DD233847A5 - Verfahren zur herstellung von methylendiphosphon-derivaten mit antireuhmatischen eigenschaften - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Methylendiphosphonsaeure-Derivaten der allgemeinen Formel, in der R1 - eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, - eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen - eine gegebenenfalls durch ein Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe, oder - einem Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, der ein oder zwei unter Stickstoff und Schwefel ausgewaehlte Heteroatome enthaelt; Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet; R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe - CONH2 bedeutet; R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methylgruppe substituierte Benzyl- oder Phenyl-Gruppe ist; oder auch R2 und R3 zusammengenommen eine Gruppe (CH2)m bedeuten, wo m gleich 4 oder 5 ist, und schliesslich n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 darstellt, unter der Bedingung, dass R1 von CH3 verschieden ist, wenn Alk-CH2-CH2, R2R3H und n0 bedeuten, sowie der Salze der genannten Derivate mit Mineralsalzen oder organischen Basen, gekennzeichnet dadurch, dass es darin besteht, phosphorige Saeure und gegebenenfalls Phosphortrichlorid in einem geeigneten Loesungsmittel mit einem Nitril der Formel oder einem Amid der Formel, in denen R1, R2, R3, Alk und n wie vorstehend definiert sind, zu erhitzen.

Description

oder
— einen Heterocyclus mit 5 oder 5 Ringgliedern darstellt, der ein oder zwei unter Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält;
Alk einegeradeoderverzweigteAlkylengruppemiti bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet;
R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe-CONH2 bedeutet;
R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder
eine Methylgruppe substituierte Benzyl- oder Phenyl-Gruppe ist; oder auch
R2 und R3 zusammengenommen eine Gruppe (CH2)m bedeuten, wo m gleich 4 oder 5 ist, und schließlich η eine ganze Zahl von 0,1 oder 2 darstellt, unter der Bedingung, daß Ri von CH3 verschieden ist, wenn Alk = -CH2-CH2-, R2=R3=H und η = 0 bedeuten,
sowie der Salze der genannten Derivate mit Mineralbasen oder organischen Basen, gekennzeichnet dadurch, daß es darin besteht, das Amid der Formel
IL-S- Alk - C - N
1 J, U
in der R1, R2, R3, Alk und η wie vorstehend definiert sind, mit phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 5O0C und 1000C zu erhitzen und gegebenenfalls die auf diese Weise enthaltene Säure in eines ihrer Salze umzuwandeln.
2. Verfahren zur Herstellung von Methylendiphosphonsäure-Derivaten der Formel I nach Punkt 1, in der R2 und R3 Wasserstoff sind, gekennzeichnet dadurch, daß es darin besteht, ein Nitril der Formel
R4-S-AIk-ClT
1 4.
in der R1, Alk und η wie vorstehend definiert sind, in Anwesenheit von phosphoriger Säure bei einer Temperatur zwischen 14O0C und 200°C zu erhitzen und gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltene Säure in eines ihrer Salze umzuwandeln. 3. Verfahren zur Herstellung von Methylendiphosphonsäure-Derivetrr der Formel I nach Punkt 1, in der R2 und R3 Wasserstoff sind, gekennzeichnet dadurch, daß es darin besteht, ein Nitril der Formel
IL - S - Alk -t CN
in der R1, Alk und η wie in Punkt 1 definiert sind zu einer Lösung von Phosphortribromid in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit von Wasser zu geben, die erhaltene Mischung bei einer Temperatur zwischen 300C und 700C zu rühren und gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltene Säure in eines ihrer Salze umzuwandeln.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Methylendiphosphonsäure-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit anti-inflammatorischer und anti-rheumatischer Wirkung.
Die erfindunasaemäß heraestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Indem DE-PS 2754821 ist eine Verbindung der Formel I bekannt, worin RiXCH3; η = 0; Alk = -CHz-CH2-und R2=R3=H bedeuten, beschrieben, sowie die Alkali- und Erdalkali-Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen werden angewandt in der Textilindustrie als Zusatzstoffe bei der Wasserbehandlung. Therapeutische Eigenschaften werden nicht erwähnt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit anti-inf lammatorischer und anti-rheumatischer Wirkung.
OH
OH (I)
Darlegung des Wesens der Erfindung i
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden. ;
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
hergestellt, .
in der
R1 — eineAlkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
— eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
— eine gegebenenfalls durch ein Halogen, eineAlkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe ein-oder mehrfach substituierte Phenylgruppe,
oder
— einen Heterocyclus mit 5 bis 6 Ringgliedern darstellt, der ein oder zwei unter Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält;
Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet;
R2 Wasserstoff, eineAlkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe-CONH2 bedeutet;
R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder
eine Methylgruppe substituierte Benzyl- oder Phenyl-Gruppe ist; oder auch R2 und R3 zusammengenommen eine Gruppe (CH2L bedeuten,
wo m gleich 4 oder 5 ist, und schließlich η eine ganze Zahl von 0,1 oder 2 darstellt.
