CH673652A5 - - Google Patents
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- CH673652A5 CH673652A5 CH3115/87A CH311587A CH673652A5 CH 673652 A5 CH673652 A5 CH 673652A5 CH 3115/87 A CH3115/87 A CH 3115/87A CH 311587 A CH311587 A CH 311587A CH 673652 A5 CH673652 A5 CH 673652A5
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Description
Die Erfindung betrifft das der Formel (I) entsprechende l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, seine optischen Isomeren und Säureadditionssalze sowie die Säureadditionssalze der optischen io Isomeren, ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparate.
CD
NH„
Die Verbindung der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sind pharmakodynamisch wirksam, sie wirken CNS-stimu-lierend. Die Verbindungen sind neu.
Aus der Literatur sind einige Verbindungen ähnlicher Struktur bekannt, die in der 1-Stellung des Benzodiazepin-ringes keinen Substituenten enthalten und in 7- beziehungsweise 8-Stellung Alkoxygruppen aufweisen. Von diesen 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinen ist keine biologische Wirkung beschrieben (Chem. Ber. 95,2012 [1962]; Synthesis 1973,159 und 1977,1 ; Hei. Chim. Acta 59,2786 [1976]) Es sind ferner 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine bekannt, die in der 1-Stellung des Benzodiazepinringes durch Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert sind und in 7-und 8-Stellung Akoxygruppen aufweisen. Diese Verbindungen verringern die spontane motorische Aktivität und wirken narkosepotenzierend sowie schwach CNS-deprimierend (DE-OS 3 209 100).
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die neue, erfindungsgemässe Verbindung der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze im Unterschied zu den bekannten 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-Derivaten, aber auch im Unterschied zu sämtlichen bisher bekannten 5H-2,3-Benzo-
40 diazepin-Derivaten CNS-stimulierend wirken. Diese Wirkung ist im Kreis der Benzodiazepine völlig neu. Das pharmakologische Wirkungsspektrum der Verbindung ist zum Teil dem der dopaminagonistischen Verbindungen ähnlich (gesteigerte motorische Aktivität, Stereotypie, Antagonisie-45 rung der Wirkung der die Dopaminrezeptoren hemmenden Neuroleptika, wie Chlorpromazin, Halcperiodol usw.). Abweichung von den bekanten Dopaminagonisten (Apomor-phin, Bromocriptin) ruft die Verbindung jedoch keinen Brechreiz hervor. Die Verbindung weist ferner eine starke, so den durch Oxotremorin ausgelösten Tremor hemmende Wirkung auf.
Da die Beeinflussung der dopaminergen Mechanismen auf zahlreiche Funktionen des Nervensystems verändernd einwirkt (koordinierte Muskelbewegung, Lernprozesse, Blut-55 druckregulation, endokrine Regulation), wird die neue Verbindung, wie zu erwarten ist, bei mit diesen Funktionen zusammenhängenden Krankheitsbildern (z.B. Parkinsonismus) Anwendung finden.
Die Verbindung der Formel (I) und ihre Säureadditions-60 salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man das l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-ben-zodiazepin der Formel (II)
673652
Ose
/CH3
CHrC^
C=f\K
Cil)
in einem geeigneten Lösungsmittel mit anorganischen oder anorganisch-organischen Hydriden und/oder komplexen Metallhydriden reduziert, gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihre optischen Antipoden auftrennt, aus der Base oder den Basen gewünschtenfalls Säureadditionssalze bildet beziehungsweie aus den Salzen die Base freisetzt.
Zur selektiven Reduktion der Verbindung der Formel (II) werden bevorzugt die folgenden bekannten Hydride und komplexen Metallhydride verwendet: Natriumhydrid (NaH), Lithiumhydrid (LiH), Calciumhydrid (CaH2), Diboran (B2H6), Silan (SÌH4), Diäthylsilan (Et2SiH2), Lithiumaluminiumhydrid (LÌAIH4), Natriumborhydrid (NaBHt), Kaliumborhydrid (KBH4), Natriumborhydrid-aluminium-chlorid (NaBH4-AlCl3), Natrium-dihydro-bis(2-methoxy-
Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, 2s Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder nichttoxische organische Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Weinsäure, Methan-sulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, in Frage. Die Salze werden unmittelbar durch Filtrieren oder durch Abdestil-lieren des Lösungsmittels abgetrennt, sie werden gewünsch-30 tenfalls gewaschen, umkristallisiert und/oder im Vakuum getrocknet.
