CH678530A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH678530A5
CH678530A5 CH2429/89A CH242989A CH678530A5 CH 678530 A5 CH678530 A5 CH 678530A5 CH 2429/89 A CH2429/89 A CH 2429/89A CH 242989 A CH242989 A CH 242989A CH 678530 A5 CH678530 A5 CH 678530A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
phenyl
general formula
lower alkyl
carbamoyl
Prior art date
Application number
CH2429/89A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuhiko Tsutsumi
Eiji Uesaka
Kayoko Shinomiya
Yoshihiko Tsuda
Yasuo Shoji
Atsushi Shima
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP1160171A external-priority patent/JPH0745508B2/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of CH678530A5 publication Critical patent/CH678530A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C07F9/65335—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6544—Six-membered rings
    • C07F9/6547—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

CH 678 530 A5
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen, die im Patentanspruch 1 definiert sind, sowie auf die in den Patentansprüchen 4 bis 8 definierten Verfahren 5 zur Herstellung derselben und pharmazeutische Präparate für die Behandlung und/oder Prophylaxe von a
Hyperlipidämie, die als aktiven Bestandteil die genannten Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen ■*
enthalten.
Die erfindungsgemässen Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen sind neue Verbindungen, die aus keiner Literaturstelle aus dem Stand der Technik bekanntgeworden sind. %
10 Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen zur Verfügung zu stellen.
Eine andere Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung der neuen Carbox-bzw. Thiocarboxamidverbindungen zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein pharmazeutisches Präparat für die Be-15 handlung und/oder Prophylaxe von Hyperlipidämie zur Verfügung zu stellen, das als aktiven Bestandteil die genannten Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen enthält.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen der allgemeinen Formel (I):
20
(I)
CH2-?(0r3>2
o worin Ri und R2 jeweils 30 ein Wasserstoffatom;
eine Niederalkylgruppe;
eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Carbamoylgruppe, einer N-(Niederalkyl)-carbamoylgruppe, einer N-(Cycloalkyl)-carbamoylgruppe, einer N-(PhenyI)-carbamoylgruppe, die Halogenatome, Niederalkoxygruppen oder 35 Niederalkylgruppen als Substituenten im Phenylring aufweisen kann, einer N-(Phenyl-niederalkyl)-car-bamoylgruppe, einer Niederalkanoylgruppej einer Benzoylgruppe, einer N,N-Di-(niederalkyl)-amino-gruppe, einer Phenylthiogruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylsulfinylgruppe, einer Phenylsulfinylgruppe, einer 4-Phenyipiperazinylcarbonyigruppe, einer 4-(Phenyl-niederalkyl)-plper-azinylcarbonylgruppe, einer Piperidinylcarbonylgruppe und einer Sulfamoylgruppe besteht;
40 eine Niederalkoxycarbonylniederalkylgruppe;
eine Pyridylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe und einer Niederalkoxycarbonylgruppe besteht;
eine N-Phenylaminogruppe;
eine Naphthylgruppe, die Halogenatome als Substituenten aufweisen kann;
45 eine Pyrimidinylgruppe;
eine Isoxazolylgruppe, die Niederalkylgruppen als Substituenten aufweisen kann; oder eine N-Phthalazinylaminogruppe;
bedeuten oder
R1 oder Rz zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bil-50 den, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus einer lndoIin-1-ylgruppe, einer 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-ylgruppe, die Halogenatome als Substituenten aufweisen kann, einer 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylgruppe, einer 2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-ylgruppe, die eine Phenylgruppe in der 2- oder 3-Stellung des Benzoxazinrings aufweisen kann, und einer Phenothiazin-10-ylgrupppe, die Halogenatome als Substituenten in dem Benzolring aufweisen kann, besteht;
55 wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sein dürfen; und wenn eines der Symbole R1 und R2
eine Niederalkylgruppe ist, das andere eine Phenylgruppe ist, die gleichzeitig ein Halogenatom und eine ?
Benzoylgruppe als Substituenten aufweist; oder wenn eines der Symbole R1 und R2 eine Phenylgruppe ist, die ein Halogenatom als Substituenten aufweist, das andere ein eine Niederalkoxycarbonylniederal-kylgruppe ist; und wenn ferner eines der Symbole R1 und R2 eine Phenylgruppe ist, das andere eine N- v
60 Phenylaminogruppe ist; ^
R3 eine Niederalkylgruppe bedeutet; und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet.
Durch den obigen Disclaimer werden bekannte Verbindungen vom Patentschutz ausgeschlossen.
In der oben genannten allgemeinen Formel (I) sind die in den Symbolen Ri, R2 und R3 definierten Substi-65 tuenten folgendermassen durch Beispiele belegt.
2
CH678 530 A5
Als Beispiele für die Niederalkylgruppe können eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Pentyi- und Hexylgruppen, genannt werden.
Als Beispiele für die Cycloalkylgruppe können eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen, ge-5 nannt werden.
Als Beispiele für die Niederalkoxygruppe können eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy- und Hexyloxygruppen, genannt werden.
Als Beispiele für die Phenyl-niederalkylgruppe können eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-10 atomen im Aikylrest, wie Benzyl-, a-Phenylethyl-, ß-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-PhenyIbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenyiethyl-, 5-Phenylpentyl- und 6-Phenylhexylgruppen, genannt werden.
Als Beispiele für die N-(Niederalkyl)-carbamoylgruppe können eine N-(Alkyl)-carbamoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Aikylrest, wie N-Methylcarbamoyl-, N-Ethylcarbamoyl-, N-Propylcarba-moyl-, N-Butylcarbamoyl-, N-(tert.-Butyl)-carbamoyl-, N-Pentylcarbamoyl- und N-Hexylcarbamoylgrup-15 pen, genannt werden.
Als Beispiele für die N-(CycIoalkyl)-carbamoylgruppe können eine N-(Cycloalkyl)-carbamoylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest, wie N-Cyclopropylcarbamoyl-, N-Cyclobutylcarbamo-yl-, N-Cyclopentylcarbamoyl-, N-Cyclohexylcarbamoyl-, N-Cycloheptylcarbamoyl- und N-Cyclooctyl-carbamoylgruppen, genannt werden.
20 Als Beispiele für die N-(Phenyl)-carbamoylgruppe, die Halogenatome, Niederalkoxygruppen oder Niederalkylgruppen als Substituenten in dem Phenylring aufweisen kann, können Phenylcarbamoyi-, N-(o-Chlorphenylj-carbamoyl-, N-(m-Chlorphenyl)-carbamoyl-, N-(p-Chlorphenyl)-carbamoyl-, N-(p-Brom-phenyl)-carbamoyl-, N-(p-Fluorphenyl)-carbamoyI-, N-(o-Methoxyphenyl)-carbamoyl-, N-(m-Methoxy-phenyl)-carbamoyl-, N-(p-Methoxyphenyl)-carbamoyl-, N-(o-Ethoxyphenyl)-carbamoyI-, N-(m-Pro-25 poxyphenyl)-carbamoyI-, N-(p-Butoxyphenyl)-carbamoyI-, N-(o-Pentyloxyphenyl)-carbamoyl-, N-(m-Hexyloxyphenyl)-carbamoyl-, N-(o-MethylphenyI)-carbamoyI-, N-(m-Methylphenyl)-carbamoyl-, N-(p-Methylphenyl)-carbamoyl-, N-(p-EthyIphenyI)-carbamoyl-, N-(m-Propylphenyl)-carbamoyI-, N-(p-Buty-lphenyl)-carbamoyl-, N-(p-Pentylphenyl)-carbamoyl- und N-(p-HexylphenyI)-carbamoylgruppen, genannt werden.
30 Als Beispiele für die N-(Pheny!-niederalkyl)-carbamoylgruppe können eine N-(PhenyI-alkyl)-carba-moyigruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Aikylrest, wie N-(Benzyl)-carbamoyl-, N-(oc-Phenylethyl)-carbamoyl-, N-(ß-Phenylethyl)-carbamoyl-, N-(3-Phenylpropyl)-carbamoyl-, N-(4-PhenylbutyI)-carba-moyl-, N-(1,1-Dimethyl-2-phenylethyl)-carbamoyl-, N-(5-Phenylpentyl)-carbamoyl- und N-(6-Phenyl-hexyl)-carbamoylgruppen, genannt werden.
35 Als Beispiele für die Niederalkanoylgruppe können eine Alkanoyigruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl- und Hexanoylgrup-pen, genannt werden.
Als Beispiele für die Niederalkoxycarbonylgruppe können eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxy-40 carbonyl-, Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl- und Hexyloxycarbonylgruppen, genannt werden.
Als Beispiele für das Halogenatom können das Fluoratom, das Chloratom, das Bromatom und das iod-atom genannt werden.