Die Säuren der Formel I eignen sich zur Bildung von Salzen mit Mineralbasen oder organischen Basen. Diese Salze bilden einen wesentlichen Bestandteil der Erfindung. Eine der Verbindungen der Formel I wurde bereits beschrieben, jedoch in keinem Fall ihre therapeutischen Eigenschaften erwähnt.
So beschreibt das DE-PS 2754821 die Verbindung der Formel I, wo R i=CH3; η = 0; Alk = -CH2-CH2-und R2=R3=H sind. Dieses Patent beansprucht ebenfalls die entsprechenden Alkali-und Erdalkali-Salze sowie die Verwendung der Produkte als Zusatzstoffe bei der Wasserbehandlung in der Textilindustrie und Papierherstellung. Die anderen Verbindungen der Formel I sind neu. Die vorliegende Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. In dem Fall, wo in den Verbindungen der Formel IR2=R3=H ist, verwendet man als Ausgangsprodukt ein Nitril der Formel R1S-AIk-CN, in der R1, Alk
! I
; (O)n ;
und η die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen. Diese Verbindungen werden nach bekannten Methoden hergestellt, entweder durch Einwirkung eines Alkalicyanide auf ein ω-Brom-alkylmercaptan der Formel R1S-AIk-Br oder durch
; (O)n
Einwirkung eines ω-Halogen-Nitrils auf ein Thiol in Anwesenheit einer Mineralbase.
In dem Fall, wo η = 0 und Alk = -CH2-CH2- sind, besteht eine Variante des Verfahrens darin, das Thiol R1SH mit Acrylnitril in Anwesenheit einer organischen Base umzusetzen, gemäß dem von C. D. HURD und L. L. GERSHBEIN (J. Amer. Chem. Soc. 692328,1947) beschriebenen Verfahren.
-3- /Z/HZ
Das auf diese Weise hergestellte Nitril wird anschließend in Anwesenheit von phosphoriger Säure im Verlauf von einer oder einigen Stunden auf eine Temperatur zwischen 1400C und 200°C erhitzt.
Eine Variante dieses Verfahrens besteht in der Zugabe des Nitrils zu einer Lösung von Phosphortribromid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, und in Anwesenheit der stöchiometrischen Menge an Wasser. Die Temperatur der Mischung kann je nach Fall zwischen 20°C und 70°C variieren. Die Mischung wird anschJießend während einer Zeitdauer gerührt, die von einigen Stunden bis zu einem Tag schwanken kann, wobei die Temperatur zwischen 300C und 70°C beträgt.
Welche Bedeutung die Substituenten R2 und R3 auch immer haben mögen, man kann die Verbindungen der Formel I auch
ausgehend von den Amiden R1-S-AIk-C-N ^ 2 als Anfangsprodukte herstellen, wobei R1, n, AIk, R2 und R3 wie vorstehend
definiert sind.
Diese Amide ergeben sich in bekannter Art und Weise aus den Säuren R1-S-AIk-COOH, beispielsweise durch Einwirkung von
1 i HN^
Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid auf die Säure und anschließender Reaktion mit dem Amin "*<·. R3 Das auf diese Weise hergestellte Amid wird dann mit phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethoxyethan, 2 bis 6 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 500C und 1000C erhitzt. Die auf diese Weise erhaltenen Phosphorsäuren können nach bekannten Methoden in eines ihrer Salze überführt werden. Diese Operation wird in einem warmen Lösungsmittel derart durchgeführt, daß das Salz durch Abkühlung kristallisiert, gegebenenfalls nach Zugabe eines dritten Lösungsmittels.
Ausführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung gegeben.
Beispiel 1
1-Amino-2(4-methyl-thiophenyl)-ethyliden-1,1-diophosphonsäure-TetranatriumsaIz-Dihydrat (SR 42710)
Formel I: E, = -/ \- CH0 η = 0: Alk = -CH„-
Ep = Ro ~ H
a) 4-Methyl-thiophenyl-acetonitril,
hergestellt nach der von A. A. SANTILLI (C. A. 75 P 5935 S) beschriebenen Methode.
b) 1-Amino—2-(4—methyl-thiophenyl)-ethyliden-1,1-diophosphonsäure
Zu einer Lösung von 133g Phosphortribromid in 150 ml Dioxan gibt man bei 300C 40 g4-Methyl-thiophenyl-acetonitril und läßt unter Rühren 30 Minuten lang reagieren. Dann fügt man tropfenweise 27 g Wasser hinzu und kühlt die Reaktionsmischung in der Weise, daß die Temperatur 7O0C nicht übersteigt.
