CH675357A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH675357A5
CH675357A5 CH1821/88A CH182188A CH675357A5 CH 675357 A5 CH675357 A5 CH 675357A5 CH 1821/88 A CH1821/88 A CH 1821/88A CH 182188 A CH182188 A CH 182188A CH 675357 A5 CH675357 A5 CH 675357A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
lipid
cefuroxime axetil
composition according
mixture
lipids
Prior art date
Application number
CH1821/88A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Bernard James
Leonard Godfrey Elliott
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26292243&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CH675357(A5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB878711432A external-priority patent/GB8711432D0/en
Priority claimed from GB888802926A external-priority patent/GB8802926D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CH675357A5 publication Critical patent/CH675357A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 357 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die den 1-Acetoxyethylester des Cefuroxims, das den anerkannten Namen «Cefuroxim-axetil» hat, enthalten.
Cefuroxim, wie es in der britischen Patentbeschreibung 1 453 049 geoffenbart ist, ist ein wertvolles Breitbandantibiotikum, das durch hohe Aktivität gegen einen weiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen charakterisiert ist, wobei diese Eigenschaft, durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung gegen ß-Lactamasen, die durch eine Reihe von gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden, gesteigert wird. Cefuroxim und seine Salze sind prinzipiell von Wert als injizierbare Antibiotika, da sie vom Gastrointestinaltrakt wenig absorbiert werden.
Es wurde gefunden, daß die Veresterung der Carboxylgruppe des Cefuroxims als 1-Acetoxyethyl-ester unter Bildung von Cefuroximaxetil die Wirksamkeit einer oralen Verabreichung verbessert, wie in der britischen Patentbeschreibung 1 571 683 angegeben ist. Die Anwesenheit der 1-Acetoxyethyl-ver-esternden Gruppe ergibt eine merkliche Absorption der Verbindung vom Gastrointestinaltrakt, woraufhin die veresternde Gruppe durch Enzyme, die in beispielsweise dem Serum und Körpergeweben vorhanden sind, hydrolysiert wird, um die antibiotisch aktive Säure zu ergeben. Es ist besonders vorteilhaft, Cefuroximaxetil in einer amorphen Form zu verwenden, wie in der britischen Patentbeschreibung 2 127 401 angegeben.
Cefuroximaxetil hat daher das wertvolle therapeutische Potential von Cefuroxim erweitert, indem eine Form des Antibiotikums zugänglich wurde, die eher oral als nur durch Injektion verabreicht werden kann.
Ein zweckmäßiges Mittel zur Darbietung von Antibiotika für orale Verabreichung ist in Form von Körnchen bzw. Granulaten, welche als Lösung oder Suspension verabreicht oder mit einem Schluck Wasser eingenommen werden können. Lösungen oder Suspensionen von Granulaten wie beispielsweise ein Sirup sind besonders zweckmäßig für die orale Verabreichung der Antibiotika an Kinder. Jedoch hat Cefuroxim-axetil einen außerordentlich bitteren Geschmack, der lange andauert und der durch Zugabe von Süssungsmitteln und Aromastoffen zu üblichen Granulatverabreichungen nicht hinlänglich maskiert bzw. überdeckt werden kann.
Ein anderes Problem ergibt sich aus der Tendenz des Cefuroximaxetils, sowohl in der kristallinen Form als auch in der oben erwähnten amorphen Form zur Bildung einer gelatinösen Masse, wenn es mit wäßrigen Medien in Kontakt gebracht wird. Dieser Gelierungseffekt ist temperaturabhängig, tritt jedoch bei Temperaturen von etwa 37°C auf, d.h. bei den physiologischen Temperaturen, bei denen der Zerfall eines oral verabreichten Körnchens stattfinden würde. Wo eine relativ geringe Dispersion des Cefuro-xim-axetils in das umgebende wäßrige Medium und anschließende Verdauung stattfindet, besteht die Gefahr, daß das in der Zusammensetzung vorhandene Cefuroxim-axetil gelieren kann. Eine solche Gelbildung würde zu einer geringen Auflösung des Cefuroxim-axetils und daher geringer Absorption durch den Gastrointestinaltrakt, d.h. niedrige Bioverfügbarkeit führen. Im Falle der Granulatformulierungen ist die Verwendung von Teilchen mit kleinem Durchmesser und großer Oberfläche erwünscht, um ein solches Gelieren zu vermeiden.
Bei der Formulierung von Cefuroxim-axetil in Körnchen ist es wichtig, die Freisetzung des Arzneimittels in irgendwelche flüssige Suspension, die verwendet wird, oder auch in den Mund zu vermeiden. Solche Probleme können klein gehalten werden, indem das Cefuroxim-axetil als Iipidüberzogene Teilchen formuliert wird, deren Überzug die Permeabilität für Wasser begrenzt hat. Irgendwelche Löcher in dem Überzug würden bedeuten, daß der bittere Geschmack nicht wirksam maskiert wurde und es ist daher wichtig, daß der Überzug vollständig ist.
Es wurde daher gefunden, daß der außerordentlich bittere Geschmack von Cefuroxim-axetil durch Anwendung von vollständigen Lipidüberzügen, die im wesentlichen in Wasser unlöslich sind, die jedoch in der Gastrointestinalflüssigkeit leicht dispergiert oder aufgelöst werden, auf Cefuroxim-axetil-Teil-chen überwunden werden kann. Die formulierten überzogenen Teilchen, während sie das bittere Cefuroxim-axetil in der feuchten Umgebung des Mundes nicht freisetzen, spalten sich bei Kontakt mit der Gastrointestinalflüssigkeit auf und ermöglichen so eine rasche Dispergierung und Auflösung in dem Gastrointestinaltrakt.
In der britischen Patentbeschreibung 2 081 092 wird die Verwendung von Wachs (d.h. Lipid)-Überzü-gen zum Zwecke der Maskierung der Bitternis von medizinischen Sustanzen diskutiert. Auf Seite 1, Zeile 4, bis Seite 2, Zeile 5, wird jedoch auseinandergesetzt, daß die Verwendung von Wachsüberzügen eine geringe Auflösung der medizinischen Substanzen in dem Verdauungskanal ergibt, wie dies beispielhaft durch Zusammensetzungen, beschrieben in der britischen Patentbeschreibung 1 323 161, erläutert ist, welche Penameciliin enthalten, das mit Lipiden enthaltend hydriertes Rizinusöl überzogen ist; in der britischen Patentbeschreibung 2 081 092 ist zu der Überwindung dieses Problems vorgeschlagen, die verwendeten Wachse mit wasserquellbaren Materialien zu vermischen. Dies würde klarerweise für Ce-furoxim-axetil-Granulate nicht geeignet sein, die bei Aufmachung in wäßrige Suspensionen ihre geschmacksmaskierenden Eigenschaften bei der Lagerung für bis zu 14 Tagen beibehalten müssen. Wenn ein Überzug, der wasserquellbare Materialien enthält, verwendet werden soll, dann würde die geschmacksmaskierende Wirkung des Überzugs unweigerlich beim Lagern in wäßrigen Medien während dieser Zeitdauer verloren gehen.
Lipidüberzüge sind bisher auch verwendet worden, um freifliessende Pulver zu ergeben (vgl. bei2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 357 A5
spielsweise US-Patent 3 247 065) und bei der Herstellung von Dauerabgabearzneimitteln, welche als Tabletten oder Kapseln formuliert werden können (vgl. beispielsweise US-PS 3 146 167). Diese Produkte waren jedoch im allgemeinen von viel größerer Teiichengröße, als dies zur Einverleibung in eine wäßrige Suspension zur oralen Verabreichung annehmbar wäre. Darüber hinaus ist es im Hinblick auf: (i) die frühere Verwendung von Lipidüberzügen in Dauerfreigabe-Ärzneimitteln, (ii) das Problem der niedrigen Bioverfügbarkeit der medizinischen Substanz, wenn Wachsüberzüge verwendet werden, wie in der britischen Patentbeschreibung 2081 092 beschrieben, und ^iii) die bekannte Neigung von Cefuroxim-axetil zum Gelieren mit nachfolgender geringer Absorption durch den Gastrointestinaltrakt, besonders überraschend, daß Cefuroxim-axetil-Teilchen, die mit vollständigen Lipidüberzügen versehen sind, eine rasche Verteilung und Auflösung im Gastrointestinaltrakt erlauben und so ermöglichen, daß annehmbare Spiegel von Bioverfügbarkeit erreicht werden können.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird daher eine Zusammensetzung geschaffen, die Cefuroximaxetil in Partikelform umfaßt, wobei die Teilchen mit vollständigen Überzügen eines Lipids oder einer Mischung von Lipiden versehen sind, die in Wasser unlöslich sind und die dazu dienen, den bitteren Geschmack von Cefuroxim-axetil bei oraler Verabreichung zu maskieren, die jedoch im Kontakt mit Ga-strointestinalflüssigkeit dispergieren oder sich auflösen.
