SU1551245A3 - Способ получени производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей - Google Patents
Способ получени производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1551245A3 SU1551245A3 SU874202630A SU4202630A SU1551245A3 SU 1551245 A3 SU1551245 A3 SU 1551245A3 SU 874202630 A SU874202630 A SU 874202630A SU 4202630 A SU4202630 A SU 4202630A SU 1551245 A3 SU1551245 A3 SU 1551245A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- increase
- blood pressure
- heart
- mcf
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- CMGQQHGOFWZGJH-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-3-ylmethanol Chemical class C1=CC=C2C=NC(CO)=CC2=C1 CMGQQHGOFWZGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 claims 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 claims 2
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 abstract 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010523 Cicer arietinum Nutrition 0.000 description 1
- 244000045195 Cicer arietinum Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241000269827 Sarda Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- OCPNLIWZBVLZOF-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-6,7-dimethoxyisoquinolin-3-yl]methyl acetate Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)=C(COC(C)=O)N=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 OCPNLIWZBVLZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIARZUMASNZRTQ-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-6,7-dimethoxyisoquinolin-3-yl]methyl propanoate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=C(CC)C(COC(=O)CC)=NC=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 WIARZUMASNZRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- -1 acetoxymethyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности способа получени производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина общей ф-лы CH=C[OR4] - C[OR5] = CH-C=C-CR3=C...[CH2 - OH] - N =CX, где X- C6H3R1R2
R1 и R2 (равные или разные) - H, галоген, NO2, C1 - C4-алкоксигруппа
R3 - H или C1 - C4-алкил
R4 и R5 (равные или разные) - H или C1 - C4-алкил или вместе означают -CH2-при условии, что R3H, если R1-3-метокси-или 3-этоксигруппа, R2-4-метокси-или 4-этоксигруппа, R4 и R5 (одновременно) - CH3 или C2H5, или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей, обладающих кардиотоническим воздействием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной дл данного класса. Синтез ведут гидролизом, желательно в присутствии кислоты или основани , производных 3-(ацилоксиметил)-изохинолина общей ф-лы CH=C[OR4]-C[OR5]=CH - C = C -CR3=C[CH2OR6]- N =CX, где X, R3 - см. выше
R4 и R5 - см. выше или C2 - C4-ацил
R6 - ацил. Целевые продукты выдел ют в виде оснований или фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей. Новое соединение, например 1-(3-хлорфенил)-3-(гидроксиметил)-6,7-диметокси-изохинолина гидрохлорид, в концентрации 1 мг/кг (перорально) повышает сократительную силу сердца у кошек с инфарктом миокарда или интактным миокардом на 13,7 - 52,5% (по сравнению с контролем) без значительного изменени частоты сердечных сокращений и кров ного давлени . 2 з.п. ф-лы, 7 табл.
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных 3-(гидро- ксиметил)-нзохинолина, обладающих кардиотоническим воздействием.
Цель изобретени - синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, не характерными дл данного р да соединении.
Пример 1, I - (- Хлсрфенг..т;)-3- (гидроксимотил)- 6, / -д( МРТОКСИ - mo- хин олин-гидрохлор чр .
15,67 г (0,042 М) I-(3-хлорфенил)- 3-(ацетоксиметкп)6,1 - тимегоксчизохп- нолина (соединение из примера 2i) нагреваетс в течение I i при флегме в 160 мл водной 5%-нон сол ной кислоты . Из светлого внач.з и раствора начинают вьдел тьс кристалл, конечно о продукта. После охлаждгни пьдом реакционна смесь фильтр/етсч„ кристаллы трпкды промываю пс вс кий раз 10 мл воды и высушиваютс ри 90- 100 С. Сьрьевон лрсцусг весчл 15,21 г температура расщеплена 210-214 С. С целью счистк с-гст ьфьеттй п юцук нагреваетс прт. флегма в 1 0 мл 99,5%-ного этанол, , псм суспензи охлаждаетс и ьыдсиж лете1: з течение 10 ч при ) ) С;, По те этого она фильтруетс , т Kv,bi п этчыва тс вс кий раз 5 мл з I ai ста i высушиваетс Выход 12S67 г (82,4%, r.ni 219- 221 С (рг сыеппение).