Nach 3 Stunden Reaktion bei 700C konzentriert man teilweise das Dioxan und fällt das Produkt durch Zugabe von Wasser. Nach Filtrieren des Niederschlages und Waschen mit Wasser und Aceton wird als letztes getrocknet.
Eine Lösung von 5 g des vorstehenden Produktsund 2,5 g Natriumhydroxid in 100 ml destilliertem Wasser wird 5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird warm filtriert und anschließend auf 500C abgekühlt; danach gibt man 100 ml Methanol hinzu und läßt die Mischung weiter abkühlen. Der Niederschlag wird filtriert, mit Methanol gewaschen und anschließend bei 800C unter Vakuum getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,8g des Tetranatriumsalzes der 1-Amino-2-(4-methyl-thiophenyl)-ethyliden-1,1-diphosphonsäure; FP > 3000C.
Elementaranalyse mit 2 Molekülen Wasser
Berechnet C% 23,95 H% 3,35 N% 3,10 S% 7,10
Gefunden 23,67 3,28 3,06 6,83
Beispiel 2
1-Amino-3-(3-trifluormethyl-thiophenyl)-propyliden-1,1-diphosphonsäure-Tetranatriumsalz-Trihydrat (SR 42707 A)
Formel I R1 = -/ λ ; η = 0; Alk = -(CH2J2-; R2=R3=H
a) 3-(3-Trifluormethyl-thiophenyl)-propionitril
48ml Acrylnitril werden tropfenweise zu einer Lösung von 61 g 3-Tfifluormethyl-thiophenol und 2ml Piperidin gegeben, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb von 200C hält. Dann läßt man die Mischung 48 Stunden lang stehen und nimmt sie in 300 ml Ether auf. Nach Waschen mit Wasser und anschließender Trocknung der etherischen Lösung konzentriert man diese. Man erhält ein Öl, das über Kieselerde (230-400 Mesh) chromatographiert wird. Die mit einer Hexan-Aceton-Mischung (90/10) eluierte Fraktion liefert das erwartete Produkt in Form eines Öls (21 g), das mittels Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Eluant: IsooroDvlether) durch einen Rf-Wert von 0.6 charakterisiert wird.
-4- IiI öi
b) Tetranatriumsalz der i-Amino-S-O-trifluormethyl-thiophenylJ-propyliden-U-diophosphonsäure-Trihydrat Zu einer Lösung von 25g Phosphortribromid in 40 ml Dioxan gibt man tropfenweise bei einer 70°C nicht überschreitenden Temperatur 10,5g des vorstehenden Nitrils. Man erhitzt dann 3 Stunden lang auf 800C, kühlt die Mischung ab und fügt 150ml Wasser hinzu. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert, mit Ethyletherund dann mit Aceton gewaschen und schließlich unter Vakuum getrocknet. Der getrocknete Niederschlag wird in einer Lösung von 500 mg Natriumhydroxid in 15 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung filtriert, wonach man 50 ml Methanol hinzufügt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Methanol und dann mit Ether gewaschen und liefert nach Trocknung 1,5g des erwarteten Salzes; Fp > 3000C.
Elementaranalyse mit 3 Molekülen Wasser
Berechnet C% 22,48 H% 3,01 N% 2,62
Gefunden 22,21 2,38 2,33
Beispiel 3 1-Amino-3-(3,4-dichlor-thiophenyl)-propyliden-1,1-diphosphonsäure-Monohydrat (SR 42683)
Formel I R1 = . J /V-Gl ; η = 0; Alk = (CH2)2; R2=R3=H
a) 3-(3,4-Dichlor-thiophenyl)-propionitril
10g 3,4-Dichlorthiophenol werden zu einer Lösung von 0,2ml Piperidin in 4ml Acetonitril gegeben. Man rührt die Mischung dann 20 Stunden lang bei 2O0C und destilliert anschließend unter einem Druck von 0,2mm Quecksilber. Man erhält 12g des erwarteten Produkts in Form eines farblosen Öls, das zwischen 138°C und 1420C destilliert. Dieses Öl wird mittels Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Kieselgel 60 F 54: Merck) mit Isopropyletherals Eluant durch einen Rf-Wertvon 0,53 charakterisiert.
b) i-Amino-S-fS^-dichlor-thiophenyO-propyliden-IJ-diphosphonsäure-Monohydrat
Zu einer Lösung von 10 ml Phosphortribromid in 18 ml Dioxan gibt man innerhalb von einer Minute 12 g des vorstehenden Nitrils. Die Mischung wird dann 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend werden 5,5 ml destilliertes Wasser zugegeben, wobei man die Temperatur der Mischung auf 30°C hält. Dann erhitzt man 3 Stunden lang auf 600C. Die gekühlte Mischung wird dann in 200 ml Aceton aufgenommen, dem man 10 ml Wasser zufügt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und dann mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 11,5 g des erwarteten Produkts; FP = 260-2610C (trocken).
