機酸例えばＨＯＩｔ　、ＨＢｒ　。

Ｈ２ｓｏ４、Ｈ３Ｐ０４％メタンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、マレイン酸、フマール酸、ｔたはショウノ
ウスルホン酸との塩を包含する。例えば生成物の単離ま
たは精製において他の塩もまた有用であるけれども、非
毒性の生理学的に許容し得る塩が好適である。

前述した方法に対する出発物質は、既知であるかまたは
慣用の方法によって既知化合物から製造してもよい。従
って、ｎが０である式（ＩＩ）の化合物は、エタノール
のよりなアルカノール中で室温で式（ＩＶ） Ｒ，ｃ　（＝Ｙ　）ＮＨＮＨ２ｆｆ／）（式中Ｒ３およ
びＹは前述したとおりである）の化合物またはその塩を
グリオキシル酸（またはその塩、エステル、アミドまた
は保護された誘導体）と反応せしめることによって製造
することができる。

式（ＩＩ）の化合物は１式（■） （式中Ｒ３およびＹは前述したとおりである）の　　゛
互変異性形態またはその塩、エステル、アミドまたは保
護された誘導体として存在し得る。

ｎが１である式（Ｉｔ）の化合物は、例えば反応条件下
で不活性である溶剤例えばにンゼン中で塩基例えば１，
５−ジアザビシクロ（４，５，０）　／　７−５−エン
の存在下において０〜１００℃好適には０〜２５℃の温
度で弐拍の化合物またはその塩を式（■ ０Ｈ２＝ｃ００ｃｏｏＨ（Ｖ） （式中Ｘは前述したとおりである）の化合物またはその
塩、エステル、アミドまたは保護された誘導体と反応せ
しめることによって製造することができる。

式（２）の化合物は、それ自体既知の慣用の方法を使用
して適当な酸またはその誘導体から製造することができ
る。

式（１）の化合物およびそれに対する中間体は。

それ自体既知の慣用の技術を使用してそれらの反応混合
物から単離することができる。

前述した方法により式（１）の化合物またはその誘導体
を生成し得る。そのようにして生成された任意の誘導体
を処理して式（！）の遊離化合物を遊離することまたは
一つの誘導体を他の誘導体に変換することもまた本発明
の範囲に含まれる。

前述した方法のほかに、式（１）の化合物は、構造的に
類似した化合物の製造に対して知られている方法と同様
な種々の方法によって製造することができる。

更に、本発明によって、中間体として有用な式（Ｕ）の
化合物およびその塩、エステル、アミドおよび保護され
た誘導体が提供される。

薬学的に許容し得るエステルには％０１〜Ｃ１０アルコ
ールとのエステル例えば０１〜Ｃ６のアルキルエステル
およびベンジルアルコールとのエステルが包含される。

例えば、アミドは１例えば未置換のまたはモノ−または
ジ−０１〜Ｃ６アルキルアミドであってもよくそして慣
用の技術例えば相当する酸のエステルとアンモニアまた
は適当なアミンとの反応によって製造することができる
Ｏ Ｄは好ましくは２〜１１個の原子、より好適には３〜１
１個の原子そして最適には３〜６個の原子からなる鎖で
おる式＜１）の化合物である。

鎖り中の原子がＣおよびＮがら選択されることが好まし
い。更に好ましくは４個より少ないＮ原子、より好適に
は３個より少ないＮ原子そして最適にはＮ原子１個のみ
が鎖中に存在する０１ｆｌｆｉｌのＮ原子が鎖中にある
場合は、それは基Ｃ＝Ｘ１から５個よシ少ない原子、好
適には３個よシ少ない原子そして最適には１個の原子だ
け離れていることが好ましい。

鎖は、場合によっては置換されていてもよい。

このような置換分は＋Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、フェニ
ルおよび０１〜Ｃ６のアミノアルキルから選択されるこ
とが好適である。置換分は、鎖りのそれぞれまたはどち
らかの端部にあることが好ましい。このように置換分が
０１〜Ｃ１ｏのアルキルまたは０１〜Ｃ６のアミノアル
キルである場合は、それは基ｃ＝ｘ１に隣接する末端に
あることが好ましい。

アルキルＴ１を換分は、好適にはｂＣ１〜Ｃ６のアルキ
ル、より好適には０１〜Ｃ５のアルキルそして最適には
メチルである。アミノアルキル置換分は。

好適には０１〜Ｃ４のアミノアルキルそしてより好適に
はアミノブチルである。置換分がフェニルである場合は
、それは基Ｃ＝Ｘ１から離れた鎖りの末端にあることが
好ましい。

ＯまたはＳ含有置換分は、有機亜鉛をキレートできるも
のであることが好適である。０またはＳ含有置換分は、
好適には、基ｃ＝ｘ１から３〜５原子そしてより好適に
は基ｃ＝ｘ１から３原子離れた位置におる。置換分がＯ
を含有する場合は、それはＣ＝０基より好適には−ＣＯ
ＯＨ基またはその誘導体例えば０１〜Ｃ６のアル中ルエ
ステルであることが好ましい。置換分がＳｔ−含有する
場合は、それは基−８Ｈまたはその保護された誘導体例
えばアセチルチオであることが好適である。

Ｘｌは好適には０である。

式（Ｖ！Ｄ Ｒぺ ００Ｈ の化合物群およびこれらの薬学的に許容し得る塩、エス
テルおよびアミドが好適である。

上記式中 Ｒ３，Ｙおよびｎは前述したとおりであり、Ｒは水素、
０１〜Ｃ’１０のアルキルまたはＩＪＨ２で置換された
Ｃ１〜Ｃ６のアルキルであり、ＺはＲ２ＣＨ（ＣＯＯＨ
）ＮＨ−またはＲ１８０Ｈ２−テありＲ１は水素または
Ｒ，３ｃｏ−であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０のアルキルま
たは０７〜”１２のフェニルアルキルでありそしてＲ８
はＣ１〜Ｃ１ｏのアルキルまたはフェニルで４る。

２がＲ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−ｆ　６　ル式（１）　
ｃｏ　化合物２５１　好適である。

２がＲ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−である場合、式（■）
中の部分的構造−ＮＨＯＨＲＣＯ−は天然に生ずるアミ
ノ酸の一部であることが好ましい。特にＺがＲ２ＣＨ（
の五）ＮＥ（−でありそして２個の一０００Ｈ基が異な
る形態例えば一方がエステル化されており他方がそうで
ない化合物が提供される。また、置換分区中の基Ｃ０Ｏ
Ｈがエステルまたはアミドの形態例えば０１＜６のアル
キルエステル好適にはエチルエステルの形態にあること
が好適である。更に、置換分区中の基Ｃ００Ｅ（または
その誘導体が結合している炭素原子が８配置にあること
が好適である。

Ｒ％　”２Ｓ　Ｒ１，Ｒ４ｈ　”５ｓ　”６ｓ　Ｒ７ｓ
　Ｒ８，８９％Ｒ１０ｔたはＲ１１のいずれかがアルキ
ルを示す場合は、これらは独立して、例えば６個までの
炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状または環状アルキ
ルであり得る。ＲＦｉ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルまたは０
１〜Ｃ６のアミノアルキルでおることが好適である。Ｒ
が未置換の０１〜Ｃ６のアルキルである場合は、Ｒはメ
チルであることが好ましい。Ｒが０１〜Ｃ６のアミノア
ルキルである場合は、　ＮＨ２基は非分枝鎖の末端にあ
ることが好ましく、特にＲが基−ｃＨ２ｃＨ２ｃＨ２ｃ
ａ２冊２であることが好適である。更にＲが結合してい
る炭素原子が８配置にあることが好ましい。

Ｒ２がアルキルである場合は、それけ直鎖状のアルキル
でおるのが良く好適には０１〜Ｃ６のアルキルそして最
適にはｎ−プロピルである。Ｒ２がｃ７（１２のフェニ
ルアルキルである場合は、アルキル鎖は１〜３個の炭素
原子を含有することが好ましい。特にｓＲ２がフェニル
アルキルである場合は＆　Ｒ２カフェニルエチルである
ことが好ましい。

Ｒ８は０１〜ＣＨＩのアルキルであることが好ましく、
より好適には０１〜Ｃ６のアルキルそして最適にはメチ
ルである。

Ｒ１０は０１〜Ｃ６のアルキルそしてより好適にはメチ
ルであることが好ましい。

Ｒ５がアルキルを示す場合は、それは例えば１０個まで
の炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状または環状アル
キルである。環状アルキルなる語ハ、七ノー、ビーまた
はトリー環状アルカンを包含する。Ｒ５が５員複素環式
基を示す場合は、１個の１４種のみが存在することが好
ましい。Ｒ５が６員複素環式基を示す場合は、好適には
Ｎおよび０から選択された１個または２１！Ａの異種原
子が存在することが好ましい。Ｒ３の例は、メチル、ピ
リジル、フリル、メトキシ、メチルチオ。

ｔ−ブチル、インプロピル、シクロヘキシル。

モルホリニル、アダマンチル、メチルアミン。

インジル、ナフチルおよびフェニル（場合によってはメ
チルチオ、メトキシ、メチル、エテ／ｌ／、塩素または
ＯＦｇで置換されていてもよい）でらるＯ Ｒ５はＣ１〜Ｃ１０　　のアルキルまたはＣ３＾ＣＨ）
のシクロアルキルよシ好適には０１〜Ｃ６のアルキルま
たは０５〜Ｃ６のシクロアルキルであるととが好ましい
。特にＲ５はｔ−ブチルまたはシクロヘキシルのいずれ
かであることが好適である。

Ｙは好適には０．より好適にはＳである。

ｎは０でおることが好適である。

Ｙ含有複素環上の一０００Ｈ置換分は、誘導化されない
ことが好ましい。更ＫＹ含有複素環の不斉炭素原子はＳ
配置にあることが好ま、しい。

Ｒ１は好適には水素である。

特に、ＺがＲ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−であシ、ＹがＳ
であり、Ｒがメチルまたはアミノブチルであり、ｎがＯ
であり％Ｒ２がｎ−プロピルまたはフェニルエチルであ
りそし−（Ｒ５がｔ−ブチルでめる式（■）の特定の化
合物群およびその薬学的に許容し得る塩、エステルおよ
びアミドが好適である・式（ｖｉｌ）の化合物の好適な
塩は、マレイン酸塩。

塩酸塩、アンモニウム塩またはジシクロへキシル−アン
モニウム塩である。

式（１）の化合物は１１ＦＡま７ヒはそれ以上の不斉炭
素原子を含有しておりそしてそれ故に光学的および（ま
たは）ジアステレオ異性を示す。ジアステレオ異性体は
、慣用の技術例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶
化を使用して分離することができる。種々の光学異性体
は、慣用の技術例えば分別結晶化またはＨＰＬＧ技術を
使用する化合物のラセミ混合物置たは他の混合物からの
分離によって単離することができる。このようにする代
シに、所望の光学異性体は、ラセミ化を起さない条件下
で適当な光学的に活性な出発物置全反応せしめることに
よって製造することができる。不斉炭素原子がＳ配置に
ある式ｆｌ）および式（〜ｉｆ）の化合物が好適である
。

本発明の化合物は、類似構造の化合物と比較した場合に
、よシ効果的であり、副作用が少なく、よシ長く作用し
、よシ吸収され易く、毒性が低く、異なる方法で体組織
内に分布されかつその他の有利な性質を有するという点
において好都合である。

本発明の化合物は、薬理学的性質を有するために有用で
ある。特に、本発明の化合物は、アンギオテンシン変換
酵素を阻害しそしてその結果、アンギオテンシン■への
デカペプチドアンギオテンシンＩの変換を遮断する（例
Ａを参照されたい）。アンギオテンシン■は、哺乳動物
における強力な血管収縮剤である。それは、また、塩お
よび体液保持を招くアルドステロン放出を刺激する。血
圧の増大はこれらの変化の生理学的結果である。このよ
うに、アンギオテンシン変換＃素の阻害剤は、種々な動
物における有効な抗高血圧剤であシ（例Ｂを参照された
い）そして例えば腎血管、悪性または本態性高血圧また
は慢性のうつ血性心麻痺の患者に臨床的に使用される。