Солч i идрохгоридг ее с-диьени общей формулы (Т), олх чснл с помощью спос б; из тчжг i t представлены г (лр со по 15
Пример I (, 1-- (З-Хч рфепнп)- 3-гидрокс иметтл.)) --6S 7 д IMOT жен хчнолин.
Смесь из 24 77 i (0,067b M) - (хлорфенич -З- ч frt- pf i : fi-io г -и:)- f1,7- диметокси-изол п гчц ч соединение нч примера П, 15( мл - . н Г-5 (13,9 мл, 0,1 } т г л з i - ач HI a ii. заетс в течение 15 tnii ч jpucyrcr вин флегмы, ITocj- ш раствор трижды э страгтгустсл -- .o 50 воды, фаза хго icd.opM,- Ebicyi.Hijae , с с помощью безвиг.нJ . o гyлJф гa . и выпариваетс . Пред /к т потучаетр в кристалличсс ой .й форме, С целью очисткч прод/кт раствор етс в 25 мл гор чего 99,5 -ногз этанела после охлаждени кристслг.. масса смешиваетс с 25 MI простого ди- этилового эфира, охлаждаетс , фильтруетс , рижды промьчзетс вс кий раз с помощью 5 мл смеси из этанола и простого эфира (1:1) и затем высушиваетс при емперату ре от 60 цо 80°С. Выход: 13;73 г (75,1%), т.пл. 118-120°с:.
Приме р 17, 1- i, +-Гидроксиф - нил)-3-(г идроксиметип -6,7-диметоксиИЗОХ1ШОЛИН .
О
5
0
t.0
5
3,Уо г (1П.36 мМол 1-(4-, нип)-3- (алдетоксиметил)-б , / -диме чс и- изохинолина (соединение из np,i«e- ра 23) гидрол чуетс с способа из примера 1 и соль продукта -тд- р зхлорид фильтруетс . Из з о- с аи осзобохдаетс основание с помоцьи способа из примера 16, получаете1 J,35 г (95%) сырьевого продукта/г, п, 260-263 С, Перекристаллиэование из 15 чтт тиме- тилформамида дает конечный продукт, 1,пход 2,94 г (83, А%), т.пл. :б7-269°С,
II р и м е п 18. 1- СЗ ,4-диметокси- 4)енил)-3- (гл д зоксимети i)-4- г т- 0 ,, - циметоксиизохинолин„
Смесь из 394,0 г (,С5926 0 --v 3,4- д етоксигЬенил)-3 ( аце оксчме гил)- Ь 7- диметоксч-изсхинолина (, (имение :п примера 20; ил 407,0 г (0 , Э25 М) - (3 54-дт метоксифе1 .1л)-3-про тупто- i ,р гетип- --э ил-6,7-диметоксл- чзохч- (соединение из пр;счео,1 8) и 1,76 л 5%-ного водного ра тиорз со- л чой j-ислоты нагреваетс в го lertne 1 ч в присутствии yneiMni. Резкичонна смесь охлаждаетс и раствор гобавл - Ј1Т1с 1 ,9В л 10%-ныг ро , ;ы э т.1. г с р гидроокиси (. охл, С, фильтруетс и четь:- I«. раза промываютс в 300 мл ьодь н вы с убиваю т с при Ь0-100°с . ход iob-375 r с грьевого продукта, г, гл. )С-1 6.°С. Этот продукт перекргст л- . из одно о литр э т ч -гще т iirxon; :,22, з г (91 о), т.пл. ,
Получение соли гидгохлсридг
2,5 г вышеупом нутого основани , 80 -пи 99%-кого этгноча и 3 ч- 1)л-нои сол ьои к)1Слоты нагрс г , KJ г i тече.ше 30 ин ч лоисутстип флег- t-i раствор г-ыпариЕ е ге -т втачек | гекр1 сталли: уетс п 35 мл $ )
моле, г ыхсд 2Э43 г (88,7V -, п.г , 0 -206° С, p co;enjic;iHe.