Um geschmacksmaskierte Teilchen von Cefuroxim-axetil zu schaffen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, sollte der Schmelzpunkt des verwendeten Lipids genügend hoch sein, um ein Schmelzen der überzogenen Teilchen im Mund zu verhindern, was zur Freigabe des bitter schmeckenden aktiven Bestandteils führen könnte, sollte jedoch nicht so hoch sein, daß der Cefuroxim-axetil-aktive Bestandteil selbst schmilzt und/oder während des Überzugsverfahrens chemisch abgebaut würde. So wird das Lipid oder die Mischung von Lipiden zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung zweckmäßig einen Schmelzpunkt von 30 bis 80°C und vorzugsweise von 40 bis 70°C haben. Wo die Zusammensetzung gemäß der Erfindung amorphes Cefuroximaxetil enthält, ist der Schmelzpunkt des Lipids oder der Mischung der Lipide noch vorzugsweiser von 45 bis 60°C.
Geeignete Lipide umfassen Fettsäuren oder einwertige Alkohole davon, fixierte Öle, Fette, Wachse, Sterine, Phospholipide und Glykolipide. Das Lipid kann beispielsweise eine hochmolekulare (C10-30) geradkettige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Säure sein wie Stearinsäure oder Palmitinsäure; ein Triglycerid, beispielsweise ein Glycerylester einer hochmolekularen (C10-30) aliphatischen Säure wie Glyceryltrilaurat oder Glyceryltrimyristat; ein teilweise hydriertes pflanzliches Öl wie Baumwollsamenöl oder Sojabohnenöl; ein Wachs, beispielsweise Bienenwachs oder Carnaubawachs; ein hochmolekularer (C10-30) geradkettiger aliphatischer Alkohol wie Stearylalkohol oder Cetylalkohol; oder eine Mischung davon. Mischungen von hochmolekularen Fettsäuren wie Mischungen von Stearin und Palmitinsäuren, Mischungen von hochmolekularen geradkettigen aliphatischen Alkoholen wie Cetostearylalkohol, Mischungen von teilweise hydriertem Baumwollsamen- oder Sojabohnenölen und Mischungen von hochmolekularen aliphatischen Säuren und Glycerylestern wie eine Mischung von Stearinsäure und Glyceryltrilaurat können beispielsweise verwendet werden. Ein besonders bevorzugtes Lipid, das eine gute Bioverfügbarkeit schafft und physikalische Eigenschaften hat, die besonders mit dem Cefuroxim-axetil verträglich sind, ist Stearinsäure in Mischung mit Palmitinsäure in einem Verhältnis im Bereich von 3:7 bis 7:3, bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise etwa 1:1, bezogen auf das Gewicht.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann Cefuroxim-axetil in kristalliner Form, oder bevorzugter in amorpher Form, wie beispielsweise in der britischen Patentbeschreibung 2 127 401 beschrieben, enthalten.
Gewünschtenfalls kann das Cefuroxim-axetil zuerst mit einer Unterschicht mit einer Substanz mit Überzugseigenschaften überzogen sein. Diese Unterschicht kann dazu dienen, das Cefuroxim-axetil zu schützen, wo es gegenüber dem Lipid, mit dem es überzogen wird, chemisch empfindlich ist.
Die Substanz mit Überzugseigenschaften die zum Unterbeschichten verwendet wird, ist vorzugsweise wasserlöslich und vorzugsweise ein filmbildendes Mittel. Filmbildende Mittel, welche verwendbar sind, umfassen Polysaccharide wie Maltodextrin, Alkylcellulosen wie Methyl- oder Ethylceilulose, Hy-droxyalkylcellulosen (z.B. Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosen), Polyvinylpyr-rolidon und Polymere auf Basis von Methacrylsäure. Diese können aus wäßrigen oder nicht-wäßrigen Systemen, je nach dem, angewandt werden. Maltodextrin ist besonders bevorzugt. Teilchen mit einem Unterüberzug, worin das Cefuroxim-axetil in einer Konzentration von 10 bis 30 Gew.-%, beispielsweise etwa 20 Gew.-%, vorhanden ist, können zweckmäßig zum Überziehen durch das Lipid verwendet werden.
Die Lipid-überzogenenTeilchen gemäß der Erfindung werden vorzugsweise 5 bis 90%, bevorzugter 5 bis 50%, und noch bevorzugter 5 oder 10 bis 30%, bezogen auf das Gewicht, an Cefuroxim-axetil enthalten; wo das Cefuroxim-axetil zuerst mit einem Unterüberzug versehen wird, enthalten die Lipidüberzoge-nen Teilchen ganz bevorzugt 5 bis 15 Gew.-% Cefuroxim-axetil; wo kein Unterüberzug verwendet wird, enthalten die Lipid-überzogenen Teilchen ganz bevorzugt 10 bis 30 Gew.-% Cefuroxim-axetil.
Im allgemeinen können die Teilchen, die mit einem vollständigen Lipidüberzug zur Maskierung des bitteren Geschmacks von Cefuroxim-axetil versehen sind, einen Durchmesser von weniger als 250 Mikrometer haben. Überzogene Teilchen mit Durchmessern im Bereich von 1 bis 250 Mikrometer sind daher bevorzugt. Die Größe der überzogenen Teilchen ist ein wichtiger Faktor im Hinblick auf die Bioverfüg3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 357 A5
barkeit des Cefuroxim-axetils und die Annehmbarkeit solcher Produkte zur oralen Verabreichung, wobei mittlere Teilchengrößen oberhalb etwa 250 Mikrometer mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, einen unerwünschten sandigen Geschmack haben. Pharmazeutische Produkte gemäß der Erfindung werden daher im allgemeinen die Form von überzogenen Teilchen mit einem mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, von weniger als 100 Mikrometer haben, z.B. im Bereich von 20 bis 100 Mikrometer oder mehr, besonders 30 bis 60 Mikro. Es ist zweckmäßig die vollständigen Lipidüberzüge auf Teilchen aufzubringen, welche vor dem Überziehen einen mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, von weniger als 80 Mikrometer, z.B. im Bereich von 5 bis 50 Mikrometer, haben. Beispielsweise kann amorphes Cefuroxim-axetil in Form von hohlen Mikrokuglen mit einem mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, im Bereich von 5 bis 50 Mikrometer, nach der Sprüh-Trocknungsmethode, wie in der britischen Patentbeschreibung 2 127 401 beschrieben, hergestellt werden.
Die überzogenen Teilchen gemäß der Erfindung können zweckmäßig durch Zerstäuben einer Dispersion von zerteiltem Cefuroxim-axetil in einen geschmolzenen Lipid und Abkühlen der dabei erhaltenen überzogenen Teilchen hergestellt werden und ein solches Verfahren ist ein weiteres Merkmal der Erfindung. Die Dispersion kann hergestellt werden durch Zugabe des aus Teilchen bestehenden Cefuroxim-axetils zu dem geschmolzenen Lipid oder der Mischung der Lipide oder altivernativ durch Zusammenmischen der Bestandteile der Dispersion in festem Zustand und dann Schmelzen des Lipids oder der Mischung der Lipide.
Das teilchenförmige Cefuroxim-axetil kann in dem geschmolzenen Lipid unter Verwendung üblicher Techniken, beispielsweise unter Verwendung eines Hochleistungsmischers, dispergiert werden. Im allgemeinen wird die Temperatur des geschmolzenen Lipids 10 bis 20°C oberhalb seines Schmelzpunktes sein.