例えば、Ｄ、　Ｗ、クツシュマン等著の「Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔ、ｒｙ　Ｊ　１６巻５４８４頁（１９７７年）
およびｇ、　ｗ、ペトリロおよびにんオンブチ著の「Ｍ
ｅｄ、　Ｒｅ　ｓ、　Ｒｅｖ、　Ｊ　２巻９５頁（１９
８２年）を参照されたい。

このように、本発明の化合物は、ヒト全台めた高血圧の
唾乳動物を治療する抗高血圧剤として有用であシ、そし
て例えば適当な薬学的に許容し得る賦形剤、稀釈剤また
は担体を含有する製剤として血圧の低下を達成するため
に使用することができる。本発明の化合物を、一般に１
〜５００ｍ９の単位使用量で１日に数回例えば１〜４回
投与（動物またはヒト）シ、従って１日当シ１〜２００
０号の全投与量を与えることができる。

投与量は、病気のタイプおよび程度、患者の体重および
当業者が認識するであろうその他の７アクターによって
変化する。

本発明の化合物は、他の薬学的に活性な化合物例えば利
尿剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することがで
きる。他の薬学的に活性な化合物の使用量は、その化合
物をそれ自体で投与する場合に通常使用されている債で
あるが、好適には若干低い量である。これらの組み合わ
せについて説明すると、例えば１日当シ１〜２００〜の
範囲で臨床的に有効である本発明の抗高血圧剤の１種を
、例えば１日当シ１−２００ダの範囲の量で、以下に示
した抗高血圧剤および利尿剤と指示された１日当シの投
与量範囲で組み合わせることができる。即ち、 ヒドロクロロチアジド（１５〜２００＊）、クロロチア
ジド（１２５〜２ｏｏｏ１ｈｇ）、エタクリン酸（１５
〜２００１ｎ９）、アミロリド（５〜２０■）、フロ七
ミド（５〜８．Ｏｍｐ）、プロパノロール（２０〜４８
０ダ）、チモロール（５〜５０■）、ニフェジピン（２
０〜１００＃）、ベラパミル（１２ｏ〜４８ＤＩＲ９）
、およびメチルドーパ（６５〜２０００１１ｇ）ｏ更に
、ヒドロクロロチアジド（１５〜２００１Ｒ９）とアミ
ロリド（５〜２０〜）と本発明の変換酵素阻害剤（１〜
２００■）かまたはヒドロクロロチアジド（１５〜２０
０１Ｒ９）とチモロール（５〜５０Ｉｖ）と本発明の変
換酵素阻害剤（１〜２００Ｉｎ９）との三成分薬剤組み
合わせが考えられる。前述した投与量範囲は、１日当シ
の使用量を分割可能にするのに必要な単位ペース七基に
して調節することができる。また、投与量は、病気の程
度、患者の体重および当業者が認識するであろうその他
の７アクターによって変化し得る。

本発明によれば、また、薬学的に許容し得る補助剤、稀
釈剤または担体と混合した式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に許容し得る塩またはエステルの好適には８０重
量％よシ少なくそしてよシ好適には５０重ｆｆ１Ｌ１少
なく例えば１〜２０ＭＩｋ％からなる薬学的組成物が提
供される。

このように、化合物は、錠剤、カプセル、糖剤、坐剤、
懸濁液、溶液、注射液、移植剤、局所、剤例えば経皮製
剤例えばゲル、クリーム、軟膏、エーロゾルまたは重合
体系、または吸入形態例えばエーロゾルまたは粉末処方
物として使用し得る。

食道を経て摂取しそして内容物を胃腸管内に放出するよ
うになっている組成物が好適である。

従って、例えば直接に圧縮することによって製造される
錠剤が好ましい。この方法においては、活性成分を、潤
滑剤例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウ
ム、流動助剤例えばメルクまたはコロイド状二酸化珪素
、および、崩壊剤例えば澱粉またはニムセル、〔Ｎｙｍ
ｃｅｌ）、Ａｃ−Ｄｉ−８ｏｌｓエツクスプａタブ（Ｅ
Ｘｐｌ　ｏ　ｔａ　ｂ）およびプラストンＸ　Ｌ　（Ｐ
ｌａ　ｓ　ｄ　ｏｎｅ　ＸＬ）の商標名で販売されてい
る物質とともに、１種またはそれ以上の変性形態の澱粉
、燐酸カルシウム、糖例えばラクトース、微結晶セルロ
ースおよび（または）他の直接に圧縮できる賦形剤と混
合する。

次に、直接圧縮することによって錠剤を形成しそして糖
被覆または例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース
でフィルム被覆することができる。

あるいはまた、活性成分を打錠前に顆粒化することがで
きる。この場合には、活性成分を１種またはそれ以上の
澱粉、燐酸カルシウム、糖例えばラクトース、微結晶性
セルロースまたは他の適当な賦形剤と混合しそして結合
剤例えば澱粉、予じめゲル化した澱粉、ポリビニルピロ
リドン、ゼラチン、変性ゼラチンまたはセルロース誘樺
体例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて
顆粒化する。次に、この顆粒を乾燥し、ふるいにかけそ
して前述したような潤滑剤、流動助剤、および崩壊剤と
混合する。

次に、顆粒を圧縮することによって錠剤を形成しそして
これを糖被覆するかまたはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースでフィルムＭｍｆる。

他の方法として、打錠における中間体として前述したよ
うな粉末、混合物または顆粒を、適当な例えばゼラチン
のカプセルに充填する仁とができる。

活性成分の生物学的利用能を改善するためまたは利用能
の変化を少なめるために、化合物を（ａ）　　適当な溶
剤例えばポリエチレングリコール、ゲルカイア−（Ｇｅ
ｌｕｃａｉｒｅ　）、落花生前、（水素添加）植物油ま
たはみつろうに溶解しそして次に溶液をゼラチンカプセ
ルに充填することができる。

（ｂ）　　他の賦形剤と混合する前に噴霧乾燥または凍
結乾燥した形態として製造することができる。

（Ｃ）　　他の賦形剤と混合する前にミル処理および（
または）微小化して大なる表面積を有する粉末を製造す
ることができる。

（ｄ）　　溶液となしそして大なる表面積を有する不活
性賦形剤例えばコロイド状二酸化珪素上に分配すること
ができる。溶剤を蒸発させそして更に賦形剤を加える。

（ｅ）　　他の賦形剤との混合前にシクロデキストリン
との複合体に形成することができる。この複合体は光安
定性の増加を助ける。または（ｆ）　　更に賦形剤と混
合する前に例えばポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコール、変性セルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、尿素、または糖を使用して固溶体にする
かまたは共沈澱することができる。

前記化合物は通常の形態でもあるいは例えば前述したよ
うな変性形態であっても、調節された放出形態に調製す
ることができる。従って、化合物は、例えばエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはオ
イドラギット■（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）から形成された重
合体マトリックス中に分散または含有させることができ
る。あるいはまた、化合物は半透過性の膜例えばシェラ
ツク、エチルセルロースまたはアクリレート／メタクリ
レート重合体によって囲まれている錠剤またはビーズと
して調製することができる。

式（Ｉ）の化合物のあるものは、水和物または例えばエ
タノールのようなアルコールとの溶媒和物を形成するこ
とができ、あるいはまた例えばＹがＮＨである場合は互
変異性形態で存在することができる。

本発明を更に以下の例によって説明する。しかしながら
、本発明はこれらの例に限定されるものではない、以下
の例において、温度は℃である。

例　　１ ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）　−２，３−ジヒド
ロ−５−フェニル−１，５，４−チアジアゾール−２−
（Ｓ）−カルボン酸 （ａ）　　ベンジル２，３−ジヒドロ−５−フェニル−
１．３．４−チアジアゾール−２−カルボキシレート エタノール（５ｙ）中のベンゼンカルボチオイック酸ヒ
ドラジド（２ｇ）およびベンジルグリオキシレー）　（
２，６ｇ　）の溶液を窒素下室温で１８時間攪拌する。

溶剤を蒸発によって除去しそして残留物を７ラツユクロ
マトグラフイー処理してベージュ色の固形物として標記
ａ）項化合物を得る。

質量スペクトルはＭ＋　２　ｃ）　Ｂ　（基ピーク１６
６）を示す。

ａｓｓ　ＨＩ３　Ｎ２　ｏ２ｓは２９８の分子量を必要
とする。

（ｂ）　　ベンジル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）
−２，３−ジヒドロ−５−７二二ルー１．３．４−チア
ジアゾール−２−（６）−カルボキシレート ジクロロメタン（１００Ｔｎｔ）中のＮ　−（１−（Ｓ
）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ
−アラニン（５，１、Ｆ　）および１−ヒドロキシベン
シト＋７アゾール（１，７，９）の僚拌混合物を、ジク
ロロメタン（２５ｍ）中の工程＆）の生成物（６，８Ｓ
Ｍｌ）の溶液で処理する。ジクロロメタン（２０ｍ）中
のジシクロへキシルカルボジイミド（２，２６ＪＦ）の
溶液を２０分にわたって加えそして混合物を窒素上室温
で２日間攪拌する。

懸濁した固体を一過し、ｐ液を蒸発させそして残留物を
フラッシュクロマトグラフィー処理によって精製してゴ
ム状物として標記ｂ）項生酸物（３，２３＃）を得る。

速原子衝撃質量スペクトルはＭ”５６０（基ビーク９１
）を示す。

ｃｓｔ　Ｎ３３　Ｎ３　ｏｓ　Ｓは、５５９の分子ｆｉ
ｔ−必要とする。

（Ｃ）　　ベンジル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシ
カルポニ羞−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）
−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５，４−チア
ジアゾール−２（Ｓ）−カルボキシレート アセトニトリル（５，２ｍｇ　）中の工程（ｂ）からの
生成物（０，１６１）、ピロリジン（０，１６ゴ）およ
び３人分子ふるい（０，２、Ｐ　）の溶液を室温でぶ５
時間撹拌する。混合物を水に注加しそしてエーテルで抽
出し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発させる。

残留物を７ラツシユクロマ・トゲラフイー処理してゴム
状物として標記Ｃ）項生酸物（０，０５Ｉｌ）を得る。

速原子衝撃質量スペクトルはＭ＋５６０（基ピーク９１
）を示す。

Ｃ３１Ｎ３３　Ｎｓ　０５８は５５９の分子ｆｆｌを必
要とする。

（ｄ）　　３−　［：　Ｎ　−（１−（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニルク
ー２．’ａ−ジヒドロ−５−フェニル−１，５，４−チ
アジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸エタノール（２
０ｍｊ）中の工程（Ｃ）からの生成物（０，２ｔｌ）の
溶液を、木炭上の１０％パラジウム（ｏ、１ｙ）で処理
しそして加圧容器中で３気圧の水素下に室温で３日間攪
拌する。触媒をｐ夫しそしてｐ液上蒸発させる。残留物
をエーテルとともにすシつぶして白色の固形物として標
記生成物（０，０８ＩＩ）ｅ得ル。融点１８０．５〜１
８２゜質量スペクトル（ＦＡＢ）はＭ”４７０（基ピー
ク２３４）を示す。

Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３０Ｓ　Ｓは４６９の分子量を必要とす
る。

例　　２ ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）　−２，３−ジヒド
ロ−５−フェニル−１，５，４−チアジアゾール−２−
（匂−カルボン酸 エタノール（１００ｍ）中の例１の工程帖）からの生成
物（０，４３！１）の溶液を、木炭上の１０％パラジウ
ム（ＣＬｌ、９）で処理しそして加圧容器中において６
気圧の水素下に室温で３日間攪拌する。触媒を治去しそ
してｐ液を蒸発させる。