Elementaranalyse mit 1 Molekül Wasser
Berechnet C% 26,10 H% 3,65 N% 3,38
Gefunden 25,3 3,26 3,58
Beispiel 4 Tetranatriumsalz der 1-Aminc—3-(3,4-dichlor-thiophenyl)-propyliden-1,1-diphosphonsäure-Monohydrat (SR 42683 A)
Formel IR= -/ \ Cl ; η = 0; Alk = (CH2J2; R2=R3=H
11,4g der in Beispiel 3 hergestellten Säure (SR 42683) werden bei 500C mit einer Lösung von 4,6g Natriumhydroxid in 125ml Wasser behandelt. Nach vollständiger Auflösung gibt man 300ml Methanol hinzu. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol und dann mit Ether gewaschen, um nach Trocknung unter Vakuum bei 800C 12,6g des erwarteten Tetranatriumsalzes zu ergeben; Fp > 300°C.
Elementaranalyse mit 1 Molekül Wasser
Berechnet C% 21,52 H% 2,21 N% - 2,79
Gefunden 21 2,41 2,51
Beispiel 5 Tetranatriumsalz der 1-Amino-4-thiophenyl-butyliden-1,1-diphosphonsäure-Trihydrat (SR 42718 A)
Formel I R1=-' \ ; η = 0; Alk = (CH2)3; R2=R3=H
a) 4—Thiophenyl-butyronitril,
hergestellt nach der von J.W. LYNN (CA. 56 11441 e) beschriebenen Methode.
b) Tetranatriumsalz der 1-Amino—4—thiophenyl-butyliden-i.i-diphosphonsäure-Trihydrat
15,8g 4-Thiophenyl-butyronitril werden bei 20cC innerhalb von 2 Minuten Phosphortribromid in 25ml Dioxan gegeben. Nach 12 Stunden bei 20°C gibt man 10ml destilliertes Wasser hinzu, wobei man die Temperatur bei 0°C hält und erhitzt anschließend 3 Stunden lang auf 500C bis 600C. Anschließend gibt man 100 ml Wasser hinzu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, Aceton und schließlich mit Methanol und trocknet dann unter Vakuum. Nach der Trocknung wird das Produkt in einer Lösung von 8,5g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser aufgenommen.
Nach vollständiger Auflösung gibt man 200 ml Methanol zu der Mischung. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und anschließend bei 8O0C unter Vakuum getrocknet. Man erhält 17,9 g des erwarteten Produkts; FP > 3000C.
Elementaranalyse mit 3 Molekülen Wasser
Berechnet C% 24,85 H% 3,96 N% 2,89
Gefunden 24,42 3,92 2,88
Beispiel 6 Tetranatriumsalz der 1-Amino—4—(4-chlor-thiophenyl)-buty!iden-1,1-diphosphonsäure (SR 42509 A)
Formel I R1= J \ Gl ; η = 0; Alk = (CH2)3; R2=R3=H
-~-\jr -
a) 4-(4-Chlor-thiophenyl)-butyronitril
Zu einer Lösung von 4g Natrium in 200ml Methanol fügt man 44g 4-Chlor-thiophenol. Nach fünfminütigem Erhitzen unter Rückfluß gibt man langsam 32g 4-Chlor-butyrbnitril hinzu. Man erhitzt anschließend 3 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt dann und konzentriert die Lösung unter Vakuum.
Der Rückstand wird in 300 ml Isopropylether aufgenommen. Diese Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend konzentriert. Der Rückstand wird destilliert und die Fraktion, die zwischen 15O0C und 1550C bei einem Druck von 0,03 mm Quecksilber destilliert, abgetrennt. Man erhält auf diese Weise 53,5 g des erwarteten Nitrils in Form eines farblosen Öls, das mittels Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Kieselgel 60 F 54 Merck) mit Isopropylether als Eluant durch einen Rf-Wert von 0,64 charakterisiert wird.
b) Tetranatriumsalz der 1-Amino—4—(4—chlorthiophenyl-butyliden-IJ-Diphosphonsäure
21,1g 4-(4-Chlor-thiophenyl)-butyronitril werden innerhalb von 5 Minuten zu einer Lösung von 19,6ml Phosphortribromid in 30 ml Dioxan gegeben, wobei man die Temperatur bei 300C hält. Die Mischung wird dann 20 Stunden lang bei 30°C und anschließend 2 Stunden lang bei 45°C gerührt. Man gibt daraufhin 50ml Wasser hinzu und läßt dabei die Temperatur auf 8O0C ansteigen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und dann in 100ml Wasser aufgenommen. Die Mischung wird eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und nach Abkühlung wird der unlösliche Anteil filtriert, mit absolutem Alkohol gewaschen und schließlich in einer 5%igen· Natriumhydroxidlösung aufgenommen. Nach vollständiger Auflösung gibt man 500 ml Methanol hinzu. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, um 12,5 g des erwarteten Produkts zu ergeben; Fp > 3000C.
