CH642635A5 - Derives de l'imidazole, procedes pour leur preparation et compositions medicamenteuses contenant ces derives. - Google Patents
Derives de l'imidazole, procedes pour leur preparation et compositions medicamenteuses contenant ces derives. Download PDFInfo
- Publication number
- CH642635A5 CH642635A5 CH1014979A CH1014979A CH642635A5 CH 642635 A5 CH642635 A5 CH 642635A5 CH 1014979 A CH1014979 A CH 1014979A CH 1014979 A CH1014979 A CH 1014979A CH 642635 A5 CH642635 A5 CH 642635A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- formula
- alkyl group
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- -1 aniline compound Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- XUUHHUAOQCPPLW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(2-methylimidazol-1-yl)aniline Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C(C)C(N)=C1 XUUHHUAOQCPPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- HJQHINQZCOXIGG-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)-2-methylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C(C)C(C)=C1 HJQHINQZCOXIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IEZCMVRWKNEHJB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylimidazol-1-yl)aniline Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C(N)C=C1 IEZCMVRWKNEHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LHTWHACIHJYDLR-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-(2-methylimidazol-1-yl)aniline Chemical compound C1=CC(NCCCC)=CC=C1N1C(C)=NC=C1 LHTWHACIHJYDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=N1 JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIOJLMNJHNNNKW-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-2-ethylimidazole Chemical compound CCC1=NC=CN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SIOJLMNJHNNNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKHUITJYEBXJCO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylimidazol-1-yl)-2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 FKHUITJYEBXJCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNEHDEMADMGKOB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[4-(2-ethylimidazol-1-yl)phenyl]benzamide Chemical compound CCC1=NC=CN1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XNEHDEMADMGKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDJUQKDUCNGHHO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]benzamide Chemical compound CC1=NC=CN1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDJUQKDUCNGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQNSMAYJDWQNFA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]benzamide Chemical compound CC1=NC=CN1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AQNSMAYJDWQNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- RKQGJELNTGGIKM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(2-methylimidazol-1-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N1C(C)=NC=C1 RKQGJELNTGGIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FMLKTGOCDHZRQM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-ethylimidazol-1-yl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound CCC1=NC=CN1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FMLKTGOCDHZRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- ZDHNDCMKVXWWLA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylimidazol-1-yl)aniline Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=CC(N)=C1 ZDHNDCMKVXWWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDYQFQLEBARMCW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(2-methylimidazol-1-yl)aniline Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C(N)C=C1Cl MDYQFQLEBARMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYARAKWEDQQRGL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)aniline Chemical compound CC1=NC(C)=CN1C1=CC=C(N)C=C1 RYARAKWEDQQRGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTBRBAXSZFTASH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]benzamide Chemical compound CC1=NC=CN1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PTBRBAXSZFTASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABJKJCCXRKDTBN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[4-(2-propan-2-ylimidazol-1-yl)phenyl]benzamide Chemical compound CC(C)C1=NC=CN1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ABJKJCCXRKDTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 6
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 6
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 5
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 5
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 3
- PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-imidazole Chemical compound CCC1=NC=CN1 PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCOWOSINIWWAAE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylimidazol-1-yl)aniline Chemical compound CCC1=NC=CN1C1=CC=C(N)C=C1 HCOWOSINIWWAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWSAMZTWGCUCOJ-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methyl-3-nitrophenyl)imidazol-2-yl]methanol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1N1C(CO)=NC=C1 UWSAMZTWGCUCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFLAOSRCFRGHF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(2-chloroethyl)benzene Chemical compound ClCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JZFLAOSRCFRGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUAYQMPSWPFZSA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-3-nitrophenyl)imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1N1C=NC=C1 GUAYQMPSWPFZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRBASVXRFKVWIC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-ethylimidazol-1-yl)phenyl]-3-methylurea Chemical compound CCC1=NC=CN1C1=CC=C(NC(=O)NC)C=C1 GRBASVXRFKVWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline 2,4-dimethylaniline 2,5-dimethylaniline 2,6-dimethylaniline 3,4-dimethylaniline 3,5-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=C(N)C(C)=C1.CC1=CC=C(C)C(N)=C1.CC1=CC(C)=CC(N)=C1.CC1=CC=C(N)C=C1C.CC1=CC=CC(N)=C1C.CC1=CC=CC(C)=C1N CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSZMUSXQITSSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylimidazol-1-yl)aniline Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=CC=C1N LLSZMUSXQITSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUVGBKOHDJUFRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-3-ylpiperidin-1-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCN1CCCCC1C1=CC=CN=C1 PUVGBKOHDJUFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDPCTLWHSZGDU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-(4-methyl-3-nitrophenyl)imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1N1C(CCl)=NC=C1 FDDPCTLWHSZGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXOQYJRLYJFHC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-(4-methyl-3-nitrophenyl)imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1N1C(CCl)=NC=C1 SYXOQYJRLYJFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJDYNUBRSBSSJU-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1CC1=CC=CC=C1 CJDYNUBRSBSSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMZDYDHETWLMA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NC(C(O)=O)=CO1 OFMZDYDHETWLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IARMCEYEYXXEOS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=CO1 IARMCEYEYXXEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDHPOQTEXEBDN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-nitrophenyl)imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GSDHPOQTEXEBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-imidazole Chemical group C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKAHZWRGOCGBQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-[4-(2-ethylimidazol-1-yl)phenyl]benzamide Chemical compound CCC1=NC=CN1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NNKAHZWRGOCGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1N WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Inorganic materials [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- USGJJOGTUSUSSH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1N1C(C)=NC=C1 USGJJOGTUSUSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'imidazole, présentant une excellente activité médicamenteuse, à des procédés pour la préparation de ceux-ci et à des médicaments contenant de tels dérivés. Il s'agit plus particulièrement de dérivés de l'imidazole représenté par la formule générale (I) et de leurs sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique:
r
3
r formule dans laquelle rj représente un groupe alkyle inférieur, r2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et r3, r4 et r5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe méthoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe mono- ou dialkylamino inférieur, un groupe amino hétérocyclique, un atome d'halogène, ou un radical de formule
-n-a-r7 I
r6
où r6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkylsulfonyle inférieur, a représente un groupe carbonyle ou un groupe sulfonyle, et r7 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe mono- ou dialkylamino inférieur, un groupe mono- ou dialkylaminoalkyle in5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
642 635
férieur, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué avec un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, un groupe phénylamino non substitué ou un groupe phénylamino substitué avec un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, avec la condition qu'en aucun cas i) R, est un groupe méthyle et R2, R3, R4 et R5 sont chacun un atome d'hydrogène, ou ii) R] est un groupe méthyle, R3 est un groupe orthoamino, et R2, R4 et Rs sont chacun un atome d'hydrogène.
Les composés exclus de la définition de la formule (I) ci-dessus par les conditions i et ii sont des composés déjà connus.
Dans la formule générale ci-dessus (I), les termes alkyle inférieur des groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, mono- ou dialkylamino inférieur, alkyle inférieur halogéné et mono- ou dialkylaminoalkyle inférieur apparaissant dans les définitions de Rl5 R2, R3, R4, Rs, R6 et R, désignent un groupe alkyle linéaire ou ramifié, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, isobutyle, 1-méthylpropyle, tert.-butyle, n-pentyle, 1-éthylpropyle, isoamyle, n-hexyle ou les similaires.
En outre, les termes groupe amino hétérocyclique signifient, par exemple, un groupe 1-pipéridyle, un groupe 1-pyrrolidyle, un groupe 4-morpholinyle et les similaires.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être facilement transformés en leurs sels d'addition d'acide par réaction avec des acides inorganiques ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. Des exemples de tels sels d'addition d'acide comprennent des sels d'acides minéraux tels que les chlorhydrates, les sulfates, les nitrates et les similaires, et les sels d'acides organiques tels que les Oxalates, les fumarates, les maléates, les malonates, les méthanesulfonates et les similaires.