II р им е р 19, 1- (-Ни то- 4- си,пип)-3 ( гидроксиме чл) -Ь 7- . кс т-изсхш опт ,
4,98 г (0,0 1210 1-(3-н -ро- 4-х юр- фенил) -3-(ацетоксиметил)-бу7-диэтокси- хинолшта нагреваютс в течение 5 ч в присутствии флегмы в 50 мл Ю%-но re- водно го раствора гидроокиси ьатри . Во врем гидролиза постепенно выдел етс продукт. Полученна суспеьзи схпаждаетс , фильтруетс , а кристаллы с целью удалени гидроокиси натри промываютс большим количеством водь;, гот сь.рьевоь продукт (4,27 г) извлекаетс с помощью 45 мл гор чего безводного этанола, суспензи охлаждаетс лед ной водой, фильтруетс , продукт трижды промываетс вс кий раз 5 мл безводного этанола и высушиваетс . Выход 3,94 г (87,4%), т.пл. 187- 188°С.
Получение соли гидрохлорида.
Вышеупом нутое основание нагреваетс в присутствии флегмы с 60 мл 5%-ного водного раствора сол ной кислоты , суспензи охлаждаетс лед ной водой, фильтруетс , а кристаллы четыре раза промываютс в 10 мл дистил- лированной воды и высушиваютс при 80-10U°C. Выход 4,08 г (83%), т.пл. 219-221°С (расщепление).
Новые производные 3-(ацелоксиме- тил)-изохинолина общей формулы (III) которые служат исходными веществами в способе получени аддитивных солей кислоты соединений общей формулы (I) в соответствии с примерами 1-19, синтезируютс с помощью нижеследующих способов из примеров 20-37.
Приме р 20. 1-(3,4-Диметокси- фенил)-3-(ацетоксиметил)-4-этил-6,7- диметоксиизохинолин.
421,5 г (1,1 М) 1-(3,4-диметоксифе нил)-3-метил-4-этил-диметокси-изохи- нолин-М-оксида нагреваетс в присутствии флегмы в течение 2,5 ч в 1,1 л уксусного ангидрида, затем раствор выпариваетс в вакууме. Остаток перекристаллизуетс , вначале из 1,2 л 99%-ного этанола (выход 414,5 г, т.пл. 115-120°С), затем - из 1 л 99%-ного этанола. Выход 393,7 г (84,1%), т.пл. 129-13ГС.
Другие соединени общей формулы (III), которые получаютс с помощью способа из примера 20, сведены в табл. 2.
П р и м е р 38. 1-(3,4-Диметокси- фен ил)- 3- (пропионилоксиметил)-4-этил- 6,7-диметокси-изохинолин.
3,83 г (10 мМол) 1-(3,4-диметокси- фенил)-3-метил-4-этил-6,7-диметокси- изохинолин-М-оксида нагреваетс в присутствии флегмы в течение 1,5 ч с 20 мл ангидрида пропионовой кислоты . Раствор выпариваетс в вакууме, остаток суспендируетс в 100 мл воды, фильтруетс , триждьТ промываетс вс кий раз 15 мл воды и высушиваетс в вакууме при комнатной температуре. Продукт перекристаллизуетс из 7 мл 99,5%-ного этанола, фильтруетс ,
0
5
0
трижды промываетс в 8 мл этанола и высушиваетс при 80-90°С. Выход 2,70 г (бГ,5%), т.пл. 125-127°С.
Новые соединени в соответствии 5 с изобретением общей формулы (I) про вл ют ценные положительные инотроп- ные (кардиотонические) воздействи , которые были подтверждены в опытах на живых организмах в описанных ниже испытани х . Известные соединени изо- протеренол (N-нзопропил-норадреналин- хлоргидрат) и амрионон 5-амино-3,4 - дипиридил-Б (1Н)-он) служат в качестве базовых субстанций.
Методы испытаний.
А, Метод тензометра на наркотизированных кошках с открытой грудной клеткой (табл.3).