Elementaranalyse C% 25,90 N% 3,02
Berechnet 26,25 3,10
Gefunden
Beispiel 7 Tetranatriumsalz der 1-Amino-4-thiocyclohexyl-butyliden-1,1-diphosphonsäure-Monohydrat (SR 42684 A)
Formel I R1= / H \ ; η = 0; Alk = (CH2J3; R2=R3=H
a) 4—Thiocyclohexyl-butyronitril
Zu einer Lösung von 3,5g Natrium in 75m! Methanol gibt man 18g Cycloh?";vnthiol. Man rührt eine Stunde lang bei 2O0C,fügt anschließend 14,2ml 4-Chlor-butyronitril hinzu und erhitzt die Mischung 3 Stunden lang unter Rückfluß, bevor man sie unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 300 ml Ether aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und konzentriert. Der unter einem Druck von 0,03 mm Quecksilber destillierte Rückstand liefert 20,8g eines farblosen Öls, das zwischen 12O0C und 125°C destilliert. Das auf diese Weise hergestellte 4-Thiocyclohexyl-butyronitril wird mittels Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Kieselgel 60 F 54 Merck) unter Verwendung von Isopropylether als Eluant durch einen Rf-Wert von 0,70 charakterisiert.
b) Tetranatriumsalz der 1-Amino—4—thiocyclohexyl-butyliden-i.i-diphosphonsäure-Monohydrat
Die Mischung von 11g phosphoriger Säure und 10g 4-Thiocyclohexyl-butyronitril wird 3 Stunden lang auf 16O0C erhitzt. Der Rückstand wird in 40 ml Wasser aufgenommen; er kristallisiert zu einem gelben Feststoff, der mit Wasser, Aceton und schließlich mit Ether gewaschen wird. Diese Verbindung wird in einer Lösung von 1,5g Natriumhydroxid in 70 ml destilliertem Wasser aufgenommen. Man erhitzt die Mischung unter Rühren auf 50°C bis zur vollständigen Auflösung, läßt erkalten und gibt 250 ml Methanol hinzu. Der erhaltene farblose Niederschlag wird filtriert, mit Methanol gewaschen und anschließend bei 800C unter einem Druck von 0,1 mm Quecksilber getrocknet; Fp > 3000C.
Elementaranalyse mit 1 Molekül Wasser
Berechnet C% 26,49 H% 4,67 N% 3,08
Gefunden 25,93 4,90 3,04
Beispiel 8 Dinatriumsalz der 1-Amino-5-(2-thiopyridyl)-pentyliden-1,1-diphosphonsäure (SR 42709 A)
r \
I R1= Jl \> ; η = 0;
Formel I R1= Jl \> ; η = 0; Alk = (CH2)4; R2=R3=H
Elementaranalyse C% 30,00
Berechnet 30,00
Gefunden
a) EM2-Thiopyridyl)-valeronitril
Zu einer Lösung von 2,26g Natrium in 200ml Methanol gibt man nach und nach 10g2-Mercaptopyridin und 20g 6-Bromvaleronitril. Nach 3 Stunden Erhitzen am Rückfluß konzentriert man unter Vakuum. Der Rückstand wird in 200 ml Ether aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und konzentriert. Man erhält auf diese Weise 15g des erwarteten Nitrils, das mittels Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Kieselgel 60 F 54 Merck) unter Verwendung von Isopropylether als Eluant durch einen RrWertvon 0,39 charakterisiert wird.
b) Dinatriumsalz der 1-Amino-5-(2-thiopyridyl)-pentyliden-1,1-diphosphonsäure
Man erhitzt die Mischung von 10,2g 5-(2-Thiopyridyl)-valeronitril und 12g phosphoriger Säure 1 Stunde lang auf 150°C und anschließend 3 Stunden lang auf 17O0C. Nach Abkühlung wird die Mischung in 100ml Wasser aufgenommen und 2,5g Natriumacetat zugegeben.
Die Mischung wird dann zweimal mit Ether extrahiert und die wäßrige Phase abgetrennt, zu dieser letzteren gibt man 300 ml Methanol. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol und dann mit Ether gewaschen und schließlich in einer Wasser-Methanol-Mischung (60/40) rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4,2g des erwarteten Produkts; Fp > 3000C.