Comme exemples typiques des composés de formule (I) selon l'invention, on peut mentionner les composés suivants: l-(3,4-Diméthylphényl)-2-méthylimidazole l-(3,4-Dichlorophényl)-2-méthylimidazole l-(3,4-Dichlorophényl)-2-éthylimidazole l-(4-Aminophényl)-2-méthylimidazole l-(4-Aminophényl)-2-éthylimidazole l-(3-Amino-4-méthylphényl)-2-méthylimidazole l-(4-n-Butylaminophényl)-2-méthylimidazole l-(3,4-Triméthoxyphényl)-2-méthylimidazole l-(4-Aminophényl)-2,4-diméthylimidazole l-(4-Méthoxyphényl)-2-méthylimidazole l-(3,4-Diméthoxyphényl)-2-méthylimidazole l-(2-Méthoxyphényl)-2-méthylimidazole l-(4-Fluorophényl)-2-méthylimidazole
1 -[4-( 1 -Pipéridiny lphényl)]-2-méthylimidazole l-(4-Diméthylaminophényl)-2-méthylimidazole l-(4-Chlorophényl)-2-méthylimidazole l-(4-Méthylphényl)-2-méthylimidazole l-(3,4-Diméthylphényl)-2-éthylimidazole l-(3,4-Diméthylphényl)-2-n-propylimidazole
1 -(3-Trifluorométhyl-4-aminophényl)-2-méthylimidazole l-(2-Amino-4-trifluorométhylphényl)-2-méthylimidazole l-(4-Aminophényl)-2-isopropylimidazole l-(2-Chloro-4-aminophényl)-2-méthylimidazole l-(3-Aminophényl)-2-méthylimidazole l-(4-Aminophényl)-2-n-propylimidazole
1 -[4-( 1 -Pyrrolidiny lphényl)]-2-méthylimidazole l-[4-(l-Morpholinophényl)]-2-méthylimidazole l-(4-Méthylaminophényl)-2-éthylimidazole l-[4-(4-Chlorobenzoylamino)phényl]-2-éthylimidazole l-[2-(Diméthanesulfonylamino)phényl]-2-méthylimidazole l-[4-(N'-Méthyluréido)phényl]-2-éthylimidazole l-(4-Méthylsulfonylaminophényl)-2-méthylimidazole l-[4-(4-Méthylbenzoylamino)phényl]-2-éthylimidazole l-[4-(4-Chlorophênylsulfonylamino)phênyl]-2-éthylimidazole l-{4-[N'-(4-Chlorophényl)uréido]phényl}-2-méthylimidazole l-[4-(4-Chlorobenzoylamino)phényl]-2-mêthylimidazole l-{2-[(4-Chlorobenzoylamino)-4-trifluorométhyl]phényl}-2-méthyl-imidazole l-[4-(4-Chlorobenzoylamino)phényl]-2,4-diméthylimidazole l-[4-(4-Fluorobenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole
1 -[4-(3,4-Dichlorobenzoy lamino)phényl]-2-éthylimidazole l-[4-(4-Fluorobenzoylamino)phényl]-2-éthylimidazole l-[2-(4-Chlorobenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole l-[4-(4-Chlorobenzoylamino)phényl]-2-isopropylimidazole l-[4-(4-Méthoxybenzoylamino)phényl]-2-éthylimidazole l-[4-(4-Méthylbenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole l-[4-(4-Chlorobenzoylamino)phényl]-2-n-propylimidazole l-[4-(4-Chlorobenzoylméthylamino)phényl]-2-méthylimidazole
1 -(4-Acétylaminophényl)-2-méthylimidazole l-[4-(3-Trifluorobenzoylamino)phényl]-2-éthylimidazole l-(3-Aminophényl)-2-éthylimidazole l-(3-Amino-4-méthoxyphényl)-2-méthylimidazole l-(3-Diméthylaminophényl)-2-méthylimidazole l-(3-Méthylaminophényl)-2-méthylimidazole l-(4-Propionylaminophényl)-2-éthylimidazole l-(4-Acétylaminophényl)-2-méthylimidazole l-(3-Propionylaminophényl)-2-méthylimidazole l-(3-Açétylamino-4-méthoxyphényl)-2-méthylimidazole l-[3-(4-Chlorobenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole l-[3-(4-Chlorobenzoylamino)-4-méthylphényl]-2-méthylimidazole
Les dérivés de l'imidazole représentés par la formule générale (I) sont des composés nouveaux inconnus jusqu'à présent, qui ne présentent qu'une très faible toxicité, qui présentent une excellente efficacité antidépressive et qui sont par conséquent utiles comme remède ou comme moyen prophylactique pour les états de dépression ou pour les états dépressifs. Comme antidépressif, on utilise cli-niquement des composés de structure tricyclique tels que l'Imipra-mine, l'Amitriptyline et les similaires. Les composés de formule (I) sont structurellement complètement différents de ces composés.
Le premier objet de cette invention consiste donc à fournir de nouveaux dérivés de l'imidazole utiles comme antidépressifs et qui sont d'une sécurité très élevée.
Un second objet de cette invention consiste à fournir un procédé pour la préparation de ces nouveaux dérivés, et un troisième objet de cette invention consiste à fournir une composition médicamenteuse antidépressive contenant ces nouveaux dérivés de l'imidazole.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés par toute une série de méthodes, dont les plus typiques sont celles qui sont présentées ci-après plus particulièrement.
1) Méthode A
Les composés de formule (I) où R3, R4 et R5 ne sont pas des groupes amino et R2 est un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon le schéma suivant:
nh r
3
(ni)
r
3
où Rx, R3, R4 et R5 sont comme définis précédemment.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 635
6
Ainsi, l'acide oxazol-4-carboxylique représenté par la formule générale (II) est mis en réaction avec le composé de l'aniline représenté par la formule générale (III) à une température comprise approximativement entre 160 et 200° C, afin de fournir le composé désiré de formule (I).
2) Méthode B
Les composés de formule (I) dans laquelle au moins un des R3, R4 et R5 est un groupe amino peuvent être préparés comme suit.
Par exemple, un composé phénylimidazole substitué avec un groupe nitro de formule générale (IV) utilisé comme produit de départ:
(IV) 15
chlorure de thionyle pour former le dérivé 2-chlorométhyle représenté par la formule générale (VII), suivi par une réduction catalyti-que pour fournir le dérivé de formule (I). Si l'on désire obtenir des composés de formule générale (I) dans laquelle un ou plusieurs des R3, R4 et R5 soient un groupe amino, un composé substitué par un groupe nitro est utilisé comme produit de départ dans le cas de la méthode B, selon laquelle les groupes nitro sont réduits dans l'étape de réduction finale de la réaction ci-dessus pour donner un produit substitué par un groupe amino.
4) Méthode D
Les composés de formule (I) dans laquelle l'un des R3, R4 et R5 est un groupe monoalkylamino inférieur peuvent être préparés par la méthode suivante.
Un dérivé du phénylimidazole substitué par un groupe amino représenté par la formule générale (VIII):
où Rx, R2, R4 et R5 sont comme définis précédemment, est soumis à une réduction catalytique en utilisant un catalyseur au palladium-carbone ou un catalyseur nickel de Räney, ou est réduit chimiquement en utilisant du fer, du zinc métallique ou du chlorure stanneux 25 afin de donner le composé de formule (I) :
(VIII)
dans laquelle Rj, R2, R4 et R5 sont comme définis précédemment, est mis en réaction avec de l'anhydride acétique, du chlorure d'acét-yle ou de l'anhydride trifiuoroacétique, afin de fournir un intermé-(I) 30 diaire de formule (IX):
fu -, n
(IX)
35
Dans le cas où R4 ou R5 est un groupe amino, la même méthode peut être appliquée.
3) Méthode C 40
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Rx est un groupe méthyle peuvent être préparés selon le schéma suivant:
—> m r „
acyle-hn r
-n dans laquelle acyle représente un reste d'un acide acétique ou d'un acide trifiuoroacétique, puis l'on fait réagir ce composé avec un ha-logénure d'alkyle inférieur pour donner un composé amino N,N-di-substitué représenté par la formule (X):
n
45
r ch2oh
(VI)
(X)
alkyle
acyle^-"""
dans laquelle alkyle représente un groupe alkyle inférieur.
Le composé amino N,N-disubstitué est ensuite hydrolysê au moyen d'un acide ou d'un alcali minéral pour donner le composé désiré de formule (I):
R N
•n r.
kjj (vu)
Ainsi, le dérivé non substitué en position 2 de l'imidazole repré- 65 senté par la formule (V) est mis en réaction avec le formaldéhyde dans un tube scellé afin de donner le dérivé 2-hydroxymêthyle de formule (VI), qui est alors mis en réaction, par exemple, avec du h,
alkyl^n~0"
(I)
rr
Ri,
7
642 635
5) Méthode E
Les composés de formule (I) dans laquelle aucun des R3, R4 et R5 n'est un atome d'halogène peuvent être préparés selon le schéma suivant:
r,-r n
(XI)
' R,
I
h dans un solvant inerte tel que le chloroforme, le dichlorométhane, le benzène, le toluène, le xylène ou les similaires, qui ne prennent pas part à la réaction et, si nécessaire, en présence d'un agent désoxy-dant tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, la triéthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0 et 150GC, de façon à obtenir le composé désiré de formule (I):
r,
(i)
où X représente un atome d'halogène et R,, R2, R3, R4 et R5 sont comme définis précédemment, respectivement.