残留物をエーテルと石油エーテルの混合物（沸点４０−
６０°）とともにすシつぶして淡灰色の非結晶性固形物
として標記生成物（Ｏｌｌ）ｔ−得る。

ＩＲ量スペクトル（ＦＡＢ）は、Ｍ”４７０（基ビーク
２３４）を示す。

Ｃ２４Ｈ２？　Ｎ３　ｏｓ８は４６９の分子ｆｆｉ？必
要トスル。

例　　３ ２．３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソ
プロピル）−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−カルボン酸 （ａ）　　エチル２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１
，５，４−チアジアゾール−２−カルポキシレート エタノール（１ｍｌ＞中のベンゼンカルボチオイック酸
ヒドラジド（０，４Ｆ　）およびエチルグリオキシレー
）　（０，４＆　）の溶液を室温で２時間攪拌する。溶
剤を蒸発によって除去しそして残留物をトルエン（ｘ２
）とともに再蒸発してゴム状物として標記ａ）項生放物
（０，７１１）　？得る。

質量スペクトルはＭ＋２５６（基ビーク１６３）を示す
。

ＣＩｌ　Ｎ１２Ｎ２０２　Ｓは２６６の分子意を必要と
する。

（ｂ）　　エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソ
プロピル）　＋　２．３−ジヒドロ−５−７二二ルー１
．３．４−チアジアゾール−２−カルボキシレート トルエン（１００ｍｇ）中の工程（ａ）の生成物（２３
６Ｉ）の溶液をポリビニルピリジン（ｚｏｙ）および３
−アセチルチオ−セチルチオプロパノイルクロライド（
１，７１）で処理しそして混合物を室温で４時間攪拌す
る。混合物をｐ過しそしてｐ液を重炭醜ナトリウムの飽
和溶液（１００ｍＯとともに１時間攪拌する。有ｔＩＪ
相を分離し、水洗し、乾燥しそして蒸発させてゴム状物
を得る。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー処
理によって精製して油状物として標記ｂ）項生放物（２
，６２！ｉ）を得る。

質、量スペクトルはＭ＋３６６（基ピーク１６３）を示
す。

０１ａＨｔｓ　Ｎ２０４Ｂ２は３６６の分子ａｔ全必要
する。

（ｃ）　　２．３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−
１−オキソプロピル）−５−フェニル−１，５，４−チ
アジアゾール−２−カルボン酸メタノール（２０ｍ）中
の工程（ｂ）の生成物（２，６ＪＦ）の溶液を窒素下で
−に冷却しそして水（Ｓｍ１）中の水酸化カリウム（１
，４２ｇ）の溶液で滴加処理する。混合物を２時間にわ
たって室温に加温しそして次に酢歳エチルと水との間に
分配する。水性相を２Ｎ　ＨＩＪで酸性にしそして有機
相を分離し、水洗し、乾燥しそして蒸発させて油状物を
得る。得られた油状物を徐々に結晶化して白色結晶とし
て標記生成物（０，７，９）を得る。融点１４５〜１４
６゜ Ｃ１２Ｎ１２　Ｎ２０３８２に対する元素分析値Ｃ（％
）Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）計算値：　　４
８．６５　４．０５　　９．４６　２１．６２実鹸値：
　　４Ｂ５４　４．１７　　９．４９　２１．６８例　
　４ ５−ｔ−ブチル−５−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）　
−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２
−（Ｓ）−カルボン酸 （ａ）　　ベンジル５−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ
−１，５，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート エタノール（１５ｍ）中のｔ−ブチルカルボチオイック
酸ヒドラジド（０，７，９）およびベンジルグリオキシ
レート（１ｇ）の溶液を、窒素下で１６時間攪拌する。

溶剤を蒸発によって除去しそして残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー処理（石油エーテル／酢酸エチル溶離
剤）によって精製してゴム状物として標記ａ）項生放物
（１，１ｇ）’ｌｉ−得る。

（ｂ）　　ベンジル５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−７二二ルプロピル）
−Ｌ−アラニル）−２，３−ジヒドロ−１，５，４−チ
アジアゾール−２−（Ｒ）−カルボキシレート ジクロロメタン（４０ｍ）中のＮ−（１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−６−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ン（０，５７ｇ）および１−ヒドロキシベンゾｌ−ＩＪ
アゾール（０，２１［＋）の攪拌混合物を、ジクロロメ
タン（５−）中の工ｍ　（ａ）の生成物（１，１４ｇ）
の溶液で処理する。ジシクロへキシルカルボジイミド（
ｏ、４：ｌ）を加えそして混合物を讐素下に室温で１６
時間攪拌する。懸濁した固形物を一過によって除去しそ
してｐ液を蒸発させてゴム状物を得る。残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー処理によって精製して油状物と
して標記ｂ）項生酸物（０，８２，！ｉ＋）’ｅ得る。

質量スペクトル（ＦＡＢ）は、Ｍ＋５４０（基ピーク９
１）を示す。

ＣＨＩＨ３７Ｎ３０５Ｂは５６９の分子量ヲ必安とする
。

（ｃ）　　ベンジル５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−アラニル）　−２，３−ジヒドロ−１，５，４−
チアジアゾール−２−（Ｓ）　−カルボキシレート 乾燥アセトニトリル（３０ｍｇ）中の工程（ｂ）カらの
生成物（１，０，９）およびピロリジン（１１１）の溶
液を、摩砕した６人分子ふるいで処理しそして混合物を
室温で６時間攪拌する。揮発性物質を蒸発によって除去
しそしてフラッシュクロ・マドグラフィー処理（石油エ
ーテル／酢酸エチル溶離剤）によってよシ極性のＳ、Ｓ
、Ｒ異性体から８．Ｓ、Ｓ　Ｊ％性体を分離する。標記
Ｃ）項生酸物（０，４ＩＩ）がきれいなゴム状物として
単離される０ 質量スペクトルはＭ＋５３９（基ピーク２３４）を示す
。

Ｃ２１１Ｈ３７Ｎｓ　Ｏｓ　Ｓは５６９の分子量を必要
とする。

（ｄ）５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ル）　−２，３−ジヒドロ−１，５，４−チアジアゾー
ル−２−（Ｓ）−カルボン階エタノール（１００ｍ）中
の工程（Ｃ）からの生成物（ｏ、６７ｇ）の溶液を、炭
素上の１０％パラジウム（０，６，９）で処理しそして
混合物を水素の一気圧下で１６時間攪拌する。触媒を濾
過によって除去しそしてｐ液を蒸発によって約２ｍの容
量まで減少させる。溶液を冷却して、白色結晶として標
記生成物（０，５１１）が得られる。融点１６５〜１６
８゜ Ｃ２□ＨａｌＮ３０５８に対する元素分析値Ｃ（％）Ｈ
（％）　　　Ｎ（％＞　　　８（％）計算値：　　５８
．８０　６．９０　　９．３５　　７．１３実験値：　
　５８．８７　６．Ｂ９　　９．３４　　７．２１質量
スペクトル（ＦＡＢ）は、Ｍ”４５０（基ピーク２３４
）を示す。

ＣｚｚＨｓｓＮｓ　Ｏｓ　８は４４９の分子量を必要と
する。

例　　５ ５−ｔ−ブチル−５−〔Ｎ”−（１−（Ｓ）−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシルツー２，３−
ジヒドロ−１，５，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−
カルボン酸 （ａ）　　ベンジル２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ノエート 酢酸エチル（６４ｍ）中の２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタン酸（２０，４，９）、トリエチルアミン（１３
，９ｍ）および臭化ベンジル（１２，７５ｄ）の溶液を
、１６時間加熱還流する。溶液を冷却しそして水とエー
テルの混合物に注加する。分離した有機抽出液を飽和重
炭酸ナトリウム溶液および水で洗滌し、硫醗マグネシウ
ム上で乾燥しそして一過する。ｐ液を蒸発させそして残
留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（石油エーテ
ル／酢酸エチル溶離剤）によって精製して黄色の油状物
として標記ａ）項生酸物（１４，９）を得る。

質量スペクトルはＭ＋２７０（基ビーク９１）を示す。

Ｃ１７Ｈｔｓ　０３は２７０の分子智ヲ必要とする。

（ｂｌ　　Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ＊−（
１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−リジン塩酸塩 ジクロロメタン（１３ｔＳｄ）中の工程（ａ）からの生
成物（１５，ｓ、ｐ）およびピリジン（６，６ｍ）の溶
液を、窒素下で０．５時間にわたって５°Ｃに冷却した
ジクロロメタン（１３６ｍ）中のトリフルオロメタンス
ルホン酸無水物（１２，９ｍ）の攪拌溶液に加える。更
に０．５時間後に、溶液を水洗し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、−過しそして濃液を蒸発させる。

残留物をジクロロメタン（１３６ｍ）にとシそしてジク
ロロメタン（１３６ｍ）中のＮ６−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−リジンｔ−ブチルエステル（１３，３，Ｆ
）およびトリエチルアミン（６，５−）の溶液に加える
。混合物を室温で１時間攪拌し、２．５時間加熱還流し
、冷却し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
瀝過する。

ｐ液を蒸発させそして残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー処理（エーテル／石油エーテル溶離剤）によって
精製してよシ極性のＳＳ異性体を単離する。

エーテル（１５ｍ）中の５Ｓｔ−７”チルエステル（ｏ
、　ｓ　ｙ　）の溶液を＋５°に冷却しそして塩化水素
で２時間飽和する。溶液を室温で更に１８時間攪拌し次
いで溶剤上蒸発によって除去する。

残留物をエーテル中ですシつぶして白色の固形物として
標記ｂ）項生放物（０，３９，９）を得る。

速原子衝撃質量スペクトルは、Ｍ”５３３（基ピーク９
１）を示す。

Ｃ３１Ｈ３６ＮｊｌＯ＠は５３２の分子ｆｆｉを必要と
する。

（Ｃ）　　ベンジル３−　〔Ｎ＠−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ”−（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）　−Ｌ　−リシル）−Ｓ−
ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，５，４−チアジア
ゾール−２−（Ｒ）−力ルポキシレート ジクロロメタン（Ｓ５ｙ）中の工程（ｂ）からのＳＳ生
成物（３，６８，９）および１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（１，３５ＪＦ）の攪拌溶液をジクロロメタン
（６０ｍ）中の例４、工程（ａ）の生成物（３，８７ｇ
）の溶液で処理する。ジクロロメタン（Ｓ５ｍｌ　）　
中のジシクロへキシルカルボジイミド（２，１１ｉ）の
溶液を５分にわたって加えそして混合物を窒素下におい
て室温で１８時間攪拌する。トリエチルアミン（１，４
ｍｇ）ｔ−加えそして懸濁した固形物ｔｐ過によって除
去する。

ｐ液を蒸発させそして残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー処理によって精製して油状物として標記Ｃ）項生
放物（２，１Ｊｉ’）’に得る。

速原子衝撃質量スペクトルは、Ｍ＋７９３（基ビーク９
１）を示す。

０４５Ｈ５２Ｎ４０１Ｂは、７９２の分子量を必要とす
る。

（ｄ）　　ベンジル３−　〔Ｎ’−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ”−（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル）−Ｓ−ｔ−
ブチル−２，３−ジヒドロ−１，５，４−チアジアゾー
ル−２−（Ｓ）−カルボキシレート 乾燥アセトニトリル（６０ｍｇ）中の工程（Ｃ）の生成
物（２，１，Ｆ　）およびピロリジン（ｊ、６ｍ１）の
溶液を、摩砕した６人分子ふるいで処理しそして混合物
を窒素下において室温で２４時間攪拌する。揮発性物質
を蒸発によって除去しそしてＳＳＳ異性体をフラッシュ
クロマトグラフィー処理によってよシ、極性のＳＳＲ％
性体から分離する。ｓｓｓ標記ｄ）項生酸物（０，４Ｌ
９）がきれいな油状物として単離される。