H% 4,03 N% 7,00
4,20 7,02
Beispiel 9
Dinatriumsalz der i-Aminc—e-thiopropylhexyliden-IJ-diphosphonsäure (SR 42708 A) Formel I R1= -(CH2)^-CH3; η = 0; AIk = -(CH2)5; R2=R3=H
a) i-Cyano-5-thiopropyl-pentan
Zu einer Lösung von 8g Natrium in 600ml Ethanol gibt man nach und nach 26g Propanthiol und anschließend 45g 1-Cyano-5-brom-pentan. Nach 6 Stunden Erhitzen unter Rückfluß verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand anschließend in 500 ml Wasser auf und extrahiert mit Ether. Die konzentrierte organische Phase liefert nach Chromatographie über eine Kieselgel-Kolonne (230-240 Mesh) 28g des erwarteten Nitrils, das mittels Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Kieselgel 60 F 54 Merck) unter Verwendung von Isopropylether als Eluant durch einen Rf-Wertvon 0,60 charakterisiert wird (Rf = 0,10 mit einerAceton-Hexan-Mischung 1:9 als Eluant),
b) Dinatriumsalz der 1-Amino-6-thiopropyl~hexyliden-1,1-diphosphonsäure
Eine Lösung von 17,5g 1-Cyano-5-thiopropylpentan und 20g phosphorige Säure wird 1 Stunde lang auf 1500C und 2 Stunden lang auf 1800C erhitzt. Nach Abkühlung wird der Niederschlag in Aceton aufgenommen, filtriert und getrocknet. Anschließend nimmt man in einer Lösung von 40g Natriumacetat in 400ml Wasser auf. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert. Daraufhin fügt man 400 ml Methanol zu der wäßrigen Lösung und filtriert den Niederschlag. Nach Trocknung erhält man 11,5g des erhaltenen Produkts; Fp > 300°C.
H% 5,57 N% 3,7
5,84 3,46
Beispiel 10 Mononatriumsalz der 1-Methylamino-4-(4-chlor-thiophenyl)-butyliden-1,1-diphosphonsäure (CR 43140 A)
Formel I R1= // \\_m ; η = 0; Alk = (CH2J3; R2-CH3
Elementaranalyse C% 28,6
Berechnet 28,1
Gefunden
R3 = 4
Man erhitzt eine Mischung von 20g N-Methyl-(4-chlor-thiophenyl)-butyramid, 10ml Phosphortrichlorid, 13g phosphoriger Säure und 100ml Dimethoxyethan 3 Stunden lang unter Rückfluß. Dann läßt man die Mischung 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen und zentrifugiert die Kristalle. Man wäscht mit Methanol und dann mit Aceton. Gewicht: 25g. Man bringt die auf diese Weise erhaltene Säure in 250 ml Wasser in Suspension, gibt anschließend 15g Natriumacetat hinzu und erhitzt 3 Stunden lang unter Rückfluß.
Nach Abkühlung zentrifugiert man den Feststoff, wäscht mit Methanol, dann mit Ether und trocknet. Gewicht: 24,25g; Fp > 2600C.
alyse
H% 4,16 N% 3,40
3,85 3,46
Elementaranalyse C% 32,09
Berechnet 32,09
Gefunden
Beispiele 11 bis 22
Man verfährt wie in Beispiel 10, jedoch unter Abänderung des Amids als Ausgangsverbindung und erhält die Produkte der Formel I mit η = 0, die in der Tabelle 1 zusammengefaßt sind. Wenn die Säure nach Abkühlung der Reaktionsmischung nicht kristallisiert, dampft man unter Vakuum bis zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Zur Herstellung der Natriumsalze kann man auch das Natriumacetat durch Natriumhydroxid ersetzen.
Tabelle I
Bei- Nr. des
spiel SR-Codes R,
Säure oder Salz Schmelzpunkt Fp 0C (berechneter Wert)
11 43141
(CH2J3 -CH3 -CH3
Säure Fp: 202 C: 35,70 (35,63) H: 4,99 ( 4,73) N: 3,47 ( 3,43)
12 43162A
<CH2)3 H
Dinatriumsalz Fp > CHo mit 1H2O
C: 38,70 (38,50)
H: 3,94( 4,19) N: 2,65 ( 2,63)
13 43164
-(CH2J6CH3
Säure Fp: 222 C: 41,42 (41,79) H: 6,37 ( 6,14) N: 2,99 ( 3,04)
14 43163
-(CH2)B
Säure Fp: 208 C: 40,61 (40,59) H: 5,68 ( 5,45) N: 3,11 ( 3,15)
15 43175A
Cl
Dinatriumsalz Fp >
mit 3 H2O
C: 32,80 (32,95)
H: 3,56 ( 3,94)
N: 2,26 ( 2,40)
16 43176
Säure Fp: 194mit2H2O C: 41,64 (41,60) H: 4,53 ( 4,82) N: 2,76 ( 2,79)
17 43 299 B
Dinatriumsalz Fp >
mit 2 H2O
C: 32,03 (32,07)