Ainsi, les composés représentés par les formules générales (XI) et 25 (XII) sont mis en réaction en présence de poudre de cuivre, d'oxyde cuivrique, d'halogênure cuivreux, de y-collidine, de carbonate alcalin, de bicarbonate alcalin, de pyridine ou d'un similaire, en chauffant, afin d'obtenir le composé désiré de formule (I). Les produits précités peuvent être utilisés seuls ou en combinaison de deux 30 ou de plusieurs d'entre eux. La température de chauffage varie selon les conditions réactionnelles, mais est de préférence comprise entre environ 190 et 210°C. Dans les formules ci-dessus, X représente un atome d'halogène comme mentionné et est de préférence le brome ou le chlore. 35
6) Méthode F
Les composés de formule (I) dans laquelle l'un des R3, R4 et R5 est un groupe représenté par la formule
—N—A—R, 40
r6
dans laquelle R6 et R, sont comme définis précédemment peuvent être préparés par les méthodes suivantes:
i) Lorsque A est un groupe carbonyle ou un groupe sulfonyle, R6 est 45 un atome d'hydrogène ou un groupe alkylsulfonyle inférieur, et R, est un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe mono- ou dialkylamino inférieur, un groupe mono- ou dialkylaminoalkyle inférieur, ou un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe 50 alkyle, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, le composé amino primaire représenté par la formule (XIII) :
(XIII)
ii) Lorsque A est un groupe carbonyle, Rô est un atome d'hydrogène, et R, est un groupe alkylamino inférieur, ou un groupe phénylamino non substitué ou un groupe phénylamino substitué avec un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, le composé représenté par la formule précitée (XIII) est mis en réaction avec un isocyanate de formule (XV) RsNCO, dans laquelle Rs représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué avec un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, dans un solvant inerte qui ne prend pas part à la réaction, comme par exemple le chloroforme, le dichlorométhane, le benzène, le toluène, le xylène ou la pyridine, et à une température comprise entre la température ambiante et 100°C, afin d'obtenir le composé désiré de formule (I): p
(I)
iii) Lorsque A est un groupe carbonyle ou un groupe sulfonyle, R6 est un groupe alkyle inférieur, et R7 est un groupe alkyle inférieur, ou un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué avec un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma suivant:
+ r6x
(XVII)
est mis en réaction avec un acide carboxylique ou un acide sulfoni-que de formule (XIV) :
R7-A-OH
(XIV)
ou avec un dérivé réactif de celui-ci (par exemple halogénure d'acide, anhydride d'acide, anhydride mixte ou halogénure de sulfonyle)
(I)
642 635
8
Ainsi, le composé de formule générale (XVI), dans laquelle Rls R2, R4 et R5 sont comme définis précédemment, est mis en réaction avec le composé de formule (XVII), où R6 représente un groupe alkyle inférieur et X représente un atome d'halogène, en présence d'un carbonate alcalin, d'un hydrure alcalin ou d'un alcoxy alcalin, et dans un solvant tel que le DMF (N,N-diméthylformamide), le HMPA (hexaméthylphosphoramide) ou le DMSO (diméthylsulf-oxyde), de façon à obtenir le composé désiré de formule (I).
Du point de vue de la structure chimique des composés de formule (I) ou selon les connaissances traditionnelles, on ne pouvait en aucun cas s'attendre que ces composés exerceraient une activité antidépressive. L'efficacité antidépressive des composés de formule (I) selon l'invention sont spécifiques et considérablement puissants.
L'efficacité antidépressive des composés de formule (I) sera maintenant décrite en référence aux tests suivants:
Tests pharmacologiques
Les composés suivants ont été sélectionnés comme composés à tester parmi ceux de formule générale (I) : l-(3,4-Diméthylphényl)-2-méthylimidazole (ci-après composé A) 1 -(4-Diméthylaminophényl)-2-méthylimidazole (ci-après composé B)
l-(3,4-Dichlorophényl)-2-éthylimidazole (ci-après composé C) l-(4-Aminophényl)-2,4-diméthylimidazole (ci-après composé D) l-(3-Trifluorométhyl-4-aminophényl)-2-méthylimidazole (ci-après composé E)
l-(4-Aminophényl)-2-éthylimidazole (ci-après composé F) l-(2-Chloro-4-aminophényl)-2-méthylimidazole (ci-après composé G)
l-(3-Aminophényl)-2-méthylimidazole (ci-après composé H) l-(3-Amino-4-méthylphényl)-2-méthylimidazole (ci-après composé I)
l-(4-n-Butylaminophényl)-2-méthylimidazole (ci-après composé J) l-(4-Aminophênyl)-2-méthylimidazole (ci-après composé K) l-[4-(4-Chlorobenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole (ci-après composé L)
1 -[4-(4-Fluorobenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole (ci-après composé M)
1 -[4-(4-Chlorobenzoylamino)phényl]-2-éthylimidazole (ci-après composé N)
1 -[4-(4-Méthylbenzoylamino)phényl]-2-éthylimidazole (ci-après composé O)
l-[4-(4-Chlorobenzoylamino)phényl]-2-isopropylimidazole (ci-après composé P)
1 -[4-(4-Méthylbenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole (ci-après composé Q)
1) Activité antiréserpine
L'antagonisme contre l'hypothermie induite par la réserpine a 5 été examiné selon la méthode de B. M. Askew («Life Science», 4, 725-730, 1963).
Des souris mâles ddy ayant un poids de 19 à 25 g sont utilisées comme animaux tests. La réserpine est injectée de façon intrapérito-néale en doses de 2,5 mg/kg et, 18 h après l'injection, le composé test 10 est administré oralement, puis les changements de la température du corps en fonction du temps sont examinés en utilisant un thermomètre du type thermistor (modèle MGA III fabriqué par Shibaura Denshi).
L'effet de chaque composé est examiné avec deux à quatre 15 niveaux de dosage.
Chacun des composés tests est utilisé sous la forme d'une solution aqueuse. L'animal de contrôle est traité au moyen d'une solution saline physiologique. Quatre animaux ayant une température de corps de 24 à 25° C, 18 h après l'injection de la réserpine, sont utili-20 sés pour chaque dose. Les expériences sont effectuées dans une pièce à une température de 23 à 25° C.
2) Influence sur la motilité spontanée
La motilité spontanée a été examinée selon la méthode de 25 T. H. Sevensson («Psychopharmacologia», 14,157,1969). Trois souris mâles ddy ayant un poids de corps de 20 à 25 g sont placées en groupe dans une enceinte d'observation noire en une résine acrylique, et l'importance de la motilité spontanée durant une période de 60 min est mesurée et enregistrée en utilisant un Animex (fabriqué 30 par Farrod Co., Suède).
60 min avant le départ de la mesure de la motilité spontanée, le composé test est administré oralement en une dose de 40 mg/kg. L'animal de contrôle est traité au moyen d'une solution saline physiologique. Cinq groupes de 15 souris ont été utilisés pour chaque 35 niveau de dosage.
3) Toxicité aiguë
Le composé test est administré en une dose de 100 ou 400 mg/kg à des souris pour examiner l'action létale de celui-ci. Cinq souris ont été utilisées pour chaque niveau de dosage, et le taux létal a été 40 mesuré 24 h après l'administration orale.
Résultats expérimentaux
Les résultats des mesures de l'activité antiréserpine, de l'influence sur la motilité spontanée et de la toxicité aiguë sont présentés dans le 45 tableau A.
Tableau A
Composé test
Dose minimale effective pour l'activité antiréserpine (mg/kg)a
Mobilité spontanée relative (en % du contrôle)
Toxicité aiguë (taux létal en %) 100 mg/400mg
(kg)
(kg)
A
2,5
82 ± 6
0
100
B
2,5
526 ±24*
0
80
C
1,25-2,5
99+ 7
0
20
D
5,0
473+48*
0
60
E
5,0
70+ 8*
0
0
F
1,25
382+25*
0
60
G
10
254+68*
0
40
H
2,5
83+ 3
0
0
I
5,0
58+ 8*
0
20
J
5,0
543 ±57*
0
60
K
1,25
350 ±31 *b
40
80
L
10
367 ±30*
0
0
M
10
229 ±30*
0
0
9
Tableau A (suite)
642 635
Composé test
Dose minimale effective pour l'activité antiréserpine (mg/kg) a
Mobilité spontanée relative (en % du contrôle)
Toxicité aiguë (taux létal en %) 100 mg/400 mg
(kg)
(kg)
N
2,5
207 + 51*
0
0
O
5,0
287 + 23*
0
20
P
10
92+14
0
0
Q
10
447 + 51*
0
40
* Augmentation significative de la motilité spontanée à P<0,05.
a Dose minimale nécessaire pour l'augmentation significative de la température du corps des souris traitées par la présence par la réserpine (P<0,05) par rapport au contrôle. b 10 mg/kg p.o.
Ainsi qu'il ressort du tableau A, les composés de formule (I) présentent une activité antiréserpine potentielle et une très faible toxicité.
En outre, l'effet des composés de formule (I) (composés H et I) a été testé sur le niveau de la dopamine et de ses métabolite dans le cerveau des souris. Comme résultat, il a été trouvé que ces composés réduisent la transformation de la dopamine dans le cerveau. Cela signifie que les composés de formule (I) agissent en antagonisme contre la dépression induite par la réserpine d'une façon complètement différente de celle des antidépressifs tricycliques connus.
Ainsi, les composés de composé (I) selon l'invention présentent une activité antiréserpine potentielle et unique et sont très sûrs grâce à leur faible toxicité, ce qui en fait un excellent remède ou moyen prophylactique de la dépression ou des états dépressifs. De plus, ces composés de formule (I) sont considérés comme chimiquement et pharmacologiquement différents des antidépressifs existants (Imipramine, Amitriptyline et les similaires). En d'autres termes, les composés de formule (I) constituent un médicament d'un type unique complètement différent des antidépressifs connus.