Das in 4-Stellung befindliche Kohlenstoffatom des l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepins ist asymmetrisch (chiral), deshalb kann 35 die Verbindung gewünschtenfalls in bekannter Weise, zum Beispiel durch Bildung der diastereomeren Salzpaare, in ihre optisch aktiven Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung des in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoff verwendeten l-(4-Amionphenyl)-4-
äthoxy)-aluminat (NaAlH2/0CH2CH20CH3/
2), Natriumcyanoborhydrid (NaBHsCN), Lithiumtrimethoxy-4o methyl-7,8-methylendioxy-4H-2,3-benzodiazepins der aluminiumhydrid (LÌAIH/OCH3/3) oder Natriumborhydrid- Formel (II) ist in DE-OS 35 37 177 beschrieben.
triäthyloxonium-fluoroborat(NaBH4-Et30.BF4).
Zur Durchführung der Reduktion sind folgende Lösungsmittel geeignet: Wasser, Äther, Alkohole, primäre Amine, aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Carbonsäuren, Pyridin und Gemische der aufgeführten Lösungsmittel. Das jeweils verwendete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wird in Abhängigkeit von dem eingesetzten Reduktionsmittel
Wie eingangs erwähnt, verfügen die Verbindung der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze über wertvolle CNS-stimulierende Wirkungen. Die folgenden pharmakologi-45 sehen Untersuchungen wurden mit der freien Base der Formel (I) vorgenommen.
la) Untersuchung der Motilität an Mäusen In einem zweistündigen Test wurde untersucht, in welchem Masse die Verbindung die Bewegungsaktivität bestimmt; das Lösungsmittel muss so gewählt werden, dass es 50 männlicher Mäuse erhöht. Zum Zwecke der Bestimmung der mit dem Reduktionsmittel nicht oder nur sehr langsam reagiert. Im erfindungsgemässen Verfahren ist Pyridin als Lösungsmittel bevorzugt. Die Reduktion wird vorzugsweise bei 50-110"C ausgeführt. Um eine vollständige Reduktion der Verbindung der Formel (II) zu erzielen, wird das Reduktionsmittel in einem Überschuss von 300-500% eingesetzt. Diese Menge ist deshalb erforderlich, weil die zu reduzierende Verbindung auch eine Aminogruppe enthält, die einen Teil des Reduktionsmittels bindet.
Das Zielprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens fällt als Base an. Die Base der Formel (I) kann - zweckmässig mit physiologisch verträglichen Säuren - zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Im allgemeinen wird dazu die Base in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat, aufgelöst oder 65 suspendiert und die entsprechende Säure oder deren Lösung zu der Lösung beziehungsweise Suspension der Base gegeben. Als Säure kommen vorzugsweise nichttoxische anorganische spontanen motorischen Aktivität wurde die Komponente der Hungeraktivität ausgeschlossen (die Mäuse hungerten nicht) und auf diese Weise nur die Entdeckungs- und Forschungsaktivität registriert. Die Tiere wurden i.p. behandelt und sofort 55 in den Motimeter gesetzt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 enthalten.
60
Tabelle 1
Dosis mg/kg i.p.
Anzahl der Tiere
Prozentualer Anstieg
der Motilität
3
TI
15
10
21
131
30
18
473
5
673 652
b) Untersuchung der Motilität an Ratten
120-140 g schwere CFY-Ratten wurden mit der Verbindung der Formel (I) i.p. behandelt (10,20,25,30 mg/kg) und danach sofort in das Gerät gesetzt. Der Versuch dauerte 2 Stunden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammenge-fasst.
Tabelle 2
Tabelle 4
Dosis mg/kg i.p.
Anzahl der Tiere
Prozentualer Anstieg 10 der Motilität
10
18
21
20
18
87
25
18
106
30
18
462
15
Die Untersuchungen beweisen, dass die Verbindung in dosisabhängiger Weise die Bewegungsaktivität, d.h. die spontane 20 motorische Aktivität, von Mäusen und Ratten erhöht.