Мужские и женские особи кошек (вес 2-5 кг) были наркотизированы с помощью смеси (1:5) хлоралозы-уретана, искусственное дыхание обеспечивалось через трахеальную трубочку с помощью 5 респиратора Гарвард 6b5 А. После раскрыти грудной клетки на эпикар- дильную поверхность левого желудочка был нашит тензометр и была измерена сократительна сила сердца (МСС - миокардиальна сокращающа сила). Биологически активные вещества были введены через внутривенные и интрадоудс- нальные трубочки. Давление крови измер лось таким образом, что соединенный с передатчиком давлени и электроманометром катетер вводилс в бедренную артерию. Пульс регистрировали непрерывно с помощью пульсотахометра. За 15 мин до начала опыта в качестве внутреннего стандарта внутривенно было введено 0,2 мкг/кг изопротеренола, чтобы контролировать миокардиальную реактивность кошки. В этих опытах изопротеренол служил не в качестве обычной базовой субстанции. Он использовалс частично дл того, чтобы контролировать реакцию испытательной системы ,0 а частично дл того, чтобы можно было измер ть активность контрольных субстанций. МСС-ответы были выражены в процентных изменени х начальных значений: воздействие 5 мг/кг введенной внутривенно контрольной субстанции сравнивалось с воздействием 0,2 мкг/кг введенного внутривенно изопротеренола в том же животном и выражалось коэффициентом. Порученные значени вл ютс хорошими индикаторами положительного инотропного воз0
5
0
5
0
5
71
действи соединени , ТЕК как олагета р этому может быть исключена индивидуальна чувствительность животного. Результаты сведены в тгбл. .
Соединение из примера i оказалось также эффективна и при интрадуоцзль ном введении. Доз,з в 5 мг/кг псвьш(ал MCF на 75% (тебп. 3).
В. Исследовачи на наркотизирован ных собаках с открытой грудной клеткой ,
Коронарнососудистоэ и иакардиаль ное воздействие (воздействие на коронарный кровоток) соединени в соотвествии с изобретением из примера 1 было исследован i на ча котиг.ирсв мны мужских и женских особ х гивои/тьо; собак при введении 30 пентсоар битала натри в соответ. TEPK с ме-о- дом А) з корон ар ши кровоток измер лс с помоцью прпбсон ч арксматьк х РТ-50, соответственно измер лась си тематическое л артериаг чров ное давление, частота сердгчных сокращений и сократитслычЯЕ ct-ла сердца. Результаты пристав;ены в табг, 4 Тзбл,. i 4 показыв ют - что повышающее сократ епъпуго силу сердца, возцейстг-ке соединений в соответстви с изобрете::.ем ил i одинаково, кли выше , чем ъозреьстзгю баговоь суиг гндн зогфэтереио гл. По сравнен -со с изопротер нслом ;.,питепносп; воздействи такье зччтчтепь с - 1 г.и -uLTioHb зовании изопрсгевэчолг она то-тэпи- ла 4-5 мич, тогда к- к i DI i rmubj r,cT нии соедкнени-л гчбл : ii 2 длительность возцейст-з л.( пнстгнслг I С MI H,
S другом экспериме rv м; окардидль на остра ишени быга зь 4i а к a c:« i i ем левого нисход щего ir4Ј. коронарной артерии (в L 0 мин) Табл, 5 покао.тьает во:,де сг зис соедг нени из примера I на чту острую по- реходчу.с ишемию. Полочипе л iioe ино- тропное воздействие бьлэ несколько слабееs чем воьдействье п с чучае лп тактного миокарда, ощмко T;o3nt f cvii большой дозы о став алое значительны CoeдIffleн e даже при HI градуодапьним введении имело псложнт льнугс шютро ную актиЕНость; доза г 1 мг/кг вызвла 20%-нсе, а доза Б 5 мг/кг - увеличение сокэагитальной силы сердца,
С, Исследовани на 1аркотизмрона ных собаках с част.чньп- инс&арктом миокарда.
а
0
5
35
Ш
50
55
У собак инфаркт миокарпз Ь;; , вызван перев зыванием левого нлсход мего отрезка коронарной артерии. Нечекивающее в течение 6 недель животное было вновь наркотизировано л подвержено вышеупом нутым фарма о юг ческим исследовани м, Поргдсенна ти инфаркте часть миокарда превратилась в кую вечтикул рную стенку и не- , побежим на соедините. ььуга ткань обществом.
Тзбп. 6 демонстрирует, -го гоеди- нение из примера 1 даже у собгк с инфарктом миокарда могло бы зк чг;телъ- ко увеличить сократительную силу сердца.
До Проверка на хронически кагете- ризиоозэн1«ых„ наход щихс под наблюдением кошек.