Les composés de formule (I) selon la présente invention sont administrés en doses de 10 à 1000 mg/d, de préférence de 30 à 300 mg/d, pour le traitement clinique de patients souffrant de dépression ou de maladies internes et se plaignant d'état dépressif.
Ces composés de formule (I) peuvent être mis sous forme de différentes préparations en vue de leur administration selon des méthodes à choix. En conséquence, la présente invention comprend une composition pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) appropriée comme médicament pour le corps humain. Cette composition pharmaceutique peut être préparée en utilisant un support ou un excipient pharmaceutique facultatif et peut être administrée selon une méthode traditionnelle.
Il est préférable que la composition pharmaceutique soit administrée sous une forme appropriée pour son absorption par les canaux digestifs. Une tablette ou capsule peut être mentionnée comme forme pour l'administration orale, qui peut comprendre des liants tels qu'un sirop, une gomme arabique, de la gélatine, du sorbi-tol, du tragacantha et de l'alcool polyvinylique, des excipients tels que lactose, amidon de blé, phosphate de calcium, sorbitol et glycine, des lubrifiants tels que stéarate de magnésium, talc, poly-éthylèneglycol et silice, et des agents de désintégration tels que l'amidon de pomme de terre, des agents mouillants tels que le lauryl-sulfate de sodium, et d'autres adjuvants traditionnels. Les tablettes peuvent également être revêtues selon l'une des méthodes traditionnelles connues adoptées dans ce domaine de la technique. Des préparations liquides pour administration orale comprennent des suspensions et solutions aqueuses et huileuses, des sirops, des élixirs et les similaires. En outre, un produit sec qui est à redissoudre dans de l'eau ou dans un autre véhicule approprié avant l'administration peut être utilisé. Les préparations liquides peuvent comprendre des additifs généralement utilisés dans ce domaine, par exemple des agents de suspension tels que sirop de sorbitol, méthylcellulose, glu-20 cose/sirop de sucre, gélatine, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthyl-cellulose, gel de stéarate d'aluminium et huile comestible hydrogénée, des émulsifiants tels que la lécithine, le monooléate de sorbitol et la gomme arabique, des vecteurs non aqueux tels que l'huile d'amande, l'huile de noix de coco fractionnée, des esters huileux, du 25 propylèneglycol et de l'alcool éthylique, ainsi que des agents antiseptiques tels que le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxy-benzoate de propyle et l'acide sorbique.
Une composition pour injection est fournie sous la forme d'une ampoule ou d'un flacon contenant une unité de dosage pour l'admi-30 nistration ainsi qu'un agent antiseptique. La composition pour injection peut se présenter sous la forme d'une suspension, d'une solution ou d'une émulsion dans un agent vecteur huileux ou aqueux, qui peut contenir en outre un agent de suspension, un stabilisant et/ou un dispersant. L'ingrédient actif peut être sous la forme d'une 35 poudre qui est à redissoudre dans un vecteur approprié tel que de l'eau stérilisée libre de substances pyrogéniques avant l'administration.
40
Cette invention sera maintenant illustrée plus particulièrement en référence aux exemples suivants:
Exemple l:
Synthèse du l-(3,4-diméthylphényl)-2-méthylimidazole
Un mélange de 2,0 g d'acide 2-méthyloxazole-4-carboxylique et 45 de 6,0 g de xylidine a été chauffé sur un bain d'huile à une température externe de 180°C pendant 40 min sous agitation. Le produit de la réaction a été purifié par Chromatographie sur une colonne de Sili-cagel (en utilisant de l'éther éthylique comme solvant d'élution) afin d'obtenir 2,6 g du composé désiré ayant un point de fusion de 84 à 50 85° C. Le produit a été ensuite transformé en son chlorhydrate ayant un point de fusion de 255° C (avec décomposition) selon une méthode traditionnelle.
Les valeurs de l'analyse élémentaire comme C12H14.N2-HC1 étaient les suivantes:
55 Calculé: C 64,69 H 6,80 N 12,58%
Trouvé: C 64,77 H 6,77 N 12,52%
Exemple 2:
60 Synthèse du l-(3,4-dichlorophényl)-2-éthylimidazole
Un mélange de 1,5 g d'acide 2-éthyloxazole-4-carboxylique et de 5,2 g de 3,4-dichloroaniline a été chauffé sur un bain d'huile à une température externe de 170 à 180° C pendant 40 min sous agitation. Le produit de la réaction a été purifié par Chromatographie sur 65 colonne de Silicagel (en utilisant comme solvant d'élution un mélange liquide d'éther éthylique, de benzène et d'éthanol) afin d'obtenir 1 g du composé désiré ayant un point de fusion de 95 à 96° C. Son chlorhydrate présentait un point de fusion de 250° C.
642 635
10
Les valeurs de l'analyse élémentaire comme CUH10C12N2-HC1 étaient les suivantes:
Calculé: C 47,57 H 4,00 N 10,09%
Trouvé: C 47,48 H 3,90 N 10,01%
Exemple 3:
Synthèse du l-(4-aminophênyl)-2-mêthylimidazole
13,5 g de 2-méthyl-l-(4-nitrophényl)imidazole ont été hydrogénés en présence d'un catalyseur palladium sur carbone 10% (10% Pd/ C) dans 160 ml d'éthanol à 30-40° C et à une pression initiale de 40 kg/cm2. Après 3 h, le mélange de réduction a été filtré et le solvant a été éliminé du filtrat sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans un mélange solvant de benzène et de n-hexane afin d'obtenir 9,8 g du composé désiré ayant un point de fusion de 112-113°C.
Les valeurs de l'analyse élémentaire comme C10H11N3 étaient les suivantes:
Calculé: C 69,33 H 6,41 N 24,26%
Trouvé: C 69,31 H 6,46 N 23,96%
Exemple 4:
Synthèse du l-(3-amino-4-méthylphênyl)-2-mèthylimidazole i) Synthèse du l-(4-mêthyl-3-nitrophènyl)-2-hydroxymèthyl-imidazole
Dans un tube scellé, 12 g de l-(4-méthyl-3-nitrophényl)imidazole ont été mis en réaction avec 12 ml de formaline 37% à 140°C pendant 12 h, et 6 ml de formaline 37% ont été ensuite ajoutés, puis la réaction a été conduite pendant 9 h dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment. Le mélange réactionnel a été refroidi et de l'eau a été ajoutée à celui-ci. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, séchés et recristallisés dans du diméthyl-formamide afin d'obtenir 10,2 g du composé désiré ayant un point de fusion de 185°C.
Les valeurs de l'analyse élémentaire comme CnHuNßC^ étaient les suivantes:
Calculé: C 56,64 H 4,76 N 18,02%
Trouvé: C 56,42 H 4,69 N 17,93%
ii) Synthèse du l-(4-méthyl-3-nitrophényl)-2-chlorométhylimidazole
A 8 g de l-(4-méthyl-3-nitrophényl)-2-hydroxyméthylimidazole obtenu au point i ci-dessus ont été ajoutés 25,5 ml de chlorure de thionyle, et le mélange a été chauffé au reflux sous agitation pendant 5 h. Le mélange réactionnel a ensuite été refroidi et du diéthyléther y a été ajouté. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration afin d'obtenir 9,6 g du composé désiré (chlorhydrate).
iii) Synthèse du l-(3-amino-4-méthylphênyl)-2-méthylimidazole
Une solution de 4,3 g du chlorhydrate de l-(4-méthyl-3-nitro-phényl)-2-chlorométhylimidazole obtenu au point ii ci-dessus dans 40 ml d'eau et 100 ml d'éthanol avec 0,4 g de 10% Pd/C a été hydrogéné à 50° C et sous une pression initiale de 40 g/cm2. Après 4 h, le mélange réactionnel a été filtré et le solvant a été éliminé du filtrat sous pression réduite. Une solution aqueuse du carbonate de sodium a été ajoutée au résidu, jusqu'à ce que la solution devienne alcaline. Ensuite, la solution a été extraite avec du chloroforme, et la phase chloroformique a été lavée avec de l'eau et séchée sur du MgS04, le chloroforme étant ensuite évaporé sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans un mélange solvant de benzène et de n-hexane afin d'obtenir 2,2 g du composé désiré ayant un point de fusion de 126 à 128°C. Le composé ainsi obtenu a été transformé en un chlorhydrate ayant un point de fusion de 234° C avec décomposition.
Les valeurs de l'analyse élémentaire comme CnH^Nj^HCl étaient les suivantes:
Calculé: C 50,76 H 5,82 N 16,15%
Trouvé: C 50,59 H 5,91 N 15,92%
Exemple 5:
Synthèse du l-(4-n-butylaminophènyl)-2-mèthylimidazole i) Synthèse du l-(4-acêtoaminophènyl)-2-méthylimidazole s Un mélange de 6 g de l-(4-aminophényl)-2-méthylimidazole et 30 ml d'anhydride acétique a été chauffé au reflux sous agitation pendant 3 h, et le mélange réactionnel a été soumis à une distillation sous pression réduite. De l'eau a été ajoutée au résidu et les cristaux précipités ont été recueillis par filtration et purifiés par chromatogra-io phie sur Silicagel en utilisant comme solvant d'élution un mélange de benzène et d'éthanol, afin d'obtenir 2,1 g du composé désiré ayant un point de fusion de 177°C.