Als Beispiele für die N,N-Di-(niederalkyI)-aminogruppe können eine N,N-Di(alkyl)-aminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, wie N,N-Dimethyiamino-, N,N-Diethylamino-, N,N-45 Dipropylamino-, N,N-Dihexylamino-, N-Methyl-N-ethylamino-, N-Methyl-N-butylamino- und N-Hthyl-N-hexylaminogruppen, genannt werden.
Als Beispiele für die Niederalkylsulfinylgruppe können eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Butylsulfinyl-, Pentylsulfinyl- und Hexylsulfinylgruppen, genannt werden.
50 Als Beispiele für die Phenylpiperazinylcarbonylgruppe können 2-Phenylpiperazinylcarbonyl-, 3-Phenylpiperazinylcarbonyl- und 4-Phenylpiperazinylcarbonylgruppen genannt werden.
Als Beispiele für die (Phenyl-niederalkyl)-piperazinylcarbonylgruppe können eine (Phenyl-alkyl)-piperazinylcarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Aikylrest, wie 2-(Benzyl)-piperazinyIcar-bonyl-, 3-(Benzyl)-piperazinyl-carbonyl-, 4-(Benzyl)-piperazinylcarbonyl-, 4-(a-PhenylethyI)-piper-55 azinylcarbonyl-, 4-(ß-Phenylethyl)-piperazinylcarbonyl-, 4-(4-PhenyIbutyI)-piperazinylcarbonyl- und 4-(6-Phenylhexyl)-piperazinylcarbonylgruppen, genannt werden.
Als Beispiele für die Niederalkoxycarbonyl-niederalkylgruppe können eine Alkoxycarbonyl-alkylgrup-pe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyrest und dem Aikylrest, wie Methoxycarbonylme-thyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, 2-(Ethoxycarbonyl)-ethyl-, 3-(Ethoxycarbonyl)-propyl-, 4-(Ethoxycar-60 bonyl)-butyl-, 5-(Ethoxycarbonyl)-pentyl-, 6-(Ethoxycarbonyl)hexyl-, 2-(4-Butoxycarbonyl)-ethyl- und (6-Hexylöxycarbonyl)-methylgruppen, genannt werden.
Als Beispiele für die Naphthylgruppe, die Halogenafome als Substituenten aufweisen kann, können a-Naphthyl-, ß-Naphthyl-, 2-ChIor-1-naphthyl-, 1-ChIor-2-naphthyl-, 4-Chlor-1-naphthyl-, 5-Chlor-1-naphthyl-, 7-Chlor-1-naphthyl-, 2-Brom-1-naphthyl-, 4-Brom-2-naphthyl-, 8-Brom-2-naphthyl- und 4-65 Fluor-1 -naphthylgruppen genannt werden.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 530 A5
Als Beispiele für die Pyrimidinylgruppe können 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-PyrimidinyI- und 6-Py-rimidinylgruppen genannt werden.
Als Beispiele für die N-Phthalazinylaminogruppe können N-(1-Phthalazinyl)-amino-, N-(5-Phthala-zinyl)-amino- und N-(6-Phthalazinyl)-aminogruppen genannt werden.
Als Beispiele für die 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-l-ylgruppe, die Halogenatome als Substituenten aufweisen kann, können l,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl-, 2-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yI-, 3-Ch!or-1,2,3,4-tetrahydrochino!in-1 -yl-, 4-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1 -yl-, 5-Ghlor-1,2,3,4-tetra-hydrochinolin-l-yl-, 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l -yl-, 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinoIin-1 -yl-, 8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yI-, 3-Brom-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1 -yl-, 4-Brom-1,2,3,4-te-trahydrochinolin-1 -yl-, 5-Brom-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1 -yl-, 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydrochinoIin-1 -yl-j 7-Brom-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yI-, 8-Brom-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl-, 5-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrochinoIin-1 -yl- und 8-FIuor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylgruppen genannt werden.
Als Beispiele für die Isoxazolylgruppe, die Niederalkylgruppen als Substituenten aufweisen kann, können 3-IsoxazolyI-, 4-lsoxazoIyl-, 5-lsoxazolyl-, 5-Methyl-3-isoxazolyl-, 5-MethyI-4-isoxazolyl-, 5-Propyl-3-isoxazolyl-, 4-HexyI-3-isoxazolyl-, 4-Methyl-3-isoxazolyI- und 4-Ethyl-5-isoxazoIylgruppen genannt werden.
Als Beispiele für die Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus einem Halogenatom; einer Carbamoylgruppe; einer N-(Niederalkyl)-carbamoylgruppe; einer N-(CycloaIkyl)-carbamoylgruppe; einer N-(Phenyl)-carbamoyIgruppe, die Halogenatome, Niederal-koxygruppen oder Niederalkylgruppen als Substituenten in dem Phenylring haben kann; einer N-(Phenylniederalkyl)-carbamoylgruppe; einer Niederalkanoylgruppe; einer Benzoylgruppe; einer N,N-Di-(niederalkyl)-aminogruppe; einer Phenylthiogruppe; einer Niederalkylthiogruppe; einer Niederalkylsul-finylgruppe; einer Phenylsulfinylgruppe; einer 4-Phenylpiperazinylcarbonylgruppe; einer 4-(PhenyI-niederalkyI)-piperaziny!carbonylgruppe; einer Piperidinylcarbonylgruppe und einer Sulfamoylgruppe besteht, können genannt werden: die Phenylgruppe und 4-Brom-2-carbamoylphenyI-, 4-Chlor-3-carba-moylphenyl-, 3-Brom-5-carbamoylphenyl-, 3,4-Dibrom-5-carbamoyIphenyl-, 4-Chlor-2-(N-methylcar-bamoyI)-phenyl-, 5-Chlor-2-(N-methyIcarbamoyl)-phenyI-, 6-Chlor-2-(N-methyIcarbamoyl)-phenyK 4-Brom-2-(N-methyIcarbamoyl)-phenyl-, 6-Brom-2-(N-methylcarbamoyI)-phenyl-, 4-Chlor-2-(N-cyclo-hexylcarbamoyl)-phenyl-, 4-Brom-2-(N-cyclohexylcarbamoyl)-phenyl-, 6-Brom-2(N-cyciohexylcarba-moyl)-phenyl-, 4-Chlor-2-[N-(p-chlorphenyl)-carbamoyl]-phenyl-, 4-Brom-2-[N-(p-chlorphenyl)-carba-moyll-phenyl-, 4-Chlor-2-[N-(o-methoxyphenyI)-carbamoyl]-phenyI-, 4-Brom-2-[N-(o-methoxyphenyl)-carbamoyl]-phenyl-, 4-Chlor-2-[N-(p-methoxyphenyl)-carbamoyl]-phenyl-, 4-Chlor-2-[N-(p-methyl-pheny])-carbamoy[]-phenyI-, 4-Brom-2-[N-(p-methylphenyl)-carbamoyl]-phenyl-, 4-Brom-2-[N-(o-me-thylphenyl)-carbamoyl]phenyl-, 4-Chlor-2-(N-benzylcarbamoyl)-phenyI-, 4-Brom-2-(N-benzylcarba-moyl)-phenyl-, 4-Brom-2-[N-(a-phenyIethyl)-carbamoyl]-phenyl-, 4-Brom-2-[N-(ß-phenylethyI)-carba-moylj-phenyl-, 3-Brom-4-chlor-5-carbamoylphenyI-, 4-Brom-2-acetylphenyl-, 3-Brom-2-acetylphenyl-,
4-ChIor-2-propionylphenyl-, 2-Brom-4-valerylphenyl-, 2-Brom-4-acetylphenyl-, 2-ChIor-5-acetyl-phenyl-, 4-Brom-2-benzoylphenyl-, 5-Brom-3-benzoylphenyl-, 4-Brom-2,6-dibenzoylphenyl-, 4-Chlör-
5-brom-2-benzoyIphenyl-, 2-DimethylaminophenyI-, 3-Dimethylaminophenyl-, 4-Dimethylaminophenyl-, 2-(PhenyIthio)-phenyi-, 3-(PhenyIthio)-phenyl-, 4-(Phenylthio)-phenyl-, 2,3-Dibrom-4-(phenylthio)-phenyl-, 2-(Methylthio)-phenyl-, 3-(Methylthio)-phenyl-, 4-(Methylthio)-phenyl-, 4-(Butylthio)-phenyl-,
2-MethyisulfinyIphenyK 4-MethyIsulfinylphenyl-, 3-Phenylsulfinylphenyl-, 4-PhenyIsulfinylphenyl-, 4-Chlor-2-(4-phenyIpiperazinylcarbonyl)-phenyl-, 4-Brom-2-(4-phenyIpiperazinylcarbonyl)-phenyI-, 4-Chlor-2-(4-benzyIpiperazinylcarbonyl)-phenyI-, 4-Brom-2-(4-benzylpiperazinylcarbonyl)-phenyl-, 4-Chlor-2- (piperazinylcarbonyl)-phenyl-, 4-Brom-2-(piperazinyIcarbonyI)-phenyl-, 2-Sulfamoylphenyl-,
3-SulfamoylphenyI-, 4-SulfamoyIphenyl-, 2-BenzoyIphenyl-, 3-Benzoylphenyl-, 4-BenzoylphenyI-, 2-Acetylphenyl-, 3-Acetylphenyl-, 4-Acetylphenyl-, 4-Propionyiphenyi-, 3-Valerylphenyl-, 4-Chior-2-benzoylphenyl-, 3-Chlor-2-benzoylphenyl- und 1-Chlor-5-benzoylphenylgruppen.