Проверка на кошках проводилась по методу Раб Очки и Мадера Измерение системного и легочного артериального прглечи у наход щихс в созчз ии живо тгых1 или в соответс вии с мсдифи- кгчией этого метода, С целые лэмере- ни кров ного давлени аорта и легоч- артери бчпи катетеризированы, Г соответствии с мо,пифнкштт1ей был ка- т теризиронан также правый желуцс-гк, чтобы определить величину d r/ dt ,AqKC (KCF), котора вл етс индикатором ответа о MCF. Coeди eчиe из примера 1 3ь j о введено в пероральной дозе 1 и / ir/кг, Соединение вызвало продолжи- v iiiHoe (продолжитепьность 45 мин) ЗС--50%- юе увеличен :с сократительной сердца, тогда как ни в сисгема- Ггвеском кро чпом давлении, ни в час- готе сердечны сокращений судествен- чь х изменении не произошло.
Вышеупом нута пэоверка была лро- в. ;е:;а такле ча наход п.ихс по,1 га- 0 ч гснием кошек с частичным илфзок и н мио сарда. Острый инфаркт хизкарда бил вызэан перев зыванием нисход щего отрезка левой коронарной артерии, По истечении четырех недель кт-1тпые Сы.чь кг гетериз фованы и провэрс, ь.. Результаты, приведенные в табл. 7, показывают, что соединение из примера 1 и у кошек с инфарктом миокарда вызывает значительное увеличение сократительной силы сердца.
Действие соединени из примера 1 на наркотизированных кошек оказалось г4Фективнеа, чем армииона, его активность при чнтрадуоданальном введении превысит активность при внутривенном
9 15
введении, что можно объ снить хорошей пероральной абсорбционной способностью . В биохимических исследовани х соединение из примера 1 подавл ло активность фосфодиэстеразы. Благодар активности имеетс положительное ино- тропное воздействие однако к этому добавилось еще и расшир ющее волокна воздействие в коронарной системе, которое способствует основному воздействию вещества. В хронической фазе инфаркта миокарда у собак сердечна ткань была более восприимчивой относительно положительного инотропного воздействи соединени из примера 1 , чем неповрежденна сердечна ткань.
В противоположность другим соединени м частота сердечных сокращений
в результате введени соединени из примера 9 не повышалась, а уменьшалась (брадикарди ).
Claims (3)
- Формула изобретени1 . Способ получени производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина общей формулы I°ТоТоТш онде RJ и R - одинаковые или различные и означают каждый водород или галоген, нитро- или адкоксигруп- пу с 1-4 атомами углеро-40 да;R- - атом водорода или ал- килъна группа с 1-4 атомами;4510R,, и R - одинаковые или различные и означают водород или альильную группу с 1- 4 атомами углерода, или вместе означают ме- тиленовую группу при условии, что R3 имеет значение, отличное от водорода; если R, - 3-метокси- или 3-этокси- группа, R .J - 4-метокси- или 4-этоксигруппа, К и R одновременно означают метильную или этильную группу,или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей, отличающ и и с тем, что производные 3- (ацилоксиметил)-изохинолина общей формулы IIЯз ,СН2-0-Асу1R50 IS SN00Ri R-zгде R1,R1,R3 имеют указанные значени ; R и Rj- имеют указанные значени или означают ацилгруппу с 2-4 атомами углерода, гидролизуют с выделением целевого продукта в виде основани или фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей.
- 2.Способ по п. отличающийс тем, что соединение общей формулы II гидролизуют с помощью кислоты .