Les valeurs de l'analyse élémentaire comme C14H19N3 étaient les suivantes:
15 Calculé: C 73,36 H 8,30 N 18,34%
Trouvé: C 73,33 H 8,27 N 18,29%
ii) Synthèse du l-(4-n-butylaminophênyl)-2-mèthylimidazole
Sous azote, 1,7 g de l-(4-acétoaminophényl)-2-méthylimidazole a 20 été dissous dans 15 ml de diméthylformamide, et 0,38 g d'hydrure de sodium 55% a été ajouté à la solution. Cette solution a été agitée à température ambiante pendant 20 min, puis à 60-70° C pendant 10 min. Ensuite, une solution de 1,5 g d'iodure de n-butyle dans une petite quantité de diméthylformamide a été ajouté goutte à goutte au 25 mélange réactionnel. Le mélange a alors été agité à 60-70° C pendant 2 h. Le diméthylformamide a été évaporé sous pression réduite, et 20 ml d'acide chlorhydrique 10% ont été ajoutés au résidu. Le mélange a été chauffé au reflux sous agitation pendant 2 h, refroidi et lavé avec du chloroforme. La phase aqueuse a été recueillie, rendue alca-30 line par une solution du carbonate de sodium et extraite avec du chloroforme. La phase chloroformique a été lavée avec de l'eau et séchée sur du MgS04, et le chloroforme utilisé comme solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par Chromatographie sur Silicagel en utilisant comme solvant d'élu-35 tion un mélange benzène/éthanol, afin d'obtenir 0,9 g du composé désiré. Ce composé a été transformé en un chlorhydrate ayant un point de fusion de 189 à 192°C.
Les valeurs de l'analyse élémentaire comme C^HioNj-HCl-VbHjO étaient les suivantes:
40 Calculé: C 62,54 H 7,76 N 15,63%
Trouvé: C 62,42 H 7,85 N 15,37%
Exemple 6:
45 Synthèse du 1-f (4-chlorobenzoylamino)phényl]-2-èthylimidazole
1,9 g de l-(4-aminophényl)-2-éthylimidazole a été ajouté à une solution de 2,6 g de chlorure de parachlorobenzoyle dans 50 ml de toluène, et le mélange a été chauffe au reflux sous agitation pendant 7 h. Le mélange réactionnel a été refroidi naturellement et du diéth-50 yléther a été ajouté à celui-ci. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés de façon suffisante avec de l'éther éthylique et recristallisés dans de l'éthanol, puis dans de l'eau, afin d'obtenir 2,5 g du composé désiré sous la forme d'un chlorhydrate, dont le point de fusion était de 265 à 267° C.
55 Les valeurs de l'analyse élémentaire comme Ci8Hj6C1N30'/2H20 étaient les suivantes:
Calculé: C 58,21 H 4,89 N 11,32%
Trouvé: C 58,23 H 4,75 N 11,06%
60 Exemple 7:
Synthèse du l-[2-(N,N-diméthylsulfonyIamino)phénylJ-2-méthyl-imidazole
Un mélange de 1,1 g de triêthylamine et de 1,2 g de chlorure de 65 méthanesulfonyle a été ajouté à une solution de 1,5 g de l-(2-amino-phényl)-2-méthylimidazole dans 30 ml de chloroforme, et le mélange a été chauffé au reflux sous agitation pendant 5 h. Ensuite, 0,6 g de chlorure de méthanesulfonyle a été ajouté au mélange réactionnel et
celui-ci a été chauffé au reflux sous agitation pendant 3 h. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi natu^ Tellement et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. De l'eau a été ajoutée au résidu et le liquide obtenu a été rendu alcalin par addition d'une solution aqueuse de carbonate de sodium. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, et lavés avec de l'eau, puis recristallisés dans de l'éthanol pour obtenir 0,9 g du composé désiré. Le composé obtenu a été transformé en un chlorhydrate ayant un point de fusion de 215 à 220° C selon une technique traditionnelle.
Les valeurs de l'analyse élémentaire comme C12H15N3S204-HC1 étaient les suivantes:
Calculé: C 39,40 H 4,42 NI 1,49%
Trouvé: C 39,21 H 4,33 N 11,23%
Exemple 8:
Synthèse du 2-éthyl-l-[4-(N'-méthyluréido)phényl]imidazole
0,8 g d'isocyanate de méthyle a été ajouté à une solution de 1,5 g de l-(4-aminophényl)-2-éthylimidazole dans 20 ml de dichlorométhane, et le mélange a été agité à température ambiante pendant 3 h, puis chauffé au reflux sous agitation pendant 3 h. Après la fin de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi naturellement et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Du benzène a été ajouté au résidu et le solide formé a été récupéré par filtration. Ce solide a été ensuite dissous dans une faible quantité de méthanol et recristallisé dans un mélange solvant éther éthylique/ benzène. Le composé obtenu a été transformé en un chlorhydrate ayant un point de fusion de 228 à 230° C selon une technique traditionnelle.
Les valeurs de l'analyse élémentaire comme C13H16N4OHCl étaient les suivantes:
Calculé: C 55,60 H 6,11 N 19,96%
Trouvé: C 55,53 H 5,86 N 20,00%
Exemple 9:
Synthèse du l-(3-amino-4-méthylphényl)-2-méthylimidazole
Un mélange de 4,5 g de 2-méthylimidazole, de 6,9 g de 2-amino-4-chlorotoluène, de 7,5 g de carbonate de potassium et de 0,5 g de poudre de cuivre a été agité à 200° C pendant 5 h. Après refroidissement, l'acide chlorhydrique dilué a été ajouté au mélange réactionnel, jusqu'à ce que la solution devienne acide, puis les produits insolubles ont été éliminés par filtration. Le filtrat a été alors rendu à nouveau alcalin par addition de carbonate de sodium et extrait avec du chloroforme (3 x 50 ml), puis lavé avec de l'eau et séché sur du MgS04. Ensuite, le chloroforme a été évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel (éluée avec un système chloroforme/méthanol) afin d'obtenir 2,1 g du composé désiré ayant un point de fusion de 126 à 128e C. Ce composé a été transformé en son chlorhydrate ayant un point de fusion de 234° C de manière traditionnelle.
642 635
Les valeurs de l'analyse élémentaire comme CUH13N3-2HC1 étaient les suivantes:
Calculé: C 50,76 H 5,82 N 16,15%
Trouvé: C 50,56 H 5,85 N 16,85%
D'autres composés de formule (I) selon l'invention sont décrits dans le tableau B sous forme d'exemples.
(Tableau enfin de brevet) Les exemples suivants sont des exemples de préparation de compositions selon l'invention.
Exemple de préparation 1: (capsules)
Chlorhydrate de l-[4-(4-chlorobenzoylamino)phényl]-
2-éthylimidazole 10 g
Amidon de blé 90 g
Total TÖÖg
Un mélange ayant la composition ci-dessus a été mélangé de façon suffisante et chargé dans des capsules dures de gélatine,
chaque capsule contenant 100 mg du mélange et 10 mg de l'ingrédient principal.
Exemple de préparation 2: (tablettes)
Chlorhydrate de l-[4-(4-chlorobenzoylamino)phényl]-
2-éthylimidazol 10 g
Cellulose cristalline 100 g
Amidon de blé 88 g
Stéréate de calcium 2 g
Total 2ÜÖg
Un mélange ayant la composition ci-dessus a été mélangé de façon suffisante et mis sous la forme de 1000 tablettes plates, chaque tablette contenant 10 mg de l'ingrédient principal.
Exemple de préparation 3: (tablettes)
Chlorhydrate de l-(3',4'-dichlorophényl)-2-éthyl-
imidazole 10 g
Cellulose cristalline 100 g
Amidon de blé 88 g
Stéarate de calcium 2 g
Total 2ÖÖg
Un mélange ayant la composition ci-dessus a été mélangé de façon suffisante et mis sous la forme de 1000 tablettes plates, chaque tablette contenant 10 mg de l'ingrédient principal.
Exemple de préparation 4: (solution pour injection)
Chlorhydrate de l-(3',4'-dichlorophényl)-2-êthyl-
imidazole 10 g
Sorbitol 20 g
Solution saline physiologique reste
Total 1 litre
Une solution pour injection a été préparée à partir de la composition ci-dessus selon les techniques traditionnelles. Un agent-tampon, un agent d'ajustement du pH et un agent analgésique peuvent être ajoutés selon les nécessités à la solution pour injection ci-dessus.