速原子衝撃質量スペクトルはＭ＋７９３（基ピーク９１
）を示す。

Ｃ４１１Ｈ５２Ｎ４０７Ｓは７９２の分子量を必要とす
る。

（ｅ）５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ”−（１−（Ｓ）−カ
ルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル）−２
，５−ジヒドロ−１，５，４−チアジアゾール−２−（
Ｓ）−カルボン酸 エタノール（９０ｎ）中の工程（ｄ）からの生成物（１
，１，９）の溶液を、炭素上の１０％パラジウム（ｏ、
９ｙ）で処理しそして混合物を１気圧の水素下で１時間
攪拌する。触媒を一過によって除去しそして濃液を蒸発
させる。残留物をテトラヒドロフランとエタノールの混
合物から再結晶せしめて白色の固形物として標記生成物
（０，２１１）を得る。融点：１８０〜１９０°で徐々
に分解する０Ｃｚｓ　Ｈ３４Ｎ４０Ｓ　Ｓ　・０．７７
　Ｈ２０に対する元素分析値Ｃ（％）　　Ｈ（％＞　　
Ｎ（％）　　Ｓ（％）　　Ｈ２Ｏ（％）計算値：　５６
．１１　７．２３　１１．３９　６．５１　２８２実験
値７５５Ｂ６　６．９７　１１．２４　６．５６　２Ｂ
３速原子衝撃質量スペクトルはＭ＋４７９（基ピーク８
４）を示す。

ＣｚｓＨ３４Ｎ４０＠Ｓは４７８の分子量を必要とする
。

例　　６ ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１１ｓ）−エトキシカル
ボニルブチル）−Ｌ−アラニル）　−２，３−ジヒドロ
−１，５，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン
酸 （ａ）　　エチル２−（（（トリフルオロメチル）スル
ホニル〕オキシ）ペンタノエート 窒素下において、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
（４ｏ、ｓ、ｐ）ｆｆｉ滴加しながら、乾燥ジクロロメ
タン（５００ｍ）中のピリジン（１１，９，Ｆ）の溶液
を一２２°で急速に攪拌する。添加後、白色のスラリー
ヲ−２２°で１５分攪拌し、次にジクロロメタン中のエ
チル２−ヒドロキシペンタノエート（１６，８，９）の
溶液を、この温度で２分間かけて加える。次に温度を室
温に上昇させそして混合物を１時間はげしく攪拌し、そ
の後白色の固形物ｅＦ失し、ジクロロメタンで十分に洗
滌しそして合した洗液およびｐ液を蒸発乾個する。得ら
れた油状の固形物ｔ−６Ｏ−８０°の石油エーテルにと
シそしてシリカの短床に通し、更に石油エーテルで溶離
する。石油エーテル溶液を蒸発乾個して油状物（２５，
１１）を得る。

ＮＭＲＸ　ＣＤＣ６δ　：　１．０（３）（、ｔ）、　
１．３２（３Ｈ，ｔ）、　１．５（２Ｈ，ｍ）、２．０
（２Ｈ，ｍ）、　４．３（２Ｈ，ｍ）、　５．１２（Ｉ
　Ｈ，ｔ）（ｂ）Ｎ−（１−エトキシカルボニルブチル
）−Ｌ−アラニンベンジルエステル Ｌ−７；７ニンベンジルエステル［酸塩（１ｏ、ｏＩＩ
）を、トリエチルアミンを使用してジクロロメタン中で
遊離塩基に変換する。得られた混合物を蒸発乾個しそし
て残留物をジエチルエーテルで数回スラリー化する。合
したエーテル溶液を蒸発乾個して油状物として遊離塩基
を得る。

この油状物をジクロロメタン（２００ｍ／）に溶解しそ
してトリエチルアミン（７，２，９）ｔ−加える。

ジクロロメタン中の工程（ａ）からの生成物（１２，８
，９）の溶液を３０分にわたって滴加しながら、得られ
た溶液を窒素下で室温で攪拌する。得られた混合物を室
温で２時間、還流下で２時間攪拌し次いで蒸発乾個して
油状残留物を得る。これを、溶離剤として６０〜８０°
の石油エーテル／ジエチルエーテル（５：１）’ｅ使用
してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー処理する
ことによシ精製して溶離の順序でＲ，Ｓ　（４，８＃、
　５４％）およびＳ、Ｓ　（４，７１，３３％）ジアス
テレオ異性体を得る。

一シ」− ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３δ：０．９（３ａ、ｔ）、１．２４
（３Ｈ，ｔ）、１．３０（５Ｈ，ｄ）１．３８（２Ｈ，
ｍ）、１．６（２Ｈ，ｍ）、３．２７（１ａ、ｔ）３．
４（ＩＨ，ｑ）、４．１２（２Ｈ，ｍ）、５．１５（２
Ｈ，ｑ）７．３５（５Ｈ，Ｓ） Ｓ、Ｓ ＮＭＲｓ　ＣＤＣｌ５δ：０．９（３Ｉ（、ｔ、）、１
．２８（３ａ、ｔ）、１．３８（３Ｈ４）１．３〜１．
８（４Ｈ，ｍ）、３．２８（１ａ、ｉ）３、＜　（１Ｈ
ｐ　ｑ　）、４．１８（２Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，
ｑ）７．３５（５Ｈ，５） （ｃ）　　Ｎ　−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルブ
チル）−Ｌ−アラニン エタノール（２５０ゴ）中の工程（ｂ）からのＳ、Ｓジ
アスレオ異性体ベンジルエステル（６，２，１ｉｔ）を
、木炭上の１０％パラジウム（ｏ、５Ｉｉ）上において
３気圧で室温で３０分水素添加する。触媒ｔ−ｐ過によ
って除去しそしてｐ液を殆んど蒸発乾個する。残留物を
ジエチルエーテルでスラリー化しそして白色の固形物ｔ
ｐ失しそして乾燥して必要な生成物（１＃）を得ろう融
点１５３〜１５４゜ ＣＩＯＨ１９Ｎ　０４に対する元素分析値Ｃ（％）　　
　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値：　　　５５２９　　
８．７５　　６．４５実験値７　　５５．６２　　　Ｂ
、４７　　６．５２（ｄ）　　ベンジル５−ｔ−ブチル
−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルブチル
）−Ｌ−アラニル）　−２，３−ジヒドロ−１，，１３
，４−チアジアゾール−２−（Ｅｌ）−カルボキシレー
ト窒素下室温において、乾燥ジクロロメタン（１２５ｍ
ｇ）中の工程（Ｃ）からのＳ、Ｓアミノ酵（ｏ、ｓ２．
９）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，４
１）の混合物を、ベンジル５−ｔ−ブチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，！１．４−チアジアゾールー２−カルボキ
シレート（１，６ＪＦ）とともに３０分間攪拌する。次
にジシクロへキシルカルボジイミド（ｏ、６ｙ）を加え
そして得られた混合物を１８時間攪拌し、−過しそして
ｐ液を蒸発乾個する。残留物を、溶離剤としてジエチル
エーテル／石油エーテル（ｔｏｏ−８０°）（１：　１
　）を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィー処
理することによシ精製して必要なジエステル（１，１１
１）ｔ−油状物として得る。

ＮＭＲ，ＣＤＣ１５δ：０．９（３Ｈ，ｔ）、　１．２
〜１．７（１９Ｈ，ｍ）３．３（ＩＨ，ｔ）、　４２（
３Ｈ，ｍ）、５２（２Ｈｎｑ）６．１８（ＩＨ，ｓ）、
７．３５（５Ｈ，ｓ　）（ｅ）　　ベンジル５−ｔ−ブ
チル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルブ
チル）−Ｌ−アラニル）　−２，３−ジヒドロ−１，５
，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボキシレート
窒素下において、ピロリジン（１，５ｍ）　’ｅ８．Ｓ
、Ｒエステル（工程（ｄ））（１，６，９）の溶液に加
えそして得られた溶液を室温で２４時間攪拌する。その
ようにして得られたＳ、　８．　ＲおよびＳ、　Ｓ　、
Ｓエステルの１：１混合物を、溶離剤として酢酸エチル
／石油エーテル（６０〜８０’）（１：３）を使用して
シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー処理すること
によシ分離してそれぞれの異性体０．６５１１を得る。

Ｓ、Ｓ、Ｒ異性体は再循環する。その結果、全変換率は
８１％であった。

Ｎｌａ、ＣＤＩＪｓδ：０．９（３Ｈ，？、″）、、１
２−１．７（１９Ｈ，ｍ）３．３（ＩＨ，ｔ）、　４２
（３Ｈ，ｍ）、　５．１７（２Ｈ，ｓ　）６．１８（Ｉ
Ｈ，８）、７．３５（５Ｈ，ｓ　）（ｆ）５−ｔ−ブチ
ル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルブチ
ル）−Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ−１．３．４
−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸 エタノール（５００ｍ）中の工程（ｅ）からのｓ、ｓ、
ｓベンジルエステル（１，８，９）ｔ−１大気圧および
室温で木炭上の１０％パラジウム（１，８ｇ）上で５時
間水素添加する。触媒＋Ｆ−過によって除去しそしてｐ
液を蒸発乾個する。残留物をエーテル／石油エーテル（
６０〜８０°）の１：１混合物とともにすシつぶして必
要な酸（１，３Ｎ）ｔ−白色の固形物として得る。融点
１８３〜１８５゜Ｃ１０Ｈ２ＯＮ３　ｏｓ　Ｓ・２．５
　Ｈ２０に対する元素分析値Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　
　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）計算値：　４７．２２　　
７．８７　　９．７２　　７．４１実験値：　４７．１
３　　７．８９　　９．３１　　７．１２例　　７ ３−　〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−７２エル）　−２，３−ジヒ
ドロ−５−（４−（メチルチオ）フェニル）　−１，５
，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸 （ａ）ｆ−（（４−（メチルチオ）フェニル）チオキソ
メチル〕ピロリジン ４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（Ｓｏ、ｏ、ｐ）
および硫黄（１３，８ＪＦ？）の混合物を−に冷却しそ
してピロリジン（１，Ｌ＋ｄ）　”ｅ　３０分間にわた
って加える。添加完了後、全体全１．５時間加熱還流す
る。混合物を温かいうちに、エタノール（２５０＊ｊ）
に注加しそして得られた固形物ヲ戸去する。エタノール
から再結晶せしめて淡黄褐色の結晶性固形物として標記
ａ）環化合物（７１，３Ｎ）を得る。融点１１６．５〜
１１８゜ （ｂ）４−（４−（メチルチオ）フェニル〕−４−（ピ
ロリジニウム−１−イリデン）−３−チオブタン醗ブロ
マイド ベンゼン（１００ｍ）中の工程（ａ）の生成物（２０，
０ｇ）およびブロモ酢酸（１２，９，９）の溶液を、窒
素下室温で１８時間攪拌する。得られた沈澱をｐ去しそ
してエーテルで洗滌して白色固形物として標記ｂ）環化
合物（２８，ｔｌ）′ｆｅ得る。

融点１５７〜１５８゜ （ｃ）（（（４−（メチルチオ）フェニル）チオキソメ
チル）チオ〕酢酸 硫化水素をメタノール（２５ｏ−）中の工程（ｂ）の生
成物（２３，１＋）の溶液に通しそして水浴中で３時間
冷却する。

０°で１８時間放置した後、溶剤を減圧下で除去しそし
て残留物を水とともにすシつぶす。固形物をｐ去しそし
て石油エーテルから再結晶せしめて赤色の結晶性固形物
として標記Ｃ）環化合物（１６，７ＩＩ）を得る。融点
１１７゜（ｄ）４−（メチルチオ）フェニルカルボチオ
イック酸ヒドラジド メタノール（２００ｍ）中の工程（Ｃ）の生成物（１３
，０，９）の溶液に、水性水酸化カリウム（１Ｍ、５８
．０ｄ）ｅ加え次いでヒドラジン−水化物（５，１ｍ）
を３０分にわたシ滴加する。室温で１時間攪拌した後、
混合物を濃４ｍで酸性にしてｐＨ５にする。得られた沈
澱をｐ去しそしてエタノールから再結晶せしめて淡黄色
の板状物として標記ｄ）環化合物（９，９１りを得る。