Eine besonders bevorzugte Dispersion zur Herstellung der Lipid-überzogenen Teilchen des Cefuroxim-axetils ist eine Dispersion von Cefuroxim-axetil in einem Gemisch von Stearinsäure und Palmitinsäure in einem Verhältnis im Bereich von 3:7 bis 7:3, bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise im Verhältnis von 1:1, bezogen auf das Gewicht. Die Menge an Cefuroxim-axetil in den Dispersionen zur Herstellung der Lipidüberzogenen Teilchen gemäß der Erfindung wird berechnet, um die gewünschte Menge an Cefuroxim-axetil in den überzogenen Teilchen, wie vorstehend beschrieben, zu schaffen. Die geschmolzene Dispersion wird zerstäubt, um Teilchen von Lipidüberzogenem Cefuroxim-axetil beim Abkühlen zu ergeben. Die Techniken, welche verwendet werden können, umfassen die Verwendung von üblichen Zerstäubern wie Rotationszerstäuber, Druckdüsen, pneumatische Düsen und schallblockierte Düsen.
Die Verwendung einer pneumatischen Düse, und insbesondere eines zweistrahlpneumatischen Düsenzerstäubers mit internem oder externen Vermischen, eingebaut in einen Standardsprühtrock-nungs/Abschreckungsapparat ist besonders zweckmäßig. Eine geeignete Zweistrahlflüssigkeitsdüse mit internem Mischen ist beispielsweise in der britischen Patentbeschreibung 1 412 133 beschrieben.
Beim Zerstäubungsverfahren unter Verwendung eines Zweistrahldüsenzerstäubers mit internem Mischen, wobei das Zerstäubungsverfahren eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellt, wird die geschmolzene Lipiddispersion von Cefuroxim-axetil im allgemeinen zum Zerstäuberkopf bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 80°C, vorzugsweise 65 bis 75°C zugeführt, wobei die genaue Temperatur von dem besonderen verwendeten Lipidmaterial abhängt. Das Zerstäubungsgas, das der Düse zugeführt wird, kann Luft sein oder ein inertes Gas wie trockener Stickstoff. Die Temperatur des Gases wird im allgemeinen im Bereich von 60 bis 90°C, vorzugsweise 70 bis 85°C liegen, wobei die genaue Jem-peratur von dem besonderen verwendeten Lipidmaterial abhängt. Es wurde gefunden, daß bei dem Überzugsverfahren die Temperatur, bei der geschmolzene Dispersion gehalten wird, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 20°C oberhalb des Schmelzpunktes des verwendeten Lipids oder der Mischung der Lipide liegt, um eine Dispersion mit der gewünschten Viskosität zur Zerstäubung zu schaffen. Der Zerstäubungsdruck wird vorzugsweise gesteuert, um überzogene Teilchen der bevorzugten Größe, wie vorstehend angegeben, zu erzeugen.
Die überzogenen Teilchen können nach üblichen Techniken verfestigt und gesammelt werden. Die überzogenen Teilchen werden zweckmäßig verfestigt, indem ein Strom von kalter Luft, oder vorzugsweise trockenem Stickstoff, der Zerstäubungskammer zugeführt wird, bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 30°C, vorzugsweise 5 bis 20°C, derart, daß das Kühlen und die Verfestigung der Teilchen vollständig ist. Das Produkt kann beispielsweise unter Verwendung eines Cyclonseparators eines Staubfilters oder unter Schwerkraft gesammelt werden.
Wo Cefuroxim-axetil zur Dispersion in dem Lipidmaterial mit einem Unterüberzug versehen wird, kann die den Unterüberzug bildende Substanz auf das Cefuroxim-axetil unter Verwendung üblicher Überzugstechniken aufgebracht werden, beispielsweise Sprüh-Beschichten, unter Verwendung eines Fließ-bettgranulators, eines Zentrifugaifließbettüberzugsapparats oder Zerstäubungstrockners oder Überziehen mit einem Rotationsgranulator. Bei der Herstellung von Lipid-überzogenen Teilchen nach dem oben beschriebenen Verfahren beträgt die Konzentration des mit einem Unterüberzug versehenen Ce-furoxim-axetils in der geschmolzenen Dispersion zweckmäßig im Bereich von 20 bis 80 Gew.-%, noch zweckmäßiger 35 bis 65 Gew.-%. Das Lipidüberziehen schafft so vorzugsweise 20 bis 80%, bevorzugter 35 bis 65%, bezogen auf das Gewicht, von überzogenen Teilchen gemäß der Erfindung, welche aus dem mit Unterüberzug versehenem Cefuroxim-axetil hergestellt werden.
Die in Teilchen vorliegenden Produkte gemäß der Erfindung können in pharmazeutischen Zusammen-
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 357 A5
Setzungen zur oralen Verabreichung verwendet werden und können als Suspension zur Verabreichung, als Trockenprodukt zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung zur Verabreichung als Suspension, oder zur direkten Verabreichung und dann mit Wasser oder einer anderen geeigneten Flüssigkeit heruntergespült werden, vorliegen. Solche Zubereitungen können durch übliche Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen hergestellt werden wie Suspendier- und/oder Bindemitteln, z.B. Alkylcellulosen wie Methylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen wie Hy-droxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Mischungen davon, vorgelatinierter Maisstärke oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffen, z.B. Sucrose, Stärke, Lactose und mikrokristalline Cellulose; Adsorbentien und Fließmitteln wie Talk, Aluminiumoxid und Silici-umdioxid; Emulgier- oder Verdickungsmitteln wie Lecithin oder Aluminiumstearaten; oberflächenaktiven Mitteln, z.B. Natriumlaurylsulfat oder nichtionische Polyoxyethylenpolyoxypropyiencopolymere; Konservierungsmitteln, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate oder Sorbinsäure; Färbemitteln, z.B. Titandioxidpigmente, gedeckte bzw. Lack-Farbstoffe und Eisenoxidpigmente, Aromastoffen, z.B. «Mint»-Aro-ma wie Pfefferminz-Aromamittel; und Massensüßmitteln, z.B. Sorbit und Sucrose oder künstliche Süßstoffe, z.B. Saccharinnatrium und Natriumcyclamat.
Wo die Zusätze in fester Form vorliegen, können die erfindungsgemäßen Teilchen mit den Zusätzen in Form einer trockenen Mischung vermischt werden, oder die Zusätze können selbst in ein Trägergranulat zum Vermischen mit den aktiven erfindungsgemäßen Teilchen formuliert werden, oder bevorzugter die erfindungsgemäßen Teilchen können zusammen mit den Zusätzen unter Verwendung üblicher Techniken granuliert werden.
Solche Granulationstechniken umfassen die Verwendung von üblichen Granulatoren, z.B. Spraygranulatoren, Rotationsgranulatoren, Zentrifugal-Fließbettgranulatoren, Hochgeschwindigkeitsmischungs-granulatoren und Extrudier- und Pulverisier- bzw. Feinmahltechniken. Das Trocknen kann durch übliche Techniken erfolgen, beispielsweise im Granulator oder in einem Trocknungsofen oder Heißlufttrockner. Es ist natürlich erwünscht, daß die Körnchen durch eine Methode hergestellt werden, welche zweckmäßig ist, um Körnchen der gewünschten Größe zu ergeben. Dies kann im allgemeinen durch übliche Einstellung der Granulationsbedingungen und, falls notwendig, durch Sieben der so erzeugten Körnchen erreicht werden.
Wo die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung als Suspension vorliegt, kann dies in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger erfolgen, vorausgesetzt, dieser ist mit dem Lipidüber-zugsmaterial verträglich. Geeignete nicht-wäßrige Träger zur Suspension umfassen' beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl oder ölige Ester.
Gemäß einem weiteren Aspekt schafft die Erfindung daher eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten umfaßt.
Insbesondere wird ein Granulat zur oralen Verabreichung geschaffen, das die überzogenen Teilchen von Cefuroxim-axetil gemäß der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten bzw. Vehikeln oder Trägern umfaßt. Das Trägermaterial umfaßt vorzugsweise ein Süßmittel, beispielsweise Sucrose bzw. Saccharose. Andere pharmazeutisch annehmbare Träger, welche vorhanden sein können, umfassen solche, wie oben beschrieben. Die Körnchen können unter Verwendung üblicher Methoden, wie oben beschrieben, hergestellt werden. Die Granulation kann beispielsweise durch Vermischen der Bestandteile und Granulieren mit Wasser erzielt werden. Die entstandenen Körnchen können durch ein Sieb passieren, um Teilchen, die in der Größe zu groß sind, zu entfernen. Körnchen mit einem Durchmesser unterhalb 1000 Mikrometer, und besonders solche unterhalb 800 Mikrometer sind bevorzugt.