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(i)
Valeurs de l'analyse élémentaire (%)
Exemple N°
Formule moléculaire Point de fusion (°C)
ri r2
c
H
n
-ö-0°ch3
och3
10
ch3
h ci3hlfin203 HCl%H20
Calculé: 52,33
6,20
9,44
139-141
Trouvé: 52,23
5,59
9,44
11
ch3
ch3
-O-1™2
CnH13N3 -2HC1
Calculé: 50,76
5,82
16,15
264
Trouvé: 50,54
5,80
16,26
12
ch3
h
-^-ocn3
CnH12N20-HCl 219-222
Calculé: 58,78 Trouvé: 58,65
5,84 5,60
12,47 12,42
<k!ch3
13
ch3
H
C12H14N202-CH1
Calculé: 56,57
5,94
11,00
"cjr och3
och-v" 3
245-247
Trouvé: 56,57
5,82
11,00
14
ch3
h
_//^v c„h12n2ohci
Calculé: 58,78
5,84
12,47
^U>
201-203
Trouvé: 58,54
5,79
12,47
N>
Tableau B (suite)
(i)
Valeurs de l'analyse élémentaire (%)
Exemple N°
-éc
5
Formule moléculaire Point de fusion (°C)
r.
r2
C
H
N
15
ch3
H
-0-f
C10H9FN2HC1
Calculé: 56,46
4,75
13,17
235-238
Trouvé: 56,38
4,73
13,40
16
ch3
H
~0"0
CI5H19N3-2HC1
Calculé: 57,31
6,75
13,37
189-191
Trouvé: 57,26
6,81
13,39
17
ch3
H
C12H15N3 -2HC1- 3AH20
Calculé: 50,08
5,79
14,60
^ch3
214-216
Trouvé: 49,97
5,97
14,76
18
ch3
H
C10H9C1N2 • HCl • VöH20
Calculé: 51,72
4,49
12,06
195-197
Trouvé: 51,99
4,31
12,24
19
ch3
h
-Q-"i
CuH12N2-HC1
Calculé: 63,29
6,29
13,42
220
Trouvé: 63,15
6,29
13,42
20
C2Hs h
-£p,
/7-^rc£
C13H16N2-HC1
Calculé: 65,93
7,25
11,83
222
Trouvé: 65,97
7,06
11,95
21
ch3
H
—^\-Ci
C10HsC12N2-HC1
Calculé: 45,54
3,45
10,63
230
Trouvé: 45,29
3,33
10,56
22
n C3H7
H
^3
C14H18N2-HC1
Calculé: 67,03
7,65
11,17
150-151
Trouvé: 67,02
7,71
11,16
23
ch3
H
/-^cf3
-^-nh2
cnhjof^-HCl- '/4H20
Calculé: 46,57
4,16
14,81
246-249
Trouvé: 46,63
3,90
14,96
£ ts>
OS
u>
Cil
Tableau B (suite)
o\
ô
Os
W
m
Exemple N°
(I)
r.
R,
Ri
R2
-âc;
Formule moléculaire Point de fusion (°C)
Valeurs de l'analyse élémentaire (%)
H
N
24
25
26
27
28
29
30
31
32
NH'
CH.
C,H,
C2HS
-CH
/ \
CH,
CH,
CH,
CH.,
-C,H7
-OHL
-C2HS
H
H
H
H
H
H
H
H
H
-o-
-o-
nh,
cf3 nh,
-O
nh,
r
-Û
nh, nh„
"vnh,
~G~i
-q- nhco ch,
-nhso2ch3
C11H10F3N, -2HC1
Calculé: 42,04
"m trouve:
>246
Trouvé:
42,00
CUH13N3-2HC1
Calculé:
50,76
255
Trouvé:
50,57
C12H12F3N3 - HCl
Calculé:
49,40
243-246
Trouvé:
49,31
C12H1SN3 -2HC1
Calculé:
52,54
>225
Trouvé:
52,33
C10H10N3C1-2HC1
Calculé:
42,78
181-185
Trouvé:
42,43
C10H„N3-2HC1
Calculé:
48,77
228-231
Trouvé:
48,72
Ci2H15N3 -2HC1
Calculé:
52,54
209-212
Trouvé:
52,25
CnHj^SOz-HCl
Calculé:
45,91
254-256
Trouvé:
45,66
C19Ha9N30-HCl
Calculé:
66,74
3,86 3,82
5,82 5,75
4,50 4,43
6,26 6,36
4,32 4,61
5,33 5,41
6,26 6,15
4,91 4,85
5,91 5,y6
13,38 13,52
16,15 16,18
14,41 14,36
15,32 15,15
14,99 14,59
17,07 17,06
15,32 15,11
14,61
12,23 TZ25
Tableau B (suite)
(i)
Valeurs de l'analyse élémentaire (%
?3
Formule moléculaire Point de fusion (°C)
)
Exemple N°
ri r2
^JCR
r5
c
H
N
33
-C2Hs
H
—^^-nhs02 —c I
c17h16cin3o2s-hci
236-240
Calculé: 51,24 Trouvé: 51,42
4,31 4,20
10,55 10,25
34
-ch3
H
—nhconh —ç&
C17H15ClN40-HCl-KeH20 246-249
Calculé: 55,73 Trouvé: 55,74
4,50 4,46
15,30 15,02
35
-ch3
H
nhco —^""^-ci,
c17h14cin3o
195-197
Calculé: 65,47 Trouvé: 65,37
4,53 4,82
13,48 13,27
36
-ch3
H
—^ nhco en nh—çq^vc £,
c17h14cin3o
240-242
Calculé: 65,47 Trouvé: 65,34
4,53 4,61
13,48 13,37
37
-ch3
H
^^-cf3
c18h13f3cin3o-hci
185-190
Calculé: 51,92 Trouvé: 51,62
3,40 3,42
10,10 10,01
38
-ch3
H
—^^-nhco-^^-f
C17H14FN30 • HCl • y6H2o 270
Calculé: 60,98 Trouvé: 61,02
4,62 4,61
12,55 12,78
39
-ch3
-ch3
—^^-nhco-^^-c£
c£
nhcoh^^>- cä
c18h1(îcin3o-hci
260-264
Calculé: 59,66 Trouvé: 59,61
4,74 5,10
11,66 11,66
40
-c2h5
h c18h15cl2n3ohcl 216-218
Calculé: 54,47 Trouvé: 54,13
4,07 3,83
10,59 10,41
Tableau B (suite)
(i)
Valeurs de analyse élémentaire ("A
Exemple N°
a*4
Formule moléculaire Point de fusion (°C)
1
)
rt r2
-o.h
5
C
h n
41
-c2h5
h
NHc° f c18h16fn3o-hci-%h2o
235
Calculé: Trouvé:
60,41 60,52
5,17 4,97
11,74 11,67
42
-ch3
h nh—co—y-Ci
-ô
C17h14C1N30 127-129
Calculé: Trouvé:
65,47 65,21
4,53 4,39
13,48 13,37
43
ych3
"CH\
nch3
h
—^"^-nhco-^^-cjl ci9h18n3c10-hc1- k3h20 258-261
Calculé: Trouvé:
59,67 59,71
5.20
5.21
10,99 10,96
44
-c2h5
h nhc0-^^-0ch3
ci9h19n302-hc1
Calculé:
63,76
5,64
11,74
231-234
Trouvé:
63,42
5,60
11,51
45
-ch3
h
—nhcqh^~^)-ch3
c18h17n3o-hci
266
Calculé: Trouvé:
65,93 66,04
5,54 5,62
12,82 12,89
46
-c3h7
h nhco-^~^-c£
c19h18c1n30hc1 230
Calculé: Trouvé:
60,62 60,'77
5.10
5.11
11,17 11,12
47
-ch3
h
-f>n-c0/>cil c19h18n3cio- '/2h2o
Calculé:
65,40
5,50
12,05
ch3
133-135
Trouvé:
65,18
5,25
12,08
48
-ch3
h
-^~^>-nh~coch3
cl4hj9n3
177
Calculé: Trouvé:
73,36 73,33
8,30 8,27
18,34 18,29
Tableau B (suite)
(i)
Valeurs de l'analyse élémentaire (%)
Exemple N°
/^r4
Formule moléculaire Point de fusion (°C)
ri r2
-cxr
5
C
H
N
cf3
49
-c2H5
H
C19H16F3N3OHCl 183-184
Calculé: 57,64 Trouvé: 57,51
4,34 4,52
10,62 10,50
50
-c2h5
H
~(0)-m2
CnH^N, -2HC1
Calculé: 50,76
5,82
16,16
240 (déc.)
Trouvé: 50,56
5,52
16,46
51
-ch3
H
-\OV-och
C11H13N30-2HC1- '/2H20
Calculé: 46,32
5,66
14,73
CM
w
53
r c
207-209
Trouvé: 46,10
5,48
14,37
52
-ch3
H
C12H15N3-2HC1
Calculé: 52,54
6,26
15,32
n(ch3)2
198-200
Trouvé: 52,41
6,62
15,19
53
-ch3
H
-<ô)
CnH13N3-2HCl
Calculé: 50,76
5,82
16,15
—(
nhch3
230-233
Trouvé: 50,43
6,13
15,88
54
-c2h5
H
-<^Ô^-nhcoc2h5.
C14H17N3OHCl 278 (déc.)