融点１５２〜１５６゜ （ｅ）　　ｔ−ブチル２，３−ジヒドロ−５−（４−（
メチルチオ）フェニル）　−１，５，４−チアジアゾー
ル−２−カルボキシレート メタノール（１００ｍｇ）中において窒素下室温で工程
（ｄ）の生成物（５，０，９）ｉｔ−ブチルグリオキシ
レー）（２，１）とともに１８時間攪拌する。

混合物を蒸発させそして残留物を７ラッシュクロマトグ
ラフイー処［（１：３のエーテル／石油エーテル）する
ことによシ精製して淡黄色の固形物として標記り順化合
物（５，９，９）ｆ：得る０融点７１〜７２゜ （ｆ）　　ｔ−ブチル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル
）−２，３−ジヒドロ−５−〔４−（メチルチオ）フェ
ニル）　−１，５，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−
カルボキシレート例１の工４１　（ｂ）およりび（ｃ）
の方法と同様な方法によって工程（ｅ）の生成物および
Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニンから黄色の油状物として製造
する。

質瓜スペクトル（ＦＡＢ）は、Ｍ”５７２（基ピーク２
３４）を示す。

Ｃ２９Ｎ３７　Ｎ３　ｏｓ　８２は５７１を必要とする
。

（ｇ）　　３−　〔Ｎ　−（１−（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−６−フェニルプロピル）−Ｌ−アシエル〕−２
，３−ジヒドロ−５−（４−（メチルチオ）フェニル）
　−１，５，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボ
ン酸 乾燥ジエチルエーテル（５０ｔｄ）中の工程（ｆ）から
の生成物（１，０１１）の溶液を、塩化水素で３時間飽
和させる。溶剤を蒸発させそして残留物をクロマトグラ
フィー処理によって精製して淡黄色の固形物として標記
化合物（０，１，Ｆ）を得る。

融点１６３〜１６４゜ Ｃ２，Ｎ２．Ｎ３０ｓＳ２−０．５　Ｎ２０に対する元
素分析値Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）　　　
Ｓ（％）計算値：　　５７．２５　　５．７２　　８．
０１　　１２２１実験値：　　５７．４６　　５５５　
　８．０１　　１２．１４例　　８ アンモニウム２，３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト
−２−（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−５−フ
ェニル−１，５，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カ
ルボキシレート−水和物 （ａ）　　ベンジル３−（３−アセチルチオ−セチルチ
オ−２−（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）　−２
，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５，４−チアジア
ゾール−２−カル ボキシレートジクロロメタン（５０ｍ）中の３−アセチ
ルチオ−２−（Ｓ）−メチルプロパノイルクロライド（
２，３Ｊ９）’に５分間にわたって、ジクロロメタン（
６０ｍ）中の例１の工程（ａ）の生成物（５，６，ｌｉ
’）およびポリビニルピリジン（２，１）の攪拌混合物
に加える。混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで３−
アセチルチオ−２−（Ｓ）−メチルプロパノイルクロラ
イド（１，２，９）ｆｆｉ加える。、混合物を更に２時
間攪拌し、ｐ過しそしてｐ液を重炭酸す）　ＩＪウムの
飽和溶液とともに１時間攪拌する。有機相を分離し、水
洗し、乾燥しそして蒸発させてゴム状物を得る。残留物
を、フラッシュクロマトグラフィー処理によって精製し
て油状物として標記０項生成物（４，４Ｆ）を得る。

（ｂ）　　アンモニウム２，３−ジヒドロ−３−（３−
メルカプト−２−（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル
）−５−フェニル−１，５，４−チアジアゾール−２−
（Ｓ）−カルボキシレートメタノール（５０ｙ）中の工
程（ａ）の生成物（２，８Ｉｉ）の溶液を、窒素下にお
いて、水（１００ｍＡ）中の水量比カリウム（１，３ｇ
）の溶液で滴加処理する。混合物を更に４時間攪拌し次
いでエーテルと水との間に分配する。分離した水性相を
２Ｎ　ＨＣＩで酸性にしそしてエーテルで抽出する。

有機相を水洗し、乾燥しそして蒸発させて油状物を得る
。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して白色の固形物
として標記生成物（０，０２１）を得る。融点１９４〜
１９７゜ 質量スペクトルは、Ｍ＋３１０（基ピーク１６３）を示
す。

ｃｔ　３　Ｎ１４　Ｎ２０３　ｓｚは３１０の分子量を
必要とする０例・９ ２−シクロへキシル−３，３−ジヒドロ−４−（３−メ
ルカプト−１−オキソプロピル）−４Ｈ−１，５，４−
チアジアジン−５−カルボン酸（ａ）　　ベンジル２−
シクロへキシル−３，３−ジヒドロ−４　Ｈ−１，５，
４−チアジアジン−５−カルボキシレート 乾燥ベンゼン（１０，２ｍ）中の２−ブロモプロア’−
２−エン酸ベンジルエステル（１，６８ｇ）の溶液を、
乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＪ）中のシクロヘキ
サンカルボチオイック酸ヒドラジド（１，０，９）に加
える。混合物を？に冷却しそして窒素の雰囲気下におい
て１，５−ジアザビシクロ（４，５，０）ノン−５−エ
ン（０，７８，９）を徐。

々に添加する間攪拌しそして次に０°で更に２０分攪拌
する。酢酸エチル（１００ｔｎｔ）ｉ加えそして混合物
を塩水で洗滌しそして硫酸マグネシウム上で乾燥する。

溶剤を減圧下で蒸発させそして得られた油状物を溶離剤
として酢酸エチル１０％／石油エーテル９０％を使用し
てフラッシュクロマトグラフィー処理することによシ精
製してピンク色の固形物として標記ａ）環生成物（，１
，０１９）を得る。

質量スペクトルは、Ｍ”３１８（基ビーク９１）を示す
。

Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２０２８は３１８の分子量を必要とする
。

（ｂ）　　ベンジル４−（３−アセチルチオ−１−オキ
ソプロピル）−２−シクロヘキシル−３，６−ジヒド゛
ロー４　Ｈ−１，５，４−チアジアジン−５−カルボキ
シレート ３−アセチルチオ−セチルチオプロパノイルクロライド
（０，４３，９）およびポリ−（４−ビニルピリジン）
（０，８１！＞を、乾燥トルエン（２０＋ｄ）中の工程
（ａ）の生成物（０，８６，９）の溶液に加える。混合
物を窒素の雰囲気下において２０時間攪拌する。

ジエチルエーテル（３０ｍ１）ｆ加えそして混合物上一
過する。ｐ液を蒸発させそして生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー処理によって精製して淡黄色の油状物と
して標記ｂ）環生成物（１，０５ｆＩ）ｔ−得る。

質量スペクトル（ＦＡＢ）は、Ｍ＋４４９（基ピーク９
１）を示す。

Ｃ２２Ｉ（ｚｓ　Ｎ２０４　ｓｚは４４８の分子艦ヲ必
要とする。

（Ｃ）２−シクロヘキシル−３，３−ジヒドロ−４−（
３−メルカプト−１−オキソプロピル）−４Ｈ−１，５
，４−チアジアジン−５−カルボン酸 メタノール（３，８３ｍｇ）中の１Ｍ水酸化カリウム溶
液を、メタノール（１（ｌｄ）および水（５ｍｔ）中の
工程（ｂ）の生成物（０，８７，Ｆ）の溶液に加える。

混合物を窒素の雰囲気下で２時間攪拌する。酢酸を加え
そして溶剤を減圧下で蒸発させる。混合物を、溶離剤と
して１％酢酸／酢酸エチルを使用してフラッシュクロマ
トグラフィー処理することによυ精製して白色の固形物
として標記化合物（０，２４，９）ｔ−得る。融点９５
〜９７゜質量スペクトルは、Ｍ＋３１６（基ピーク１５
６）を示す。

ｃｔｓ　Ｎ２０　Ｎ２　ｏｓ　ｓｚは３１６の分子ｆｔ
’ｌｒ必要とする。

例　　１０ ２．３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソ
プロピル）−５−フェニル−１，５，４−、ｔキサジア
ゾール−２−カルボン酸 （ａ）　　エチル（ベンゾイルヒドラジン）アセテート エタノール（５０ｍｇ）中のベンゾイルヒドラジン（１
，４！ｉ）およびエチルグリオキシレート（１，３２，
９）の溶液を、室温で２４時間攪拌する。

溶液を蒸発しそして残留物をエーテルで処理して白色の
固形物として標記ａ）項生酸物（’１．８＃）を得る。

融点１４０−１４３゜ （ｂ）３−（アセチルチオ）プロピオン０無水物エーテ
ル（２Ｃ１ｄ）中の３−（アセチルチオ）プロピオン酸
（５，４ｇ）の溶液を、水浴で冷却しながら、エーテル
中のジシクロへキシルカルボジイミド（２，ＩＪｌの溶
液で滴加処理する。

混合物″ｆ：１゜５時間攪拌し、汗過しそしてｐ液を蒸
発させて黄色の油状物として標記ｂ）項生酸物（５，２
１１）を得る。

（ｃ）　　エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソ
プロピル）　−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，
５，４−オキサジアゾール、−２−カルボキシレート ピリジン（０，９ｍｇ）中の工程（ａ）からの生成物（
２，６Ｊ　）および工程（ｂ）からの粗生成物（５，ｉ
）の混合物を、１００°で１８時間加熱する。混合物を
水に・注加しそして酢酸エチルで抽出する。

分離した有機抽出液を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
、水で洗滌し、乾燥しそして蒸発させるＯ 残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理によって精
製して黄色の油状物として標記Ｃ）項生酸物（１，６Ｊ
９）を得る。

質量スペクトルはＭ＋３５０（基ビーク１４７）を示す
。

ｃｔｓ　Ｈｌｌｌ　Ｎ２　ｏｓ　Ｓは５５０の分子量を
必要とする。

（ｄ）　　２．３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−
１−４キソプロビル）−５−フェニル−１，５，４−オ
キサジアゾール−２−カルボンメタノール（４０ｍ）中
の工程（Ｃ）の生成物（１，４４，９）の溶液を、窒素
下で１５°に冷却しそして水（４０ｍ）中の水酸化カリ
ウム（０，６９ｐ）の溶液で滴加処理する。混合物を室
温で２時間攪拌しぞして次に溶剤を蒸発させる。残留物
を水にとシそしてエーテルで洗滌する。水性相を２Ｎ　
ＨＣＩで酸性にしそして酢酸エチルで抽出する。分離し
た有機相を水洗し、乾燥しそして蒸発させる。残留物を
７ラツシユクロマトグラフイー処理によって精製して淡
黄色の固形物を得る。この固形物をジクロロメタンにと
シ、木炭で処理し、−過しそしてｐ液を蒸発させて灰白
色の固形物として標記生成物（ｏ、２４ｙ）ｆｆｉ得る
。

融点１０６へ１０９゜ 例　　１１ ２．３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソ
プロピル）−５−（４−（）リフルオロメチル）フェニ
ル）　−１，５，４−チアジアゾール−２−カルボン酸 （ａ）４−（）！ｊフルオロメチル）フェニルカルボチ
オイック酸ヒドラジド （１：４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオキソ
メチル）チオ〕酢酸（３，７，！ｉ＋）’ｅ、メタノー
ル（５０ｍ）に溶解する。水（１５ｍ）中の水酸化カリ
ウム（１，３４１り　を加え次いでヒドラジン水和物（
１，２８ｔｄ）　’を加える。混合物を室温で４時間攪
拌する。氷酢酸をｐＨが５になるまで加えそして溶剤を
減圧下で除去する。生成物をジエチルエーテル（２５０
ｒｎｔ）で抽出しそして溶剤を減圧下で除去する。得ら
れた固形物管シクロヘキサンから淡ピンク色の結晶（４
，０ｇ＞とじて結晶化させる。融点１１４〜１１５．５
゜（ｂ）　　ベンジル２，３−ジヒドロ−５−（４−（
）リフルオロメチル）フェニル）　−１，５，４−チア
ジアゾール−２−カルボキシレートベンジルグリオキサ
レート（０，８，９）　ｋ乾燥エタノール（３０ｍｇ）
中の工程（ａ）からの生成物（１，ｏ　ｇ　）の溶液に
加える。混合物を窒素の雰囲気下で室温で５時間攪拌す
る。溶剤を減圧下で除去しそして生成物をエタノールか
ら結晶化せしめて白色結晶として標記ｂ）環生成物（１
，４ＩＩ）を得る。融点９９〜１００．５゜ （ｃ）　　ベンジル６−〔３−アセチルチオ−１−オキ
ソプロピル）　−２，３−ジヒドロ−５−Ｃ４−（トＩ
Ｊフルオロメチル）フェニル〕−１，３．４−チアジア
ゾール−２−カルボキシレート ３−アセチルチオ−セチルチオグロパノイルクロライド
（０，３６ｇ）、ポリ（４−ビニルビリジ＞　）（０，
８１Ｉ）および工程（ｂ）からの生成物（０，８，９）
を、窒素雰囲気下で乾燥トルエン（３０ｍ）中で２０時
間−緒に攪拌する。ジエチルエーテルを加えそして固形
物ｔｐ去しそしてジエチルエーテルで洗滌する。ｐ液を
減圧蒸発させそして得られた生成物をエタノールから結
晶化せしめて白色の固形物として標記Ｃ）環生成物（０
，９１１）’ｔ−得る。

融点１２０〜１２１゜ （ｄ）　　”２，３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト
−１−オキソプロピル）−５−（４−（）リフルオロメ
チル）フェニル）　−１，５，４−チアジアゾール−２
−カルボン酸 メタノール中の水酸化カリウム（１Ｍ１４、９　ｍ　）
を、メタノール（１０ゴ）および水（５−）中の工程（
ｃ）からの生成物（０，８１，Ｆ）の溶液に加える。混
合物を窒素の雰囲気下において２時間攪拌する。木酢ａ
ｔ加えそして溶剤を減圧下で除去する。生成物を、溶離
剤として酢酸１％および酢酸エチル９９％を使用してフ
ラッシュクロマトグラフィー処ｆＭｆることによシ精製
して淡黄褐色の固形物として標記化合物（０，２１）を
得る。融点９３〜７５°で軟化。

質量スペクトルは、Ｍ＋３６４（基ビーク２３１）を示
す。

Ｃｒｓ　Ｈｌｌ　Ｆ３　Ｎ２０３８２は、３６４の分子
量全必要とするＯ 例　　１２ ベンジル４−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル
）　−３，３−ジヒドロ−１−メチル−２−フェニル−
４Ｈ−ｆ、３．４−　）リアジン−５−カルボキシレー
ト （ａ）　　ベンジル３，６−ジヒドｏ−ｊ−メチルー２
−フェニル−４Ｈ−１，５，４−）リアジン−５−カル
ボキシレート 乾燥ジメチルホルムアミド（１ｏｖ）中のベンゼンカル
ボクスイミジック酸−Ｎ−メチルヒドラジドモノヒドロ
アイオダイド（０，４５，９）およびベンゼン（２，５
ｍ　）中のベンジル２−プロモープロプ−２−エノエー
ト（０゜１．Ｆ）’ｔＯ’に冷却しそして窒素の雰囲気
下で一緒に攪拌する。

ジメチルホルムアミド（５ｙ）中の１，５−ジアザビシ
クロ（４，５，０）ノン−５−エン（０，４ｖ）の溶液
を徐々に加えそして混合物をθ°で更に２０分間攪拌す
る。酢酸エチル（１０（ｌｄ）ｔ−加えそして混合物ｔ
−塩水（３０ゴ）で洗滌しそして硫酸マグネシウム上で
乾燥する。溶剤を減圧下で除去してオレンジ色の油状物
として標記０項生成物（０，４６，９）を得る。

ｉｎスペクトルはＭ＋３０９（基ピーク９１）を示す。

Ｉ！！原子衝撃質量スペクトルはＭ＋３１０（基ピーク
９１）を示す。

ＣＩｌ　）Ｉｔｓ　Ｎ３０２は３０９の分子ｍを必要と
する。

（ｂ）　　ベンジル４−〔３−アセチルチオ−１−オキ
ップロピル）　−３，３−ジヒドロ−１−メチル−２−
フェニル−４Ｈ−ｉ、３．４−）リアジン−５−カルボ
キシレート ３−アセチルチオプロパノイルクロライド（０，２５ｇ
）、ポリ（４−ビニルピリ・ジン）（０，４１Ｉ）およ
び工程（ａ）からの生成物を、窒素の雰囲気下乾燥トル
エン（２０ｍ／）中で一緒に２４時間担拌する。ジエチ
ルエーテル（２０ｍ）’ｉ加えそして固形物’ｔＰ去し
そしてジエチルエーテルで洗滌する。ｐ液を減圧下で蒸
発させる。得られた油状物を、溶離剤として酢酸エチル
１０％／石油エーテル９つ％を使用してフラッシュクロ
マトグラフィー処理によって精製してこはく色の油状物
として標記化合物（０，１１，９）’！ｒ得る。

質量スペクトルは、Ｍ＋４３９（基ピーク９３）を示す
。

０２３　Ｎ２５　Ｎ３０４　Ｓは、４３９の分子ｆｉｌ
？必要とする。

ｍ、ＣＤＣ＆δ：　１．８４（Ｓ、　３Ｈ）、２．３１
（Ｓ）、２．３５−３．３５（ｍ）。

４．４１　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、５．１５（ｍ）、７．０
８−７．５１（ｍ）例６に記載した方法によって次の化
合物全適当な出発物質から製造した。

例・　１５ ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニルブチル）−Ｌ−アラニル）　−２，３−ジヒド
ロ−１，５，４−チアジアゾール−２−（胸−カルボン
酸 融点６７〜６９゜ Ｃｌ７Ｈ２９Ｎ３０５８　・２Ｈ２０に対する元素分析
値Ｃ（％）　　　Ｈ（！％）　　　　Ｎ（％）　　　　
Ｂ（（６）計算値：　４ａ２２　　７．８０　　９．９
３　　７．５７実験値：　４Ｂ３７　　７．９９　　９
．４２　　７．２例　　１４ Ｓ−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（匂−エトキシカル
ボニルブチル）−Ｌ−アラニル）　−２，３−ジヒドロ
−１，５，４−チアジアゾール−２−（Ｒ）−カルボン
酸 融点６７〜６９゜ Ｃｌ７Ｈ２１１Ｎｓ　Ｏｓ　８　・０．５　Ｎ２０に対
する元素分析値Ｃ（２））　　Ｈ（２））　　Ｎ（支）
）　　　Ｓ（％）計算値：　５１．５２　　７．５８　
　１０．＜５１　　８０８’実験値：　５１．４４　　
７．５２　　１０，５８　　７．７９例　　１５ ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（胸−エトキシカル
ボニルブチル）−Ｌ−アラニル、）−２，３−ジヒドロ
−１，５，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン
酸 融点１２４−１２５゜ Ｃ１２Ｎ２１　Ｎｓ　０５８に対する元素分析値Ｃ（％
）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）計算値
：　５２．７１　　７．４９　　１０．８５　　８２７
実験値：　５２．４６　　７．６３　　１０．７７　　
８．０７例５の方法によって（適当な出発物質を使用し
て）次の化合物を製造した。

例　　１６ ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アシエル）−２，３−ジヒドロ−５−フ
ェニル−１，５，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カ
ルボン酸 融点１５１°で軟化、１６５−１７０°で分解。

速原子衝・撃質量スペクトルは、Ｍ＋４４２（基ピーク
９１）を示す。

Ｃ２２Ｎ２３　Ｎ３　ｏｓ　Ｓは４４１の分子ｉｔ−必
要とする。

例　　１７ ５−ｔ−ブチル−５−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニルクー２，３−
ジヒドロ−１，５，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−
カルボン酸 融点１６１０で軟化、１７９−１８４°で分解。

速原子衝撃質量スペクトルはＭ”４２２（基ピーク９１
）を示す。

Ｃ２゜Ｈ２？　Ｎ３　ｏｓＳは４２１の分子量を必要と
する。

例　　１８ Ｓ−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ
ブチル）−Ｌ−アシエル）　−２，３−ジヒドロ−１，
５，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸 融点　１５６〜１５９゜ 例４の方法によって（適当な出発物質を使用して）次の
化合物を製造した。

例　　１９ ５−シクロヘキシル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アシエル
）　−２，３−ジヒドロ−１，５，４−チアジアゾール
−２−（Ｓ）−カルボン酸融点１３６〜１３８０ 例　　２０ ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）−２，５−ジヒドロ
−５−（ピリジン−３−イル）−１，５，４−チアジア
ゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸融点１１５０−１６３
°（約１４０°で軟化）例　　２１ ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）　−２，３−ジヒド
ロ−５−イソ°プロピル−１，５，４−チアジアゾール
−２−（Ｓ）−カルボン酸 例　　２２ ｓ−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−７７ニル）　−２，３−ジヒド
ロ−５−メチル−１，５，４−チアジアゾール−２−（
Ｓ）−カルボン酸 融点１６１〜１６２゜ 例　　２３ Ｓ−ｔ−ブチル−５−〔Ｎ”−（１−（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル）　
−２，３−ジヒドロ−１，５，４−チアジアゾール−２
−（Ｓ）−カルボン酸塩酸塩テトラヒドロフラン（２０
ｙ）および水（２０ゴ）中の５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ
”−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−リシル）　−２，３−ジヒドロ−１，
５，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸（例
４の方法によって適当な出発物質を使用することによ−
）て製造Ｌ１０．９７．９）（２）溶ｉｅ、ＩＮｊｌＪ
［ｉ！（Ａ８−）で処理する。溶剤を蒸発させそして残
留物をジクロロメタンおよびトルエンの混合物にとる。

溶剤を蒸発によって除去して白色の固体として標記生成
物（０，９，９）　’ｌ得る。

質量スペクトル（ＦＡＢ）はＭ＋５０７　（基ビーク８
４）を示す。

Ｃ２１ｉＨ３１Ｎ４０１１Ｓは５０６の分子量を必要と
する。

例　　２４ ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）−
２，３−ジヒドロ−１，５，４−チアジアゾール−２−
（Ｒ）−カルボン 酸例４の工程（ｄ）の方法によって例４の工程（ｂ）の
生成物から製造した。融点６０−６３゜例　　２５ ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）　−２，３−ジヒド
ロ−５−（モルホリン−４−イル）−１、Ｓ、４−チア
ジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸マレイン酸塩 エタノール（２５１Ｒｔ）中の３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
アラニル）　−２，５−ジヒドロ−５−（モルホリン−
４−イル）　−１，！１．４−チアジアゾールー　２−
（Ｓ）−力ｈホ＞ｒｌ！　（０，４７ＪｉＦ）　（例４
の方法によって適当な出発物質から製造した）の溶液を
、マレイン酸（０，１１，９）で処理する。

溶剤を蒸発によって除去する。残留物ｔアセトニトリル
とともにナシつぶして白色の固体として標記生成物（０
，３１，９’）を得る。融点１７４〜１７５゜ 適当な出発物ｉｔ使用して例３の方法によって次の化合
物を製造した。

例　　２６ ５−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−３−（３−メルカ
プト−１−オキソプロピル）　−１，５，４−チアジア
ゾール−２−カルボン酸 融点１２８゜ 例　　２７ ２．３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソ
プロピル）−５−（４−メトキシ７エ二ル、）　−１，
５，４−チアジアゾール−２−カルボン酸 融点１６４゜ 例　　２８ エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル）
−２，３−ジヒドロ−５−メチルアミノ−１，！１．４
−チアジアゾールー２−カルボキシレート 融点１０２〜１０３゜ 質量スペクトルはＭ＋３１９（基ピーク１１６）を示す
。

Ｃｏ　ＨＩＴ　Ｎｓ　０４８２は３１９の分子量を必要
とする。

例　　２９ ２．３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソ
プロピル）−５−（２−メチルフェニル）−１，５，４
−チアジアゾール−２−カルボン酸融点１１８〜１２０
゜ 例　　３０ ５−（フラン−２−イル）　−２，３−ジヒドロ−３−
（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−１，３，４
−チアジアゾール−２−カルボン酸融点１０５−１０８
゜ 例　　３１ エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル）
−５−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１
，５，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート 例３の工程（ａ）および（ｂ）の方法と類似した方法に
よって製造した。生成物はきれいなゴム状物として単離
される。

化合物のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４）は、δ７．５０
（４Ｈ％　ｑ％芳香族ＣＨ）、デルタ２．３４（３Ｈ，
Ｓ。

−８ＣＯＣＨ，）およびデルｌ　６．３０　（Ｉ　Ｈ１
Ｓｓ複素珊弐〇Ｈ）において特有のピークを示す。

例　　３２ ベンジル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル
）−５−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，５，４−チ
アジアゾール−２−カルボキシレート 適当な出発物ｉｔ−使用して例３の工程（ａ）および（
ｂ）の方法によってＭ造した。生成物は油状物として単
離される。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＡ’３）はデルタ６．１７（
ＩＨ。

Ｓ１複素環弐〇Ｈ）において特有のシグナ、ｎ／ｆ示す
。

例　　６６ ベンジル３−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル
）　−２，５−ジヒドロ−５−（２−７二二ルエチル）
　−１，５，４−チアジアゾール−２−カルボキシレー
ト 例３の工程（ａ）および（ｂｌの方法と類似した方法に
よって製造した。生成物は油状物として単離される。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）は、デルタ、５．１０
　（Ｉ　Ｈ。

Ｓ１複素環式ＣＨ）において特有のシグナルを示す。

例　　３４ エチル５−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル）
−２，３−ジヒドロ−５−（ナフタレン−２−イル）　
−１，５，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート （ａ）　　ナフタレン−２−カルボチオイック酸ヒドラ
ジド 例７の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ａ）の方法
によって適当な出発物質から製造した。融点１６６−１
６７゜ （ｂ）　　エチル　２，３−ジヒドロ−５−（ナフタレ
　　−シー２−イル）　−１，５，４−チアジアゾール
−２−カルボキシレート 例３の工程（ａ）の方法によって工程（、ａ）の生成物
およびエチルグリオキシレートから製造する。

粗生成物は更に精製することなしに使用する。

（Ｃ）　　エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキソ
プロピル）−２，５−ジヒドロ−５−（ナフタレン−２
−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキ
シレート 例３の工程（ｂ）の方法によって工程（１））の粗生成
　−物および３−アセチルチオ−セチルチオグロパノイ
ルクロライドから製造した。融点１０７〜１０８゜質量
スペクトル（ＦＡＢ）は＋Ｍ４１７（基ビーク２１３）
を示す。

Ｃ，Ｈ，Ｎ２０．Ｓ、は４１６の分子量を必要とする。

例　　３５ ５−（アダマント−１−イル）　−２，３−ジヒドロ−
３−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−１，５
，４−チアジアゾール−２−カルボン酸 （５Ｌ）　　メチル１−アダマンタンカルボジチオエー
ト 乾燥ベンゼン中の１−アダマンタンカルボン酸クロライ
ド（９，０，９）および２，４−ビス−メチルチオ−１
，２，５，４−ジチアホスフェタン−２，４−ジサルフ
ァイド（１２，９Ｉｉ）の混合物を、５時間加熱還流す
る。溶剤を蒸発させそして残留物をフラッシュクロマト
グラフィー処理によって精製し゛て黄色の固形物として
標記ａ）環生成物（４２１１）１に得る。融点６４．５
〜６６゜（１））　　アダマンタン−１−カルボチオイ
ック酸しドラシト メタノール（５０ｍｇ）中の工程（ａ）の生成物（１１
）の溶液をヒドラジン水和物（０，３Ｎ　）で処理しそ
して混合物を室温で１時間攪拌する。

溶剤上蒸発させ、残留物を水とともにナシつぶしそして
ｐＨｆ７に調節して白色の固形物としテ標記ｂ）環生成
物（０，８Ｎ）？：得る。融点２０４〜２０６゜ （Ｃ）　　エチル５−（アダマント−１−イル）−２，
３−ジヒドロ−１，５，４−チアジアゾール−２−カル
ボキシレート 工程（ｂ）の生成物を例３の工程（ａ）の方法によって
エチルグリオキシレートで処理して油状物として標記Ｃ
）環生成物（１，５Ｍ）’ｉ得る。

（ｄ）　　エチル５−（アダマント−１−イル）−２，
３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプロ
ピル）　−１，５，４−チアジアゾール−２−カルボキ
シレート 工程（ｃ）の粗生成物を例３の工程（ｂ）の方法によっ
て３−アセチルチオグロパノイルクロライドで処理して
油状物として標記ｄ）環生成物を得る。

質量スペクトル（ＦＡＢ）はＭ＋４２５（基ピーク２２
１）を示す。

Ｃ２１）Ｎ２８　Ｎ２０４　ｓｚは４２４の分子Ｍを必
要とする。

（ｅ）５−（アダマント−１−イル）　−２，３−ジヒ
ドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−
１，５，４−チアジアゾール−２−カルボン酸 工程（ｄ）の生成物を例３の工程（０）の方法によって
水酸化カリウムで処理して白色の固形物として標記生成
物を得る。融点１８３〜１８４０質量スペクトル（ＦＡ
Ｂ）は、Ｍ”３５５（基ピーク２２１）を示す。

Ｃ１１ｌ　Ｎ２２　Ｎ２０３８２は６５４ノ分子ｔｉｔ
＋必要とする。

例　　３６ ２．３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソ
プロピル）−５−メチル−１，５，４−チアジアゾール
−２−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩 エーテル（１０ｍｇ）中のジシクロヘキシルアミン（０
，５ｒｎｔ）の溶液を、エーテル（２０−）中の２，３
−ジヒドロ−６−（３−メルカプト−１−オキソプロピ
ル）−５−メチル−１，５，４−チアジアゾール−２−
カルボン酸（０，５ｆｌ）（例５の方法によって適当な
出発物質から製造した）の溶液に加える。溶剤を蒸発に
よって除去する。

残留物をエーテルとともにナシつぶして白色の固体とし
て標記化合物（０，３，９）　ｔ−得る。

融点１５０〜１５３゜ 適当な出発物質を使用して例３６の方法によって次の化
合物を製造した。

例　　３７ ５−シクロヘキシル−２，５−ジヒドロ−５−（３−メ
ルカプト−１−オキソプロピル）−１，５，４−チアジ
アゾール−２−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩 融点１７４〜１７６゜ 例　　３８ ２．３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソ
プロピル）−５−メチルチオ−１，５，４−チアジアゾ
ール−２−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩 融点１５０〜１５６゜ 例　　３９ ベンジル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アシエル〕−２，３−
ジヒドロ−５−メチルチオ−１，５，４−チアジアゾー
ル−２−（Ｓ）−カルボキシレート例１の方法と同様な
方法によって適当な出発物質から製造した。生成物はき
れいなゴム状物として単離される。

化合物のＮＭＲスペクトルは、デルタ２．５５（３ａ、
　Ｓ、−８ＣＨ３）および６．３２（ＩＨＳＳ１複素環
式ＣＨ）において特有のシグナルを示す。

例Ａ 試験 この方法は、放射性基質〔グリシン−ｊ−１４Ｃ）−ヒ
プリルーＬ−ヒスチジルーＬ−ロイシン（ＨＨＬ）１使
用する以外はクシュマンおよびチユングの方法（１９７
１年）に基くものである０この基質の加水分解は、放出
された（１４Ｃ）−馬尿嗜の液体シンチレーション計数
によって測定できる。ウサギの肺アセトン粉末（シグマ
）の抽出液ヲ３７°で６０分培養することによって２ｍ
Ｍ　ＨＨＬを加水分解し次で反応混合物を酸性にそして
酢酸エチルで（１４Ｃ）ヒプレートを抽出する。

阻害剤ｔはじめに０．０１ｍＭで試験しそしてもし活性
が見出された場合はよシ低濃度で再試験を行い工Ｃ５ｏ
　を測定する。酵素活性に影６′ｔ−与えることなしに
１％の最終濃度のジメチルスルホキシドを溶解助剤とし
て使用することができる。特に関心のある化合物を広範
囲な基質および■害剤鴻度で検討して阻害の型を測定し
そしてまたＡＣＥに対する特異性を確立するために他の
酵素例えばカルボキシペプチダーゼＡに対して試験する
。

例　　Ｂ 抗高血圧効果を、才力モト品種の非麻酔自然発症高血圧
うツ）　（ＳＨＲ）において検討する。

化合胸管投与する１時間前および化合物の経口的服用（
投与量範囲０．１〜１００■／Ｋｐ　ｐ、　ｏ、　）　
　後１．３．５および２４時間後に、電気的血圧計を使
用するテールカッ７法（ｔａｉｌ　ｃｕｆｆ　ｍｅｔｈ
ｏｄ）によって収縮血圧および心拍ｉｔ測測定る。それ
七れのパラメーターの変化％を予備処理した対照値に関
して測定する。

例　　Ｃ ％Ｗ／Ｗ　　　範囲％Ｗ／Ｗ 式α）の化合物　　　　　　　　　５　　　１−２０微
結晶性セルクース　　　　　５０　　　１０−８０噴霧
乾燥ラクトース　　　　　３７．７５　　１０−８０ス
テアリン酸マグネシウム　　　１　　　０２５−２コロ
イド状二」化珪素　　　　　　Ｌ！５　　　０．１−１
交叉績合したナトリウムカルボ　３１−５キシメチルセ
ルロース この処方物は、直接圧縮錠剤にすることができるかまた
は圧縮または被覆することなしにゼラチンカプセルに充
填することもできる。

式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　５　　　　１−
２０微結晶性セルロース　　　　　　５０　　　　１０
−８０ラクトース　　　　　　　　　　３５．７５　　
　１０−８０ポリビニルピロリドン　　　　　　２１−
５ステアリン酸マグネシウム　　　１　　　　０．２５
−２コロイド状二酸化珪素　　　　　０２５　　　０．
１−１交叉績合したナトリウムカルボ　３１−５キシメ
チルセルロース ヒドロキシグロビルメチルセル　３１−５０−ス（被覆
） この処方物は、顆粒、となしそして次に圧縮して錠剤に
する仁とができる。仁のようにする代シに、顆粒をゼラ
チンカプセルに充填することもできる。

特許出願人　　ファインンズ・ビーエルシー外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物およびその薬学的に許容し得る塩、エステルお
   よびアミド、ただし上記式中、ＹはＳ、ＯまたはＮＲ＿
   ９であり、 ｎは０または１であり、 Ｒ＿９は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルであ
   り、Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル、Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿１＿０のシクロアルキル、ＣＦ＿３、ＳＲ＿
   １＿０、１個またはそれ以上のＳ、ＯまたはＮ原子を含
   有する５または６員複素環式基、ＮＲ＿４Ｒ＿５、フェ
   ニルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿２のフェニルアルキルであ
   りそしてフェニル、フェニルアルキルおよび複素環式基
   は場合によつては更にフェニル基に融合されていてもよ
   くそして複素環式基および任意のフェニル基は場合によ
   つてはＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、ハロゲン、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６のアルコキシ、ニトロ、ニトリル、ＣＦ＿３、Ｓ
   Ｒ＿６、ＮＲ＿７Ｒ＿１＿１またはヒドロキシによつて
   置換されていてもよく、 Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿１＿１は、同一または異なつ
   ていてよくそれぞれ水素またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のア
   ルキルであり、 Ｒ＿４およびＲ＿５は、同一または異なつていてもよく
   、それぞれ水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルまたは
   フェニルであり、 Ｒ＿１＿０はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルであり、Ｘ
   ＿１はＳまたはＯであり、そして Ｄは２〜１６個の原子からなる鎖でありそして該鎖は基
   Ｃ＝Ｘ＿１から２〜６原子離れた位置にＯまたはＳ含有
   置換分を有するものとする。 ２）Ｘ＿１が０であり、 ＤがＺＣＨＲ−であり、 Ｒが水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルまたはＮＨ＿
   ２によつて置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり
   ＺがＲ＿２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−またはＲ＿１ＳＣＨ
   ＿２−であり、Ｒ＿１が水素またはＲ＿８ＣＯ−であり
   、 Ｒ＿８がＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルまたはフェニル
   でありそして Ｒ＿２がＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルまたはＣ＿７〜
   Ｃ＿１＿２のフェニルアルキルである前記特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３）ＺがＲ＿２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−でありそしてＲ
   ＿３がＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルまたはＣ＿３〜Ｃ
   ＿１＿０のシクロアルキルである前記特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ４）ＺがＲ＿２ＯＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−であり、ＹがＳ
   であり、 Ｒがメチルまたはアミノブチルであり、 ｎが０であり、 Ｒ＿２がｎ−プロピルまたはフェニルエチルであり、 Ｒ＿３がｔ−ブチルでありそして すべての不斉炭素原子がＳ配置にある前記特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ５）５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキ
   シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル
   〕−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−
   ２−（Ｓ）−カルボン酸、５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ＾
   ２−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル
   ）−Ｌ−リシル〕−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チ
   アジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸および ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
   ルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ
   −１，３，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン
   酸および これらの薬学的に許容し得る塩。 ６）３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
   −フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕２，３−ジヒド
   ロ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−
   （Ｓ）−カルボン酸、 ベンジル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
   −３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−２，５−
   ジヒドロ−５−フェニル−１，５，４−チアジアゾール
   −２−（Ｒ）−カルボキシレート、 ベンジル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
   −３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−２，３−
   ジヒドロ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール
   −２−（Ｓ）−カルボキシレート、 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−２，６−ジヒドロ
   −５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−（
   Ｒ）−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−３−（３−メル
   カプト−１−オキソプロピル）−５−フェニル−１，３
   ，４−チアジアゾール−２−カルボン酸、 エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキ ソプロピル）−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，
   ３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
   ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−
   ２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−
   （Ｓ）−カルボン酸、ベンジル５−ｔ−ブチル−３−〔
   Ｎ−（１ −（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
   ）−Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ−１，３，４−
   チアジアゾール−２−（Ｒ）−カルボキシレート、 ベンジル５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１ −（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
   ）−Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ−１，３，４−
   チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボキシレート、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ＾２−（１−（Ｓ）−カルボ
   キシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル〕−２，３
   −ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）
   −カルボン酸、 ベンジル３−〔Ｎ＾６−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
   ＾２−（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−
   フェニルプロピル）−Ｌ−リシル〕−５−ｔ−ブチル−
   ２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−
   （Ｒ）−カルボキシレート、 ベンジル３−〔Ｎ＾６−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
   ＾２−（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−
   フェニルプロピル）−Ｌ−リシル〕−５−ｔ−ブチル−
   ２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−
   （Ｓ）−カルボキシレート、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
   ルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ
   −１，３，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン
   酸、 ベンジル５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１ −（Ｓ）−エトキシカルボニルブチル）−Ｌ−アラニル
   〕−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−
   ２−（Ｒ）−カルボキシレート、ベンジル５−ｔ−ブチ
   ル−３−〔Ｎ−（１ −（Ｓ）−エトキシカルボニルブチル）−Ｌ−アラニル
   〕−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−
   ２−（Ｓ）−カルボキシレート、５−〔Ｎ−（１−（Ｓ
   ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ
   −アラニル〕−２，３−ジヒドロ−５−〔４−（メチル
   チオ）フェニル〕−１，３，４−チアジアゾール−２−
   （Ｓ）−カルボン酸、 ｔ−ブチル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
   ル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−２，３
   −ジヒドロ−５−〔４−（メチルチオ）フェニル〕−１
   ，３，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボキシレ
   ート、 ２，３−ジヒドロ−３−（５−メルカプト−２−（Ｓ）
   −メチル−１−オキソプロピル）−５−フェニル−１，
   ３，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸、 ベンジル３−（３−アセチルチオ−２−（Ｓ）−メチル
   −１−オキソプロピル）−２，３−ジヒドロ−５−フェ
   ニル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレ
   ート、 ２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−（３−メ
   ルカプト−１−オキソプロピル）−４Ｈ−１，３，４−
   チアジアジン−５−カルボン酸、 ベンジル４−（３−アセチルチオ−１−オ キソプロピル）−２−シクロヘキシル−５，６−ジヒド
   ロ−４Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−カルボキシ
   レート、 ２，３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソ
   プロピル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾ
   ール−２−カルボン酸、 エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキ ソプロピル）−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，
   ３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート。 ２，３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソ
   プロピル）−５−〔４−（トリフルオロメチル）フェニ
   ル〕−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸、 ベンジル３−〔３−アセチルチオ−１−オ キソプロピル〕−２，３−ジヒドロ−５−〔４−（トリ
   フルオロメチル）フェニル〕−１，３，４−チアジアゾ
   ール−２−カルボキシレート、ベンジル４−〔３−アセ
   チルチオ−１−オ キソプロピル〕−５，６−ジヒドロ−１−メチル−２−
   フェニル−４Ｈ−１，３，４−トリアジン−５−カルボ
   キシレート、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
   ルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ
   −１，３，４−チアジアゾール−２−（Ｒ）−カルボン
   酸、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｒ）−エトキシカ
   ルボニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ
   −１，３，４−チアジアゾール−２−（Ｒ）−カルボン
   酸、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｒ）−エトキシカ
   ルボニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ
   −１，３，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン
   酸、 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプ
   ロピル）−Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ−５−フ
   ェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カ
   ルボン酸、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ
   −３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−２，３−
   ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−
   カルボン酸、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ
   ブチル）−Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ−１，３
   ，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸、 ５−シクロヘキシル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキ
   シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル
   〕−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−
   ２−（Ｓ）−カルボン酸、 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ
   −５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジア
   ゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸、 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ
   −５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２
   −（Ｓ）−カルボン酸、５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ＾２
   −（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
   ロピル）−Ｌ−リシル〕−２，３−ジヒドロ−１，３，
   ４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸、 ５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
   ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−
   ２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−
   （Ｒ）−カルボン酸、 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ
   −５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−（Ｓ
   ）−カルボン酸、 ３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ
   −５−（モルホリン−４−イル）−１，３，４−チアジ
   アゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸、５−ｔ−ブチル−
   ２，３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソ
   プロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボ
   ン酸、 ２，３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソ
   プロピル）−５−（４−メトキシフェニル）−１，３，
   ４−チアジアゾール−２−カルボン酸、 エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキ ソプロピル）−２，３−ジヒドロ−５−メチルアミノ−
   １，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート、 ２，３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソ
   プロピル）−５−（２−メチルフェニル）−１，３，４
   −チアジアゾール−２−カルボン酸、 ５−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−３−（
   ３−メルカプト−１−オキソプロピル）−１，３，４−
   チアジアゾール−２−カルボン酸、 エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキ ソプロピル）−５−（４−クロロフェニル）−２，３−
   ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキ
   シレート、 ベンジル３−（３−アセチルチオ−１−オ キソプロピル）−５−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１
   ，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート、 ベンジル３−（３−アセチルチオ−１−オ キソプロピル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フェニ
   ルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボ
   キシレート、 エチル３−（３−アセチルチオ−１−オキ ソプロピル）−２，３−ジヒドロ−５−（ナフタレン−
   ２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボ
   キシレート、 ５−（アダマント−１−イル）−２，３−ジヒドロ−３
   −（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−１，３，
   ４−チアジアゾール−２−カルボン酸、 エチル５−（アダマント−１−イル）−２，３−ジヒド
   ロ−３−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−１
   ，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート、 ２，３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソ
   プロピル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
   −２−カルボン酸、 ５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−３−（３−メ
   ルカプト−１−オキソプロピル）−１，３，４−チアジ
   アゾール−２−カルボン酸、 ２，３−ジヒドロ−３−（３−メルカプト−１−オキソ
   プロピル）−５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾ
   ール−２−カルボン酸および ベンジル３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
   −３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−２，３−
   ジヒドロ−５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾー
   ル−２−（Ｓ）−カルボキシレート、 およびこれらの薬学的に許容し得る塩。 ７）高血圧症状の治療のための薬学的製剤の製造におけ
   る前記特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
   の使用。 ８）（ａ）１種またはそれ以上のアミノまたはカルボン
   酸基が保護されている式（ I ）の化合物からの保護基
   の除去、 （ｂ）式（III） ＤＣ（＝Ｘ＿１）Ｘ（III） （式中ＤおよびＸ＿１は前記特許請求の範囲第１項に述
   べたとおりでありそしてＸは良好な離脱基である）の化
   合物と式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿３、Ｙおよびｎは前記特許請求の範囲第１項
   に述べたとおりである）の化合物またはその塩、エステ
   ル、アミド、互変異性体または保護された誘導体との反
   応、 ｃ）Ｙ含有複素環の不斉炭素原子がＲ配置にある前記特
   許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の炭素原
   子がＳ配置にある相当する化合物への変換、 （ｄ）式（VI） ＤＣ（＝Ｘ＿１）ＯＨ（VI） （式中ＤおよびＸ＿１は前記特許請求の範囲第１項に述
   べたとおりである）の化合物と式（II）（式中Ｒ＿３、
   Ｙおよびｎは前記特許請求の範囲第１項に述べたとおり
   である）の化合物との反応、または （ｅ）前記特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化
   合物または該化合物の他の塩、エステルまたはアミドを
   、利用できる薬学的に許容し得るイオンを含有しそして
   式（ I ）の化合物または該化合物の別の塩、エステル
   またはアミドを式（ I ）の化合物の薬学的に許容し得
   る塩に変換可能な化合物で処理することによる前記特許
   請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の薬学的に
   許容し得る塩の生成、 そして望ましいかまたは必要な場合には得られた化合物
   の脱保護または薬学的に許容し得る塩、エステルまたは
   アミドへの式（ I ）の化合物の変換またはその逆、 からなる前記特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の
   化合物またはその薬学的に許容し得る塩、エステルまた
   はアミドの製造方法。 ９）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物およびその塩、エステル、アミドおよび互変異
   性体、ここで上記式中、 ＹはＳ、ＯまたはＮＲ＿９であり、 ｎは０または１であり、 Ｒ＿９は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルであ
   り、Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル、Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿１＿０のシクロアルキル、ＣＦ＿３、ＳＲ＿
   １＿０、１個またはそれ以上のＳ、ＯまたはＮ原子を含
   有する５または６員複素環式基、ＮＲ＿４Ｒ＿５、フェ
   ニルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿２のフェニルアルキルであ
   りそしてこれらのフェニル、フェニルアルキルおよび複
   素環式基は場合によつては更にフェニル基に融合してい
   てもよくそしてまたこれらの複素環式基および任意のフ
   ェニル基は場合によつてはＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、
   ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルコキシ、ニトロ、ニト
   リル、ＣＦ＿３、ＳＲ＿６、ＮＲ＿７Ｒ＿１＿１または
   ヒドロキシによつて置換されていてもよく、 Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿１＿１は同一または異なりて
   それぞれ水素またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルであ
   り、Ｒ＿４およびＲ＿５は、同一または異なりてそれぞ
   れ水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルまたはフェニル
   であり、 Ｒ＿１＿０はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルである。 １０）医薬として使用される前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １１）薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体と
   混合した前記特許請求の範囲第１項記載の化合物からな
   る薬学的製剤。