H: 5,05 ( 5,15)
N: 3,09( 3,11)
18 43 404 A UM3—L.ri2— (CH2J4 H -CH3 Monoatriumsalz Fp > 300
C: 28,34 (28,00)
H: 5,55 ( 5,87)
N: 4,26 ( 4,08)
19 43376A
(CH2J2 H
-CH3
Monokaliumsalz Fp >
mit1 H2O
C: 28,36 (28,39)
H: 3,24 ( 3,68)
N: 2,99 ( 3,01)
<CH2)S H
-CH3
DikaliumsalzFp>300 mit 2 H2O C: 31,47 (31,13) H: 5,89 ( 6,22) N: 2,76 ( 2,79)
21 43369A
-CH-CH2- H -CH2CH2CH3
DinitriumsalzFp:260 mit 1H2O C: 36,96 (36,61) H: 5,69 (5,48) N: 3,07 (3,05)
22 43 354 A
(CH2)F4 H
-CH3
Dinatriumsalz Fp >
mit V3H2O
C: 31,20 (31,38)
H: 4,40 (4,45)
Beispiel 23 4-Thiophenyl-1-ureido-butyliden-1,1-diphosphonsäure (SR 43142)
= η; Ji2 - -υ-
Alk = (GH2)3
Man trägt 10g 1-Amino-4-thiophenyl-butyliden-1,1-diphosphonsäure (Beispiel 5) unter Rühren in 45g schmelzenden Harnstoff (15O0CKeJn und hält diese Temperatur 90 Minuten lang aufrecht. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 500 ml Aceton und filtriert in der Wärme den unlöslichen Anteil ab. Man führt diese Behandlung von neuem mit 11 Aceton durch und zentrifugiert. Man löst den unlöslichen Anteil in Wasser und schickt ihn über eine sulfonische Harz-Kolonne, die zuvor mit2N HCI aktiviert wurde. Nach Verdampfen des Wassers erhält man einen Feststoff, der mit Methylenchlorid verrieben wird. Man erhält schließlich 5,6 g eines farblosen Feststoffs; Fp: 125 0C bis 1300C.
Elementaranalyse
Berechnet C% 34,38 H% 4,72 N% 7,29
Gefunden 34,10 4,74 7,27
Beispiel 24 4-(4-Chlorphenylsulfinyl)-1-methylamino-butyliden-1,1-diphosphonsäure (SR 43264)
Formel I R1 = -P \- Cl; η = 1 ; Alk = (CR2) y, R2 = H; R3 = CH3
Man erhitzt die Mischung von 8,5g N-Methyl-4-(4-chlorphenylsulfinyl)-butyramid, 4ml Phosphortrichlorid, 8g phosphorige Säure und 50 ml 1,2-Dimethoxyethän 3 Stunden lang unter Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel unter Vakuum bis zur Trockne und nimmt den Rückstand in siedendem Wasser auf. Man zentrifugiert den Feststoff, wäscht mit Wasser, dann mit Methanol und erhält 6g eines Feststoffs; Fp > 260°C.
Elementaranalyse — mit Wasser
Berechnet C% 31,27 H% 4,67 N% 3,30
Gefunden 31,28 4,78 3,32
Beispiel 25 Mononatriumsalz der 1-Methylamino-4-(4-methy!-phenylsulfonyl)-propy!iden-1,1-diphosphonsäure (SR 43370 A)
Formel I
ι = \ 7-GH3' n = 2;
R-3 =s Cn ο
Alk = (CH2)2; R2 = H
Man erhitzt die Mischung von 9,5g N-Methyl-3-(4-methylphenylsulfonyl)-propionamid, 9ml Phosphortrichlorid, 6g phosphoriger Säure und 50 ml 1,2-Dimethoxyethan3 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum bis zur Trockne und nimmt den Rückstand in 200ml siedendem Wasser auf. Nach Abkühlung filtriert man die Lösung und fügt 20g Natriumacetat hinzu. Man läßt die Mischung 12 Stunden lang stehen, zentrifugiert den Feststoff und wäscht ihn zweimal mit Wasser und dann mit Aceton.
Das rohe Natriumsalz wird in 100ml destilliertem Wasser in Suspension gebracht. Man setzt 1ml konzentrierte Salzsäure hinzu und erhitzt 30 Minuten lang unter Rückfluß. Nach Abkühlung zentrifugiert man den Niederschlag und wäscht ihn mit Wasser und mit Methanol. Nach Trocknung erhält man 3,6g des erwarteten Produkts; Fp > 3000C.
Elementaranalyse
Berechnet C% 32,12 H% 4,41 N% 3,41
Gefunden 31,79 4,21 3,39
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorteilhafterweise als anti-inflammatorische und anti-rheumatische Medikamente verwendet, deren pharmakologische Eigenschaften auf die folgende Art und Weise verdeutlicht werden:
„in vivo"—Versuch: Zusatz-Arthritis
Die Injektion von Mycobacterium ruft bei der Ratte eine Polyarthritis hervor, die in einigen Aspekten an die rheumatische
Human-Arthritis erinnert.