Calculé: 60,08 Trouvé: 60,08
6,50 6,39
15,02 14,93
55
-ch3
h nhcoch3
C12H13N30HC1 236-238
Calculé: 57,24 Trouvé: 57,29
5,62 5,76
16,69 16,88
Tableau B (suite)
(i)
Valeurs de l'analyse élémentaire (%)
Exemple N°
r-1 3
/7V\s
TR4 xr5
Formule moléculaire Point de fusion (°C)
ri r2
C
h
N
56
-ch3
h
)
c13h15n3o
Calculé: 68,09
6,61
18,33
M
nhcoc2h5
181-182
Trouvé: 67,77
6,62
18,14
57
-ch3
h
-s voch c13h15n3o2-hci-h2o
Calculé: 52,08
6,06
14,02
\—
f snhcoch3
199-201
Trouvé: 52,21
6,00
14,55
58
-ch3
h
> v-v
'nhco-/ O/-05-
C17H14N30C1-HC1 247,5-249,5
Calculé: 58,61 Trouvé: 58,83
4,35 4,33
12,07 12,16
59
-ch3
H
-s
^"CH3 /^\
-nhco-/o vcs,
C18H16N3C10-HC1 261-264
Calculé: 59,66 Trouvé: 59,38
4,74 4,99
11,60 11,34
Claims (26)
- 642 6352REVENDICATIONS 1. Dérivé de l'imidazole représenté par la formule générale (I):r,_n(I)dans laquelle rj représente un groupe alkyle inférieur, r2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et r3, r4 et rs, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe méthoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe mono- ou dialkylamino inférieur, un groupe amino hétérocyclique, un atome d'halogène ou un radical de formule-n-a-r7 Ir6où r6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkylsulfonyle inférieur, A représente un groupe car-bonyle ou un groupe sulfonyle, et r7 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe mono- ou dialkylamino inférieur, un groupe mono- ou dialkylaminoalkyle inférieur, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, un groupe phényl-amino non substitué ou un groupe phénylamino substitué avec un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, avec la condition qu'en aucun cas i) rj est un groupe méthyle et r2, r3, r4 et r5 sont chacun un atome d'hydrogène, ou ii) rj est un groupe méthyle, r3 est un groupe orthoamino et r2, r4 et rs sont chacun un atome d'hydrogène; ainsi que les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 2. l-(3,4-Diméthylphényl)-2-méthylimidazole selon la revendication I, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 3. l-(4-Diméthylaminophényl)-2-méthylimidazole selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 4. l-(3,4-Dichlorophényl)-2-éthylimidazole selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 5. l-(4-Aminophényl)-2,4-diméthylimidazole selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 6. l-(3-Trifluorométhyl-4-aminophényl)-2-méthylimidazole selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 7. l-(2-Chloro-4-aminophényl)-2-méthylimidazole selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 8. l-(3-Aminophényl)-2-méthylimidazole selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 9. l-(3-Amino-4-méthylphényl)-2-méthylimidazole selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 10. l-(4-n-Butylaminophényl)-2-méthylimidazole selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 11. 1 -(4-Aminophényl)-2-méthylimidazole selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 12. l-[4-(4-Chlorobenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole5 selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 13. 1 -[4-(4-Fluorobenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.m 14. l-[4-(4-Chlorobenzoylamino)phényl]-2-éthylimidazole selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 15. 1 -[4-(4-Méthylbenzoylamino)phényl]-2-éthylimidazole selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptais bles du point de vue pharmaceutique.
- 16. l-[4-(4-Chlorobenzoylamino)phényl]-2-isopropylimidazoIe selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 17. l-[4-(4-Méthylbenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole20 selon la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 18. Procédé pour la préparation d'un dérivé de l'imidazole représenté par la formule (I):■n25
- r.
- r.(I)rr r,dans laquelle rl5 r3, r4 et r5 sont comme définis dans la revendi-35 cation 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un acide oxazole-4-carboxylique de formule (II):hoocï1 nQ(n)Rl où Rj représente un groupe alkyle inférieur, avec un composé de 45 l'aniline représenté par la formule (III):(III)où R3, R4 et R5 sont comme définis précédemment et, si nécessaire, 55 par le fait qu'on transforme ce composé en un sel d'addition d'acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
- 19. Procédé pour la préparation d'un dérivé de l'imidazole de formule (I):(I)3642 635dans laquelle R, représente un groupe alkyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R4 et R5, identiques ou différents et indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe méthoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe mono- ou dialkylamino inférieur, un groupe amino hétérocyclique, un atome d'halogène ou un radical de formule—N—A —R7r6où R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkylsulfonyle inférieur, A représente un groupe carbonyle ou un groupe sulfonyle, et R7 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe mono- ou dialkylamino inférieur, un groupe mono- ou dialkylaminoalkyle inférieur, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué avec un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé amino primaire de formule (XIII):un isocyanate de formule Rs—NCO, où Rs représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué avec un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe trifluorométhyle et, si nécessaire, par le fait qu'on transforme le composé obtenu en un sel d'addition d'acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
- 21. Procédé pour la préparation d'un dérivé de l'imidazole de formule (I):(I)r?-a-n(XIII)dans laquelle R! représente un groupe alkyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe méthoxy, un 25 groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe mono- ou dialkylamino inférieur, un groupe amino hétérocyclique, un atome d'halogène ou un radical de formule30-N-A-R, R«où R], R2, R4 et R5 sont comme définis précédemment, avec un acide carboxylique ou un acide sulfonique de formule R7 — A—OH, où R7 et A sont comme définis précédemment, ou avec un dérivé réactif de celui-ci et, si nécessaire, par le fait qu'on transforme le composé obtenu en un sel d'addition d'acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
- 20. Procédé pour la préparation d'un dérivé de l'imidazole de formule (I):r?-a-n où R6 représente un groupe alkyle inférieur, A représente un groupe carbonyle ou un groupe sulfonyle, et R7 représente un groupe alkyle inférieur, ou un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué avec un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (XVI) :(XVI)ry-a-n(I)dans laquelle R[ représente un groupe alkyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R4 et R5, identiques ou différents et indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe méthoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe mono- ou dialkylamino inférieur, un groupe amino hétérocyclique, un atome d'halogène ou un radical de formule où Rl5 R2, R4, Rs, R7 et A sont comme définis précédemment, avec un composé de formule R6X, où R6 représente un groupe alkyle inférieur et X représente un atome d'halogène, et par le fait que, si né-50 cessaire, on transforme le composé obtenu en un sel d'addition d'acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
- 22. Procédé pour la préparation d'un dérivé de l'imidazole de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule (XI) :R,n:■n(XI)r-,-N-IRa-A-R,où R6 représente un atome d'hydrogène, A représente un groupe carbonyle, et R, est un groupe mono- ou dialkylamino inférieur, ou un groupe phénylamino non substitué ou un groupe phénylamino substitué avec un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé amino primaire représenté par la formule (XIII) telle que définie dans la revendication 19 avec n-h60 où Rj et R2 sont comme définis précédemment, avec un composé de formule (XII): jç(XII)642 6354où R-3, R4 et R5 sont comme définis précédemment, et X représente un atome d'halogène, et par le fait que, si nécessaire, on transforme le composé ainsi obtenu en un sel d'addition d'acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
- 23. Procédé pour la préparation d'un dérivé de l'imidazole de formule (I): „ Mch rdans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont comme définis dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on réduit un composé 2-chloro-méthylimidazole de formule (VII): R„3r où R2, R3, R4 et Rs sont comme définis précédemment, et par le fait que, si nécessaire, on transforme le composé obtenu en un sel d'addition d'acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
- 24. Procédé pour la préparation d'un dérivé de l'imidazole re présenté par la formule générale:(r , r. , r_)dans laquelle ri représente un groupe alkyle inférieur, r2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et r3, r4 et rs, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe méthoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe mono- ou dialkylamino inférieur, un groupe amino hétérocyclique, un atome d'halogène, ou un radical de formule-N-A-R,r6où R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, ou un groupe alkylsulfonyle inférieur, A représente un groupe carbonyle ou un groupe sulfonyle, et R7 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe mono- ou dialkylamino inférieur, un groupe mono- ou dialkylaminoalkyle inférieur, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué avec un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, un groupe phénylamino non substitué ou un groupe phénylamino substitué avec un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, et x vaut 0, 1 ou 2, avec la condition qu'il n'y ait en aucun cas un groupe amino en position ortho lorsque x vaut 2, et R2, R3, R4 et Rs sont un atome d'hydrogène, caractérisé par le fait qu'on réduit un composé phénylimid-azole nitrosubstitué représenté par la formule générale:(no où R,, R2, R3, R4, Rs et x sont comme définis précédemment, et par le fait que, si nécessaire, on transforme le composé obtenu en un sel d'addition d'acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
- 25. Composition médicamenteuse pour le traitement ou la prophylaxie de la dépression ou des états dépressifs, caractérisée par le fait qu'elle comporte un dérivé de l'imidazole représenté par la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13932578A JPS5566562A (en) | 1978-11-14 | 1978-11-14 | Novel imidazole derivative and antidepressant containing the same |
| JP14281378A JPS5569567A (en) | 1978-11-21 | 1978-11-21 | Novel imidazole compound, and antidepressant containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH642635A5 true CH642635A5 (fr) | 1984-04-30 |
Family
ID=26472162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1014979A CH642635A5 (fr) | 1978-11-14 | 1979-11-14 | Derives de l'imidazole, procedes pour leur preparation et compositions medicamenteuses contenant ces derives. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4301169A (fr) |
| CA (1) | CA1126272A (fr) |
| CH (1) | CH642635A5 (fr) |
| DE (1) | DE2946020A1 (fr) |
| FR (1) | FR2441616B1 (fr) |
| GB (1) | GB2044754B (fr) |
| IT (1) | IT1127223B (fr) |
| NL (1) | NL7908331A (fr) |
| SE (1) | SE447653B (fr) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE447653B (sv) * | 1978-11-14 | 1986-12-01 | Eisai Co Ltd | Imidazolderivat samt farmaceutisk komposition innehallande sadant derivat |
| US4353905A (en) * | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| CA1334092C (fr) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Imidazoles bloquant les recepteurs de l'angiotensine ii |
| US4851526A (en) * | 1987-09-04 | 1989-07-25 | Schering A.G. | 1-(4-Substituted phenyl)-1H-imidazoles compounds |
| US5210079A (en) * | 1988-01-07 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists |
| DE122007000050I1 (de) * | 1990-02-19 | 2007-11-08 | Novartis Ag | Acylverbindungen |
| KR910021381A (ko) * | 1990-02-20 | 1991-12-20 | 모리 히데오 | 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도 |
| US5179113A (en) * | 1990-03-20 | 1993-01-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous disorders with imidazole compounds |
| US5137906A (en) * | 1990-03-20 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with benzimidazole angiotensin-II receptor antagonists |
| US5140037A (en) * | 1990-03-20 | 1992-08-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
| US5173494A (en) * | 1990-03-20 | 1992-12-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Specific inhibition of angiotensin-II binding to angiotensin-II receptor subtype-2 |
| US5155126A (en) * | 1990-03-20 | 1992-10-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with pyrazole, pyrrole and triazole angiotensin-II receptor antagonists |
| CA2036148A1 (fr) * | 1990-06-29 | 1991-12-30 | Hiroki Tomioka | Derive de 1-phenylimidazole ainsi que sa production et son utilisation |
| US6008368A (en) * | 1993-04-28 | 1999-12-28 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions for treatment of circulatory disorders using N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole aniotensin II antagonists |
| US5187271A (en) * | 1991-02-28 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders |
| US5451597A (en) * | 1993-05-27 | 1995-09-19 | G.D. Searle & Co. | Treatment of circulatory disorders using n-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin II antagonists |
| CA2189068A1 (fr) * | 1994-04-27 | 1995-11-02 | Nobuo Mochizuki | Derive d'imidazole et procede de production de ce derive |
| WO2000006550A1 (fr) | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Nippon Soda Co., Ltd. | Composes phenylazole, procede de production desdits composes et medicaments pour le traitement de l'hyperlipidemie |
| AUPQ319899A0 (en) | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds |
| US6627647B1 (en) | 2000-03-23 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents |
| WO2005012293A1 (fr) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Nippon Soda Co., Ltd. | Composes de phenylazole, leur procede de production et antioxydants |
| EP1858879B1 (fr) * | 2005-01-14 | 2012-06-06 | Gilead Connecticut, Inc. | Urees a substitution 1,3-diaryle, modulateurs de l'activite de kinases |
| EP1858877B1 (fr) * | 2005-01-14 | 2014-03-12 | Gilead Connecticut, Inc. | Urées à substitution 1,3-diaryle, modulateurs de l'activité de kinases |
| WO2007024294A2 (fr) * | 2005-05-03 | 2007-03-01 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certains urees substitues, modulateurs de l'activite des kinases |
| US20080076770A1 (en) * | 2006-09-25 | 2008-03-27 | Arete Therapeutics, Inc. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
| US20080200444A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-08-21 | Arete Therapeutics, Inc. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
| CA2883373A1 (fr) | 2012-08-28 | 2014-03-06 | 3M Innovative Properties Company | Compositions de gluconate de chlorhexidine, systemes de resine et articles |
| US20210139453A1 (en) * | 2018-04-06 | 2021-05-13 | Nippon Soda Co., Ltd. | (hetero)aryl sulfonamide compound and formulation for controlling harmful organisms |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1578644A (fr) * | 1967-09-02 | 1969-08-14 | ||
| US3637731A (en) * | 1968-07-18 | 1972-01-25 | Du Pont | 1-(alkylsubstituted phenyl)imidazoles useful in acth reserve assay |
| US4172947A (en) * | 1977-01-07 | 1979-10-30 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Acylaminophenyl)imidazoles |
| US4284641A (en) * | 1977-08-26 | 1981-08-18 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmaceutically active imidazole derivatives |
| US4431815A (en) * | 1977-08-26 | 1984-02-14 | Burroughs Wellcome Co. | 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof |
| SE447653B (sv) * | 1978-11-14 | 1986-12-01 | Eisai Co Ltd | Imidazolderivat samt farmaceutisk komposition innehallande sadant derivat |
-
1979
- 1979-11-13 SE SE7909371A patent/SE447653B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-13 GB GB7939283A patent/GB2044754B/en not_active Expired
- 1979-11-13 US US06/093,469 patent/US4301169A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-14 DE DE19792946020 patent/DE2946020A1/de not_active Withdrawn
- 1979-11-14 CH CH1014979A patent/CH642635A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-11-14 FR FR7928099A patent/FR2441616B1/fr not_active Expired
- 1979-11-14 CA CA339,861A patent/CA1126272A/fr not_active Expired
- 1979-11-14 IT IT27268/79A patent/IT1127223B/it active
- 1979-11-14 NL NL7908331A patent/NL7908331A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-04-09 US US06/252,674 patent/US4402966A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-02-25 US US06/469,548 patent/US4533669A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-06-06 US US06/741,935 patent/US4602031A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2044754A (en) | 1980-10-22 |
| GB2044754B (en) | 1983-05-05 |
| FR2441616A1 (fr) | 1980-06-13 |
| NL7908331A (nl) | 1980-05-19 |
| US4602031A (en) | 1986-07-22 |
| DE2946020A1 (de) | 1980-05-29 |
| US4533669A (en) | 1985-08-06 |
| SE7909371L (sv) | 1980-05-15 |
| IT1127223B (it) | 1986-05-21 |
| FR2441616B1 (fr) | 1986-05-09 |
| IT7927268A0 (it) | 1979-11-14 |
| SE447653B (sv) | 1986-12-01 |
| CA1126272A (fr) | 1982-06-22 |
| US4402966A (en) | 1983-09-06 |
| US4301169A (en) | 1981-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH642635A5 (fr) | Derives de l'imidazole, procedes pour leur preparation et compositions medicamenteuses contenant ces derives. | |
| EP1272468B1 (fr) | Derives d'indolin-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs de l'ocytocine | |
| LU85329A1 (fr) | Derives de phenethanolamine | |
| FR2612516A1 (fr) | Derives de benzoxazole et preparation les contenant | |
| MC1491A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques,procedes pour les preparer et formules pharmaceutiques contenant ces composes | |
| BE898278A (fr) | Benzoxazines antipsychotiques. | |
| FR2642759A1 (fr) | Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante | |
| FR2510997A1 (fr) | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant | |
| LU86002A1 (fr) | Composes d'aminophenol | |
| MC1706A1 (fr) | Dérivés de tétrahydronaphtalène | |
| CH667454A5 (fr) | Derives d'indoles. | |
| US5411955A (en) | Thiadiazinecarboxamide derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals | |
| CA2030401C (fr) | Inhibition du syndrome d'abstinence | |
| FR2461703A1 (fr) | Procede pour preparer des composes de type methylenecycloamines | |
| CH648285A5 (fr) | Acides benzoyl-3-nitro-2-phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires, procede et composes pour leur preparation. | |
| CH647233A5 (fr) | Composes de methylene-3-azetidine utiles comme medicaments et compositions therapeutiques les contenant. | |
| CH648283A5 (fr) | Acides 2-amino-3-(alpha-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et sels metalliques, esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0037344B1 (fr) | Amino-alcoxy pyrazoles, procédé pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
| CH679553A5 (fr) | ||
| CH643243A5 (fr) | Cis- et trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines et leurs derives, utiles notamment en medecine veterinaire comme antidepresseurs. | |
| CH678149A5 (fr) | ||
| CA1082716A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de 5- thiazole methane amine | |
| FR2681322A1 (fr) | Derives d'aryl-heteroaryl-{n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-n-methyl-3-aminopropoxy}-methane leur preparation et leur application en tant que medicaments . | |
| WO1979000231A1 (fr) | Nouveaux derives de la thiazoline et leur application comme medicaments | |
| BE880020A (fr) | Nouveau compose d'imidazole et agent antidepressif contenant ce compose |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |