CH678149A5 - - Google Patents
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Description
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Description
La présente invention concerne des améliorations dans le traitement des maladies gastro-intestinales. Plus particulièrement, elle concerne une composition comprenant un composé ayant une activité antagoniste aux récepteurs 5HT3 et de la déxaméthasone, destinée au traitement du vomissement.
Dans le brevet britannique N° 2 153 821A de la demanderesse, on a décrit entre autres, la 1,2,3,9-té-trahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one qui peut être représentée par la formule (I)
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Me et ses sels physiologiquement acceptables, produits de solvatation et équivalents physiologiquement acceptables.
Dans la description mentionnée ci-dessus, les composés sont décrits comme des antagonistes puissants et sélectifs de la 5-hydroxytryptamine (5HT) aux récepteurs 5HT «neuronaux» du type situé sur les extrémités des nerfs afférents primaires, et qui sont également présents dans le système nerveux central. Les récepteurs de ce type sont maintenant appelés récepteurs 5HT3. Les composés sont décrits comme étant utilisés dans le traitement d'un sujet humain ou animal souffrant d'un état provoqué par un désordre de la fonction 5HT neuronale, par exemple dans le traitement des douleurs de la migraine ou d'un désordre psychotique comme la schizophrénie. Les composés peuvent également être utiles dans le traitement des états comme l'anxiété, l'obésité et la manie.
Qn a trouvé, comme il est dit dans la description de brevet européen publié par la demanderesse sous le N° 226 266, que les composés décrits dans le brevet britannique N° 2 153 821A favorisent en outre l'évacuation gastrique, et sont ainsi utiles dans le traitement des états qui peuvent être soulagés par la favorisation de l'évacuation gastrique. Ces états comprennent la stase gastrique el les symptômes de dysfonction gastro-intestinale comme la dyspepsie, Pœsophagite à reflux, l'ulcère gastro-duodénal et la flatulence.
Selon la description de brevet européen publiée sous le N° 226 266, on a également trouvé que les composés sont des anti-émëtiques, et peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention des nausées et du vomissement. L'utilisation de ces composés pour le traitement du vomissement est également décrite dans la description de brevet européen publié sous le N° 201 165, laquelle description se réfère en outre à l'utilisation des composés pour le traitement du syndrome d'irritation intestinale.
Des études ont montré que les propriétés anti-émétiques du composé de formule (I) sont améliorées par l'administration du composé conjointement à de la dexaméthasone. La déxaméthasone est un cortico-stéroïde anti-inflammatoire général, qui est connue pour avoir des propriétés anti-émétiques et être utile dans le traitement du vomissement résultant de la chimiothérapie, en particulier de la chimiothérapie dû cancer faisant intervenir l'utilisation, par exemple, de cisplatine.
Le traitement et/ou la prévention de la nausée et du vomissement consisté à administrer à un sujet humain ou animal le composé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables et la dexaméthasone ou un de ses sels ou esters physiologiquement acceptables.
Selon un autre aspect, l'invention se rapporte à l'utilisation du composé de formule (I) ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables pour la préparation d'un médicament en vue d'une administration conjointement à la dexaméthasone ou un de ses sels ou esters physiologiquement acceptables, pour le traitement et/ou la prévention de la nausée et du vomissement.
La co-administration du composé de formule (I) avec la dexaméthasone est particulièrement utile pour le traitement et/ou la prévention de la nausée et du vomissement associés à une chimiothérapie, en particulier la chimiothérapie du cancer faisant intervenir, par exemple, l'utilisation de cisplatine. Une telle co-administration peut également réduire la nausée et le vomissement différés associés à ce type de chimiothérapie.
Le composé de formule (!) ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, et la dexaméthasone ou un de ses sels ou esters physiologiquement acceptables, peuvent être administés sous fa forme d'une composition pharmaceutique unique comprenant des quantités efficaces des deux ingrédients actifs. Autre solution, les deux ingrédients actifs peuvent être co-administrés sous la forme de deux compositions pharmaceutiques séparées en vue d'une utilisation simultanée ou séquentielle.
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Les sels physiologiquement acceptables appropriés de la carbazolone de formule (I) pour utilisation selon l'invention, comprennent les sels d'addition d'acides formés avec les acides inorganiques ou organiques, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, citrates, fumarates et ma-léates. Les produits de solvatation peuvent, par exemple, être des hydrates. Une forme préférée du composé de formule (I) pour utilisation selon l'invention, est le chlorhydrate, en particulier sous forme hydratée, par exemple le dihydrate.