Versuchsprotokoll
Eine Suspension von Mycobacterium Tuberculosis (0,4mg) in Paraffinöl (0,05 ml) wird auf intradermalem Weg in den Schwanz männlicher Sprague-Dawley-Ratten mit einem mittleren Gewicht von 150g injiziert.
Nach 15 Tagen sortiert man die Tiere aus, die die ausgeprägtesten Arthritis-Symptome zeigen. Diese Ratten werden in zwei
Gruppen zu je 14 Tieren aufgeteilt.
Die Tiere der ersten Gruppe werden 6 Tage pro Woche, und zwar 3 Wochen lang, behandelt:
— entweder auf subcutanem Weg in Dosen von 0,32/nmol/kg/Tag,
— oder auf oralem Weg in einer Dosis von 0,16mmol/kg/Tag.
Die zweite Gruppe erhält ein Placebo-Präparat und dient als Kontrolle.
Nach 3 Wochen Behandlung wird die Hälfte der Tiere jeder Gruppe getötet, die andere Hälfte wird zwei Wochen lang ohne
Behandlung gelassen und dann ebenfalls getötet.
Nach der Tötung wird die hintere, rechte Pfote im Bereich des tibiotarsenalen Gelenks abgetrennt und anschließend gewogen.
Für jede Halbgruppe bestimmt man das Mittel und den Standardfehler der Gewichte.
Die Wirkung des Produkts wird ausgedrückt in der prozentualen Veränderung des mittleren Gewichts der behandelten arthritischen Rattenpfoten in bezug auf das der unbehandelten arthritischen Rattenpfoten (Kontrolle).
Die mit den verschiedenen erfindungsgemäßen Produkten erhaltenen Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammengefaßt. Für jedes der getesteten Produkte wurde die therapeutische Aktivität ausgedrückt im Prozentsatz der
Inhibierung des Pfotengewichts nach drei Wochen Behandlung.
Für einige Produkte wurden ebenfalls die nach fünf Wochen erhaltenen Resultate erwähnt, und zwar drei Wochen Behandlung,
gefolgt von zwei Wochen ohne Behandlung.
Tabelle 2
Produkt-Nr.
Weg der Verabreichung
% Inhibierung des Pfotengewichts amtndeder BehändlungpWochen)
2 Wochen nach dem Ende der Behandlung
42 509 A 42 683 AA
42 708 A 42709A 42710A 42718A
43 140A 43141 43142 43162A 43163 43164 43175A 43176 43 264 43 299 B 43 304 A 43 354 A 43 368 A 43369A 43 370 A 43 376 A
oral
oral
oral
oral
oral
oral
subcutan
subcutan
subcutan
subcutan
subcutan
subcutan
subcutan
subcutan
subcutan
subcutan
subcutan
subcutan
subcutan
subcutan
subcutan
subcutan
28 0 19 35 52 36 37 49 35 35 22 52 29 25 30 44 20 38 32 38
22
13 22
14
7 16
Diese Resultate zeigen eine bedeutende antirheumatische Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte nach einer
Behandlungsdauer von drei Wochen.
Dabei muß festgestellt werden, daß diese Wirkung auf einem erhöhtem Niveau aufrechterhalten bleibt und in einigen Fällen
sogar zwei Wochen nach dem Ende der Behandlung noch zunimmt.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Produkte wenig toxisch. Sie können in der Human-Therapeutikzur Behandlung von Erkrankungen mit inflammatorischen Phänomenen verwendet werden, und insbesondere zur Behandlung von arthritischen Zuständen. Vor al lern können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung v:;n rheumatischer Polyarthritis eingesetzt
werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die ein erfindungsgemäßes Derivat als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger- oder Füllstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in für eine Verabreichung auf oralem, endorectalem und parenteralem Weg geeigneten Formen vorliegen. Es kann sich hierbei insbesondere um Gele oderTabletten handeln, die eine Wirkstoffmenge
von 10 bis 500mg/Einheitsform enthalten.
Die tägliche Dosierung dieser Produkte kann beim Erwachsenen in der Größenordnung von 100 mg bis 5 g pro Tag liegen, verteilt auf mehrere Einzelgaben. Als Beispiel kann die folgende galenische Zusammensetzung angegeben werden:
SR 42 708 200 mg
Aerosil 1 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Stärke STARX 1500 96 mg
300 mg

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung von Methylendiphosphonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
    (D
    — eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    — eine Cyclo-alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
    — eine gegebenenfalls durch ein Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eineTrifluormethylgruppe ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe,
DD85272782A 1984-01-26 1985-01-25 Verfahren zur herstellung von methylendiphosphon-derivaten mit antireuhmatischen eigenschaften DD233847A5 (de)

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