- 3.Способ по п. отличающийс тем, что соединение общей формулы II гидролизуют с помощью основани .MCF - повышение сократительной силы сердца;HF - изменение в частоте сердечных сокращений;Рд - снижение системического артериального кров ного давлени .ТаблицаMCF - повышение MCF;HF - увеличение частоты сердечных сокращений;Р - систематическое артериальное кров ное давление;Кровоток - изменение в коронарном кровотоке;- Незначительна .р - Менее 0,05, р менее 0,01;MCF - увеличение сократительной силы сердца;HF - увеличение частоты сердечных сокращений;Рэ - уменьшение систолического кров ного давлени- уменьшение диастолического кров ного давлени ;Кровоток - увеличение коронарного кровотока.рМенее 0,55; менее 0,01;MCF - увеличение сократительной силы сердца;HF - увеличение частоты сердечных сокращений;Ps - увеличение систолического кров ного давлени ;PJJ - увеличение диастолического кров ного давлени ; Кровоток - увеличение коронарного кровотока.ТаСлнцаЗТаблицабp - менее 0,05; MCF - сократительна сила сердца; HF - частота сердечных сокращений; Ps -- систолическое кров ное давление; Р - диастолическое кров ное давление,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU862141A HU196758B (en) | 1986-05-21 | 1986-05-21 | Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1551245A3 true SU1551245A3 (ru) | 1990-03-15 |
Family
ID=10957979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU874202630A SU1551245A3 (ru) | 1986-05-21 | 1987-05-21 | Способ получени производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4785104A (ru) |
| JP (1) | JPS6339863A (ru) |
| BE (1) | BE1000719A4 (ru) |
| BG (1) | BG47197A3 (ru) |
| CH (1) | CH673280A5 (ru) |
| CS (1) | CS264293B2 (ru) |
| DD (1) | DD268940A5 (ru) |
| DE (1) | DE3717079A1 (ru) |
| DK (1) | DK258287A (ru) |
| ES (1) | ES2005583A6 (ru) |
| FI (1) | FI872256A7 (ru) |
| FR (1) | FR2599033A1 (ru) |
| GB (1) | GB2190678B (ru) |
| HU (1) | HU196758B (ru) |
| IL (1) | IL82614A0 (ru) |
| IT (1) | IT1208046B (ru) |
| NL (1) | NL8701214A (ru) |
| PL (1) | PL265811A1 (ru) |
| PT (1) | PT84924B (ru) |
| SE (1) | SE8702119L (ru) |
| SU (1) | SU1551245A3 (ru) |
| YU (1) | YU90787A (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2272030C2 (ru) * | 2000-08-01 | 2006-03-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные 3,4-дигидроизохинолина и фармацевтический агент, включающий его в качестве активного ингредиента |
| RU2276140C2 (ru) * | 2000-12-23 | 2006-05-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные тетрагидропиридина и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2417221C1 (ru) * | 2009-11-02 | 2011-04-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" | (1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-бут-3-ен-4-оны и способ их получения |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8800397D0 (en) * | 1988-01-08 | 1988-02-10 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
| GB9027055D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| GB9322828D0 (en) * | 1993-11-05 | 1993-12-22 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| WO2002030888A2 (en) | 2000-10-10 | 2002-04-18 | Calyx Therapeutics, Inc. | Tricyclic compounds and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1400425A (en) * | 1971-09-22 | 1975-07-16 | Rolland Sa A | Substituted 3-hydroxymethyl-isoquinolines and derivatives |
| FR2525595A1 (fr) * | 1982-04-27 | 1983-10-28 | Pharmuka Lab | Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments |
-
1986
- 1986-05-21 HU HU862141A patent/HU196758B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-19 CH CH1917/87A patent/CH673280A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-20 US US07/051,767 patent/US4785104A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-21 GB GB8712047A patent/GB2190678B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-21 NL NL8701214A patent/NL8701214A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-05-21 BG BG079834A patent/BG47197A3/xx unknown
- 1987-05-21 DE DE19873717079 patent/DE3717079A1/de not_active Withdrawn
- 1987-05-21 PT PT84924A patent/PT84924B/pt unknown
- 1987-05-21 CS CS873691A patent/CS264293B2/cs unknown
- 1987-05-21 IT IT8720618A patent/IT1208046B/it active
- 1987-05-21 FR FR8707119A patent/FR2599033A1/fr not_active Withdrawn
- 1987-05-21 SE SE8702119A patent/SE8702119L/xx not_active Application Discontinuation