2) Untersuchung des Haloperidol-Antagonismus an Mäusen 20-22 g schwere männliche CFLP-Mäuse wurden mit 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1 -piperidinyl]-1 -(4-fluor-phenyl)-1 -butanon (Haloperiodol) in einer Dosis von 0,5 25 mg/kg intraperiotoneal behandelt, und ihre spontanen motorischen Aktivitäten (SMA) wurden mit einem nach dem Prinzip der Kapazität arbeitenden Motimeter untersucht und mit der der Kontrolle verglichen. Eine zweite Gruppe der Versuchstiere wurde 15 Minuten nach der Verabreichung des 30 Haloperidols zusätzlich mit einer Dosis von 30 mg/kg der Verbindung der Formel (I) behandelt. Durch die untersuchte Verbindung wurde die SMA-verringernde Wirkung des Haloperidols bedeutend antagonisiert. Die Messergebnisse sind in der Tabelle 3 enthalten. 35
Dosis
Anzahl
Zeit (min)
mg/kg
der
15
30
60
90
120
180
240
Tiere
25,0
i.p.
20
1,3
1,5
1,8
1,6
1,0
0,8
0,4
50,0
i.p.
15
1,5
2,1
2,7
2,4
2,4
1,7
0,6
6,25
p.o.
10
0,7
0,7
0,6
0
0
0
0
12,5
p.o.
10
0,4
0,9
1,4
0,4
0
0
0
25,0
p.o.
10
0,7
1,1
1,5
0,6
0,6
0,3
0
50,0
p.o.
10
1.7
1,9
2,3
2,3
1,9
1,1
0,2
Bromocriptin
5
i.p.
6
0,2
0;6
0,8
1,1
0,4
10
i.p.
6
0,5
1,0
1,8
1,9
1,5
20
i.p.
6
0,6
1,2
2,2
2,4
1,8
Tabelle 3
Verbindung
Dosis mg/kg i.p.
SMA-
Verringerung %
Anzahl der Tiere
Haloperidol
0,5
62,6
24
Haloperidol +
0,5 +
Verb. (I)
30,0
17,1
24
4) Oxotremorin-Hemmung an Mäusen
Die Untersuchung wurde nach der Methode von R.C. Rathbun und J.H. Slater (Psychopharm. 4,114 [1963]) vorgenommen. Ausgehungerte männliche CFLP-Mäuse wurden oral mit der Verbindung der Formel (I) in Dosen von 6,25, 12,4 beziehungsweise 25 mg/kg behandelt. Nach einer Stunde wurde den Tieren in einer Dosis von 1 mg/kg l-[4-(l-Pyrrolidinyl)-2-butinyl]-2-pyrrolidinon (Oxotremorin) i.p. appliziert. Es wurde gemessen, in welchem Masse die Verbindung den durch Oxotremorin ausgelösten Tremor und Speicherfluss hemmt. Die Ergebnisse wurden in Score-Werten (0-1/2-1-2-3) ausgedrückt und mit denen der nur mit Oxotremorin behandelten Kontrolle verglichen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengefasst. Die Verbindung der Formel (I) hemmt den durch Oxotremorin ausgelösten Speichelfluss nicht, verringert jedoch den Tremor bedeutend.
40
Tabelle 5
3) Untersuchung der Stereotypie an Ratten
Zur Bestimmung der Stereotypie wurde die Methode von B. Costali und RJ. Naylor (Eur. J. Pharmacol. 18,95 [1972] herangezogen. Die Score-Werte werden durch Zahlen 0-1-2-3-4 repräsentiert. Die zu den einzelnen Ablesezeitpunkten abgelesenen und in der Tabelle angegebenen Ergebnisse sind die Durchschnittswerte der Score-Werte. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 angegeben. Die Verbindung der Formel (I) verursacht ähnlich wie Bromocription Stereotypie. Die erfindungsgemässe Verbindung wirkt schneller, jedoch etwas schwächer als Bromocription.
45
50
Dosis mg/kg p.o.
Anzahl der Tiere
Auf die Kontrollgruppe bezogene prozentuale Hemmung
ED50mg/ kg p.o.