La dexaméthasone peut être administrée sous forme d'alcool de dexaméthasone ou sous forme d'un sel ou ester physiologiquement acceptable. Les sels ou esters appropriés comprennent l'acétate, l'isonicoti-noate, le phénylpropionate, le pivalate, le t-butylacétate, le trioxaundécanoate, le métasulfobenzoate di-sodique et le phosphate disodique.
Une posologie proposée du composé de formule (I) pour utilisation selon l'invention en vue d'une administration à l'homme (pesant environ 70 kg) est de 0,05 à 25 mg, de préférence 0,05 à 20 mg, ou mieux, 0,1 à 10 mg par dose unitaire, exprimée en poids de base libre. Une dose préférée de dexaméthasone pour utilisation selon l'invention est située dans un intervalle de 0,5 à 20 mg par dose unitaire, exprimée en poids de l'alcool.
Les doses unitaires peuvent être administrées, par exemple, 1 à 4 fois par jour. La dose exacte dépend du mode d'administration et de l'état traité, et l'on appréciera qu'il peut être nécessaire de faire des variations de routine de la dose selon l'âge et le poids du malade ainsi que la gravité de l'état à traiter.
Lorsque les deux ingrédients actifs sont administrés sous forme de préparations séparées, ils sont de préférence donnés par voie orale ou parentérale (p. ex. par voie intramusculaire ou plus particulièrement intraveineuse).
Selon un autre aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique, pour utilisation en médecine humaine ou vétérinaire, comprenant le composé de formule (l) ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, et la dexaméthasone et un de ses sels ou esters physiologiquement acceptables.
Les compositions selon l'invention peuvent être formulées de façon classique en utilisant un ou plusieurs supports ou excipients physiologiquement acceptables. Ainsi les compositions peuvent, par exemple, être formulées pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale. On préfère les compositions pour administration par voie orale, sous la forme, par exemple, de comprimés et de capsules.
On peut préparer les compositions pour l'utilisation orale, comme les comprimés et capsules par des moyens classiques avec des excipients pharmaceutîquement acceptables comme des agents liants (p. ex. amidon de maïs pré-gélatinisé, polyvinylpyrroiidone ou hydroxypropylméthylcellulose); des charges (p. ex. lactose, cellulose microcristalline ou phosphate acide de calcium); des lubrifiants (p. ex. stéarate de magnésium, talc ou silice); des désintégrants (p. ex. amidon de pomme de terre ou glycolate d'amidon sodique); ou des agents mouillants (p. ex. le lauryl-sulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enrobés par des procédés bien connus des spécialistes. Les préparations liquides pour l'administration orale peuvent prendre la forme, par exemple, de solutions, sirops ou suspensions, ou peuvent être présentées sous la forme d'un produit sec aux fins de constitution avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant utilisation. On peut préparer ces préparations liquides avec des moyens classiques avec des additifs pharmaceutîquement acceptables comme des agents de suspension (p. ex. sirop de sorbito!, dérivés de cellulose ou graisses comestibles hydrogénées); des agents émulsifiants (p. ex. lécithine ou acacia); des véhicules non-aqueux (p. ex. huile d'amande, esters huileux, alcool éthylique ou huiles végétales fractionnées); et des agents de conservation (p. ex. méthyl- ou propyl-fi-hydroxybenzoates ou acide sorbique). Les préparations peuvent également contenir des sels tampons, des agents de sapidité, colorants et adoucissants, selon les besoins.
Les préparations pour l'administration orale peuvent être formulées de façon appropriée pour donner une libération contrôlée d'un ingrédient actif ou des deux.
Pour l'administration parentérale, les compositions peuvent être présentées sous une forme appropriée à l'injection en bol ou à la perfusion continue. Les formulations injectables peuvent être présentées sous formes posologiques unitaires, par exemple en ampoules ou en récipients multi-doses, avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent prendre des formes telles de suspensions, solutions ou émulsîons dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation, comme des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Autre solution, les ingrédients actifs peuvent être sous forme de poudre aux fins dé constitution avec un véhicule approprié par exemple l'eau à pyrogène stérile, avant l'emploi.
Pour l'administration rectale, les compositions peuvent être formulées sous forme de suppositoires ou de lavements à garder, par exemple contenant des bases de suppositoires classiques, comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides.