Wo die Teilchen gemäß der Erfindung in einem wäßrigen Medium formuliert werden, enthält dies vorteilhaft einen oral annehmbaren aufgelösten Stoff in relativ hoher Konzentration, da dies dazu beiträgt, die geschmacksmaskierenden Eigenschaften des Lipidüberzugs aufrechtzuerhalten. So kann das wäßrige Medium beispielsweise einen Zucker, z.B. Saccharose bzw. Rohrzucker, enthalten, vorteilhaft in dem Konzentrationsbereich von 50 bis 85 Gew.-%, vorzugsweise 60 bis 80 Gew.-%. Ein solcher aufgelöster Stoff kann zweckmäßig in die Körnchen, welche das zerteilte Produkt gemäß der Erfindung enthalten, einverleibt werden. Im Falle von Rohrzucker dient dies auch als Süßmittel und Konservierungsmittel.
Die pharmazeutischen Produkte gemäß der Erfindung, die zur oralen Verabreichung als Suspension formuliert sind, können mit einer geeigneten Wassermenge zur Verwendung bei der oralen Verabreichung des Cefuroxim-axetils dargestellt werden. Die Teilchen werden typischerweise so dargeboten, daß sie eine Multidosissuspension ergeben, die das Äquivalent von 500 mg bis 10 g Cefuroxim enthält oder eine Einmaldosissuspension ergeben, die das Äquivalent von 100 bis 1000 mg Cefuroxim enthält.
Dosierungen, die zur Humanbehandlung verwendet werden, werden typischerweise im Bereich von 100 bis 3000 mg Cefuroxim pro Tag, z.B. 250 bis 2000 mg Cefuroxim pro Tag für Erwachsene und 125 bis 1000 mg Cefuroxim pro Tag für Kinder, liegen, obzwar die genaue Dosis u.a. von der Häufigkeit der Verabreichung abhängen wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Das Cefuroxim-axetil, das in den Beispielen verwendet wird, war hochreines sprühgetrocknetes amorphes Material, hergestellt, wie in der britischen Patentbeschreibung 2 127 401 beschrieben, mit einem mittleren Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, im Bereich von 5 bis 50 Mikrometer (um).
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 357 A5
Revel A ist eine handelsübliche lebensmittelgeeignete Stearinsäure, Hyfac ist eine handelsübliche Stearinsäure, Dynasan 112 ist Glyceryltrilaurat und Dynasan 114 ist Glyceryltrimyristat. Revel A, Hyfac, Dynasan 112 und Dynasan 114 sind alles Handelsnamen.
Stearinsäure BPC ist als Mischung von Fettsäuren, hauptsächlich Stearin- und Palmitinsäuren in dem Britischen Pharmazeutischen Codex (1973) spezifiziert. In dem «National Formulary XV, 1980» der Vereinigten Staaten ist Stearinsäure USNF als nicht weniger als 40% Stearinsäure, nicht weniger als 40% Palmitinsäure und nicht weniger als 90% Stearin- und Palmitinsäuren enthaltend spezifiziert.
Die Teilchengrößenmessungen für die Beispiele 1 bis 3 wurden durch optische Mikroskopie, Coulter Counter (Coulter Zähler) und Laserlichtstreuung unter Verwendung der folgenden Methoden durchgeführt:
1. Optische Mikroskopie.
Eine kleine Probe des Lipid-überzogenen Materials wurde auf einem Objektträger in Siliconflüssigkeit suspendiert und die Teilchen wurden bei 100-facher Vergrößerung unter Verwendung eines Imanco FMS-Mikroskops angesehen und gezählt.
Für jede Partie wurden zwei Objektträger hergestellt und neun Felder pro Objektträger ausgezählt. Die Teilchen wurden in bezug auf ein British Standard Koordinatensystem bzw. Meßsystem (BS 3406, 1961) sortiert und Größenbanden zugeteilt, die von > 60 jim bis < 7,5 um rangierten. Die Zahl, die in jeder Größenbande gezählt wurde, wurde notiert und dazu verwendet, einen mittleren Volumendurchmesser (VMD) zu berechnen, unter Verwendung der folgenden Formel:
m
^ H^x0xiA
i=1
m
^ N 3
i = l
N (xi) = Zahl in der gebenen Größenbande y}= Mittelpunkt der Größenbande
2. Coulterzähler.
Eine kleine Probe von Lipid-überzogenem Material wurde in Coulter-Dispersant auf einem Objektträger suspendiert. Eine Menge dieser dispergierten Probe wurde dem Meßbecher des Coulter-Zählers zugesetzt, der eine 1%-ige Lösung von Natriumchlorid in destilliertem Wasser, filtriert durch ein 0,45 um Millipore-Filter, bis der Konzentrationsindex auf dem Coulter-Zähler (Modell TAI!) zwischen 5 und 10% registrierte, enthielt.
Der Becherinhalt wurde dann 30 Sekunden lang beschallt, in den Coulter-Zähler zurückgegeben und eine Minute gerührt, bevor eine Ablesung stattfand. Es wurde eine Auszählung der Teilchen in einer Anzahl von Größenbanden im Bereich von 8,0 jim bis 128,0 um vorgenommen. Die Zählung wurde nach insgesamt vier Minuten Rühren wiederholt.
Es wurde ein Mittelwert der Einminuten- und Vierminuten-Zählungen für jede Größenbande vorgenommen und dazu verwendet, eine VMD (Formel, wie bei Methode 1 beschrieben) zu berechnen.
Die Messung wurde vom Beginn der Probenherstellung für ein Minimum von fünf separaten Proben pro Ansatz wiederholt. Die fünf VMD-Werte wurden gemittelt, um ein einziges zusammengesetztes Mittel zu ergeben.
Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden alle hier angegebenen Hinweise, die Durchmesser, bezogen auf das Volumen, bedeuten, nach der Coulter-Zählmethode gemessen.
3. Laserlichtstreuung.
Eine Probe von 5 mg Lipid-überzogenes Material wurde zu 5 ml von 0,25% Tween 80 in destilliertem Wasser gegeben und während 60 Sekunden beschallt. Das Probefläschchen wurde zweimal umgedreht,
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 357 A5
um den Inhalt zu vermischen, und die Probe wurde dann tropfenweise zu der Meßzelle eines Malvern 3600 E-Typ-Teilchengrößenmessers gegeben, bis eine Strahlenverdunkelung von 0,2 erhalten wurde. Die Ablesungen wurden nach einer Minute und vier Minuten Rühren in der Probezelle vorgenommen.
Der VMD-Wert für jede Probe wurde berechnet. Die Messungen an einem Minimum von fünf Proben wurden an jedem Ansatz durchgeführt und ein zusammengesetzter Mittelwert erhalten.
Beispiel 1
Eine Dispersion von amorphem Cefuroxim-axetil (150 g) in Stearinsäurepulver BPC (850 g) wurde hergestellt, indem das Lipid geschmolzen, die Temperatur des geschmolzenen Lipids auf eine Temperatur von etwa 15°C oberhalb seines Schmelzpunktes erhöht und das Cefuroxim-axetil unter Mischen zugegeben wurde.
Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in eine Sprühtrockner/Abschreckapparatur unter Verwendung einer peristaltischen Pumpe gefüllt und unter Verwendung einer extern mischenden Zweiflüssigkeitsdüse [Düsenauslaßdimensionen 2,54 mm (Flüssigkeitsöffnung) und 3,81 bis 4,57 mm (ringförmige Zerstäubungsflüssigkeitsöffnung)] mit Luft bei einer Temperatur von 65 bis 70°C und einem Zerstäubungsdruck von etwa 345 kPa (50 psi) zerstäubt. Das Produkt wurde scharf abgekühlt, unter Verwendung eines Luftstroms, der in die Diffusionskammer bzw. Zerstäuberkammer bei Umgebungstemperatur eingeführt wurde und das verfestigte Produkt wurde in einem Cyclon-Abscheider gesammelt.