6,25
15
17
12,5
15
50
13,5(9,5-19,1)
25,0
15
74
Tabelle 4
Dosis mg/kg
Anzahl der 15 Tiere
30
Zeit (min) 60 90 120
180 240
Verbindung der Formel (I) 3,125 i.p. 10 0,3 0,3 6,25 i.p. 10 1,0 1,3 12,5 i.p. 10 1,2 1,3
0,1 0 0 0,3 0 0 1,1 1,0 0
5) Dependenz-Untersuchungen
Die Untersuchungen wurden mit der DAF-Methode (drug admixed food) (E. Tagashira et al., Psychopharmacologia 57, 55 137-144 [1978]) vorgenommen. Männlichen CFY-Ratten (Anzahl der Tiere : 24) wurde 6 Wochen lang ein Futter verabreicht, das die Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 0,05 Masse% enthielt. Die an einem Tag durchschnittlich aufgenommene Wirkstoffmenge betrug 40 mg/kg (das ist das . 60 5-10fache der therapeutischen Dosis). Körpergewicht, Futterverbrauch, Motilität, Körpertemperatur und Verhalten der Tiere wurden beobachtet. Die Beobachtungen wurden nach Absetzen des Wirkstoffes noch zwei Wochen lang fortgesetzt. Im Gegensatz zu den Psychostimulantien des 65 Amphetamintyps waren keine Dependenzerscheinungen 0 beziehungsweise Entziehungssymptome zu beobachten. 0 6) Toxizitätsuntersuchungen 0 Akute Toxizität der Verbindung der Formel (I)
673652
LDso an Mäusen: i.p. 260 mg/kg p.o. 300 mg/kg an Ratten : i.p. 250 mg/kg p.o. 350 mg/kg
Aus den pharmakologischen Untersuchungen ergibt sich, dass die Verbindung der Formel (I) - im Gegensatz zu den vor allem CNS-depressierend wirkenden bekannten 5H-2,3-Benzodiazepinen und ihren 3,4-Dihydroderivaten -dopamin-agonistisch und psychostimulierend wirkt. Die Verbindung der Formel (I) weist die unangenehmen Nebenwirkungen der bekannten psychostimulierenden Verbindungen (Hervorrufen von Brechreiz, Dependenzkapazität) nicht auf.
Die Verbindung der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können deshalb in der Therapie von Funktionsstörungen des dopaminergen Systems (zum Beispiel Parkinsonismus) mit Erfolg eingesetzt werden. Die Toxizität ist gering, was therapeutische Sicherheit bedeutet. Für Therapiezwecke wird die Verbindung der Formel (I) im allgemeinen in einer täglichen Dosis von 0,5-4,0 mg/kg, vozugsweise 1,0-2,0 mg/kg, verabreicht, gegebenenfalls und unter Berücksichtigung der Resorptionsverhältnisse in mehreren Teildosen über den Tag verteilt.
Die Verbindung der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Zu diesem Zweck werden sie mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen nichttoxischen, inerten, festen oder flüssigen, enterai oder parenteral applizierbaren Träger-und /oder Hilfsstoffen vermischt. Als Trägerstoff kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Cellulose, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum und Pflanzenöle in Frage. Die Hilfsstoffe können zum Beispiel Konservierungsmittel, Netzmittel (oberflächenaktive Stoffe), Emulgier- und Dispergiermittel, Puffersubstanzen und Aromastoffe sein. Der Wirkstoff kann zusammen mit den genannten Hilfsstoffen zu den üblichen Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Formulierungen könne fest (Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien) oder flüssig (Lösungen in Öl oder Wasser, Suspensionen, Emulsionen, Sirup, für Injektionszwecke geeignete Lösungen, Suspensionen, Emulsionen)
sein.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Kristallwasser befreit. Ausbeute: 6,3 g (71,1%), Schmp.: 118-120°C.
Analyse für C17H17N3O2 (M = 295,347)
5 berechnet, %:C 69,13 H 5,80 N14,23 gefunden, %:C 68,98 H 5,96 N 14,15
Beispiel 2
■-10 l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-dihydrochlorid
2,95 g (0,01 Mol) l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methy-lendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin werden in 50 ml heissem, 99,5%igem Äthanol gelöst und zu der Lösung 1,77 15 ml (0,022 Mol) konzentrierte Salzsäure und 50 ml Benzol gegeben. Das gelbe Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Isopropanol auf ein Filter aufgebracht und nach dem Filtrieren bei 60-80°C getrocknet.
20 Das Rohpodukt (3,7 g; zersetzt sich unter Verkohlung bei 223°C) wird in 30 ml Isopropanlo heiss suspendiert und geht dabei zum Teil in Lösung. Nach dem Abkühlen werden die feinen Kristalle abfiltriert, gewaschen und dann bei 100-120°C getrocknet. Ausbeute :3,4g (92,3%), Schmelz-25 punkt: Zersetzung unter Kohlebildung bei 227°C.
Massespektrum: m/z = 295 (M+, 100%), 252 (90), 253 (37), 280 (32,7), 160 (31), 294 (16), 118 (10,5).
30
Analyse für C17H17N3O2.2HC1 (M = 368,277) : berechnet, %:C119,26 N 11,41 gefunden, %: Cl 19,09 N11,33
35
Beispiel 3
l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-methansulfonat
Das Methansulfonat wird auf die im Beispiel 2 angegebene Weise hergestellt. Es schmilzt bei 215-217°C unter Zersetzung. Wie IR- und NMR-Spektrum zeigen, ist das Proton am Stickstoffatom in 3-Stellung des 7-gliederigen Ringes gebunden.
45
Beispiel 1
l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Ein Gemisch aus 8,80 g (0,03 Mol) l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin, 5,675 g (0,15 Mol) Natriumborhydrid und 80 ml Pyridin wird unter Rühren 5 Stunden lang auf dem kochenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zunächst mit 90 ml Wasser, dann mit einem Gemisch aus 110 ml konzentrierter Salzsäure und 150 ml Wasser und schliesslich mit 115 ml 40%iger Natronlauge tropfenweise versetzt : beim Wasserzusatz ist Wasserstoff entwicklung zu beobachten, und während des Laugezusatzes scheidet sich die Zielverbindung als pyridinhaltiges Öl aus. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert und die benzolische Phase mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und schliesslich im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser auf ein Filter aufgebracht, dort fünfmal mit je 10 ml Wasser gewaschen und dann bei 50-60°C getrocknet. Die 8,0 g Rohprodukt werden aus 16 ml 50%igem Äthanol umkristallisiert (7,0 g) und bei 100-105°C im Vakuum vom
Analyse für C17H17N3O2. CH3SO3H berechnet, % : C 55,09 H 5,39 gefunden, % : C 55,22 H 5,64
(M = 392,464) S 8,17 S 8,29.
50
Beispiel 4
Herstellung von Arzneimittelpräparaten ss A) 25 mg l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (Beispiel 1) enthaltende Tabletten
Eine Tablette enthält 60 Wirkstoff Mg-stearat Stearin Talkum Gelatine 65 mikrpkristalline Cellulose Maisstärke Lactose
25,0 mg 0,5 mg 0,5 mg 1,0 mg 1,7 mg 5,0 mg 10,3 mg 46,0 mg 90,0 mg
7 673 652
B) 25 mg l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy- 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin enthaltende Dragees
Ein Dragee enthält
Wirkstoff 25,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
Maisstärke 16,0 mg
Lactose 38,0 mg
85,0 mg
Der Drageekern wird in bekannter Weise mit Zucker und Talkum überzogen und dann mit Bienenwachs poliert. Masse eines Dragees : etwa 120 mg.
Claims (3)
1. l-(4-Aminophenyl)-4~methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin als Racemat und in Form der optisch aktiven Isomeren sowie die Säureadditionssalze des Racemats und der optisch aktiven Isomeren.
2. l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1.
3. 1 -(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-
dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-dihydrochlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
4. l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-methansulfonat als Verbindung nach Anspruch 1.
5. Verfahren zur Herstellung von l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodia-zepin der Formel (I)
/CHS
(I)
NH
seiner Säureadditionssalze, optischen Isomeren und deren 35 Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzo-Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(4- diazepin der Formel (II)
yOi
NH,
(II)
in einem geeigneten Lösungsmittel mit anorganischen oder anorganisch-organischen Hydriden und/oder komplexen Metallhydriden reduziert, aus der Base oder den Basen gewünschtenfalls Säureadditionssalze bildet beziehungsweise aus den Salzen die Base freisetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrid Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calci-
umhydrid, Diboran, Silan oder Diäthylsilan, als komplexes Metallhydrid Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumborhydrid-aluminiumchlorid, 65 Natriumdihydro-bis(2-methoxy-äthoxy)-aluminat, Natrium-cyanoborhydrid, Lithiumtrimethoxy-aluminiumhydrid oder Natriumborhydrid-triäthyloxonium-fluorborat verwendet.
7. Verfahren, nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vornimmt, das mit dem Hydrid beziehungsweise komplexen Hydrid nicht oder nur langsam reagiert, zum Beispiel Pyridin.
8. CNS-stimulierende Arzneimittelpräparate, enthaltend neben den in der Arzneimittelzubereitung/inerten, nichttoxischen festen oder flüssigen Träger- und Streckmitteln als Wirkstoff die Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Säureadditionssalze in wirksamer Menge.
9. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelpräparate gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die
3 673652
Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Säureadditionssalze zu einer Arzneimittelformulierung formuliert.
s BESCHREIBUNG
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU863594A HU198494B (en) | 1986-08-15 | 1986-08-15 | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
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| CH673652A5 true CH673652A5 (de) | 1990-03-30 |
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| CH (1) | CH673652A5 (de) |
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