- 1987-05-21 JP JP62124993A patent/JPS6339863A/ja active Pending
- 1987-05-21 YU YU00907/87A patent/YU90787A/xx unknown
- 1987-05-21 DD DD87303003A patent/DD268940A5/de unknown
- 1987-05-21 PL PL1987265811A patent/PL265811A1/xx unknown
- 1987-05-21 DK DK258287A patent/DK258287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-21 FI FI872256A patent/FI872256A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 IL IL82614A patent/IL82614A0/xx unknown
- 1987-05-21 ES ES8701497A patent/ES2005583A6/es not_active Expired
- 1987-05-21 BE BE8700572A patent/BE1000719A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 SU SU874202630A patent/SU1551245A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 1, М.: Мир, 1973, с, 201. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2272030C2 (ru) * | 2000-08-01 | 2006-03-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные 3,4-дигидроизохинолина и фармацевтический агент, включающий его в качестве активного ингредиента |
| RU2276140C2 (ru) * | 2000-12-23 | 2006-05-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные тетрагидропиридина и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2417221C1 (ru) * | 2009-11-02 | 2011-04-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" | (1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-бут-3-ен-4-оны и способ их получения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG47197A3 (bg) | 1990-05-15 |
| CS264293B2 (en) | 1989-06-13 |
| GB2190678A (en) | 1987-11-25 |
| FR2599033A1 (fr) | 1987-11-27 |
| DD268940A5 (de) | 1989-06-14 |
| GB8712047D0 (en) | 1987-06-24 |
| HUT44017A (en) | 1988-01-28 |
| CH673280A5 (ru) | 1990-02-28 |
| GB2190678B (en) | 1990-06-20 |
| BE1000719A4 (fr) | 1989-03-21 |
| DK258287A (da) | 1987-11-22 |
| PL265811A1 (en) | 1988-07-21 |
| YU90787A (en) | 1988-08-31 |
| SE8702119D0 (sv) | 1987-05-21 |
| PT84924B (en) | 1989-07-20 |
| JPS6339863A (ja) | 1988-02-20 |
| NL8701214A (nl) | 1987-12-16 |
| FI872256A7 (fi) | 1987-11-22 |
| SE8702119L (sv) | 1987-11-22 |
| CS369187A2 (en) | 1988-09-16 |
| DK258287D0 (da) | 1987-05-21 |
| IT8720618A0 (it) | 1987-05-21 |
| US4785104A (en) | 1988-11-15 |
| HU196758B (en) | 1989-01-30 |
| IL82614A0 (en) | 1987-11-30 |
| FI872256A0 (fi) | 1987-05-21 |
| ES2005583A6 (es) | 1989-03-16 |
| IT1208046B (it) | 1989-06-01 |
| DE3717079A1 (de) | 1988-01-07 |
| PT84924A (en) | 1987-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5420155A (en) | Tetramic acid derivatives | |
| DE69909818T2 (de) | Pyrazolopyimidinon-derivate zur behandlung von impotenz | |
| AT390257B (de) | Verfahren zur herstellung neuer imidazo(4,5-b)chinolin-derivate | |
| EP0111873B1 (de) | Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| WO2003086407A1 (de) | Verwendung von stimulatoren der löslichen guanylatcyclase zur behandlung von glaukom | |
| JP2005524715A (ja) | 新規２−（α−ヒドロキシペンチル）ベンゾエート、その調製およびその使用 | |
| HU218791B (hu) | Triazolo-piridazin-származékok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek és a készítmények előállítására | |
| NO160778B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere. | |
| SU1212325A3 (ru) | Способ получени производных бензопирана | |
| PL91560B1 (ru) | ||
| SU1503681A3 (ru) | Способ получени производных 1-(гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепина | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| US4156002A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPS6251A (ja) | シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸誘導体およびその製法 | |
| DE3306146A1 (de) | Pyridin-derivate und ihre verwendung als arzneimittel | |
| US4138407A (en) | 2,4 Pyrrolidinediones | |
| JPS6214A (ja) | イミダゾリジントリオン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| US5304548A (en) | Bivalent ligands effective for blocking ACAT enzyme for lowering plasma triglycerides and for elevating HDL cholesterol | |
| CS264293B2 (en) | Process for preparing derivatives of 3-/hydroxymethyl/-isoquinoline | |
| SU1512482A3 (ru) | Способ получени производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| IE44886B1 (en) | Quinoline carboxylic acid esters | |
| EP0342577B1 (en) | Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders | |
| EP0065200B1 (de) | Delta-1-Pyrrolin-thiolactimäther und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| US4224335A (en) | Tetrahydrocarbazoles and their use |