Als Beispiele für die Pyridylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe und einer Niederalkoxycarbonylgruppe besteht, können genannt werden: 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 6-Chlor-2-pyridyl-, 5-ChIor-2-pyri-dyl-, 3-Brom-4-pyridyh 5-Brom-2-pyridyl-, 3-lod-2-pyridyl-, 4-Fluor-2-pyridyl-, 2,6-Dibrom-3-pyri-dyt-, 2-Chlor-3-brom-4-pyridyK 2,4,6-Tribrom-3-pyridyl-, 2-Methoxy-5-pyridyl-, 3-Methoxy-5-pyri-dyl-, 4-Methoxy-5-pyridyl-, 2-Methoxy-4-pyridyl-, 2-Ethoxy-5-pyridyl-, 4-Butoxy-5-pyridyl-, 2-HexyIoXy-5-pyridyl-, 5-Methoxycarbonyl-2-pyridyl-, 5-Methoxycarbonyl-3-pyridyl-, 5-Ethoxycar-bonyI-2-pyridyl- und 5-PentyloxycarbonyI-2-pyridylgruppen.
Die Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen der allgemeinen Formel (l) besitzen hervorragende Aktivitäten zur Senkung des Ljpidspiegels, und somit sind sie brauchbar als Mittel für die Behandlung von Hyperlipidämie und sind wirksam für die Behandlung und Prophylaxe verschiedener Krankheiten (Hyperlipidämie), wie Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperphospholipidämie, Hyperlip-acidämie und dergleichen.
Als nächstes werden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen im einzelnen erläutert; somit können die Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen der allgemeinen Formel (I) mittels verschiedener Verfahren hergestellt werden, wobei typische Verfahren in den folgenden Fteaktionsschemata 1 bis 5 dargestellt sind.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH678530 A5
Reaktionsschema 1:
hoog ch2-p(or3)2
(XI)
O
(iii)
i o \ »
Kondens at ionsmitt el
R
ch2-p<or3)2
>
o
(Ia)
In dem oben erwähnten Reaktionsschema 1 sind R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert.
Gemäss dem Reaktionsschema 1 kann eine erfindungsgemässe Carboxamidverbindung (la) hergestellt werden durch Kondensieren eines Carbonsäurederivates (II) mit einem Amin (III). Die oben erwähnte Kondensation wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels ausgeführt.
Als in der Reaktion zu verwendendes Kondensationsmittel kann jedes bekannte Kondensationsmittel, das in üblichen Kondensationsreaktionen verwendet wird, ebenfalls angewandt werden, und Beispiele dafür sind N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, 1 -Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid, Diethylphos-phorocyanidat, Diphenylphosphorylazid und dergleichen. Insbesondere wird das oben erwähnte Diethyl-phosphorocyanidat vorzugsweise zusammen mit Triethylamin verwendet. Ferner kann als in der Reaktion zu verwendendes Lösungsmittel jedes beliebige aprotische Lösungsmittel, das aus dem Stand der Technik bekannt ist, verwendet werden; insbesondere wird vorzugsweise N,N-DimethyIformamid (DMF) verwendet.
In der oben erwähnten Reaktion ist das Verhältnis der Menge des Carbonsäurederivates (II) zu der Menge des Amins (III) nicht spezifisch beschränkt und kann aus einem breiten Bereich gewählt werden, und im allgemeinen kann eine äquimolare bis überschüssige Menge, vorzugsweise eine äquimolare Menge, des letzteren in bezug auf das erstere verwendet werden. Ferner kann eine äquimolare bis überschüssige Menge, vorzugsweise eine geringfügig überschüssige Menge, des Kondensationsmittels in bezug auf das Carbonsäurederivat (II) verwendet werden. Als Reaktionstemperatur kann eine durch Eiskühlung erzeugte Temperatur bis Umgebungstemperatur angewandt werden, und im allgemeinen ist die Reaktion in ca. 0,5 bis 2 Stunden beendet.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 530 A5
Reaktionsschema 2:
Q
11
Cl-C
+
(IV)
CH -P(OR3), ^|| ^
O
(III)
1
O
Entsäuerungsmittel
(la)
CH--P(OR3)_
^11 ^
O
In dem oben erwähnten Reaktionsschema 2 sind R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert.
Gemäss dem Reaktionsschema 2 kann eine erfindungsgemässe Carboxamidverbindung (la) hergestellt werden durch Umsetzung eines Carbonsäurechloridderivates (IV) mit einem Amin (III).
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels ausgeführt. Als Entsäuerungsmittel kann jedes beliebige bekannte Entsäuerungsmittel, das keinen nachteiligen Einfluss auf die Reaktion ergibt, verwendet werden, und bevorzugte Beispiele sind tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diethylanilin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und dergleichen, Beispiele für das Lösungsmittel sind aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Petrolether und dergleichen; acyclische und cyclische Ether, wie Diethylether, Di-methoxyethan, Tetrahydrofuran (THF), 1,4-Dioxan und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylke-ton, Acetophenon und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan und dergleichen.
In der oben erwähnten Reaktion ist das Verhältnis der Menge des Carbonsäurechlorides (IV) zu der Menge des Amins (III) nicht spezifisch beschränkt und kann aus einem breiten Bereich gewählt werden, und im allgemeinen kann eine äquimolare bis überschüssige Menge des ersteren in bezug auf das letztere verwendet werden. Ferner wird im allgemeinen vorzugsweise eine äquimolare bis geringfügig überschüssige Menge des oben erwähnten Entsäuerungsmittels in bezug auf das Carbonsäurechloridderi-vat (IV) verwendet. Die Reaktion kann entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlen oder unter Erhitzen und vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt werden, und im allgemeinen ist die Reaktion in ca. 0,5 bis 10 Stunden beendet.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 530 A5
Reaktiorisschema 3:
HOOC
ch_—p(or ) 9
^ h ^
r'
2 S
\NH
(III)
Carb ons äur ehalog enid Sulfonylhalogenid
(la)
ch„~p(or )
^ M
In dem oben erwähnten Reaktionsschema 3 sind R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert.
Gemäss dem Reaktionsschema 3 kann eine erfindungsgemässe Carboxamidverbindung (la) hergestellt werden durch Überführung eines Carbonsäurederivates (II) in ein gemischtes Säureanhydrid und anschliessende Umsetzung des gemischten Säureanhydrids mit einem Amin (III).
Die Überführung eines Carbonsäurederivates (II) in eine Carboxamidverbindung (la) wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Carbonsäurehalogenides oder Sulfonylhalo-genides, das das gewünschte gemischte Säureanhydrid bildet, zusammen mit einem Entsäuerungsmitte! ausgeführt. Als Beispiele für das in der Reaktion zu verwendende Carbonsäurehalogenid und Sulfonylhalogenid können allgemein Ethylchlorcarbonat, Isobutylchlorcarbonat, p-Toluolsulfonylchlorid, Ben-zolsulfonylchlorid und dergleichen genannt werden. Unter diesen Säurehalogenidverbindungen wird vorzugsweise Ethylchlorcarbonat verwendet. Als Entsäuerungsmittel kann ein beliebiges bekanntes Mittel, das keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ergibt, verwendet werden, und Beispiele dafür sind tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diethylanilin, N-Methylmorpholin, Pyridin und dergleichen. Als Beispiele für das Lösungsmittel können aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, To-luol, Xylol, Petrolether und dergleichen; acyclische oder cyclische Ether, wie Diethylether, Dimethoxy-ethan, Tetrahydrofuran (THF), 1,4-Dioxan und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Ace-tophenon und dergleichen; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, genannt werden.
in der oben erwähnten Reaktion ist das Verhältnis der Menge des Carbonsäurederivates (II) zu der Menge des Amins (III) nicht spezifisch beschränkt, und im allgemeinen kann eine äquimolare bis überschüssige Menge des letzteren in bezug auf das erstere verwendet werden. Ferner können im allgemeinen vorzugsweise äquimolare bis geringfügig überschüssige Mengen des oben erwähnten Carbonsäurehalogenides und Sulfonylhalogenides sowie Entsäuerungsmittels in bezug auf das Carbonsäurederivat (II) verwendet werden. Die Reaktion kann entweder unter Kühlung oder bei Raumtemperatur und unter Erhitzen ausgeführt werden, und im allgemeinen kann die Reaktion vorzugsweise unter Bedingungen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt werden; im allgemeinen ist die Reaktion in ca. 0,5 bis 5 Stunden beendet.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 530 A5
Reaktionsschema 4:
(v)
ch2-y p(or3) (vi)
->
R
R
/
n-c ch2-p(or )2
(la)
In dem oben envähnten Reaktionsschema 4 sind R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert; und Y bedeutet ein Halogenatom.
