CH674930A5

CH674930A5 -

Info

Publication number: CH674930A5
Application number: CH2700/88A
Authority: CH
Inventors: Didier Saint-Leger
Original assignee: Oreal
Priority date: 1987-07-17
Filing date: 1988-07-14
Publication date: 1990-08-15
Also published as: FR2618072A1; LU86945A1; GB2208149A; GB8816916D0; FR2618072B1; IT1223695B; IT8867667A0; BE1002690A4; GB2208149B

Description


  
 



  La présente invention est relative à de nouvelles compositions à base de dérivés de pyridone et d'agents antibactériens de la famille des macrolides et des pyranosides, destinées à être utilisées dans des traitements de dermatoses telle que l'acné et dans le traitement cosmétique de la peau. 



  L'éthiopathologie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique: le comédon. Celui-ci résulte de l'obstruction du canal pilosébacé par suite d'une dyskératinisation de la zone de l'infundibulum du canal. 



  Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la rhéologie du sébum et des caractéristiques physicochimiques du milieu. Cette modification entraîne l'hyperprolifération des souches résidentes cutanées qui déclenchent une réaction du type inflammatoire de l'organisme. 



  On distingue généralement deux types de lésions. 



  Le premier type correspond au comédon dit ouvert ou point noir de caractéristique clinique banale et dont l'évolution reste limitée. Ceux-ci peuvent aisément être éliminés, soit par extrusion, soit par traitement physique ou chimique par l'utilisation d'agents topiques dits kératolytiques bien connus en eux-mêmes. 



  Le second type correspond, à l'origine, à l'évolution des comédons dits fermés ou microkystes, dont l'étape finale est la rupture du follicule pilosébacé l'ayant formé et qui libère dans le derme de nombreux produits inflammatoires provoquant la réaction de l'organisme hôte. 



  Les lésions qui caractérisent l'acné inflammatoire, sont donc des étapes intermédiaires des microkystes et sont regroupées sous des noms génériques de papules, pustules, nodules ou kystes, l'acné nodulocystique représentant la forme la plus sévère de l'acné. 



  A l'heure actuelle, les produits générateurs de l'inflammation ou les mécanismes par lesquels ils génèrent l'inflammation, restent mal définis bien que de nombreuses expérimentations cliniques laissent à penser que la flore bactérienne dont le Propionibacterium Acnes est le représentant majeur, soit grandement impliquée. 



  On sait que l'utilisation par voie topique ou systémique de composés antibiotiques tels que l'érythromycine, la clindamycine, la lincomycine ou leurs dérivés, dans la thérapie de l'acné, a comme conséquence immédiate un effet anti-inflammatoire très évident. 



  On pense, par ailleurs, que certaines levures de la peau, notamment la levure Pityrosporum ovale ou  Pityrosporum orbiculare, sont présentes dans les lésions acnéiques inflammatoires et on a montré que le Pityrosporum ovale était l'une des causes primaires de certaines des affections cutanées inflammatoires telles que les pellicules (Pytiriasis capitis) et les dermatites séborrhéiques. 



  Lors de la rupture! du comédon, la levure Pityrosporum ovale ou ses formes transitoires se trouvent libérées et génèrent aussi l'inflammation. 



  La demanderesse a découvert, ce qui fait l'objet de l'invention, qu'en associant des dérivés de pyridone et des agents antibactériens choisis parmi les antibiotiques macrolides et les pyranosides, il était possible de façon surprenante d'améliorer le traitement de l'acné. 



  La demanderesse a découvert que l'association d'antifongiques, du type des dérivés de pyridone, et d'antibactériens sus-mentionnés, combat beaucoup plus rapidement et plus efficacement l'inflammation due à l'acné qu'un antifongique seule ou qu'un antibactérien seul. 



  L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'acné associant un dérivé de pyridone avec certains agents antibactériens. 



  Un autre objet de l'invention est constitué par l'utilisation, pour la préparation d'une composition de traitement de l'acné, de la composition définie ci-dessus. 



  D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent. 



  La composition destinée à une application topique pour le traitement de l'acné est essentiellement caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable au moins un dérivé de pyridone répondant à la formule: 
EMI4.1
 



  dans laquelle:
 R1 désigne un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 17 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone, cycloalkyl-alkylène, le groupement alkylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone, aryle, aralkyle, le groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, arylalcényle, le groupement alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, les groupements aryle et cycloalkyle pouvant être substitués par un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
 R2 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical benzyle;
 R3 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle;

   et
 R4 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, méthoxyméthyle ou un atome d'halogène ou un radical benzyle, ainsi que leurs sels cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, et au moins un anti bactérien choisi parmi les antibiotiques macrolides et les pyranosides ainsi que leurs sels ou esters. 