On peut préparer les compositions pharmaceutiques de l'invention selon des techniques classiques bien connues de l'industrie pharmaceutique. Ainsi, par exemple, on peut mélanger le composé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation et la dexaméthasone ou le sel ou ester de dexaméthasone avec, si on te désire, des excipients appropriés. On peut préparer des comprimés, par exemple, par compression directe d'un tel mélange. On peut préparer des capsules en versant le mélange avec des excipients appropriés dans des capsules de gélatine, en utilisant une machine de remplissage appropriée. On
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peut formuler des formes à libération contrôlée pour l'administration orale ou rectale de façon classique associées à des formes à libération contrôlée.
Les compositions pour utilisation selon l'invention peuvent, si on le désire, être présentées sous formé de conditionnement ou de dispositif de versement qui peut contenir une ou plusieurs formes d'unités posologtques contenant les ingrédients actifs. Le conditionnement peut, par exemple, comprendre une feuille de métal ou de plastique, comme un «blister pack». Le dispositif de conditionnement et de versement peut être accompagné d'instructions pour l'administration. Lorsque le composé de formule (I) et la dexaméthasone sont conçus pour une administration en deux compositions séparées, celles-ci peuvent être présentées sous la forme, par exemple, d'un conditionnement jumelé.
Les exemples suivants précisent la préparation du composé de formule (I). Les températures sont en degrés Celsius.
Exemple I
1,2.3.9-tétrahvdro-9-méthvl-3-lT2-méthvl-1 H-imidazol-1 -vhméthvn-4H-carbazol-4-one
On traite une solution de chlorhydrate de 3-[-diméthylamino)méthyl]-1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyI-4H-carbazol-4-one (1,7 g) dans l'eau (17 ml) avec du 2-méthylimidazole (1,4 g) puis on chauffe au reflux pendant 20 heures. On filtre le mélange refroidi et on lave le résidu avec de l'eau (3x15 ml) pour donner un produit (1,7 g), Pf 221-221,5°. On recristallise cette matière à partir du méthanol pour donner le composé du titre (1,4 g), Pf. 231-232°.
Exemple 2
Chlorhydrate de 1.2,3.9-tétrahvdro-9-méthvl-3-iï2-méthvl-1 H-imidazol-1 -vl1méthvn-4H-carbazol-4«one dihvdraté.
On traite de la 1;2;3;9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one(18,3 g) dans un mélange chaud d'isopropanol (90 ml) et d'eau (18,3 ml) avec de l'acide chlorhydrlque concentré (6,25 ml). On filtre le mélange chaud et on dilue le filtrat avec de l'isopropanol (90 ml) et on agite à la température ambiante pendant 17 heures, on refroidit à 2° et on sépare le solide par filtration (21,6 g). On recristallise un échantillon (6 g) à partir d'un mélange d'eau (6 ml) et d'isopropanol (10 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (6 g), Pf, 178,5-179,5°.
Analyse trouvé: C, 59,45; H, 6,45; N,11,5.
Ci8H19N3O.HCI.2H2O nécessite G, 59,1; H, 6,6;N, 11,5%.
Dosage de l'eau trouvé 10,23%
Ci8H19N3O.HCl.2H2O nécessite 9,85%
Les exemples suivants précisent les compositions pharmaceutiques selon l'invention, contenant du chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyi-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H.-carbazol-4-one dihydraté (composé A) et de la dexaméthasone comme ingrédients actifs. D'autres sels et/ou produits de solvatation physiologiquement acceptables des composés de formule (1), et sels ou esters physiologiquement acceptables de la dexaméthasone, peuvent être formulés de manière analogue.
COMPRIMES POUR ADMINISTRATION ORALE
On peut préparer des comprimés par des procédés normaux comme la compression directe ou ta granulation humide.
Les comprimés peuvent être recouverts d'une pellicule avec des matières formant pellicules appropriées, comme Phydroxypropyie méthylcellulose, en utilisant des techniques standard.
Comprimés à compression directe mg/comprimé
composé A
5,0*
10,00**
dexaméthasone BP
4,0
4,0
lactose anhydre USNF
76,05
71,05
amidon prégélatinisé USNF
4,5
4,50
stéarate de magnésium BP
0,45
0,45
Poids d'un comprimé
90,00
90,00
* équivalent à 4,0 mg de base libre ** équivalent à 8,0 mg de base libre
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On tamise le composé A et la dexaméthasone à travers un tamis approprié et on mélange avec le lactose, l'amidon prégélatinisé et le stéarate de magnésium. On comprime le mélange résultant pour donner des comprimés en utilisant une presse à comprimer appropriée équipée de poinçons concaves normaux de 6,5 mm.