Gemäss dem Reaktionsschema 4 kann eine erfindungsgemässe Carboxamidverbindung (la) hergestellt werden durch Umsetzung eines Halogenamidderivates (V) mit einem Phosphorigsäureester (VI),
Die oben erwähnte Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ergibt, z.B. in einem niederen Alkohol, einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff oder N,N-Dimethylformamid und dergleichen, ausgeführt werden, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt.
Bei der Ausführung der Reaktion ist das Verhältnis der Menge des Halogenamidderivates (V) zu der Menge des Phosphorigsäureesters (VI) im allgemeinen derart, dass eine überschüssige Menge des letzteren in bezug auf das erstere verwendet wird, und die Reaktion wird im allgemeinen bei 130 bis 180°C, vorzugsweise bei ca. 140 bis 150°C, ausgeführt; die Reaktionsdauer hängt von dem Typ des zu verwendenden Phosphorigsäureesters (VI) ab und beträgt im allgemeinen ca. 0,5 bis 3 Stunden,
Reaktionsschema 5:
ch2-p(orj)2
P2S5 (vii)
(la)
In dem obigen Reaktionsschema 5 sind R>, R2 und R3 wie vorstehend definiert.
Gemäss dem Reaktionsschema 5 kann eine erfingungsgemässe Thiocarboxamidverbindung (Ib) hergestellt werden durch Umsetzung einer Carboxamidverbindung (la) mit Phosphorpentasulfid (VII).
Die in der oben erwähnten Reaktion zu verwendende Carboxamidverbindung (la) wird mittels irgendeines der in den Reaktionsgleichungen 1 bis 4 dargestellten Verfahren erhalten, und die Umsetzung der genannten Carboxamidverbindung (la) mit Phosphorpentasulfid wird in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel können allgemein aprotische Lösungsmittel, z.B. tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; und Acetonitril und dergleichen, mit Vorteil verwendet werden. Unter diesen Lösungsmitteln wird vorzugsweise ein Gemisch aus Benzol und Pyridin verwendet, und das Verhältnis des Volumens des ersteren zu dem Volumen des letzteren beträgt im allgemeinen ca. 4:1 bis 5:1.
In der oben erwähnten Reaktion ist das Verhältnis der Menge der Verbindung (la) zu der Menge an
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 530 A5
Phosphorpentasulfid (VII) nicht spezifisch beschränkt und kann aus einem breiten Bereich gewählt werden; im allgemeinen kann eine äquimolare bis überschüssige Menge, vorzugsweise eine ca. 1,5fache bis 2,5fache molare Menge, des letzteren in bezug auf das erstere verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei ca. 70 bis 90°C, ausgeführt, und im allgemeinen ist die Reaktion in ca. 2 bis 10 Stunden beendet.
Die angestrebten erfindungsgemässen Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen, die nach den oben erwähnten Reaktionsschemata 1 bis 5 erhalten werden, können mittels herkömmlicher Trennungsmethoden, wie Extraktion mit Lösungsmitteln, Destillation, Umkristallisation, Säulenchromatographie, präpa-rative Dünnschichtchromatographie und dergleichen, isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen der allgemeinen Formel (I) können verwendet werden als aktiver Bestandteil in pharmazeutischen Präparaten für die Behandlung und Prophylaxe verschiedener Krankheiten, die durch Hyperlipidämie verursacht werden, wie Hyperchofe-sterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperphosphoiipidämie, Hyperlipacidämie und dergleichen, und zwar aufgrund ihrer hervorragenden pharmakologischen Aktivitäten, insbesondere ihrer Wirkungen zur Senkung der Lipidkonzentration im Blut, wie Wirkungen zur Senkung der Konzentrationen von Cholesterin, Triglyceriden, Phospholipiden, Fettsäuren und dergleichen im Blut. Ferner sind die erfindungsgemässen Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen der allgemeinen Formel (I) auch beträchtlich wirksam zur Prophylaxe und Behandlung von Arteriosklerose, die durch die oben erwähnten, durch Hyperlipidämie verursachten Krankheiten ausgelöst wird.
Zusätzlich zu den obigen Eigenschaften sind die erfindungsgemässen Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen der allgemeinen Formel (I) gekennzeichnet durch ihre pharmakologischen Aktivitäten, die während eines gewissen Zeitraums verlängert werden können, sowie durch ihre geringeren Toxizitäten; somit sind die Carboxamidderivate ganz geeignet als aktive Bestandteile für die Behandlung und Prophylaxe der oben erwähnten verschiedenen, durch Hyperlipidämie verursachten Krankheiten.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate für die Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämie enthalten als wesentlichen Faktor mindestens eine Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindung der allgemeinen Formel (I). Im allgemeinen werden die pharmazeutischen Präparate in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung in verschiedenen Präparateformen hergestellt durch Mischen der Carboxamidverbindung mit nicht toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, die gewöhnlich in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden; jedes so hergestellte pharmazeutische Präparat wird an einen Hyperllpidämiepatienten und/oder einen Arteriosklerosepatienten als Behandlungsmittel verabreicht oder zur Prophylaxe dieser Krankheiten verabreicht.
Als Beispiele für die nicht toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger, die gewöhnlich in Abhängigkeit von verschiedenen Präparateformen verwendet werden, können beliebige Typen von Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln, Füllstoffen, das Volumen erhöhenden Mitteln, Bindemitteln, Dispergiermitteln, Auflockerungsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Gleitmitteln, Excipientien und Netzmitteln genannt werden. Erforderlichenfalls können ferner lösende Hilfsmittel, Puffermittel, Konservierungsmittel, Färbemittel, Parfums, geschmackgebende Mittel und dergleichen, die gewöhnlich auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden, ebenfalls den pharmazeutischen Präparaten zugesetzt werden.
Die Formen der Verabreichungseinheiten der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate sind nicht spezifisch beschränkt und können aus einem breiten Bereich gewählt werden in Abhängigkeit von verschiedenen therapeutischen Zwecken, z.B. Präparate für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pillen, Sirupe, Flüssigkeiten, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen, Präparate für die parenterale Verabreichung, wie Injektionspräparate (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal und dergleichen), und Suppositorien. Unter diesen Präparaten werden diejenigen für die orale Verabreichung besonders bevorzugt.
Die pharmazeutischen Präparate können in den oben erwähnten verschiedenen Formen mittels üblicher Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können Präparate für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Granulate und Pillen, hergestellt werden mittels herkömmlicher Methoden unter Verwendung von Excipientien, z.B. Weisszucker, Lactose, Glucose, Stärke, Mannit usw.; Bindemitteln, z.B. Sirup, Gummiarabikum, Tragantgummi, Sorbit, Methylceliulose, Polyvinylpyrrolidon usw.; Auflockerungsmitteln, z.B. Stärke, Carboxymethylcellulose und ihr Calciumsalz, mikrokristalline Celluiose, Polyethylenglycole usw.; Gleitmitteln, z.B. Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Siliciumdioxid usw.; Netzmitteln, z.B. Natriumlaurat, Glycerin usw.
Bei der Herstellung von Injektionspräparaten und anderen flüssigen Präparaten, wie Emulsionen, Suspensionen und Siruppräparaten, können diese hergestellt werden mittels herkömmlicher Methoden und zweckmässig unter Verwendung von Lösungsmitteln, z.B. Ethanol, Isopropylalkohol, Propylengly-col, 1,3-ButyIenglycol, Polyethylenglycolen, Ricinusöl und dergleichen, zum Auflösen des aktiven Bestandteils; oberflächenaktiven Mitteln, z.B. Fettsäureestern von Sorbit, Fettsäureestern von Po-lyoxyethylensorbit, Estern von Polyoxyethylen, Polyoxyethylenethern von hydriertem Ricinusöl, Lecithin und dergleichen; Suspendiermitteln, z.B. Cellulosederivaten, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylceliulose und dergleichen, und natürlichen Gummis, wie Tragantgummi, Gummiarabikum und dergleichen; Konservierungsmitteln, z.B. Estern der p-Hydroxybenzoesäure, Benzalkoniumchlorid, Sorbitan-fettsäuresalzen und dergleichen.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
RO
CH 678 530 A5
Bei der Herstellung von Suppositorien können diese mit Hilfe von herkömmlichen Methoden und unter Verwendung von Excipientien, wie Polyethylenglycolen, Lanolin, Kokosnussöl und dergleichen, hergestellt werden.