  Les composés de formule (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R1 désigne un groupement cyclohexyle, et R3 un groupement alkyle inférieur ou bien ceux pour lesquels R1 désigne un groupement alkyle, linéaire ou ramifié et R3 un groupement alkyle inférieur. Parmi ces composés, ceux plus particulièrement préférés sont le 6-cyclohexyl 1-hydroxy 4-méthyl 2-(1H)-pyridone, dénommé Ciclopirox, lorsqu'il est sous forme de sel d'éthanolamine, et le 1-hydroxy 4-méthyl 6-(2,4,4-triméthylpentyl) 2-(1H)-pyridone dénommé Octopirox, lorsqu'il est sous forme de sel d'éthanolamine. 



  Les agents antibactériens particulièrement préférés sont choisis parmi:
 - les dérivés de l'érythromycine tels que l'érythromycine, ses sels et ses esters et plus particulièrement l'estolate d'érythromycine, l'éthylcarbonate d'érythromycine, l'éthylsuccinate d'érythromycine, le glucohepatonate d'érythromycine, le lactobionate d'érythromycine, le propionyl lauryl sulfate d'érythromycine, le linoléate d'érythromycine, le propionate d'érythromycine, le stéarate d'érythromycine, les esters mono-éniques tel que le mono-oléate d'érythromycine A;
 - les dérivés de clindamycine sont les chlorhydrates, les palmitates et phosphates; et
 - les dérivés de lincomycine sont les chlorohydrates. 



   Une forme de réalisation préférée consiste à utiliser comme agents antibactériens des rétinoates d'érythromycine, de clindamycine ou de lincomycine. De tels composés sont en particulier décrits dans la  demande de brevet français n<o> 86.06528. Il s'agit plus particulièrement des esters rétinoïques en position 2 min  d'érythromycine A, des esters rétinoïques en position 3 de lincomycine et de la clindamycine. Les esters rétinoïques en position 2 min  d'érythromycine A peuvent être représentés par la formule suivante: 
EMI6.1
 



  dans laquelle R représente un radical rétinoyle alltrans ou le radical rétinoyle 13-cis et R min  désigne H. Le radical rétinoyle ayant pour formule: 
EMI6.2
 



  Les esters rétinoïques en position 3 de lincomycine et de clindamycine! peuvent être représentés par les formules suivantes: 
EMI7.1
 



  dans lesquelles R a la même signification que celle donnée ci-dessus. 



  Ces composés peuvent être préparés par différents procédés d'estérification et en particulier une estérification réalisée en milieu solvant organique anhydre, de préférence dans le tétrahydrofurane seul ou en mélange avec un autre solvant organique comme la pyridine, en faisant réagir un excès d'anhydride carbonique mixte des acides rétinoïques all-trans ou 13-cis (préparé in situ, par exemple, à partir de chloroformiate d'éthyle et d'acide all-trans ou 13-cis) avec l'érythromycine A, la lincomycine et la clindamycine sous forme de base en présence d'une base organique ou minérale comme la pyridine et/ou l'hydrogénocarbonate de sodium. 



  Un autre procédé d'estérification consiste notamment pour la lincomycine et la clindamycine à  utiliser les imidazolides des acides rétinoïques dans un solvant anhydre comme le N,N-diméthylformamide en présence d'une base comme le tertiobutylate de sodium ou de potassium entraînant un mélange d'esters rétinoïques de ces antibiotiques. 



  D'autres dérivés d'érythromycine A décrits notamment dans FR-A-2.582.000, sont représentés par la formule (II), dans laquelle:
 R ou R min  représente un radical acyle linéaire en C18 bi- ou tri-énique de configuration stéréochimique all-cis (Z) et R min  ou R restant représente un atome d'hydrogène. 



  Selon une forme de réalisation préférée, R ou R min  représente les radicaux suivants:
 Z-9, Z-12-octadécadiénoyle ou linoléoyle
 Z-9, Z-12, Z-15-octadécatriénoyle ou  alpha -linolénoyle, et
 Z-6, Z-9, Z-12-octadécatriénoyle ou  gamma -linolénoyle. 



  On peut citer notamment l min O-linoleyl-2 min  érythromycine A, l min O-linoleyl-4 min  min  érythromycine A et l min O- alpha linoleyl-4 min  min érythromycine A. 



  Ces compositions peuvent également contenir d'autres composés comme substances connues pouvant avoir un effet sur le traitement de l'acné et notamment la S-carboxyméthylcystéine, la thiamorpholinone, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés et la tioxolone. 



  Dans une forme de réalisation, les compositions conformes à l'invention contiennent des agents kératolytiques comme par exemple l'acide salicylique dans des proportions de 0,01 à 10% en poids, le peroxyde de benzoyle dans des proportions de 0,01 à 10% en poids, la résorcine dans des proportions de 0,01 à 5% en poids, l'acide rétinoïques et ses dérivés, ainsi que des humectants comme par exemple la glycérine et l'urée. 



  Dans une autre forme de réalisation, les compositions contiennent également des agents antiinflammatoires stéroïdiens ou non tels que plus particulièrement l'hydrocortisone, l'indométhacine, l'acide glycyrrhétinique, l min  alpha -bisabolol, la bétaméthasone, l'acétonide de fluorinolone, la désoxyméthasone. 



  Les dérivés de pyridone sont utilisés de préférence dans des proportions de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition et les agents antibactériens dans des proportions de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 



  L'hydrocortisone ou l'indométhacine lorsqu'elles sont présentes le sont dans des proportions comprises également entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 



  Les compositions, conformes à l'invention, peuvent se présenter sous des formes diverses telles que de gel, de tampon, de crème, de lotion, de spray, de mousse, de poudre, de pommade, de stick, de pain ou de savon liquide. 



  Les compositions peuvent également contenir des adjuvants habituellement utilisés dans les compositions pharmaceutiques appliquées sur la peau et notamment de l'eau ou des mélanges d'eau et des solvants tels que des alcools inférieurs comme l'éthanol ou l'isopropanol, de l'éthylèneglycol, les éthers monométhylique, monoéthylique ou monobutylique de l'éthylène glycol, le propylèneglycol, les monométhyléthers du propylèneglycol et du dipropylèneglycol, des agents antioxydants, des épaississants. 



  Le traitement thérapeutique de l'acné, conforme à l'invention, est mis en oeuvre de préférence suivant un procédé consistant à appliquer deux ou trois fois par jour une quantité suffisante de la composition  conforme à l'invention sur les zones de la peau à traiter et ceci pendant une période de 6 à 30 semaines et de préférence de 12 à 24 semaines. 



  Les compositions selon l'invention peuvent être mises en oeuvre à titre préventif, notamment sur les zones de peau susceptibles d'être atteintes par l'acné. 



  Les compositions conformes à l'invention peuvent également être utilisées pour le traitement cosmétique de la peau, en particulier, elles permettent de traiter les comédons et facilitent leur extrusion, et donc épurent la peau. 



  La demanderesse a constaté que les compositions conformes à l'invention permettaient non seulement d'obtenir une amélioration très rapide de l'état inflammatoire acnéique, mais aussi à conduire la diminution des lésions dites de premier type à caractéristique non inflammatoire. 



  Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif. 

 EXEMPLE DE PREPARATION 1 
 

 Préparation du O-rétinoyl(13-cis)-2 min  érythromycine A 
 



  Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C, puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. La solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium, puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau, puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.

   Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,4 g (65% de rendement) de O-rétinoyl(13-cis)-2 min -érythromycine A pur. 



  F = 82 DEG C (hexane/acétate d'éthyle) 



  [ alpha ]22_D = -17 DEG  (C = 6 mg/ml dichlorométhane) 
<tb><TABLE> Columns=4 
<tb>Title: Microanalyse: C57H93NO14; M = 1016,4 
<tb>Head Col 02 AL=L: C 
<tb>Head Col 03 AL=L: H 
<tb>Head Col 04 AL=L: N 
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>67,36 <SEP>9,22 <SEP>1,38 
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>67,48 <SEP>9,32 <SEP>1,38 
<tb></TABLE> 



  Infrarouge: bande à 1735 cm<1> (ester) 



  RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS) 



  Effets  gamma  négatifs en 1 min (-2,2 ppm) et 3 min (-2,1 ppm) indiquent la position de l'ester en 2 min . Les carbones C min  min 20 (20,94 ppm), C min  min 14 (117,28 ppm) et C min  min 12 (131,9 ppm) de la chaîne rétinoïque sont en accord avec la stéréochimie 13-cis de la chaîne rétinoique. 

 EXEMPLE DE PREPARATION 2 
 

 Préparation du O-rétinoyl(all-trans)-2 min -érythromycine A 
 



  Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (all-trans) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre, le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.

  Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,1 g (60% de rendement) de O-rétinoyl (all-trans)-2 min -érythromycine A pur. 



  [ alpha ]22_D = -65 DEG  (C= 2 mg/ml dichlorométhane) 
<tb><TABLE> Columns=4 
<tb>Title: Microanalyse: C57H93NO14, 4H2O; M = 1088,5 
<tb>Head Col 02 AL=L: C 
<tb>Head Col 03 AL=L: H 
<tb>Head Col 04 AL=L: N 
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>62,89 <SEP>9,35 <SEP>1,29 
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>62,91 <SEP>8,90 <SEP>1,29 
<tb></TABLE> 



  RMN du 13C (CDCl3, réf. interne TMS) 



  Effets  gamma  négatifs en 1 min (-2 ppm) et 3 min (-1,9 ppm) indiquent la position de l'ester en 2 min . Les carbones C min  min 20 (14,1 ppm), C min  min 14 (119,36 ppm) et C min  min 12 (135,19 ppm) sont en accord avec la stéréochimie all-trans de la chaîne rétinoïque. 

 EXEMPLE DE PREPARATION 3 
 

 Préparation du O-rétinoyl(all-trans)-3-clindamycine 
 



  Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (all-trans) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C puis on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1, 25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8/pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de  magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.

  Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2,15 g (55% de rendement) de O-rétinoyl (all-trans)-3-clindamycine pur. 



  F = 62 DEG C 



  [ alpha ]22_D = +50 DEG  (C = 100 mg/ml dichlorométhane) 
<tb><TABLE> Columns=4 
<tb>Title: Microanalyse: C38H59N2SO6Cl, 2,5H2O; M = 752,5 
<tb>Head Col 02 AL=L: C 
<tb>Head Col 03 AL=L: H 
<tb>Head Col 04 AL=L: N 
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>60,44 <SEP>8,08 <SEP>3,23 
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>60,66 <SEP>8,57 <SEP>3,72 
<tb></TABLE> 



  RMN  du  <1><3>C  (CDCl3,  réf.  interne  TMS):  effets   gamma   négatifs  en  position  4  (-2,8 ppm) et en position 2 (-1,9 ppm). Les déplacements chimiques du C min  min 14 (117,84 ppm) et du C min  min 20 (14,11 ppm) confirment la stéréochimie all-trans de la chaîne rétinoyle. 

 EXEMPLE DE PREPARATION 4 
 

 Préparation du O-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine 
 



  Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8)/pyridine (2). Le mélange  réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice; chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.

  Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2 g (51% de rendement) de O-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine pur. 



  F = 95 DEG C (hexane/acétate d'éthyle) 



   [ alpha ]20_D = +111 DEG  (C = 15 mg/ml dichlorométhane) 
<tb><TABLE> Columns=3 
<tb>Title: Microanalyse: C38H59ClN2SO6; M = 707,4 
<tb>Head Col 02 AL=L: C 
<tb>Head Col 03 AL=L: H 
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>64,52 <SEP>8,41 
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>64,47 <SEP>8,45 
<tb></TABLE> 



   RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS) 



  La  position  de  l'ester  est  indiquée  par  l'effet  beta   positif  en  3 (+1,77 ppm) et les effets  gamma  négatifs en 2 (-1,4 ppm) et 4 (-2,5 ppm). La configuration 13-cis est confirmée par le C min  min 20 (20,93 ppm) et le C min  min 14 (115,94 ppm). 

 EXEMPLE DE PREPARATION 5 
 

 Préparation du O-rétinoyl(13-cis)-3-lincomycine 
 



  Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,2 g (5,4 mmoles) de lincomycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (7)/pyridine (3). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 100 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.

  Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (8)/hexane (2) pour aboutir à l'isolement de 1,85 g (50% de rendement) de O-rétinoyl (13-cis)-3-lincomycine pur. 



  F = 95 DEG  (hexane/acétate d'éthyle) 



  [ alpha ]20_D = +103 DEG  (C = 7 mg/ml dichlorométhane) 
<tb><TABLE> Columns=3 
<tb>Title: Microanalyse: C38H60N2SO7, 2,5H2O; M = 734,5 
<tb>Head Col 02 AL=L: C 
<tb>Head Col 03 AL=L: H 
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>62,18 <SEP>9,03 
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>62,33 <SEP>8,64 
<tb></TABLE> 



  RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS) 



  La position de l'ester est indiquée par l'effet  beta  positif en 3 (+1,6 ppm) et les effets  gamma  négatifs en position 2 (-2,4 ppm) et 4 (-1,9 ppm). La configuration 13-cis est confirmée par le C min  min 20 (20,98 ppm) et le C min  min 14 (115,83 ppm). 

 EXEMPLE DE PREPARATION 6 
 

 Préparation du mélange de monoesters de O-rétinoyl(all-trans)-7-lincomycine, O-rétinoyl(all-trans)-3 linomycine et O-rétinoyl (all-trans)-2 linomycine 
 



  Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 30 g (7,4 mmoles) de lincomycine dans 300 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 830 mg (7,4 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés et l'on poursuit l'agitation à température ambiante rendant 90 minutes. On verse alors une solution de 13 g (37 mmoles) de rétinoyl(all-trans)-1 imidazole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 7,5%). La solution est versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sur vide partiel.

  Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 39 g (77%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (all-trans) de lincomycine en positions 2, 3 et 7. 



  RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS)
 - Effets  gamma  négatifs en 8 (-2,5 ppm) et en 6 (-3,8 ppm) indiquent le lieu d'estérification d'un monoester en position 7,
 - Effet  gamma  négatif en position 1 (-4 ppm) indique le monoester en position 2 et les effets  gamma  négatifs en 2 -2 ppm) et 4 (-2,6 ppm) indiquent la position du monoester en position 3. Les positions du C1 sont à 85,06 ppm pour le monoester en 2, à 88,45 ppm pour le monoester en 7 et à 89,67 ppm pour le monoester en position 3. 



  La configuration de la chaîne rétinoïque all-trans est indiquée pour le C min  min 14 à 117,78 ppm et pour le C min  min 20 à 14,08 ppm; ou note une trace d'isomérisation par la présence d'un pic à 115,2 ppm (C min  min 14) indiquant l'isomère 13-cis. 

 EXEMPLE DE PREPARATION 7 
 

 Préparation du mélange des monoesters de O-rétinoyl (all-trans)-2 clindamycine, O-rétinoyl(all-trans)-3 clindamycine et O-rétinoyl(all-trans)-4 clindamycine 
 



  Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 20 g (47 mmoles) de clindamycine dans 250 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 527 mg (4,7 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés au milieu réactionnel qui est alors agité à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 8,250 g (23,5 mmoles) de rétinoyl(all-trans)-1 imidazole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution  est ensuite versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.

  Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 28 g (85%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (all-trans) de clindamycine en positions 2, 3 et 4. 



  RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS)
 - Effet  gamma  négatif en position 1 (-3 ppm) indique la position de l'ester en 2,
 - Effets  gamma  négatifs en position 4 (-2,8 ppm) et 2 (-1,9 ppm) indiquent le monoester en position 3 et effet  gamma négatif faible en position 3 indique le monoester en position 4. 



  Les positions du C1 sont à 84,63 ppm pour le monoester en 2, à 88,79 ppm pour le monoester en 3 et à 87,98 ppm pour le monoester en 4. 



  La configuration all-trans de la chaîne rétinoïque est majoritaire (C min  min 14 à 117,5 ppm et C min  min 20 à 14,08 ppm) mais des traces d'isomérisation sont nettes, notamment en C min  min 20 et en C min  min 14. 
<tb><TABLE> Columns=3 
<tb>Title: Exemple 1 
<tb>Head Col 01 to 03 AL=L: Lotion anti-acnéique 
<tb> <SEP>On prépare la composition suivante: 
<tb> <SEP>- <SEP>Erythromycine <SEP>2 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Octopirox <SEP>1 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Antioxydant butyl hydroxy toluène (BHT)/butyl hydroxy anisole (BHA) <SEP>0,4 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Solution eau-isopropanol
(60/40 en volume) qsp <SEP>100 g 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=3 
<tb>Title: Exemple 2 
<tb>Head Col 01 to 03 AL=L:

   Lotion anti-acnéique 
<tb> <SEP>On prépare la composition suivante: 
<tb> <SEP>- <SEP>Clindamycine <SEP>0,6 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Octopirox <SEP>0,02 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Peroxyde de benzoyle <SEP>2,5 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Antioxydant  (BHT, BHA) <SEP>0,1 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Solution eau-isopropanol
(60/40 en volume) qsp <SEP>100 g 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=3 
<tb>Title: Exemple 3 
<tb>Head Col 01 to 03 AL=L: Gel anti-acnéique 
<tb> <SEP>On prépare la composition suivante: 
<tb> <SEP>- <SEP>Erythromycine <SEP>2 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Acide salicylique <SEP>0,5 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Octopirox <SEP>2 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Acide polyacrylique réticulé par un agent polyfonctionnel, vendu par la
Société B.F.

   GOODRICH sous le nom commercial de "CARBOPOL 941" <SEP>0,5 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Antioxydant (BHT, BHA) <SEP>0,5 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Ethanol <SEP>20 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Eau qsp <SEP>100 g 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=3 
<tb>Title: Exemple 4 
<tb>Head Col 01 to 03 AL=L: Gel 
<tb> <SEP>On prépare la composition suivante: 
<tb> <SEP>- <SEP>Linoléate d'érythromycine <SEP>3 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Cyclopirox <SEP>1 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Hydroxypropylcellulose vendue par la Société HERCULES sous le nom commercial de "KLUCEL H" <SEP>1 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Antioxydant (BHT, BHA) <SEP>0,1 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Ethanol <SEP>20 g 
<tb> <SEP>- <SEP>Eau qsp <SEP>100 g 
<tb></TABLE>

Claims

1. Composition destinée à une application topique pour le traitement de l'acné, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable au moins un dérivé de pyridone répondant à la formule: EMI22.1 dans laquelle: R1 désigne un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 17 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone, cycloalkyl-alkylène, le groupement alkylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone, aryle, aralkyle, le groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, arylalcényle, le groupement alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, les groupements aryle et cycloalkyle pouvant être substitués par un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone;

; R2 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical benzyle; R3 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle; et R4 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, méthoxyméthyle ou un atome d'halogène ou un radical benzyle; ainsi que leurs sels cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables et au moins un agent antibactérien choisi parmi les antibiotiques de la famille des macrolides et des pyranosides ainsi que leurs sels ou esters.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que dans la formule (I) R1 désigne un groupement cyclohexyle ou alkyle linéaire ou ramifié et R3 désigne un groupement alkyle inférieur.

3.

Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que les composés de formule (I) sont choisis parmi la 6-cyclohexyl 1-hydroxy 4-méthyl 2-(1H)-pyridone et la 1-hydroxy 4-méthyl 6-(2,4,4-triméthylpentyl) 2-(1H)-pyridone.

4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que les agents antibactériens sont choisis parmi les dérivés de l'érythromycine, de la clindamycine ou de la lincomycine.

5. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que les dérivés d'érythromycine sont l'érythromycine et ses dérivés choisis parmi l'estolate, l'éthylcarbonate, l'éthylsuccinate, le glucoheptonate, le lactobionate, le propionyl lauryl sulfate, le propionate, le stéarate, le linoléate, les esters mono-éniques, bi ou triéniques d'érythromycine.

6.

Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que les dérivés de clindamycine sont choisis parmi les chlorohydrates, les palmitates et les phosphates, et que les dérivés de lincomycine sont choisis parmi les chlorhydrates de lincomycine.

7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que les dérivés d'érythromycine, de clindamycine et de lincomycine sont choisis parmi des rétinoates d'érythromycine, de clindamycine et de lincomycine.

8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait qu'elle contient également un agent kératolytique.

9. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait que l'agent kératolytique est choisi parmi le peroxyde de benzoyle, l'acide salicylique, la résorcine.

10.

Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée par le fait qu'elle contient également la S-carboxyméthylcystéine, la thiamorpholinone, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés ou la tioxolone.

11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non.

12. Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait que les agents anti-inflammatoires sont choisis parmi l'hydrocortisone, l'indométhacine, l'acide glycyrrhétinique, l min alpha -bisabolol, la bétaméthasone, l'acétonide de fluorinolone, la désoxyméthasone.

13.

Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée par le fait que les dérivés de pyridone sont présents dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition et que les agents antibactériens sont présents dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.

14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de gels, de tampons, de crèmes, de lotions, de spray, de pommades, de sticks.

15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée par le fait qu'elle contient de l'eau ou un mélange d'eau et d'alcools inférieurs ou de glycols ou d'éthers de glycols.

16.

Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents épaississants, des agents antioxydants, des agents colcorants, des parfums et tout autre adjuvant utilisé dans des applications topiques.

17. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour son utilisation dans le traitement thérapeutique de l'acné.

18. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour son utilisation dans le traitement cosmétique de la peau.

19. Utilisation de la composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'acné.

20. Procédé de traitement cosmétique, en particulier d'épuration de la peau, caractérisé par le fait qu'on applique une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 16.