5 On peut préparer des comprimés d'autres concentrations et/ou combinaisons de doses en modifiant de façon appropriée les quantités d'ingrédients actifs et des excipients et en utilisant des poinçons appropriés.
Capsules mg/capsule composé A
10,00
dexaméthasone BP
4,00
amidon prégélatinisé USNF
70,625
stéarate de magnésium BP
0,375
Poids d'une capsule remplie
85,00
20 On tamise le composé A et la dexaméthasone à travers un tamis de 250 um et on mélange avec l'amidon prégélatinisé et le stéarate de magnésium. On verse le mélange résultant dans des capsules de gélatine dure de taille 3 en utilisant une machine de remplissage appropriée.
Claims (21)
1. Composition pharmaceutique pour application en médecine humaine ou vétérinaire comprenant la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1 -yl)méthyl]-4-H-carbazol-4-one ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables et la dexaméthasone ou un de ses sels ou
30 esters physiologiquement acceptables.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-4-JH-carbazol-4-one est sous la forme d'un sel de chlorhydrate.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, dans laquelle la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3[(2-méthyl-1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one est sous la forme du chlorhydrate dihydraté.
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4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3 sous forme posologique unitaire comprenant de 0,05 à 25 mg par dose unitaire de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one exprimée sous la forme du poids de base libre et de 0,5 à 20 mg par dose unitaire de dexaméthasone exprimée sous la forme du poids de l'alcool.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, dans la laquelle la dose unitaire de 1,2,3,9-té-
40 trahydro-9-méthyl-3-[(2-méthy[-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4-H-carbazol-4-one est de 0,1 à 10 mg.
6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5 sous une forme adaptée à l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, sous forme de comprimés pour l'administration orale.
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8. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, sous forme d'injections ou de perfusions pour l'administration parentérale.
9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8 comprenant au moins un support ou excipient physiologiquement acceptable.
10. Utilisation de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1 -yl)méthyl]-4H-carbazol-4-
50 one ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à été administé conjointement à la dexaméthasone ou un de ses sels ou esters physiologiquement acceptables dans le traitement et/ou la prévention de la nausée et du vomissement.
11. Utilisation selon la revendication 10 dans laquelle on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-mé-thyl-1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazoi-4-one sous la forme d'un sel de chlorhydrate.
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12. Utilisation selon la revendication 11, dans laquelle on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1 -yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one sous la forme du chlorhydrate dihydraté.
13. Utilisation selon l'une des revendications 10 à 12, dans laquelle le médicament est sous une forme posologique unitaire contenant de 0,05 à 25 mg par dose unitaire de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyI-3-[(2-méthvl-1 H-imidazol-1 -yl)méthyl)]-4H-carbazol-4-one exprimée en poids de base libre destiné à été admi-
60 nistré conjointement à la dexaméthasone dans une dose unitaire de 0,5 à 20 mg exprimée sous la forme du poids de l'alcool.
14. Utilisation selon la revendication 13, dans laquelle la dose unitaire de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1-yI)méthyl]-4H-carbazol-4-one est de 0,1 à 10 mg.
15. Utilisation selon l'une des revendications 10 à 14, dans laquelle le médicament est sous une forme
65 adaptée à l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale.
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16. Utilisation selon la revendication 15, dans laquelle le médicament est sous forme de comprimés pour l'administration orale.
17. Utilisation selon la revendication 15, dans laquelle le médicament est sous forme d'injections ou de perfusions pour l'administration parentérale.
18. Utilisation selon l'une des revendications 10 à 15, dans laquelle le médicament est sous une forme adaptée à une administration conjointement à la dexaméthasone mais séparée d'avec elle.
19. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que le médicament et la dexaméthasone sont sous la forme d'une préparation adaptée pour être donnée par voie intraveineuse.
20. Utilisation selon (a revendication 10, dans laquelle le médicament contient au moins un support ou excipient physiologiquement acceptable.
21. Conditionnement jumelé comprenant des formes posologiques unitaires séparées de 1,2,3,9-tétra-hydro-9-méthyI-3-I(2-méthyl-1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-4-û-carbazol-4-one ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables et de dexaméthasone ou d'un de ses sels ou esters physiologiquement acceptables en association en vue d'une administration séparée.
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