Beispiel 2
Eine Dispersion von amorphem Cefuroxim-axetil (150 g) in Stearinsäurepulver BPC (850 g) wurde aus einem trockenen Gemisch der Bestandteile durch Schmelzen des Lipids und Halten der Temperatur bei etwa 15°C oberhalb des Schmelzpunktes des Lipids hergestellt.
Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in einen Sprühtrockner/Abschreckapparat mit einer Geschwindigkeit von 300 bis 500 ml/min. gepumpt und unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit internem Mischen (geliefert von Delavan Limited, Widnes, Cheshire-Katalog Nr. 32163-1 und wie in der britischen Patentbeschreibung 1 412 133 beschrieben) mit Luft bei einer Temperatur von 65 bis 70°C und einem Zerstäubungsdruck im Bereich von 276 bis 345 kPa (40 bis 50 psi) zerstäubt. Das Produkt wurde scharf gekühlt, unter Verwendung eines Luftstroms, der in die Sprüh- bzw. Diffusionskammer bei Umgebungstemperatur eingeführt wurde und das verfestigte Produkt wurde durch Schwerkraft gesammelt.
Beispiel 3
Eine Dispersion von amorphem Cefuroxim-axetil in Stearinsäurepulver PBC wurde wie in Beispiel 2 hergestellt.
Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde unter Verwendung einer Zahnradpumpe in einen Sprühtrockner/ Abschreckapparat gepumpt und unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit externer Mischung (2,0 mm Bohrung) mit Luft bei einer Temperatur von 75°C und einem Zerstäubungsdruck von 310 kPa (45 psi) zerstäubt. Das Produkt wurde scharf gekühlt, unter Verwendung eines Luftstroms, der in die Sprühkammer bzw. Diffusionskammer bei Umgebungstemperatur eingeführt wurde und das verfestigte Produkt wurde in einem Cyclon-Abscheider bzw. Fliehkraftabscheider gesammelt.
Die folgenden Teilchengrößen wurden für die Materialchargen, hergestellt gemäß den in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren, aufgezeichnet:
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 357 A5
Beispiel Nr.
Malvern 3600 E-Typ Teilchengrössenkiassierer
Coulter-Zähler TAH
Optische Mikroskopie Imanco FMS
1
44,91 um
48,73 (im
42,07 (im
n = 10
n = 5
n =2
2
43,93 um
38,80 |xm
40,10 um
Ansatz A
o CM H
c n »5
n = 2
2
55,56 [im
44,43 um
43,86 um
Ansatz B
n = 10
n = 5
n = 2
3
29,46 (im
37,21 jxm
35,18 Jim
n = 10
n = 10
n = 2
Aile Teilchengrössen sind als VMD ausgedrückt. n = Zahl der gemessenen Proben.
Beispiel 4
Ein trockenes Gemisch von Cefuroxim-axetil (124 g) und Stearinsäurepulver BPC (676 g) wurde unter Rühren auf 68°C erhitzt, um das Lipid zu schmelzen und eine Suspension zu bilden. Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in eine Zerstäubungskühlkammer mit einer Geschwindigkeit von etwa 400 ml /min. durch Anwendung von Druck auf den Schmelzkessel überführt. Dieses wurde dann unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit interner Mischung (wie in Beispiel 2 beschrieben) mit Luft bei einer Temperatur von 78°C und einem Druck von 380 kPa (55 psi ) zerstäubt. Das Produkt wurde in einem Luftstrom, der in die Zerstäubungs- bzw. Diffusionskammer eingeführt wurde, abgekühlt und das verfestigte Material durch Schwerkraft gesammelt. Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen (Coulter-Zähler), 51 um; Cefuroxim-axetil-Gehalt 15,4%.
Beispiel 5
Eine Dispersion zum Lipid-Überziehen wurde hergestellt durch Schmelzen des Lipids, Erhöhen der Temperatur des geschmolzenen Lipids auf eine Temperatur von 15°C über dessen Schmelzpunkt und Zugabe der geeigneten Menae Cefuroxim-axetil durch Vermischen unter Verwendung eines Hochlei-stungszerkleinerungsmischapparats.
Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in einen üblichen Sprühtrock-nungs/Abschreckungsapparat mit einer Sprühkammerhöhe von 1,82 m mit einer Geschwindigkeit von etwa 300 ml/min. gepumpt und unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit externer Mischung (wie in Beispiel 1 beschrieben) bei einem Zerstäubungsdruck im Bereich von 275 bis 414 kPa (40 bis 60 psi) zerstäubt. Das Produkt wurde unter Verwendung eines Luftstroms, der in die Sprühkammer bei 7 bis 11°C eingeführt wurde, stark gekühlt. Das feste Produkt wurde in einem Cyclon- bzw. Fliehkraftabscheider gesammelt.
Die folgenden Gemische von Cefuroxim-axetil und verschiedenen Lipiden wurden zerstäubt/scharf abgekühlt, um geschmackmaskierte Lipid-überzogene Teilchen von Cefuroxim-axetil zu ergeben. Die Durchmesser der erhaltenen Teilchen wurden durch optische Mikroskopie unter Verwendung eines «Quantimet 970»-Bildanalysators bestimmt.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 357 A5
% Gew./Gew. Gewicht (g)
a) Stearinsäurepulver BPC 85 850 Cefuroxim-axetil 15 150
Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 7,18 jj.m (95% der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen hatte einen Durchmesser von weniger als 22 (j.m). Mittlerer Teiichendurchmesser, bezogen auf das Volumen, 41,9 um.
b) Hyfac 85 850 Cefuroxim-axetil 15 150
Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 7,93 um (95% der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen hatte einen Durchmesser von weniger als 25 (im).. Mittlerer Teiichendurchmesser, bezogen auf das Volumen, 47,5 jun.
c) Stearinsäurepulver BPC 42,5 212,5
Dynasan 112 42,5 212,5
Cefuroxim-axetil 15 75,0
Mittlerer Teiichendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 8,38 (im (95% der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen hatte einen Durchmesser von weniger als 32 Jim). Mittlerer Teiichendurchmesser, bezogen auf das Volumen, 51,0 (im.
d) Dynasan 114 85 425 Cefuroxim-axetil 15 75
Mittlerer Teiichendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 7,32 (im (95% der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen hatte einen Durchmesser von weniger als 21 {im). Mittlerer Teiichendurchmesser, bezogen auf das Volumen, 47,1 um.
Beispiel 6
Teilchen von mit Maltodextrin überzogenem Cefuroxim-axetil wurden hergestellt, indem Maltodextrin (400 g), Tutti-Frutti-Aroma (1 g) und Stärke 1500 (25 g) in destilliertem Wasser (auf 1 I) durch Hochlei-stungsvermischen hergestellt wurden. Cefuroxim-axetil (100 g) wurde in dieser Suspension unter Verwendung von Hochleistungsmischen dispergiert und die Suspension wurde dann sprühgetrocknet, unter Verwendung üblicher Sprüh- bzw. Zerstäubungstrocknungstechniken. Das Produkt wurde in einem Cyclon-Abscheider gesammelt.
Das mit Maltodextrin überzogene Cefuroxim-axetil wurde dann mit Stearinsäure BPC, wie in Beispiel 5 beschrieben, überzogen.
% GewJGew. Gewicht (g)
Stearinsäurepulver BPC 60 600
Mit Maltodextrin überzogenes 40 400
Cefuroxim-axetil
Mittlerer Teiichendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 7,51 (im (95% der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen hatte einen Durchmesser von weniger als 23 |xm). Mittlerer Teiichendurchmesser, bezogen auf das Volumen, 46,0 um.
Beispiel 7
Unter Verwendung der in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Mischungen von Cefuroxim-axetil und verschiedenen Lipiden zerstäubt-scharf gekühlt, um geschmacksmaskierte Lipid-überzogene Teilchen von Cefuroxim-axetil zu ergeben.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 675 357 A5
% Gew./Gew.
Gewicht (g)
a) Stearinsäurepulver BPC
55
611
Maltodextrin-überzogenesCefuroxim-axetil
45
500
b) Stearinsäurepulver BPC
80
800
Cefuroxim-axetil
20
200
c) Ftevel A
80
800
Cefuroxim-axetil
20
200
d) Cetostearylalkohol
85
850
Cefuroxim-axetil
15
150
e) Cetostearylalkohol
60
600
mit Maltodextrin überzogenes Cefuroxim-axetil
40
400
f) Hyfac
60
600
mit Maltodextrin überzogenes Cefuroxim-axetil
40
400
g) Stearinsäurepulver USNF
90
900
Cefuroxim-axetil
10
100
h) Stearinsäurepulver USNF
40
200
Dynasan 112
40
200
Cefuroxim-axetil
20
100
i) Stearinsäurepulver BPC
42,5
212,5
Dynasan114
42,5
212,5
Cefuroxim-axetil
15
75
j) Stearinsäure
42,5
212,5
Palmitinsäure
42,5
212,5
Cefuroxim-axetil
15
75
k) Stearinsäure
40
200
Palmitinsäure
40
200
Cefuroxim-axetil
20
100
Pharmazeutisches Beispiel
Mit Stearinsäure BPC überzogenes Cefuroxim-axetil wird mit Sucrose und einem Arzneimittel-Aroma in den unten angegebenen Mengenverhältnissen kombiniert. Diese Materialien werden vermischt, dann durch übliche Mittel unter Verwendung von Wasser als Granulierungsfiüssigkeit granuliert. Nach dem Trocknen können die Körnchen gesiebt werden, um irgendwelche Agglomerate zu entfernen, und sie werden dann in Fläschchen gefüllt. Eine Suspension zur oralen Verabreichung wird hergestellt, indem mit Wasser zubereitet wird, um 125 mg Cefuroxim pro 5 ml Suspension zu ergeben.
Bestandteil
% GewVGew.
Mit Stearin BPC überzogenes Cefuroxim-axetil
24,92
Sucrose
74,75
Aroma (Waldfrüchte)
0,33

Claims (29)

Patentansprüche
1. Zusammensetzung, umfassend Cefuroxim-axetil in Partikelform, wobei die Teilchen mit vollständigen bzw. integrierten Überzügen eines üpids oder einer Mischung von Lipiden versehen sind, die in Wasser unlöslich sind und dazu dienen, den bitteren Geschmack des Cefuroxim-axetils bei oraler Verabreichung zu maskieren, welche jedoch bei Kontakt mit der Gastrointestinalflüssigkeit dispergieren oder sich auflösen.
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 357 A5
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid oder die Mischung von Lipiden einen Schmelzpunkt im Bereich von 30 bis 80°C hat.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid oder die Mischung von Lipiden einen Schmelzpunkt im Bereich von 40 bis 70°C hat.
4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid oder die Mischung von Lipiden eine oder mehrere geradkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Carbonsäuren mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen, Glycerylester derselben oder geradkettige aliphatische Alkohole mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen umfasst.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch von Lipiden eine Mischung von Stearin- und Palmitinsäuren in einem Verhältnis von 3:7 bis 7:3, bezogen auf das Gewicht, umfaßt.
6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung von Stearin-und Palmitinsäuren in einem Verhältnis von etwa 1:1, bezogen auf das Gewicht, vorliegt.
7. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend 5 bis 90 Gew.-% Ce-furoxim-axetil.
8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, enthaltend 10 bis 30 Gew.-% Cefuroxim-axetil.
9. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend amorphes Cefuroximaxetil.
10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Cefuroxim-axetil sprühgetrocknetes Cefuroxim-axetil in Form von Hohlmikrokugeln ist.
11. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen Teilchen Durchmesser im Bereich von 1 bis 250 Mikrometer haben.
12. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen Teilchen einen mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, bzw. Volumendurchmesser von weniger als 100 Mikrometer haben.
13. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Cefuroxim-axetil in Partikelform in einem geschmolzenen Lipid oder einer Mischung von Lipiden dispergiert, die Dispersion zerstäubt wird, um Teilchen mit vollständigen bzw. integrierten Überzügen des Lipids oder der Mischung von Lipiden zu erhalten und daß man die dabei erhaltenen überzogenen Teilchen abkühlt und sammelt.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid oder die Mischung von Lipiden wie in einem der Ansprüche 2 bis 6 definiert ist.
15. Verfahren gemäß Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion durch einen pneumatischen Düsenzerstäuber zerstäubt wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Zerstäuber ein Zweiflüssigkeits-düsenzerstäuber mit interner Mischung ist.
17. Verfahren gemäß Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die geschmolzene Dispersion bei einer Temperatur zerstäubt wird, die im Bereich von 10 bis 20°C über dem Schmelzpunkt des verwendeten Lipids oder der Mischung der Lipide ist.
18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das teilchenförmi-ge Cefuroxim-axetil vor dem Überziehen einen mittleren Teiichendurchmesser, bezogen auf Volumen, im Bereich von 5 bis 50 Mikrometer hat.
19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Mengen des teilchenförmigen Cefuroxim-axetils und des verwendeten Lipids oder der Lipidmischung derart sind, daß überzogene Teilchen geschaffen werden, die 5 bis 50 Gew.-% Cefuroxim-axetil enthalten.
20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Mengen des teilchenförmigen Cefuroxim-axetils und des verwendeten Lipids oder der Lipidmischung derart sind, daß überzogene Teilchen geschaffen werden, die 5 bis 30 Gew.-% Cefuroxim-axetil enthalten.
21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion zerstäubt wird, um überzogene Teilchen mit Durchmessern im Bereich von 1 bis 250 Mikrometer zu schaffen.
22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion zerstäubt wird, um überzogene Teilchen mit einem mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, von weniger als 100 Mikrometer zu erhalten.
23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion zerstäubt wird, um überzogene Teilchen zu schaffen, die einen mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, von 20 bis 100 Mikrometer haben.
24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion zerstäubt wird, um überzogene Teilchen zu schaffen, die einen mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, von 30 bis 60 Mikrometer haben.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder eine Zusammensetzung hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 13, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägem oder Exzipienten.
26. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, in Form von Körnchen bzw. Granulat.
27. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, in Form einer wäßrigen Suspension.
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 357 A5
28. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 27, enthaltend eine oral annehmbare gelöste Substanz, die dazu dient, die Aufrechterhaltung der geschmacksmaskierenden Eigenschaften des Lipidüberzugs zu unterstützen.
29. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das gelöste Produkt Zucker ist, in dem Konzentrationsbereich von 50 bis 85 Gew.-%.
12
CH1821/88A 1987-05-14 1988-05-13 CH675357A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878711432A GB8711432D0 (en) 1987-05-14 1987-05-14 Pharmaceutical composition
GB888802926A GB8802926D0 (en) 1988-02-09 1988-02-09 Pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH675357A5 true CH675357A5 (de) 1990-09-28

Family

ID=26292243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1821/88A CH675357A5 (de) 1987-05-14 1988-05-13

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4865851A (de)
JP (1) JPH0778023B2 (de)
KR (1) KR950009097B1 (de)
CN (1) CN1054508C (de)
AT (1) AT393794B (de)
AU (1) AU607996B2 (de)
BE (1) BE1000956A5 (de)
CA (1) CA1328405C (de)
CH (1) CH675357A5 (de)
CY (1) CY1600A (de)
CZ (1) CZ280884B6 (de)
DE (1) DE3816464C3 (de)
DK (1) DK175593B1 (de)
ES (1) ES2009915A6 (de)
FI (1) FI90825C (de)
FR (1) FR2615101B1 (de)
GB (1) GB2204792B (de)
GR (1) GR1000357B (de)
HK (1) HK106191A (de)
HU (1) HU200927B (de)
IE (1) IE61693B1 (de)
IL (1) IL86359A (de)
IT (1) IT1219941B (de)
MY (1) MY103525A (de)
NL (1) NL193682C (de)
NO (1) NO176695C (de)
NZ (1) NZ224598A (de)
PH (1) PH26015A (de)
PL (1) PL272429A1 (de)
PT (1) PT87474B (de)
RU (1) RU1837876C (de)
SA (1) SA91120129B1 (de)
SE (2) SE8801813L (de)
SG (1) SG51491G (de)
SK (1) SK277898B6 (de)
UA (1) UA12335A (de)
YU (1) YU46640B (de)
ZW (1) ZW5988A1 (de)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8524001D0 (en) * 1985-09-30 1985-11-06 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
JP2681373B2 (ja) * 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US5356644A (en) * 1989-01-25 1994-10-18 Pfizer Inc. Low calorie fat substitute
US5674504A (en) * 1989-07-12 1997-10-07 L'oreal Cosmetic composition in the form of an aqueous gel containing in suspension spheroids of a non-hydrophilic, lipoidal substance
FR2649608B1 (fr) * 1989-07-12 1991-10-11 Oreal Composition cosmetique sous forme d'un gel aqueux contenant en suspension des spheroides d'une substance lipidique solide non hydrophile
FR2660554B1 (fr) * 1990-04-05 1992-07-03 Oreal Composition cosmetique ou dermo-pharmaceutique aqueuse contenant en suspension des spherouides hydrates d'une substance lipidique hydrophile.
JP3302361B2 (ja) * 1990-11-30 2002-07-15 山之内製薬株式会社 速放性被覆製剤
US5380535A (en) * 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
ES2202302T3 (es) * 1991-05-28 2004-04-01 Mcneil-Ppc, Inc. Composicion masticable que libera un farmaco.
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
CA2143439A1 (en) * 1992-09-03 1994-03-17 Seang H. Yiv Taste-masking pharmaceutical compostiions and methods for making the same
DE69313865T2 (de) * 1992-10-16 1998-02-12 Glaxo Group Ltd Geschmacksmaskierende zusammensetzungen von ranitidin
ES2194863T3 (es) * 1992-11-30 2003-12-01 Kv Pharm Co Materiales farmaceuticos con enmascarado de sabor.
IT1264020B (it) * 1993-01-28 1996-09-09 Recordati Chem Pharm Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi
WO1994025006A1 (en) * 1993-04-26 1994-11-10 Affinity Biotech, Inc. Taste-masking pharmaceutical compositions and methods for making the same
US7060293B1 (en) * 1994-05-25 2006-06-13 Purdue Pharma Powder-layered oral dosage forms
US5728403A (en) * 1994-10-05 1998-03-17 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Coating technology for taste masking orally administered bitter drugs
BE1009257A3 (nl) * 1995-03-21 1997-01-07 Universiteit Gent Lab Voor Far Farmaceutische matrix.
GB9702799D0 (en) * 1997-02-12 1997-04-02 Scherer Corp R P Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
US6242019B1 (en) 1997-08-14 2001-06-05 Warner-Lambert Company Taste modified hard confectionery compositions containing functional ingredients
CA2209868C (en) * 1997-08-15 2001-08-14 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil
IN186539B (de) * 1997-09-29 2001-09-29 Ranbaxy Lab Ltd
ATE500815T1 (de) * 1997-12-08 2011-03-15 Dietrich Rango Neue suppositoriumsform mit säureempfindlichem wirkstoff
US5891476A (en) * 1997-12-22 1999-04-06 Reo; Joe P. Tastemasked pharmaceutical system
US20020009478A1 (en) * 1998-08-24 2002-01-24 Douglas Joseph Dobrozsi Oral liquid mucoadhesive compositions
AT413647B (de) * 1998-11-26 2006-04-15 Sandoz Ag Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten
AU3192700A (en) * 1999-03-17 2000-10-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions
IN190831B (de) * 1999-03-19 2003-08-23 Ranbaxy Lab Ltd
ATE288257T1 (de) 1999-04-06 2005-02-15 Ethypharm Sa Trinkbare pharmazeutische suspension von ibuprofen
IN191239B (de) 1999-06-11 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
KR100342943B1 (ko) * 1999-08-04 2002-07-02 민경윤 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물
AT500063A1 (de) * 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
JP2002138034A (ja) * 2000-10-27 2002-05-14 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 苦味マスキングチュアブル錠およびその製造方法
AU2001230490A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-11 Arun Shriniwas Gosavi Pharmaceutical formulation
JP4310605B2 (ja) * 2001-05-25 2009-08-12 大塚製薬株式会社 医薬用組成物
US6589955B2 (en) 2001-06-20 2003-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Pediatric formulation of gatifloxacin
US20050013862A1 (en) * 2001-09-05 2005-01-20 Vectura Limited Functional powders for oral delivery
CZ12993U1 (cs) * 2001-11-23 2003-02-10 Glaxo Group Limited Farmaceutický prostředek
KR20030055571A (ko) * 2001-12-27 2003-07-04 주식회사 백텍 카르복실 메틸 세룰로오스를 이용한 서방성마이크로스피어 제제의 개발
AU2003209673B2 (en) * 2002-03-08 2007-10-18 M/S. Ind-Swift Limited Tasteless directly compressible fast-dissolving complexes and pharmaceutical formulations thereof
NZ534746A (en) * 2002-03-12 2006-06-30 Bristol Myers Squibb Co Palatable oral suspension and method
KR100523082B1 (ko) * 2002-09-11 2005-10-20 (주)다산메디켐 쓴 맛이 은폐된 세푸록심악세틸 제제의 제약조성물 및 그의 제조방법
US20060018972A1 (en) * 2002-11-26 2006-01-26 Upm Pharmaceuticals, Inc. Aqueous sustained-release drug delivery system for highly water-soluble electrolytic drugs
US20100092562A1 (en) * 2002-11-26 2010-04-15 Hollenbeck R Gary Sustained-release drug delivery compositions and methods
FR2848855B1 (fr) * 2002-12-23 2005-02-11 Aventis Pharma Sa Compositions pour administration orale de principes actifs necessitant un masquage du gout
US20040146553A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-29 Aventis Pharma S.A. Compositions for oral administration of active principles requiring masking of taste
WO2005002540A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Ranbaxy Laboratories Limited Dry powder pharmaceutical suspension compositions of cefuroxime axetil
US20050084540A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-21 Indranil Nandi Taste masking antibiotic composition
US8168228B2 (en) * 2003-10-17 2012-05-01 Sandoz Ag Antibiotic clarithromycin micropellet compositions
US7943585B2 (en) 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition
KR100801589B1 (ko) 2004-01-09 2008-02-05 한미약품 주식회사 세푸록심 악세틸 과립 및 이의 제조방법
EP1708683A4 (de) * 2004-01-09 2012-05-30 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Cefuroxim-axetil-granulat und verfahren zu dessen herstellung
TR200606412T2 (tr) * 2004-03-19 2007-01-22 Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler San. Ve T�C. A �. Lipit kaplı sefuroksim aksetil hazırlanması
EP1579862A1 (de) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Verwendung von PDE III Ihibitoren zur Reduktion der Herzgrösse in an Herzversagen leidenden Säugern
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
US7727576B2 (en) * 2004-04-16 2010-06-01 Hewlett-Packard Development Company, L.P. System and a method for producing layered oral dosage forms
GB2419094A (en) 2004-10-12 2006-04-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition of unpleasnt tasing active substances
WO2006061846A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs and process for preparation thereof
US7378109B2 (en) * 2004-12-23 2008-05-27 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs and process for preparation thereof
DE102005019458A1 (de) * 2005-04-25 2006-10-26 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit verbesserter Freisetzung von Cefuroximaxetil
US20060292225A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Felix Arthur M Water soluble analgesic formulations and methods for production
CN100402035C (zh) * 2005-07-07 2008-07-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物
US8900637B2 (en) * 2005-12-02 2014-12-02 Lupin Limited Stable taste masked formulations of cephalosporins
US20070128268A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Herwig Jennewein Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic
DE102005062270A1 (de) * 2005-12-24 2007-06-28 Bayer Technology Services Gmbh Geschmacksmaskierung von Pulvern
EP1920785A1 (de) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pimobendan-Cyclodextrin Komplex enthaltendes flüssiges Präparat
US8110226B2 (en) * 2007-07-20 2012-02-07 Mylan Pharmaceuticals Inc. Drug formulations having inert sealed cores
FR2959130A1 (fr) 2010-04-21 2011-10-28 Sanofi Aventis Procede de preparation de compositions pharmaceutiques destinees a l'administration par voie orale comprenant un ou plusieurs principes actifs et les compositions les comprenant.
US20140272032A1 (en) * 2011-04-20 2014-09-18 Dsm Ip Assets B.V. Beadlets comprising carotenoids
WO2013024373A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Dhanuka Laboratories Ltd. Pharmaceutical composition comprising cefuroxime
CN102440960A (zh) * 2011-09-01 2012-05-09 山东鲁抗医药股份有限公司 一种头孢呋辛酯干混悬剂药物组合物及其制备方法
WO2013038323A1 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Unimark Remedies Ltd. Taste masked pharmaceutical compositions of cefuroxime axetil
US9609885B2 (en) 2011-10-14 2017-04-04 Dsm Ip Assets B.V. Coating system
EP3167876B1 (de) 2012-03-15 2021-09-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmazeutische tablettenformulierung für den veterinärmedizinischen sektor, verfahren zur herstellung und verwendung davon
CN103330683B (zh) * 2013-06-26 2014-12-03 神威药业集团有限公司 一种富马酸替诺福韦酯细粒剂
EP3021832B9 (de) 2013-07-19 2023-03-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Konservierte veretherte cyclodextrinderivate mit flüssiger, wässriger pharmazeutischer zusammensetzung
CN103610680B (zh) * 2013-11-07 2015-12-30 国药集团致君（深圳）制药有限公司 一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法
CA2930033C (en) 2013-12-04 2022-12-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Improved pharmaceutical compositions of pimobendan
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
KR101899773B1 (ko) * 2017-03-07 2018-09-18 일동제약(주) 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법
CN107233317B (zh) * 2017-05-25 2020-07-24 北京万鹏朗格医药科技有限公司 一种含精氨酸布洛芬的药物组合物及其制备方法
KR102044676B1 (ko) * 2019-03-27 2019-11-14 주식회사 씨트리 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구의 제조방법
CN112516076B (zh) * 2020-12-16 2024-05-03 郑州百瑞动物药业有限公司 一种头孢噻呋注射用原位凝胶及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921883A (en) * 1957-05-03 1960-01-19 Smith Kline French Lab Novel coating material for medicaments
GB922697A (en) * 1958-12-01 1963-04-03 Merck & Co Inc Coated vitamin preparations and a process for making them
US3080293A (en) * 1960-08-02 1963-03-05 Hoffmann La Roche Process of making pleasant-tasting niacinamide beadlets
GB1323161A (en) * 1970-02-16 1973-07-11 Wyeth John & Brother Ltd Penicillin composition
FR2083622B1 (de) * 1970-03-27 1975-08-22 Sankyo Co
GB1413186A (en) * 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
JPS51112564A (en) * 1975-03-28 1976-10-05 Ajinomoto Kk Production of nutritive matearial for diet food
IE48715B1 (en) * 1978-12-22 1985-05-01 Elan Corp Plc New galencial forms for administration of medicaments by oral route,with programmed release and processes for preparing same
JPS6029682B2 (ja) * 1980-07-11 1985-07-12 山之内製薬株式会社 苦味のない製剤用組成物およびその製造法
US4302440B1 (en) * 1980-07-31 1986-08-05 Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof
YU44680B (en) 1982-07-30 1990-12-31 Glaxo Lab Ltd Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile
US4533542A (en) * 1983-08-22 1985-08-06 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor
US4713245A (en) * 1984-06-04 1987-12-15 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Granule containing physiologically-active substance, method for preparing same and use thereof
US4764375A (en) * 1985-09-11 1988-08-16 Kv Pharmaceutical Company Sachet drug delivery system
GB8524001D0 (en) * 1985-09-30 1985-11-06 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
FI882253L (fi) 1988-11-15
YU46640B (sh) 1994-01-20
GR1000357B (el) 1992-06-25
GR880100317A (en) 1989-02-23
KR950009097B1 (ko) 1995-08-14
GB8811378D0 (en) 1988-06-15
SE8801813L (sv) 1988-11-15
IT8847962A0 (it) 1988-05-13
JPS63303928A (ja) 1988-12-12
PT87474A (pt) 1989-05-31
SE466047B (sv) 1991-12-09
SK277898B6 (en) 1995-07-11
FI882253A0 (fi) 1988-05-13
NL193682C (nl) 2000-07-04
GB2204792B (en) 1991-01-23
ZW5988A1 (en) 1990-04-04
NL8801236A (nl) 1988-12-01
UA12335A (uk) 1996-12-25
US4865851A (en) 1989-09-12
RU1837876C (ru) 1993-08-30
DK263288D0 (da) 1988-05-13
DE3816464C3 (de) 2001-12-20
CY1600A (en) 1992-04-03
GB2204792A (en) 1988-11-23
FI90825B (fi) 1993-12-31
PH26015A (en) 1992-01-29
SA91120129B1 (ar) 2004-08-29
ES2009915A6 (es) 1989-10-16
DK263288A (da) 1988-11-15
NO882123L (no) 1988-11-15
PL272429A1 (en) 1989-02-20
DE3816464C2 (de) 1996-08-29
BE1000956A5 (fr) 1989-05-23
AT393794B (de) 1991-12-10
DK175593B1 (da) 2004-12-13
IE881452L (en) 1988-11-14
JPH0778023B2 (ja) 1995-08-23
NO176695C (no) 1995-05-16
IL86359A (en) 1992-11-15
FR2615101B1 (fr) 1992-02-07
PT87474B (pt) 1992-09-30
IT1219941B (it) 1990-05-24
NZ224598A (en) 1989-08-29
SG51491G (en) 1991-08-23
CA1328405C (en) 1994-04-12
KR880013560A (ko) 1988-12-21
CZ280884B6 (cs) 1996-04-17
CN1054508C (zh) 2000-07-19
IL86359A0 (en) 1988-11-15
ATA125988A (de) 1991-06-15
SE8801813D0 (sv) 1988-05-13
FI90825C (fi) 1994-04-11
NL193682B (nl) 2000-03-01
AU607996B2 (en) 1991-03-21
HUT47022A (en) 1989-01-30
CN88102851A (zh) 1988-12-21
HK106191A (en) 1992-01-03
CS403391A3 (en) 1992-08-12
NO882123D0 (no) 1988-05-13
MY103525A (en) 1993-07-31
NO176695B (no) 1995-02-06
AU1615788A (en) 1988-11-17
FR2615101A1 (fr) 1988-11-18
DE3816464A1 (de) 1988-11-24
YU92788A (en) 1990-06-30
HU200927B (en) 1990-09-28
IE61693B1 (en) 1994-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT393794B (de) Pharmazeutische cefuroximaxetil-zusammensetzung und verfahren zu ihrer herstellung
DE69313865T2 (de) Geschmacksmaskierende zusammensetzungen von ranitidin
EP1176949B1 (de) Lipidpartikel auf der basis von mischungen von flüssigen und festen lipiden und verfahren zu ihrer herstellung
DE69023183T2 (de) Rotogranulate und geschmacksabdeckende Überzüge zur Herstellung pharmazeutischer Kautabletten.
DE69233130T2 (de) Kaubare zusammensetzung zur arzneimittelfreisetzung
DE68916497T2 (de) Pharmazeutisches Granulat.
KR20020011985A (ko) 액상 및 고체상 지질 혼합물에 기초한 지질입자들 및 그의제조방법
DE69712100T2 (de) Valproinsäure enthaltende mikrosphären für orale verabreichung
DE60008508T9 (de) Agglomerate durch kristallisation
DE69906989T2 (de) Gelatinöse zusammensatzug aus fisch zur verwendung als bestandteil von tabletten
DE3839825A1 (de) Feststoffdispersionen enthaltend oxipurinol und/oder seine alkali- oder erdalkalisalze
EP1727524B1 (de) Herstellung von lipid-beschichtetem cefuroxime axetil
EP1038527A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Riboflavin-haltigen Granulaten
WO2005023216A2 (de) Schmelzformulierte, multipartikuläre orale darreichungsform enthaltend clavulans äure
DE3903217A1 (de) Verfahren zur herstellung fester pharmazeutischer zubereitungen
DE1467919C (de) Verwendung des Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure in festen Arzneizubereitungsformen mit Depot-Wirkung
HRP940557A2 (en) Process for the preparation of ceruroxime axetil as pharmaceutical preparation
DE1094929B (de) Verfahren zum Dragieren von Zuckerkernen
DE1467919B (de) Verwendung des Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure in festen Arzneimittelzubereitungsformen mit Depot-Wirkung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased