DD265627A5 - Verfahren zur herstellung von 1-(4-aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin - Google Patents
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Abstract
Erfindungsgemaess wird das der Formel (I) entsprechende 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, seine optischen Isomeren und Saeureadditionssalze sowie die Saeureadditionssalze der optischen Isomeren hergestellt. Die Verbindung der Formel (I) wird durch die mit Hydriden vorgenommene Reduktion von 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin hergestellt. Die Verbindung der Formel (I) und ihre Saeureadditionssalze weisen CNS-stimulierende Wirkungen auf und koennen insbesondere in der Therapie der Funktionsstoerungen des dopaminergen Systems (z. B. Parkinsonismus) eingesetzt werden. Formel (I)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin und seiner Säureadditionssalze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemaß hergestellten Verbindungen sind neu. Sie wirken CNS-stimulierend.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Aus der Literatur sind einige Verbindungen ähnlicher Struktur bekannt, die in der 1-Stellung des Benzodiazepiniinges keinen Substltuenten enthalten und In 7- beziehungsweise 8-Stellung Alkoxygruppen aufweisen. Von diesen 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinen Ist keine biologische Wirkung beschrieben (Chem.Ber.95,2012 (1962); Synthsesis 1973,159 und 1977,1; Helv.Chlm. Acta 59,2786 (19761). Es sind ferner 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine bekannt, die in der 1-Stellung des Benzodiazepinrlnges durch Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert sind und in 7- und 8-Stallung Alkoxygruppen aufweisen. Diese Verbindungen verringern die spontane motorische Aktivität und wirken narkosepotenzierend sowie schwach CNS-deprimierend (DE-OS 3209100).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung Ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit CNS-stimullerender Wirkung.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindun&sgemäß wird das der Formel (I) entsprechende 1 -(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, seine optischen Isomeren und Saureadditionssalze sowie die Säureadditionssalze der optischen Isomeren und die diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparate
(I)
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die neue, erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze im Unterschied zu den bekannten 3,4-Dihydro-5-H-benzodiazopin-Derivaten, aber euch im Unterschied zu sämtlichen bisher bekannten 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivaten CNS-stimulierend wirken. Diese Wirkung ist im Kreis der Benzodiazepine völlig neu. Das pharmakologische Wirkungsspektrum der Verbindung ist zum Teil dem der dopaminagonlstischen Verbin iungen ähnlich (gesteigerte motorische Aktivität, Stereotypie, Antagonisierung der Wirkung der die Dopaminrezeptornn hemmenden Neuroloptika, wie Chlorpromazin, Haloperidol usw.). Abweichend von den bekannten Dopaminagonisten (Apomorphin, Bromocriptin) ruft die Verbindung jedoch keinen Brechreiz hervor. Dio Verbindung weist ferner eine starke, den durch Oxotremorin ausgelösten Tremor hemmende Wirkung auf. Da die Beeinflussung der dopaminergen Mechanismen auf zahlreiche Funktionen des Nervensystems verändernd oinwirkt (koordinierte Muskelbewegung, Lernprozesse, Blutdruckregulation, endokrine Rngulation), wird die neue Verbindung, wie zu erwarten Ist, bei mit diesen Funktionen zusammenhängenden Krankheitsbildern (z. 8. Parkinsonismus) Anwendung finden. Die Vorbindung der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze worden erfindungsgomäß hergestellt, indem man das 1-(4-Aminophonyl)-4-methyl-7,8-methylenJioxy-5H-2,3-bonzodiazepin der Formel (II)
(M)
NH
In einem geeigneten Lösungsmittel mit anorganischen oder anorganisch-organischen Hydriden und/oder komplexen Metallhydriden reduziert, gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihre optischen Antipoden auftrennt, aus der Bese oder den Basen gewünschtenfalls Säureadditionssalze bildet beziehungsweise aus den Salzen die Base freisetzt. Zur selektiven Reduktion der Verbindung der Formel (II) werden bevorzugt die folgenden bekannten Hydride und komplexen Metallhydride verwendet: Nrtriumhydrid (NaH), Lithiumhydrid (LiH), Calciumhydrid (CaH2), Diboran (B2H6), Silan (SiH4), Diäthylsilan (Et2SiH1), Lithiumaluminiumhydrid (LiAIH4), Natriumborhydrid (NaBH4), Kaliumborhyd.id (KBH4), Natriumborhydrid-aluminiumchlorid (NaBH4-AICI3), Natrium-dihydro-bis(2-methoxy-äthoxy)-aluminat (NaAIH2ZOCH]CH2OCH/!), Natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN), Lithiumtrimethoxy-aluminiumhydrid (LiAIH/OCH]/,)odor Natriumborhydrid-triäthyloxonium-fluoroborat (NaBH4-Et3O1BF4).
Zur Durchführung der Reduktion sind folgende Lösungsmittel geeignet: Wasser, Äther, Alkohole, primäre Amine, aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, üliphatische Carbonsäuren, Pyridin und Gemische der aufgeführten Lösungsmittel. Das jeweils verwendete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wird in Abhängigkeit von dem eingesetzten Reduktionsmittel bestimmt; das Lösungsmittel muß so gewählt werden, daß es mit dem Reduktionsmittel nicht oder nur sehr langsam reagiert. Im erfindungsgemäßen Verfahren ist Pyridin als Lösungsmittel bevorzugt. Die Reduktion wird vorzugsweise bei 50-110'C ausgeführt. Um eine vollständige Reduktion der Verbindung der Formel (II) zu erzielen, wird das Reduktionsmittel in einem Überschuß von 300-500% eingesetzt. Diese Menge ist deshalb erforderlich, weil die zu reduzierende Verbindung auch eine Aminogruppe enthält, die einen Teil des Reduktionsmittels bindet.
Das Zielprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens fällt als Base an. Die Base der Formel (I) kann — zweckmäßig mit physiologisch verträglichen Säuren — zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Im allgemeinen wird dazu die Base in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat, aufgelöst oder suspendiert und , die entsprechende Säure oder deren Lösung zu der Lösung beziehungsweise Suspension der Base gegeben. Als Säure kommen vorzugsweise nichttoxische anorganische Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder nichttoxische organische Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, In Frage. Die Salze werden unmittelbar durch Filtrieren oder durch Abdestillieron des Lösungsmittels abgetrennt, sie werden gewünschtenfalls gewaschen, umkristallisiert und/oder im Vakuum getrocknet.
Das !n 4-Stellung befindliche Kohlenstoffatom des 1-(4-Amlnophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazeplns Ist asymmetrisch (chiral), deshalb kann die Verbindung gewünschtenfalls in bekannter Weise, zum Beispiel durch Bildung der diaMereomeren Salzpaare, in ihre optisch aktiven Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung des in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff verwendeten 1 -(4-Aminophenyl)-4-metr yl-7,8-methylendioxy-4H-2,3-benzodiazepins der Formel (II) ist In DE-OS 3527177 beschrieben.
Wie eingangs erwähnt, verfügen die Verbindung der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze über wertvolle CNS-stimulierendc Wirkungen. Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen wurden mit der freien Base der Formel (I) vorgenommen. 1 a) Untersuchungen der Motilität an Mäusen
In einem zweistündigen Test wurde untersucht, In welchem Maße die Verbindung die Bewegungsaktivität männlicher Mäuse erhöht. Zum Zwecke der Bestimmung der spontanen motorischen Aktivität wurde die Komponente dor Hungeraktivität ausgeschlossen (die Mäuse hungerten nicht) und auf diese Weise nur die Entdeckungs- und Forschungsaktivität registriert. Die Tiere wurden i. p. behar delt und sofort in den Motimeter gesetzt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 enthalten.
Dosis
mg/kg
Anzahl der Tiere
Prozentualer Anstieg der Motilität
27 21 18
b) Untersuchung der Motilität an Ratten
120-140g schwere CFY-Ratten wurden mit der Verbindung der Formel (I) i. p. behandelt (10,20,25,30 mg/kg) und danach sofort in das Gerat gesetzt. Der Versuch dauerte 2 Stunden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt.
| Dosis | Anzahl der Tiere | Prozentualer |
| mg/kg | Anstieg der Motilität | |
| i.p. | ||
| 10 | 18 | 21 |
| 20 | 18 | 87 |
| 25 | 18 | 106 |
| 30 | 18 | 462 |
Die Untersuchungen beweisen, daß die Verbindung in dosisabhängiger Weise die Beweg-ingsaktivität, d. h. die spontane motorische Aktivität, von Mäusen und Ratten erhöht.
2) Untersuchung des Haloperidol-Antagonismus an Mäusen
20-22g schwere männliche CFLP-Mäuee wurden mit 4-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl|-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon (Haioperidol) in einer Dosis von 0,5 mg/kg intraperitoneal behandelt, und ihre spontanen motorischen Aktivitäten (SMA) wurden mit einem nach dem Prinzip der Kaprtität arbeitenden Motimetor untersucht und mit der der Kontrolle vorglichen. Eine zweite Gruppe der Versuchstiere wurde 15 Minuten nach der Verabreichung des Haloperidols zusätzlich mit einer Dosis von 30 mg/kg der Verbindung der Formel (I) behandelt. Durch die untersuchte Verbindung wurde die SMA-verringornde Wirkung des Haloperidols bedeutend antagonisiert. Die Meßergebnisse sind in der Tabelle 3 enthalten.
Verbindung
Dosis
mg/kg
i.p.
SMA-Verringerung %
Anzahl der Tiere
Haioperidol Haloperidol + Verb. (I)
0,5
0,5
30,0
62,6 17,1
24 24
3) Untersuchung der Stereotypie an Ratten
Zur Bestimmung der Stereotypie wurden die Methoden von B.Costall und R. J. Neylor (Eur. J. Pharmacol. 18,95119721) herangezogen. Die Score-Werte werden durch Zahlen 0-1 -2-3-4 repräsentiert. Die zu den einzelnen Ablesezeitpunkten abgelesenen und in dor Tabelle angegebenen Ergebnisse sind die Durchschnittswerte der Score-Werte. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 angegeben. Die Verbindung der Formel (I) verursacht ähnlich wie Bromocriptin Stereotypie. Die erfindungsgemäße Verbindung wirkt schneller, jedoch etwas schwächer als Bromocriptin.
| Dosis | i.p. | Anzahl der | 15 | 30 | Zeit (min) | 90 | 120 | 180 | 240 |
| mg/kg | i.p. | Tiere | 60 | ||||||
| Lp. | 0,3 | 0,3 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
| i.p. | 10 | 1.0 | 1,3 | 0,1 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Verbindung der Formol (I) | i.p. | 10 | 1,2 | 1.3 | 0,3 | 1,0 | 0 | 0 | 0 |
| 3,125 | p.o. | 10 | 1,3 | 1.5 | 1,1 | 1,6 | 1 0 | 0,8 | 0,4 |
| 6,25 | p.o. | 20 | 1,5 | 2,1 | 1,8 | 2,4 | 2,4 | 1.7 | 0,6 |
| 1,25 | p.o. | 15 | 0,7 | 0,7 | 2,7 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 25,0 | p.o. | 10 | 0.4 | 0,9 | 0,6 | 0,4 | 0 | 0 | 0 |
| 50,0 | 10 | 0,7 | 1,1 | 1,4 | 0,6 | 0,6 | 0,3 | 0 | |
| 6,25 | 10 | 1,7 | 1.9 | 1.5 | 2,3 | 1,9 | 1,1 | 0,2 | |
| 12,5 | 10 | 2,3 | |||||||
| 25,0 | |||||||||
| 50.0 |
| Do«!« | i.p. | Anzahl der | 15 | 30 | Zeit (min) | 120 | 180 | 240 |
| mg/kg | i.p. | Tiere | 60 90 | |||||
| Bromocriptin | i.p. | 0,2 | 0,8 | 1.1 | 0,4 | |||
| S | 6 | 0,5 | Ο,β | 1,8 | 1,9 | 1,5 | ||
| 10 | β | Ο,β | 1,0 | 2,2 | 2,4 | 1,8 | ||
| 20 | β | 1,2 | ||||||
4) Oxotremorin-Hemmung an Mäusen
Die Untersuchung wurde nach der Methode von R. C. Rathbun und J. H. Slater (Psychopharm. 4,11411963)) vorgenommen. Ausgehungerte mannliche (FLP-Mäuse wurden oral mit der Verbindung der Formel (I) in Dosen von 6,25,12,5 beziehungsweise 25mg/kg behandelt. Nach einer Stunde wurde den Tieren in einer Dosis von 1 mg/kg 1-|4-(1-Pyrrolidinyl)-2-butinyl)-2-pyrrolidinon (Oxotremorin) I. p. appliziert. Es wurde gemessen, in welchem Maße die Verbindung den durch Oxotremorin ausgelösten Tremor und Speichelfluß hemmt. Die Ergebnisse wurden in Score-Werten (0-1 /2-1-2-3) ausgedrückt und mit denen der nur mit Oxotremorin behandelten Kontrolle verglichen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengefaßt. Die Verbindung der Formel (I) hemmt den durch Oxotremorin ausgelösten Speichelfluß nicht, verringert jedoch den Tremor bedeutend.
mg/kg
Anzahl der Tiere
Auf die Kontrollgruppe bezogene prozentuale Hemmung
EDMmg/kgp.o.
15 15 15
17 50 74
13,5(9,5-19,1)
5) Dependenz-Untersuchungen
Die Untersuchungen wurden mit der DAF-Methode (drug admixed food) (E.Tagashira et al., Psychopharmacologia 57,137-144 (1978)) vorgenommen. Männlichen CFY-RaUen (Anzahl der Tiere: 24) wurde CWochen lang ein Futter verabreicht, das die Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 0,05 Ma.-% entnielt. Die an einem Tag durchschnittlich aufgenommene Wirkstoffmenge betrug 40mg/kg (das ist das 5-10fache der therapeutischen Dosis). Körpergewicht, Futtsrverbrauch, Motilität, Körpertemperatur und Verhalten der Tiere wurden beobachtet. Die Beobachtungen wurden nach Absetzen des V kstoffos noch zwei Wochen lang fortgesetzt. Im Gegensatz zu den Psychostimulantien des Amphotamintyps waren keine Dependenzerscheinungen beziehungsweise Entziehungssymptome zu beobachten.
6) Toxizhätsuntersuchungen
Akute Toxizitit der Verbindung der Formel (I) LDmen Mäusen: i.p. 260mg/kg
p.o. 300 mg/kg an Ratten: i.p. 250 mg/kg
p.o. 350 mg/kg
Aus den pharmakologischen Untersuchungen ergibt sich, daß die Verbindung der Formel (I) — im Gegensatz zu den vor allem CNS-depresslerend wirkenden bekannten 5H-2,3-Benzodiazepinen und ihren 3,4-Dihydroderivaten — dopamin-agonistisch und psychostimulierend wirkt. D'a Verbindung der Formel (I) weist die unangenehmen Nebenwirkungen der bekannten psychostimulierenden Verbindungen (Hervorrufen von Brechreiz, Dependenzkapazität) nicht auf. Die Verbindung der Formel (I) und Ihre Säureadditionssalze können deshalb in der Therapie von Funktionsstörungen des dopaminergen Systeme (zum Beispiel Parkinsonismus) mit Erfolg eingesetzt werden. Die Toxizitttt ist gering, was therapeutische Sicherheit bedeutet. Für Therapieiwecke wird die Verbindung der Formel (I) im allgemeinen in einer täglichen Dosis von 0,5 bis4,0mg/kg, vorzugsweise 1,0-2,0 mg/kg, verabreicht, gegebenenfalls und unter Berücksichtigung der ResorptionsverhlltnissQ in mehreren Teildosen übor den Tag verteilt.
Die Verbindung der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Zu diesem Zweck werden sie mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen nichttoxischen, inerten, festen oder flüssigen, entoral oder parenteral applizierbaren Träger- und/oder Hilfsstoffen vermischt. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Cellulose, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum und Pflanzenöle in Frage. Die Hilfsstoffe können zum Beispiel Konservierungsmittel, Netzmittel (oberflächenfiktive Stoffe, Emulgier- und Dispergiermittel, Puffersubstanzen und Aromastoffe sein. Der Wirkstoff kann zusammen mit den genannten Hilfsstoffen zu den üblichen Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Formulierungen können fest (Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien) oder flüssig (Lösungen in öl oder Wasser, Suspensionen, Emulsionen, Sirup, für Injektionszwecke geeignete Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) sein.
1-(4-Aminophenyl)-4-mothyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zunächst mit 90ml Wasser, dann mit einem Gemisch aus 11 OmI konzentrierter Salzsäure und 160ml Wasser und schließlich mit 115ml 40%iger Natronlauge tropfenweise versetzt: beim Wasserzusatz ist Wasserstoffentwicklung zu beobachten, und während des Laugtzusatzes scheidet sich die Zielverbindung als pyridinhaltiges Öl aus. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert und die benzolisrne Phase mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und schließlich im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50ml Wasser auf ein Filter aufgebracht, dort fünfmal mit je 10ml Was»»- gewaschen und dann bei 50-60°C getrocknet. Die 8,0g Rohprodukt werden aus 16ml 50%lgern Äthanol umkristallisk ,Og) und bei 100-105"C im Vakuum vom Kristallwasser befreit. Ausbeute: 6,3g (71,1 %), Schmp. 118-120X. Analyse für CnH17N3O, (M « 295,347) berechnet, %: C 69,13 H 5,80 N 14,23 gefunden, %: C 68,98 H 5,96 N 14,15
1 -(4-Aminophenyl)-4-methyl-7 ß-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-dihydrochlorid2,95g (0,01 Mol) 1-(4-Aminophflnyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin werden in 50ml heißem,99,6%igem Äthanol gelöst und zu der Lösung 1,77 ml (0,022MoI) konzentrierte Salzsäure und 50 ml Benzol gegeben. Das gelbe
dem Filtrieren bei 60-600C getrocknet.
berechnet, %: CM9,26 N 11,41gefunden, %: Cl 19,09 N 11,33
1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-methansulfonat
berechnet, %: C 55,09 H 5,39 S 8,17gefunden, %: C 55,22 H 6,64 S 8,29.
Stearin 0,5 mg
Talkum 1,0mg
mikrokristalline Cellulose 5,0mg
Lactose 46,0 mg
90,0 mg
Lactose 38,0 mg
85,0 mg
Der Drageekern wird in bekannter Weise mit Zucker und Talkum überzogen und dann mit Bienenwachs poliert. Masse eines Dragees: etwa 120 mg.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-benzodiazepin der Formel (I)
CH,
CH2-CH
C-N
seiner Säureadditionssalze, optischen Isomeren und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methvlendioxy-5H-2,3-benzodiazepin der Formel (II)
in einem geeigneten Lösungsmittel mit anorganischen oder anorganisch-organischen Hydriden und/oder komplexen Metallhydriden reduziert, gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihre optischen Antipoden auftrennt, aus der Base oder den Basen gewünschtonfalls Säureadditionssalze bildet beziehungsweise aus den Salzen die Base freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrid Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid, Diboran, Silan oder Diäthylsilan, als komplexes Metallhydrid Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumborhydridaluminiumchlorid, Nairiumdihydro-bis(2-methoxy-äthoxy)-aluminat, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumtrimethoxy-aluminiumnydrid oder Natriumborhydridtriäthyloxonium-fluorborat verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man din Reduktion in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vornimmt, das mit dem Hydrid beziehungsweise komplexen Hydrid nicht oder nur längs? m reagiert, zum Beispiel Pyridin.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin hergestellt wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl· 7,8-methylendioxv-3,4-dihydro-5H-benzodiazepin-dihydrochlorid hergestellt wird.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-methansulfonat hergestellt wird.
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