Die Dosierungen der gewünschten pharmazeutischen Präparate für die Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämie gemäss der vorliegenden Erfindung können zweckmässig in Abhängigkeit von den Verabreichungsmethoden, der Form des Präparates, dem Alter des Patienten, dem Körpergewicht des Patienten, den Empfindlichkeiten des Patienten, den Bedingungen der Krankheit und anderen Faktoren gewählt werden. Im allgemeinen liegt die Menge des aktiven Bestandteils, die in jedem dieser pharmazeutischen Präparate enthalten sein soll, im Bereich von ca. 0,05 bis 80 mg/kg, vorzugsweise ca. 0,1 bis 50 mg/kg, des Körpergewichtes pro Tag.
Die vorliegende Erfindung wird mehr im einzelnen erklärt, indem die folgenden Beispiele, pharmazeutischen Präparatebeispiele und pharmakologischen Testergebnisse wiedergegeben werden. Jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht nur auf diese Offenbarungen beschränkt.
Beispiel 1
1,36 g (5 mMol) 4-Diethoxyphosphinoylmethylbenzoesäure und 0,40 g (5 mMol) 3-Amino-5-methyIisox-azol wurden in 15 ml trockenem N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöst. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 2 ml einer trockenen DMF-Lösung mit 1,00 g (5,5 mMol) Diethylphosphorocyanidat zugesetzt; dann wurden während 5 Minuten bei 0°C tropfenweise 3 ml einer trockenen DMF-Lösung mit 0,56 g (5,5 mMol) Triethylamin zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C und dann eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem ReaktionsgemisGh wurden 30 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethyiacetat extrahiert.
Die Ethylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie (eluiert mit Chloroform: Ethyiacetat = 1:1) unterworfen; dann wurden die rohen Kristalle aus BenzoI-n-Hexan umkristallisiert und ergaben 0,53 g 4-DiethoxyphosphinoyImethyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyI)-benzamid als farblose Nadeln.
Schmelzpunkt: 151 bis 152°G.
Beispiele 2 bis 6
Mit Hilfe einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 angewandten wurden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 6, die in Tabelle 1 wiedergegeben sind, hergestellt, wobei die in Beispiel 1 hergestellte Verbindung ebenfalls wiedergegeben ist.
10
O)
en
O) o
Ol 01
Ol o
$
è
co ol co o to Ol g
Tabelle 1
Beispiel . Nr. R
H3C
0 N
AJi-
2 h3cooc
_<7\)
Br N' Br
,2/"^ ^-CH2-|(ORÎ2
.R H
H
^T\-nh-
II
-H2CH2CV^/CH2^
r"
-ch2ch3 0
-ch2ch3 0
-CH2CH3
-CH2CH3 O
Schmelzpunkt
151-152 .
167-169
178,5-180,0
113-115
~CHnCH_ 0 179-180 £ J
Lösungsmittel für die Umkristallisa-(°C) tion
Benzol-n-Hexan
Benzol-n-Hexan
Benzol-n-Hexan
Benzol-n-Hexan
Benzol-n-Hexan
"CH2CH3 0 Oelige Substanz (*" 1H-NMR-'Spektraldaten sind unten angegeben)
(* 1h-nmr-Spektraldaten: (cdc13, innerer S.tandard: tms),
(cT-Wert : ppm) : 1.27 (t, J=7.0Hz, 6H) , 2.7-3.1 (m, 2H) , 3.19 (d, J=22.0Hz, 211),
3.4-4.0 (m, 2H) , 3.8-4.2 (m, 4H), 4.3-5.0 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H)
O X o>
S
00
01 co
0 >
01
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 530 A5
Beispiet 7
1,80 g (15 mMol) Indolin, 1,82 g (18 mMol) Triethylamin und 0,37 g (3 mMol) 4-Dimethylaminopyridin wurden in 30 mi trockenem Dîchlorethan gelöst; zu dieser Lösung wurden unter Rühren bei 0°C langsam 30 ml einer trockenen Dichlormethanlösung mit 5,21 g (15 mMol) 4-DiethoxyphosphinoylmethyIben-zoylchlorid zugetropft. Nachdem das Rühren 10 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt worden war, wurden 50 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und dieses mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe einer Kieselgel-Säulenchromatographie (eluiert mit Chloroform:Ethylacetat = 1:1) gereinigt.
Die rohen Kristalle wurden aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, wobei 3,90 g 1-(4-Diethoxy-phosphinoylmethylbenzoyl)-indolin in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 93,0 bis 94,5°C.
Beispiel 8 bis 26
Mittels einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 7 angewandten wurden die Verbindungen der Beispiele 8 bis 26, die in Tabelle 2 wiedergegeben sind, hergestellt. In Tabelle 2 sind auch die in den Beispielen 7 und 27 hergestellten Verbindungen erwähnt.
12
o>
o dsp
Nr.
7
8
9
10
11
12
13
Ol Ol 4* ^
oi o en o
03 co oi o fO M
Ol o
Ol
Ol
Tabelle 2 . * /"""V
R£*H.>CH21
-p(or )
R
CH2CH2CH2"
Q
r^0CH2?H\\ fi
H
r"
-CH2CH3
~ch2ch3
_x_
0
-ch2ch3 o.
-CH2CH3
-CH2Ch3 0
Schmelz-punkt CC)
93 »0-94,5
133-135
66-68 168-170'
0 145,0-146,5
Lösungsmittel für die IMcristallisation
Benzol-ri-Hexan
Benzol-n-Hexan
Diethylether-n-Hexan
Benzol-n-Hexan
Dichlormethan-Diethylether
Br-
Br-
conh,
coch.
h h
-ch2ch3 0
-CH2Cii3
168-170
121-122
Chloroform-n-Hexan
Benzol-n-Hexan
O)
en o> o
Ol 01
Ol o
Ä
4* p
CO or gäbelié 2 (Fortsetzung)
Nr, R
14
15
R
h h
R*
-ch2ch3
~gh2ch3
Br
16
(H3C)2
"-O-
h
-ch2ch3
17
h
-CH2CH3
18 H3CS\JT
h
-CH2CH3
19 h2n02s-q- « -chnch.
2 3
«
Ö o S o 01
Schmelzpunkt (ç° )
Lösungsmittel für die IMcristallisation
111,5-112,5 Benzol-n-Hexan
15315-154,5 Benzol-n-Hexan
149-150
Dichlormethan-Diisopropylether
140-142
Benzol-n-Hexan
150-153
Benzol-n-Hexan
263-265 Methanol
(Zersetzung)
«
a> en oi o 01 o
è
co
O Ol
Tabelle 2 (Portsetzung)
Beispiel Nr.
20
R
%JrU-
R
r~
h ~ch2ch3
21 h0c-c
3 «"Vk // O
h
-ch2ch3
22 Cl
CO
23 Cl
-o
N
■o
H
h
-CH2CH3
-ch2ch3
24
25
26
o
N
O
h
H
h
-CH2CH3
-CH2chj
~ch2ch3
27
ch2ch2ch2-
-ch2ch3
Schmelzpunkt ("O
182,5-183,5 182-183
112-114,5
116-117
126,5-127,5
141-143
125-127 96-97
Lösungsmittel für die Umkristallisation
Chloroform-n-Hexan
Chloroform-n- Hexan
Benzol-n-Hexan
Benzol-n-Hexan
Benzol-n-Hexan
Chloroform-n-Hexan Benzol-n-Hexan
Benzol-n-Hexan
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 530 A5
Beispiel 27
0,77 g (2,0 mMol) 1-(4-Diethoxyphosphinoylmethylbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 1,0 g (4,6 mMol) Phosphorpentasulfid wurden in einem Lösungsmittelgemisch suspendiert, das aus 20 ml wasserfreiem Benzol und 5 ml wasserfreiem Pyridin bestand. Diese Suspension wurde 7 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde das Gemisch in 50 ml Eiswasser gegossen, und die wässrige Schicht wurde mit 4-normaIer Salzsäure angesäuert, dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der so erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe einer Kieselgel-Säulenchromatographie (eluiert mit Chlo-roform:Ethylacetat = 1:1) gereinigt. Die rohen Kristalle wurden aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, wobei 0,23 g 1-[(4-Diethoxyphosphinoylmethylphenyl)-thiocarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von gelblichen Kristallen erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 96 bis 97°C.
Beispiel 28 bis 54
Mittels einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 7 angewandten wurden die Verbindungen der Beispiele 28 bis 54, die in der folgenden Tabelle 3 wiedergegeben sind, hergestellt.
16
o o
Ol en
Ol o
è!
O
CO en co o ro en
8
Ü1
Tabelle 3
r"
t /——\
R
2/
-p(oir)
Beispiel Nr. r3
R"
28 Br
0
29 n
0 , k
Il / —— \
30 H2N"C\_i/
h h
x
\J~ H5C2"°-C-(CH2,3- -CH2CH3 °
-ch2ch3 o
-ch2ch3 o
Schmelzpunkt (°C)
Lösungsmittel für die IMcristallisation
Oelige Substanz (** H-NMR-Spektral-
daten sind unten angegeben)
162-164
223-225
Chloroform-n-Hexan
Chloroform-n-Hexan
31
32
33
h3c-o-<
h
H
h
-ch2ch3 0
-ch2ch3
-CH2CH3
108-109
162-163
106-107
Benzol-n-Hexan
Benzol-n-Hexan
Benzol-n-Hexan
0> Ol Ol 4*
O Ol o Ol
4V CO
O Ol
Tabelle 5 (Portsetzung)
Beispiel r
2 3
-ch2ch3
-ch2ch3
~ch2ch3
"ch2ch3
■ch2ch3
conhch,
ty i,i
Schmelzpunkt (°G)
110-111 172-173
167-168
178-179 135,5-136,5
136-139
Lösungsmittel für die IMcristallisation
Benzol-n-Hexan Benzol-n-Hexan
Chloroform-n-Hexan Q
x
0
ä
01
ë
Chloroform-n-Hexan 2î Benzol-n-Hexan
Benzol-n-Hexan o
o en en ^
o en o uï
o
Cd en
Tabelle 3 (Portsetzung)
Beispiel ^ 2
——— —— .conhch2ch2 —
40 Br
H
-CH2CH3
41
O"s0"O"
42 bt
\
H
-CH2CH3
-ch2ch3
43
h3c-^\ //
0
Cl
44 n
45 Br-'
Br
H
H
H
CONH-^^-Cl
-ch2ch3
-ch2ch3
-CH2CH3
ro io -*•
en o en en
Schmelz- Lösungsmittel für punkb (°C) die Umkristallisation
159-160 Chloroform-n-Hexan
170-171 Chloroform-n-Hexan
85-86 Diethylether-
n-Hexan
124,5-126,5 Benzol-n-Hexan 116>5-117,5 Benzol-n-Hexan 219-221 Chloroform-n-Hexan
Ol ut J*. £ co
Ul O Ul O Ol
Tabelle 3 (Portsetzung)
R3
H -CH2CH3
H -CH2CH3
H -CH2CH3
H -CH2CH3
H -CH2CH3
fo cjl
£
öi cn
Schmelz- Lösungsmittel für punkt (°C) die Umkristallisa-t ion
Oelige Substanz
(*** NMR-Spektraldaten sind unten angegeben)
Oelige Substanz o
(**** NMR-Spektraldaten z
o>
sind unten angegeben)
Ol CO
o
166-168 Benzol-n-Hexan g;
134-135 Benzol-n-Hexan
166-167 Chloroform-n-Hexan
«>
O & Ol -k
O Ol o Ol
4*. O
co ro iu -*■
o Ol o Ol
Beispiel
Nr. r3
51
52
53
54
Tabelle 3 (Fortsetzung)
«2 _3 r r
CH-
H
H
H
H
-ch2ch3
-ch2ch3
-ch2ch3
"ch2ch3
Schmelz-Punkt (°C)
202-204
170-171
Lösungsmittel für die lMa?ista.llisation
Chloroform-n-Hexan
191,5-193,5 Chloroform-n-tìexan
Chloroform-n-Hexan
201-203
Chloroform-n-Hexan
Fussnote: NMR-Spektraldaten
(**) Produkt von Beispiel 28 (£~Wert: ppm)
1.18 (t, J=7.0Hz, 6H), 1.24 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.8-2.0 (m, 2H) ,
2.37 (t, J=7»8Hz3 2H), 3,06 (t, J=22.0Hz, 2H), 3.8-1.0 (m, 6H),
4.11 <q, Js7f5Ha, 2H), 6.90 (d, J=8.2Hz> 2H), 7.1-7.4 (m, 6h)
Ci Q
Ol Ol
Ol o
Sì
4* o co 01
03 O
ro Ol o
Ol
Ol
NMR-Spekfcraldaten (Fortsetzung)
(***) Produkt von Beispiel 46 (g-Wert: ppm)
1.25 (tf J=7.0Hz f 6H), 3.22 (d, J=22.1Hz, 2H), 3.9-4.1 (m,
6.9-7:2 (m, 3H), 7.4-7.6 (m, 3H) , 7.65 (d, J*2.5Hz, 1HJ , 7.97 (d, J=11.6Hz, 2H), 8.37 (d, J*7.9Hz, 1H), 8.5 (br. s, 8.82 (d, J»8.9Hz, 1H), 11.8 (br. s, 1H)
(****) Produkt von Beispiel 47 (S-Wert: ppm)
1.26 (t, J=7.0Hz, 6H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.21 (d, J=22.0Hz, 3.6-4.0 (m, 4H) , 3.9-4.1 (m, 4H), 6.9-7.5 (m, 9H) ,
7.87 (d, J=7.9Hz, 2H), 8.47 (d, J=8.9Hz, 1H), 9.96 (s, 1H)
«•>
«;•
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 530 A5
Pharmazeutisches Präparatebeispiel 1 Herstellung von Tabletten
Tabletten (1000 Tabletten), von denen jede 250 mg 6-Brom-1-(4-diethoxyphosphinoylmethylbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (im folgenden als «Verbindung A» bezeichnet) als aktiven Bestandteil enthielt, wurden gemäss der folgenden Formulierung hergestellt:
Bestandteile
Menge (g)
Verbindung A
250
Lactose
33,3
(Japanische Pharmacopoe-Qualität)
Maisstärke
16,4
(Japanische Pharmacopoe-Qualität)
Calciumcarboxylmethylcellulose
12,8
(Japanische Pharmacopoe-Qualität)
Methylcellulose
6,0
(Japanische Pharmacopoe-Qualität)
Magnesiumstearat
1,5
(Japanische Pharmacopoe-Qualität)
Gesamtmenge
320 g
Gemäss der oben erwähnten Formulierung wurden Verbindung A, Lactose, Maisstärke und Calcium-carboxymethylcellulose gründlich miteinander gemischt,* dann wurde das Gemisch unter Verwendung einer wässrigen Lösung von Methylcellulose in körnige Form übergeführt, worauf das so erhaltene Granulat durch ein Sieb (Nr. 24) getrieben wurde, das Granulat, das das Sieb passiert hatte, mit Magnesium-stearat gemischt wurde und das so erhaltene Gemisch dann in Tablettenform gepresst wurde.
Pharmazeutisches Präparatebeispiel 2
Herstellung von Kapseln
Hartgelatinekapseln (1000 Kapseln), von denen jede 4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(2-benzoyl-4-bromphenyQ-benzamid (im folgenden als «Verbindung B» bezeichnet) als aktiven Bestandteil enthielt, wurden gemäss der folgenden Formulierung hergestellt.
Bestandteile
Menge (g)
Verbindung B
250
Kristalline Cellulose
30
(Japanische Pharmacopoe-Qualität)
Maisstärke
17
(Japanische Pharmacopoe-Qualität)
Talkum
2
(Japanische Pharmacopoe-Qualität)
Magnesiumstearat
1
(Japanische Pharmacopoe-Qualität)
Gesamtmege
300 g
Gemäss der oben erwähnten Formulierung wurden alle diese Bestandteile fein pulverisiert; dann wurden die pulverisierten Bestandteile gründlich gemischt, so dass ein gleichmässiges Gemisch entstand. Das Gemisch wurde in eine Gelatinekapsel für die orale Verabreichung mit der gewünschten Grösse abgefüllt, um ein Kapseipräparat herzustellen.
23
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CK
CH 678 530 A5
Pharmazeutisches Präparatebeispiel 3
Herstellung eines Granulats
Ein Granulat (1000 g), das 500 mg/g 4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-acetyl-2-bromphenyl)-benz-amid (im folgenden als «Verbindung C» bezeichnet) als aktiven Bestandteil enthielt, wurde gemäss der folgenden Formulierung hergestellt.
Bestandteile
Menge (g)
Verbindung C
500
Maisstärke
250
(Japanische Pharmacopoe-Qualität)
Lactose
100
(Japanische Pharmacopoe-Qualität)
Kristalline Cellulose
100
(Japanische Pharmacopoe-Qualität)
Calciumcarboxymethylcellulose
40
(Japanische Pharmacopoe-Qualität)
Hydroxypropylcellulose
10
(Japanische Pharmacopoe-Qualität)
Gesamtmenge
1000 g
Gemäss der oben erwähnten Formulierung wurden die Verbindung C, Maisstärke, Lactose, kristalline Cellulose und Calciumcarboxymethylcellulose gründlich gemischt; dann wurde eine wässrige Lösung von Hydroxypropylcellulose zu dem Gemisch zugesetzt und dieses geknetet, dann unter Verwendung einer Extrudier-Granulier-Maschine in ein Granulat übergeführt und dieses bei 50°C 2 Stunden lang getrocknet, um das gewünschte körnige Präparat herzustellen.
Pharmakologische Tests
Zunahme (Prozent) der Konzentration des Plasma-HDL-Cholesterins (HDLC) im Serum und Abnahme (Prozent) der Konzentration der Plasma-Triglyceride (TG) im Serum, die beide von einer erfindungsgemässen Carboxamidverbindung der allgemeinen Formel (I) bewirkt werden, wurden folgendermassen bestimmt.
Testmethoden
7 Wochen alte männliche Wistar-Ratten wurden verwendet.
Die Testverbindung wurde zwei (2) Tage lang bei einer täglichen Dosis von 300 mg/kg Körpergewicht oral an jede von sechs (6) Ratten in der Testgruppe verabreicht. Das Dosierungsvehikel war 0,5%ige Natriumcarboxymethylcelluloselösung, und das Dosierungsvolumen betrug 5 ml/kg Körpergewicht.
Ähnlich wie mit den Ratten in der Testgruppe verfahren wurde, wurde jeder von sechs (6) Ratten in der Kontrollgruppe oral lediglich 0,5%ige Natriumcarboxymethylcelluloselösung verabreicht.
Am Tag 2 wurde nach Hungern während 20 Stunden mit einer heparinisierten Spritze Blut aus dem Sinus jugularis entnommen. Plasma wurde durch Zentrifugieren erhalten.
Das Plasma-HDLC wurde bestimmt nach Fällung anderer Lipidfraktionen mit Heparin und Ca2+ [HDL-C Kit-N (hergestellt von Nihon Shoji Kabushiki Kaisha)].
Die Plasma-TG wurden unter Anwendung einer Modifizierung der Methode von Van Handel [Clin. Chem.7,241 (1961)] [Triglyceride G-Test Wako (hergestellt von Wako Pure Chemicals Co., Ltd.)]. Die Zunahme (Prozent) der Plasma-HDLC-Konzentration wurde aus der folgenden Formel berechnet:
(Plasma-HDLC-Konzentration Zunahme (« = der Testgruppe) ■
(Plasma-HDLC-Konzentration der Kontrollgruppe)
24

Claims (9)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 CH 678 530 A5 Die Abnahme (Prozent) der Plasma-TG-Konzentration wurde aus der folgenden Formel berechnet: (Plasma-TG-Konzentration Abnahme (*) = der TeatgrappeQ : z 10Q (Plasma-TG-Konzentration der Kontrollgruppe ) Testresultate Die Testresultate sind in der folgenden Tabelle 4 wiedergegeben: Tabelle 4 Testverbindung Zunahme (%) der Plasma-HDLC-Konzentration Abnahme (%) der Plasma-TG-Konzentration Verbindung von Beispiel 13 222 83 Verbindung von Beispiel 14 267 48 Verbindung von Beispiel 15 235 79 Verbindung von Beispiel 20 206 66 Verbindung von Beispiel 21 332 61 Verbindung von Beispiel 22 207 60 Verbindung von Beispiel 24 168 60 Verbindung von Beispiel 25 222 59 Verbindung von Beispiel 33 148 65 Verbindung von Beispiel 42 171 85 Verbindung von Beispiel 43 271 67 Verbindung von Beispiel 50 184 79 Pateritansprüche
1. Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen der allgemeinen Formel (I):
(I):
»2/
N-C
ch2-p(oit)2 o
(i)
worin R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom;
eine Niederalkylgruppe;
eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Carbamoylgruppe, einer N-(NiederalkyI)-carbamoylgruppe, einer N-(Cycloalkyl)-carbamoylgruppe, einer N-(Phenyl)-carbamoylgruppe, die Halogenatome, Niederalkoxygruppen oder Niederalkylgruppen als Substituenten in dem Phenylring aufweisen kann, einer N-(Phenyl-niederalkyl)-carbamoylgruppe, einer Niederalkanoylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer N,N-Di-(niederalkyl)-amino-gruppe, einer Phenylthiogruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylsulfinylgruppe, einer
25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 530 A5
Phenyìsulffnylgruppe, einer 4-Phenylpiperazinylcarbonylgruppe, einer 4-(Phenyl-niederalkyl)-pipera-zinylcarbonylgruppe, einer Piperidinyicarbonylgruppe und einer Sulfamoylgruppe besteht; eineNiederalkoxycarbonylniederalkylgruppe;
eine Pyridylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Niederaikoxygruppe und einer Niederalkoxycarbonylgruppe besteht;
eine N-Phenylaminogruppe;
eine Naphthylgruppe, die Halogenatome als Substituenten aufweisen kann;
eine Pyrimidinylgruppe;
eine Isoxazolylgruppe, die Niederalkylgruppen als Substituenten aufweisen kann; oder eine N-Phthalazinylaminogruppe;
bedeuten oder
Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die aus der Gruppe gewählt rst, die aus einer lndolin-1-ylgruppe, einer 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-l-ylgruppe, die Halogenatome als Substituenten aufweisen kann, einer 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylgruppe, einer 2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-ylgruppe, die eine Phenylgruppe in der 2- oder 3-Stellung des Benzoxazinrings aufweisen kann, und einer Phenothiazin-10-ylgruppe, die Halogenatome als Substituenten in dem Benzotring aufweisen kann, besteht;
wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sein dürfen; und wenn eines der Symbole R1 und R2 eine Niederalkylgruppe ist, das andere eine Phenylgruppe ist, die gleichzeitig ein Halogenatom und eine Benzoylgruppe als Substituenten aufweist; oder wenn eines der Symbole R1 und R2 eine Phenylgruppe ist, die ein Halogenatom als Substituenten aufweist, das andere eine Niederalkoxycarbonylniederalkyl-gruppe ist; und wenn ferner eines der Symbole Ri und R2 eine Phenylgruppe ist, das andere eine N-Phenylaminogruppe ist;
R3 eine Niederalkylgruppe bedeutet; und X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet.
2. Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom;
eine Niederalkylgruppe; oder eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer N-(Niederalkyl)-carbamoylgruppe, einer Niederalkanoylgruppe und einer Benzoylgruppe besteht; bedeuten oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1,2,3,4-TetrahydrochinoIin-1-ylgruppe, die Halogenatome als Substituenten aufweisen kann, bilden;
wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sein dürfen und, wenn eines der Symbole R1 und R2 eine Niederalkylgruppe ist, das andere eine Phenylgruppe ist, die gleichzeitig ein Halogenatom und eine Benzoylgruppe als Substituenten aufweist, und keines der Symbole R1 und R2 eine Phenylgruppe ist, die ein Halogenatom als Substituenten aufweist;
R3 eine Niederalkylgruppe bedeutet; und X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet.
3. Carboxamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Carboxamidverbindung aus der Gruppe gewählt ist, die aus
4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-benzoyl-2-bromphenyl)-benzamid, 4-DiethoxyphosphinoyImethyl-N-(4-chlor-2-benzoylphenyl)-N-meihyl-benzamid, 4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-[4-chlor-2-(N-methyIcarbamoyl)-phenyl]-benzamid, 4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-[4-brom-2-(N-methylcarbamoyl)-phenyl]-benzamid, 4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-acetyl-2-chIorphenyl)-benzamid, 4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-brom-2-benzoylphenyl)-benzamid, 4-Dieihoxyphosphinoylmethyl-N-(4-chlor-2-benzoyIphenyl)-benzamid und 6-Brom-1-(4-diethoxyphosphinoylmethylbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin besteht.
4. Verfahren zur Herstellung von Carboxamidverbindungen der allgemeinen Formel (la):
worin R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, durch Kondensieren eines Carbonsäurederivates der allgemeinen Formel (II):
1
O
ch2-p(or3)2
O
(Ia)
26
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 530 A5
ch--p(or )_
^ il z
O
(XI)
worin R3 wie oben definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III):
t1
R
r
2/
nh
(iii)
worin R1 und R2 wie oben definiert sind.
5. Verfahren zur Herstellung von Carboxamidverbindungen der allgemeinen Formel (la):
ch_ —p ( or ) _
^ II ^
(la)
worin R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, durch Umsetzung eines Carbonsäurechloridderiva-tes der allgemeinen Formel (IV):
ch2-p(orj).
ä n £
O
worin R3 wie oben definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III): ,1
(iv)
R
\nh
(iii)
R
worin R1 und R2 wie oben definiert sind.
6. Verfahren zur Herstellung von Carboxamidverbindungen der allgemeinen Formel (la):
R
\
2/
O
tl
N-C-'
ch_—p(or ) ^ »
(Ia)
27
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 530 A5
worin R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, durch Überführung eines Carbonsäurederivates der allgemeinen Formel (II):
CH2~P(OR )2 0
(II)
worin R3 wie oben definiert Ist, in ein gemischtes Säureanhydrid davon und anschliessende Umsetzung des gemischten Säureanhydrids mit einem Amin der allgemeinen Formel (III):
R
NH
(III)
R
2/
worin R1 und R2 wie oben definiert sind.
7. Verfahren zur Herstellung von Carboxamidverbindungen der allgemeinen Formel (la):
CH~-P(OR K
/ n /
O
(la)
worin R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, durch Umsetzung eines Halogenamidderivates der allgemeinen Formel (V):
(V)
worin R1 und R2 wie oben definiert sind; und Y ein Halogenatom bedeutet, mit einem Phosphorigsäure-ester der allgemeinen Formel (VI):
P(OR3)3 (VI)
worin R3 wie oben definiert ist.
8. Verfahren zur Herstellung von Thiocarboxamidverbindungen der allgemeinen Formel (Ib):
' CH_,-P(OR )_ (Ib)
Z n £
o worin R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, durch Umsetzung einer Carboxamidverbindung der allgemeinen Formel (la):
28
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 530 A5
R
2^
•v " N-C
CHo-P(0R3)„
JL \X £»
O
(la)
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, mit Phosphorpentasulfid der Formel (VII):
P2S5(VII)
9. Pharmazeutisches Präparat für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperlipidämie, das als aktiven Bestandteil eine Carbox- bzw. Thiocarboxamidverbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 enthält.
29
CH2429/89A 1988-06-29 1989-06-29 CH678530A5 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16308288 1988-06-29
JP15278489 1989-06-15
JP1160171A JPH0745508B2 (ja) 1988-06-29 1989-06-21 カルボン酸アミド誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH678530A5 true CH678530A5 (de) 1991-09-30

Family

ID=27320347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH2429/89A CH678530A5 (de) 1988-06-29 1989-06-29

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4971957A (de)
AU (1) AU606808B2 (de)
CA (1) CA1339370C (de)
CH (1) CH678530A5 (de)
DE (1) DE3921188C2 (de)
ES (1) ES2017820A6 (de)
FR (1) FR2633624B1 (de)
GB (1) GB2220206B (de)
IT (1) IT1235532B (de)
NL (1) NL194239C (de)
SE (1) SE469895B (de)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4945109A (en) * 1988-08-24 1990-07-31 Buckman Laboratories International, Inc. Ester of carbamic acid useful as a microbicide and a preservative
EP0524146A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-20 Ciba-Geigy Ag Aminosubstituierte Piperazinderivate
US5384319A (en) * 1993-01-06 1995-01-24 Ciba-Geigy Corporation Aminoalkylphenyl compounds
US5380726A (en) * 1993-01-15 1995-01-10 Ciba-Geigy Corporation Substituted dialkylthio ethers
TW260664B (de) * 1993-02-15 1995-10-21 Otsuka Pharma Factory Inc
DE69425804T2 (de) * 1993-06-17 2001-02-08 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonsäurediesterderivate
US5527786A (en) * 1993-08-20 1996-06-18 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivatives
WO1997012903A1 (en) * 1995-10-04 1997-04-10 Warner-Lambert Company Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an sh2 domain to cognate phosphorylated proteins
CN1070863C (zh) * 1995-12-27 2001-09-12 大塚制药工场株式会社 膦酸二酯衍生物
US6495032B2 (en) 1999-05-19 2002-12-17 Dynetek Industries Ltd. Filter arrangement
US6844367B1 (en) * 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
AU2001250783A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
IL156315A0 (en) * 2000-12-07 2004-01-04 Cv Therapeutics Inc Abca-1 elevating compounds
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7569725B2 (en) 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
WO2006071940A2 (en) 2004-12-23 2006-07-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Enzyme modulators and treatments
EP2049124A4 (de) * 2006-07-20 2010-02-10 Merck & Co Inc Phosphorderivate als histondeacetylasehemmer
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
ES2550057T3 (es) 2006-11-02 2015-11-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Métodos para sintetizar sales farmacéuticas de un inhibidor del Factor Xa
KR20100014811A (ko) 2007-04-20 2010-02-11 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 골수증식성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제
CN102256493A (zh) 2008-10-29 2011-11-23 迪赛孚尔制药有限公司 表现出抗癌活性和抗增殖活性的环丙烷酰胺及其类似物
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
KR102708177B1 (ko) 2018-01-31 2024-09-23 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양의 치료를 위한 병용 요법
IL276398B2 (en) 2018-01-31 2026-03-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for mastocytosis
EP3938363A1 (de) 2019-03-11 2022-01-19 Teva Pharmaceuticals International GmbH Festkörperformen von ripretinib
LT4013412T (lt) 2019-08-12 2026-03-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinibas, skirtas virškinamojo trakto stromos navikų gydymui
PT4013412T (pt) 2019-08-12 2026-03-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Ripretinib para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais
CN115243681B (zh) 2019-12-30 2024-08-16 德西费拉制药有限责任公司 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物
HRP20231699T1 (hr) 2019-12-30 2024-05-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primjene
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61151199A (ja) * 1984-12-26 1986-07-09 Otsuka Pharmaceut Factory Inc カルボン酸アミド誘導体
CA1274919A (en) * 1985-07-27 1990-10-02 Akio Ohba Method of forming curved surfaces and the apparatus
JPH0651625B2 (ja) * 1986-12-29 1994-07-06 株式会社大塚製薬工場 高脂質血症治療剤
US4822780A (en) * 1987-07-08 1989-04-18 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Carboxamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL194239B (nl) 2001-06-01
CA1339370C (en) 1997-08-26
SE8902326L (sv) 1989-12-30
DE3921188A1 (de) 1990-01-18
FR2633624A1 (fr) 1990-01-05
AU3707889A (en) 1990-01-04
ES2017820A6 (es) 1991-03-01
DE3921188C2 (de) 1997-08-14
FR2633624B1 (fr) 1996-07-05
GB2220206A (en) 1990-01-04
US4971957A (en) 1990-11-20
NL194239C (nl) 2001-10-02
GB2220206B (en) 1992-05-20
GB8914891D0 (en) 1989-08-23
NL8901652A (nl) 1990-01-16
IT1235532B (it) 1992-09-09
SE469895B (sv) 1993-10-04
SE8902326D0 (sv) 1989-06-28
IT8967528A0 (it) 1989-06-28
AU606808B2 (en) 1991-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH678530A5 (de)
DE69624143T2 (de) Phosphonsaurediester-derivate
DE69027235T2 (de) Xanthinderivate
DE69631774T2 (de) 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin derivate
EP0272208B1 (de) Aromatisch substituierte Azacyclo-alkylalkandiphosphonsäuren
EP0000113B1 (de) Dihydropyridazone, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel sowie Dihydropyridazone zur Verwendung für therapeutische Behandlung
DE2935451A1 (de) Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
AT393507B (de) Neue purinylribofuranuronsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische praeparate
CH652398A5 (de) Thiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
EP0052300B1 (de) C-3 verknüpfte 1,4-Dihydropyridine, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69328165T2 (de) Neue piperazincarboxamide
DD290884A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyridyl- und pyrimidylderivaten
EP0010130B1 (de) Sila-substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE69406853T2 (de) Alpha Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DD233847A5 (de) Verfahren zur herstellung von methylendiphosphon-derivaten mit antireuhmatischen eigenschaften
EP0326981B1 (de) 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate und deren Herstellung
DE69516849T2 (de) Pyridazinon-derivate
EP2029580B1 (de) Neue indol-pyrrol-derivate zur behandlung proliferativer und inflammatorischer krankheiten
DE69911946T2 (de) Phosphonsäure-diester-derivate
DE10044905A1 (de) (2-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methanol-Derivate als nikontinische Acetylcholinrezeptor Agonisten
EP0690066B1 (de) Phosphinsäure-Derivate, deren Herstellung sowie deren Verwendung
KR950006546B1 (ko) 카르복사마이드 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 제조방법
DE3850215T2 (de) 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-chinolon-4-oxim-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung davon.
DE69128845T2 (de) 4-[3-(4-Oxothiazoldinyl)]butynylamine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
EP0211157A1 (de) Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Präparate

Legal Events

Date Code Title Description
PFA Name/firm changed

Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL FACTORY, INC.

Free format text: OTSUKA PHARMACEUTICAL FACTORY, INC.#115,AZA-KUGUH.,TATEIWA, MUYA-CHO#NARUTO-SHI/TOKUSHIMA-KEN (JP) -TRANSFER TO- OTSUKA PHARMACEUTICAL FACTORY, INC.#115,AZA-KUGUH.,TATEIWA, MUYA-CHO#NARUTO-SHI/TOKUSHIMA-KEN (JP)

PL Patent ceased