CH681960A5 - - Google Patents

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CH681960A5
CH681960A5 CH2125/91A CH212591A CH681960A5 CH 681960 A5 CH681960 A5 CH 681960A5 CH 2125/91 A CH2125/91 A CH 2125/91A CH 212591 A CH212591 A CH 212591A CH 681960 A5 CH681960 A5 CH 681960A5
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CH
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mass
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nifedipine
light
chlorophyll
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CH2125/91A
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Margit-Kricsfalussy Dr Nagy
Rita Balazs
Judit Marcisz
Katalin-Nagy Wagner
Eva Judit-Juhasz Tajthy
Attila Dr Mandi
Margit Dr Csoergo
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

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CH 681 960 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft feste Arzneimittelpräparate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfin-dungsgemässen Arzneimittelpräparate beziehungsweise erfindungsgemäss herstellbaren Arzneimittelpräparate enthalten lichtempfindliche und gegebenenfalls schlecht wasserlösliche Wirkstoffe.
Es ist bekannt, dass die Herstellung von lichtempfindliche Wirkstoffe enthaltenden Arzneimittelpräparaten beträchtliche Probleme verursacht. Durch Lichteinwirkung entstehen Zersetzungsprodukte, die wirkungslos sind beziehungsweise sogar eine ungünstige Wirkung haben können.
Durch die Arzneimittelbücher wird die zulässige Menge der Zersetzungsprodukte immer mehr beschränkt. Es ist ferner bekannt, dass auch aus schwer wasserlöslichen Wirkstoffen nur unter grossen Schwierigkeiten feste Arzneimittelformulierungen hergestellt werden können. Die schwer wasserlöslichen Wirkstoffe werden einesteils von den bei der Arzneimittelherstellung verwendeten Träger- und Hilfsstoffen nur schlecht gelöst, zum anderen wird der Wirkstoff aus dem Präparat nur schwer herausgelöst.
Daraus ergibt sich, dass die Formulierung von lichtempfindlichen und schlecht löslichen Wirkstoffen zu festen Arzneimittelzubereitungen für den Fachmann eine schwierige Aufgabe ist, die Arzneimittelindustrie jedoch einen ständig steigenden Bedarf an derartigen Formulierungsmöglichkeiten hat.
Die dargelegten Probleme treten insbesondere bei der Herstellung von festen Zubereitungen aus lichtempfindlichen und schlecht wasserlöslichen Dihydropyridin-Derivaten auf.
Einer der wichtigsten Vertreter dieser Wirkstoffklasse ist das 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin (Nifedipin). Nifedipin ist eines der verbreitetsten eingesetzten Calciumantagonisten, es dient zur Behandlung von akuten und chronischen ischämischen Herzkrankheiten, hohem Blutdruck sowie cerebralen und peripherischen Kreislaufstörungen.
Es ist bekannt, dass Nifedipin eine ausserordentlich lichtempfindliche und schlecht wasserlösliche Substanz ist (GB-P 1 362 627). Wegen der hohen Lichtempfindlichkeit des Stoffes entstehen sehr leicht Zersetzungsprodukte, insbesondere Nitro- und Nitrosoderivate. Die maximal zulässige Menge dieser Zersetzungsprodukte wird von den Arzneimittelbüchern streng geregelt. Nach USP 20 XXII darf die Menge der Nitroverbindungen höchstens 2,0 Masse-%, die der Nitrosoverbindungen höchstens 0,5 Masse-% betragen. Infolge seiner geringen Wasserlöslichkeit löst sich das Nifedipin nur schlecht in den zur Herstellung von festen Arzneimittelzubereitungen verwendeten Träger- und Hilfsstoffen, gleichzeitig ist die Herauslösbarkeit des Wirkstoffes aus der Zubereitung ausserordentlich schlecht, was ein Hemmnis für eine zureichende Resorption darstellt.
Eine bevorzugte Form der nifedipinhaltigen Arzneimittelpräparate ist die Weichgelatinekapsel, deren Herstellung infolge der erwähnten Lichtempfindlichkeit und Schwerlöslichkeit des Nifedipins eine schwierige Aufgabe ist. Aus der Literatur sind zur Herstellung nifedipinhaltiger Weichgelatinekapseln zahlreiche Verfahren bekannt. Gemäss GB-P 1 362 627 werden in die Kapselwand lichtundurchlässige deckende (sog. opalisierende) Stoffe, zum Beispiel Titandioxyd oder Calciumcarbonat, und gegebenenfalls in einem bestimmten Wellenlängenbereich das Licht absorbierende synthetische Farbstoffe, zum Beispiel Gelborange, Erythrosin, eingearbeitet. Das Vorliegen der opalisierenden Komponente ist zwingend, das der synthetischen Farbstoffe vorteilhaft. Die farbigen opalisierenden Komponenten, zum Beispiel Eisenoxydpigmente, verleihen der Kapselwand ein ästhetisches Aussehen. Die in einer Menge von 2-3 Masse-% in die Kapselwand eingearbeiteten farbigen Pigmente gewährleisten die gewünschte Lichtschutzwirkung. Die Menge der opalisierenden Komponente kann durch den Zusatz von Farbstoffen verringert werden (etwa 0,5-1,5 Masse-%), jedoch kann die opalisierende Komponente nicht weggelassen werden, weil die synthetischen Farbstoffe an sich keine genügende Lichtschutzwirkung entfalten, sondern nur zusammen mit der opalisierenden Komponente ausreichenden Schutz bieten.
Der Lichtschutz über die Kapselwand ist jedoch mit zahlreichen Nachteilen verbunden. Lichtschutz bietet nur die fertige Kapsel, die die wirkstoffhaltige Füllung oder Lösung bereits eingeschlossen enthält. Die den lichtempfindlichen Wirkstoff enthaltende Füllung oder Lösung ist während des Herstellungsprozesses und des Füllens der Kapseln völlig ungeschützt, deshalb müssen bei der Herstellung aufwendige und komplizierte, an Technologie und Arbeitsdisziplin hohe Anforderungen stellende Sicher-heitsmassnahmen (zum Beispiel Arbeiten bei langwelligem Rotlicht) eingehalten werden, damit eine Bildung der erwähnten Zersetzungsprodukte vermieden wird. Besonders wichtig ist der Schutz der einzufüllenden Lösung, während die fertige Lösung filtriert wird. Bei den Arbeitsgängen des Einkapseins muss in jedem Falle für Lichtschutz gesorgt werden (schwarze Folie, spezielle Fenster, Lichtfilterfolien usw.).
Nachteilig ist ferner, dass das Einarbeiten des feinteiligen opalisierenden Mittels in das Material der Kapselwand einen zusätzlichen Arbeitsgang darstellt und besondere Gerätschaften erfordert. Das feinpulverige opalisierende Material muss in der viskosen Gelatinemasse, aus der die Kapselwand gebildet wird, homogen suspendiert werden, und diese gleichmässige Verteilung ist ein zeitraubender und umständlicher Prozess. Auch können gewisse Inhomogenitäten nicht ausgeschlossen werden, durch das Rühren können in der Gelatinemasse Blasen und Einschlüsse entstehen, die innerhalb der Kapselwand Inhomogenität und Entmischung verursachen können.
In der publizierten europäischen Patentanmeldung 0 143 857 sind nifedipinhaltige Weichgelatinekapseln beschrieben. Die Kapselwand enthält Glycerin, einen oder mehrere das Licht der gewünschten Wel2
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lenlänge absorbierende Farbstoffe und ein opalisierendes Mittel, während die Füllung der Kapsel eine Lösung des Nifedipins in einem organischen Lösungsmittel enthält. Hauptmerkmal ist, dass die Kapselfüllung das Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon (PVP) in einer Lösung von Polyätheralkoholen in Tetrahy-drofurfurylalkohol enthält, während das Glycerin ausschliesslich in der Kapselwand vorliegt und die Füllung selbst glycerinfrei ist. Das Verfahren weist die bereits erwähnten Nachteile auf: das opalisierende Mittel wird ausschliesslich der Kapselwand zugesetzt, und die Kapselfüllung ist infolgedessen während der Herstellung und des Einfüllens gegen Licht ungeschützt; auch mit den durch das Einarbeiten eines feinkörnigen opalisierenden Materials in die Kapselwand bedingten, bereits erwähnten Nachteilen muss gerechnet werden.
Ziel der Erfindung war die Beseitigung der dargelegten Mängel und die Erstellung eines sicheren Schutz bietenden und technologisch einfachen Verfahrens zur Herstellung von lichtempfindliche und gegebenenfalls schlecht wasserlösliche Wirkstoffe enthaltenden festen Arzneimittelzubereitungen. Insbesondere bestand das Ziel in der Herstellung fester Arzneimittelzubereitungen, die das lichtempfindliche und schlecht wasserlösliche Nifedipin enthalten. Besonders wurde angestrebt, ein Verfahren zu finden, mit dem in einfacher Weise unter völligem Lichtschutz nifedipinhaltige Weichgelatinekapseln hergestellt werden können.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass die pflanzlichen Farbstoffe bereits an sich - d.h. auch ohne die gleichzeitige Gegenwart von opalisierenden Stoffen - die durch Licht verursachte Zersetzung von lichtempfindlichen Arzneimittelwirkstoffen zu verhindern vermögen.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von lichtempfindliche und gegebenenfalls schlecht wasserlösliche Wirkstoffe und die üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffe enthaltenden festen Arzneimittelpräparaten. Für das Verfahren ist kennzeichnend, dass man dem Präparat pflanzliche Farbstoffe zusetzt.
Als pflanzliche Farbstoffe kommen in erster Linie Chlorophyll, Karamel, Safrangelb (Färberdistel = Carthamus tinctorius L.) oder Rübenfarbstoff (Rote Beete, Dragocoo) in Frage. Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird als Farbstoff der natürliche grüne Farbstoff der Pflanzen, das Chlorophyll, verwendet.
Für die Ziele der Erfindung sind die lipophile und die hydrophile Form des Chlorophylls gleichermassen geeignet. Die fettlösliche (lipophile) Form des Chlorophylls wird aus Nesseln durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln gewonnen. Das lipophile Chlorophyll ist eine dunkelgrüne Substanz von honigähnlicher Konsistenz. Das wasserlösliche (hydrophile) Chlorophyll ist ein Farbstoff natürlichen Ursprungs, bei dem das Zentralatom Magnesium gegen ein Kupferatom ausgetauscht wurde. Das wasserlösliche Natriumsalz wird durch Behandeln mit Natriumhydroxyd gewonnen. Alternativ kann durch Behandeln mit Kaliumhydroxyd auch das Kaliumsalz hergestellt werden. Das hydrophile Chlorophyll ist ein feinteiliges grünes Pulver.
Der pflanzliche Farbstoff wird in dem Präparat in einer auf die Gesamtmasse bezogenen Menge von 0,1-10 Masse-% eingesetzt.
Im Sinne der Erfindung können als lichtempfindliche und gegebenenfalls schlecht wasserlösliche Wirkstoffe die folgenden verwendet werden:
D-Vitamine, vorzugsweise Cholecalciferol; Vitamin A; Imidazolin-Derivate, vorzugsweise Methina-zol; Piperazin-Derivate, vorzugsweise Triprolidin-hydrazin-hydrochlorid; Ergot- und Indol-Alkaloide, vorzugsweise Dihydro-ergotoxin-methansulfonat oder Ergotamin-tartrat; Butyrophenon-Derivate, vorzugsweise Haloperidol, Droperidol oder Benperidol; Nitroglycerin; Dihydropyridin-Derivate, vorzugsweise Nifedipin, Mirudipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nimodipin, Nicarbipin oder Fenodipin; Anabolika von Steranstruktur, vorzugsweise Phenoxymesteron; Tyroidhormone, vorzugsweise Levotyroxin; folsäure-analoge Antimetabolite, vorzugsweise Methotrexat; purin-analoge Antimetabolite, vorzugsweise Azathioprin; Nitrofuran-Derivate, vorzugsweise Nitrofurantoin; gegen Tumore wirksame Methylhydroxine, vorzugsweise Procarbazin; Corticosteroide, vorzugsweise Betamethazon; Nitroprussid-Na; Morphin-Derivate, vorzugsweise Morphinsulfat oder Papaverin-Hydrochlorid; Katecholamine, vorzugsweise Dopamin oder Isoprenalin; Östrogene, vorzugsweise Hexosteroi; Sulfadiazin; Alkaloide, vorzugsweise Kolchicin; Profen-Derivate, vorzugsweise Ketoprofen: Antibiotika, vorzugsweise Mitomycin oder Bacitracin; tricyclische Antidepressiva, vorzugsweise Carbamazepin; Phenthiazine, vorzugsweise Hibernal oder Trifluoperazin; Senfstickstoffe; Kokainhydrochlorid; Äthylendiamin-Derivate, vorzugsweise Tripelenamin; oder Aminochinolin-Derivate, vorzugsweise Chloroquin.
Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden als Wirkstoff lichtempfindliche und in Wasser schwer lösliche Dihydropyridin-Derivate, Vitamin A oder Nitroglycerin verwendet.
Es ist weiterhin bevorzugt, als Wirkstoff ein Dihydropyridin-Derivat einzusetzen, dessen Löslichkeit in Wasser bei 25°C höchstens 20 g/l beträgt. Deshalb sind als Wirkstoffe Nifedipin, Niludipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nimodipin, Nicarbipin und Felodipin besonders bevorzugt. Am meisten bevorzugt ist es, als Wirkstoff Nifedipin zu verwenden.
Das Verfahren ist in erster Linie zur Herstellung von Weichgelatinekapseln, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln geeignet. Am meisten bevorzugt sind Weichgelatinekapseln.
Bei der Herstellung von Weichgelatinekapseln wird der pflanzliche Farbstoff, vorzugsweise Chlorophyll, zweckmässig in die Kapselfüllung eingearbeitet. Dadurch ist die den lichtempfindlichen Wirkstoff
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enthaltende Füllung in allen Phasen des Herstellungsverfahrens geschützt, und der sichere Lichtschutz ist nicht nur nach dem Einfüllen in die Kapsel gewährleistet. Deshalb brauchen während der Aufarbeitung der Füllung keine komplizierten Massnahmen zum Lichtschutz ergriffen zu werden.
Das lipophile Chlorophyll wird in einer Menge von 1-10 Masse-%, vorzugsweise 1-5 Masse %, insbesondere 1,5-3,5 Masse-%, der Füllung zugesetzt. Die Füllung kann 0,5-10 Masse-%, vorzugsweise 1-7 Masse-%, insbesondere 1,5-5 Masse-%, hydrophile Kolloide enthalten. Wenn als Wirkstoff Nifedipin verwendet wird, beträgt der Wirkstoffgehalt der Füllung 0,5-7 Masse-%, vorzugsweise 1-5 Masse-%, insbesondere 1,5-3 Masse-%.
Als weitere Komponente enthält die Füllung noch ein mit dem Wandmaterial der Weichgelatinekapsel verträgliches Lösungsmittel. Für diesen Zweck sind zum Beispiel die folgenden Lösungsmittel geeignet: pflanzliche Öle und ätherische Öle (zum Beispiel Sonnenblumenöl, Kürbiskernöl, Olivenöl, Zitronenöl); nichtionische oberflächenaktive Stoffe, zum Beispiel Poly(äthylenoxyd)-sorbitanfettsäureester, vorzugsweise Poly(äthylenoxyd)-sorbitanmonooleat; Lecithin oder Polyäthylenglycole (z.B. Carbowax 300). Die Füllung der Kapsel kann gegebenenfalls geschmacksverbessernde Zusätze (z.B. Geschmacksstoffe oder ätherische Öle) enthalten.
Wenn lipophiles Chlorophyll verwendet wird, kommen als Lösungsmittel für die Kapselfüllung vorzugsweise Poly(äthylenoxyd)-sorbitanfettsäureester, insbesondere Poly(äthylenoxyd)-sorbitanmonooleat, in Frage, während im Falle der Verwendung von hydrophilem Chlorophyll das Lösungsmittel bevorzugt ein Polyäthylenglycol (z.B. Carbowax 300) ist.
Die Kapselfüllung wird nach in der Arzneimittelherstellung allgemein üblichen Methoden hergestellt. Bevorzugt wird der Wirkstoff in dem auf eine entsprechende Temperatur erwärmten Lösungsmittel gelöst. Das lipophile oder hydrophile Chlorophyll und die übrigen Komponenten werden warm oder nach dem Erkalten zugesetzt, dann wird die Lösung notwendigenfalls durch ein Sieb filtriert.
Die auf diese Weise hergestellte, pflanzliche Farbstoffe enthaltende Füllung wird in die Weichgelatinekapseln gefüllt. Die Kapselwand kann natürliche Weichmacher (zum Beispiel Glycerin oder Sorbit) und Konservierungsmittel (zum Beispiel Nipagin) enthalten. Es ist auch möglich, auch dem Material der Kapselwand pflanzliche Farbstoffe (vorzugsweise Chlorophyll) zuzusetzen. In diesem Fall beträgt der Chlorophyllgehalt der Kapselwand 0,1-5 Masse-%, vorzugsweise 0,2-3 Masse-%, insbesondere 0,3-1,5 Masse-%. Die Kapselwand kann nur hydrophiles Chlorophyll enthalten.
Die Herstellung der pflanzliche Farbstoffe enthaltenden Kapselwand erfolgt folgendermassen. In dem erwärmten (70-90°C) Wasser werden der Weichmacher (z.B. Glycerin oder Sorbit) und die gegebenenfalls eingesetzten weiteren Komponenten (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Konservierungsmittel) aufgelöst, und die Gelatine wird zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird im Vakuum bis zur Bildung einer durchscheinenden Masse von honigartiger Konsistenz intensiv gerührt. Das Chlorophyll wird in einem getrennten Teil des Wassers gelöst und dann der ausgekühlten Masse zugesetzt.
Die Kapselbildung erfolgt in bekannter Weise mit der dazu üblichen Maschine.
Die Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Als solche kommen in Frage: Sprengmittel, zum Beispiel Stärke, modifizierte Stärke, Cellulose, Cellulose-Derivate, vernetztes PVP (PVPP), Natriumalginat und kolloides Siliziumdioxyd; Bindemittel, zum Beispiel Gelatine, Tragacant, Glucosesirup, Stärke, PVP, Cellulose-Derivate, Polyäthylenglycole (z.B. PEG 1000-5000) und Alginate; Gleitmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure, Paraffin, Talkum, pflanzliche und tierische Fette, Öle und Wachse, Silikone, Polyäthylenglycole (z.B. PEG 1000-5000); Träger- und Füllstoffe, wie zum Beispiel Stärke, Cellulose, PVP, PVPP, kolloides Siliziumdioxyd, Lactose, Magnesiumstearat, Calciumstearat; Streckmittel, wie zum Beispiel Lactose, Mannit, Stärke, mikrokristalline Cellulose; Färb- und Geschmacksstoffe; übliche Überzüge.
Die festen Arzneimittelformen enthalten im Kern 0,1-5 Masse-%, vorzugsweise 0,5-3 Masse-%, pflanzliche Farbstoffe, im Überzug 0,1-1 Masse-%, vorzugsweise 0,3-0,7 Masse-% Farbstoffe.
Die Herstellung der Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln erfolgt in an sich bekannter Weise.
Zum Erfindungsgegenstand gehören weiterhin lichtempfindliche und gegebenenfalls schlecht wasserlösliche Wirkstoffe und die üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffe enthaltende feste Arzneimittelformen, für die kennzeichnend ist, dass sie pflanzliche Farbstoffe enthalten.
Die bevorzugten festen Arzneimittelformen, pflanzlichen Farbstoffe, lichtempfindlichen und gegebenenfalls schlecht wasserlöslichen Wirkstoffe sowie die bevorzugten Träger- und Hilfsstoffe wurden weiter oben bereits angegeben.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Nifedipin enthaltende Weichgelatinekapseln, die in der Füllung und/oder in der Wand 0,1-10 Masse-% eines pflanzlichen Farbstoffes, vorzugsweise Chlorophyll, enthalten.
Die erfindungsgemässen Weichgelatinekapseln wurden 4 Stunden lang dem «sun test» unterzogen, dann wurden die Konzentrationen der durch Lichtzersetzung freigewordenen Zersetzungsprodukte gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
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Tabelle I
Lichtzersetzung
Verwendetes Material
Unzersetzter
Zersetzungsprodukte (m%)
Wirkstoff (%)
Nitro
Nitroso sonstige
Füllung nach Beispiel 1
98,50
1,0
0,23
0,27
Wand: Beispiel 4
Füllung nach Beispiel 1
98,0
0,90
0,24
0,86
Wand: Beispiel 5
Nach USP XXII darf die Menge der Nitrozersetzungsprodukte höchstens 2,0 Masse-%, die der Nitrosoverbindungen höchstens 0,5 Masse-% betragen. Wie die Tabelle I zeigt, enthalten die erfindungs-gemäss hergestellten Gelatinekapseln die Zersetzungsprodukte in die zulässigen Werte weit unterschreitenden Mengen. Besonders ist zu beachten, dass auch den pflanzlichen Farbstoff nur in der Füllung enthaltende Weichgelatinekapseln, in deren Wand kein Farbstoff eingearbeitet wurde, einen den Vorschriften der Arzneimittelbücher entsprechenden Lichtschutz bieten. Die Kapselwand enthält auch keinerlei Opalisierungsmittel.
Es wurde ferner überraschend gefunden, dass durch die Erfindung nicht nur ein entsprechender Lichtschutz gewährleistet wird, sondern die pflanzlichen Farbstoffe auch die Löslichkeit des Nifedipins in bestimmten Trägerstoffen (z.B. pflanzlichen Ölen) verbessern. Es ist bekannt, dass sich das Nifedipin in pflanzlichen Ölen ziemlich schlecht löst, andererseits jedoch die pflanzlichen Öle, da sie mit der Kapselwand aus Gelatine verträglich sind, ein sehr vorteilhafter Trägerstoff sind, der jedoch eben wegen der schlechten Löslichkeit des Nifedipins nur beschränkt anwendbar ist. Wie das folgende Experiment zeigt, löst sich Nifedipin durch die Wirkung der pflanzlichen Farbstoffe besser in unterschiedlichen pflanzlichen Ölen, und dadurch wird auch seine Herauslösbarkeit verbessert.
Die Herauslösbarkeit wurde nach USP XXII in 37 ± 0,5°C warmem, destilliertem Wasser mit dem in USP XXII beschriebenen Gerät (Drehzahl 50 min-1) bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Herauslösen des Wirkstoffes aus dem Träger
Trägerstoff
Chlorophyllgehalt der Füllung (Masse-%)
Herausgelöste Wirkstoffmenge, Masse-%
Kürbiskernöl
-
82,30
Kürbiskernöl
1,5
92,40
Kürbiskernöl
3,0
97,02
Zitronenöl
-
90,76
Zitronenöl
1,5
95,37
Zitronenöl
3,0
100,14
Olivenöl
-
86,38
Olivenöl
1,5
90,50
Olivenöl
3,0
96,40
Im Sinne von USP XXII müssen nach 15 Minuten wenigstens 80% des Nifedipins aus dem Träger herausgelöst sein. Wie die Tabelle II zeigt, wird aus den als Trägerstoffen verwendeten Ölen das Nifedipin besser herausgelöst, als das die Norm vorschreibt. Es ist ferner bemerkenswert, dass das Herauslösen des Nifedipins aus Kapseln, die keinen pflanzlichen Farbstoff enthalten, bei sonst gleicher Zusammensetzung langsamer verläuft als in Anwesenheit von Farbstoff. Diese das Herauslösen des Wirkstoffes verbessernde Wirkung der pflanzlichen Farbstoffe war nicht vorhersehbar und muss als überraschende Erkenntnis betrachtet werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Erfindung jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt ist. (Alle Prozente sind Masse-%)
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Beispiel 1
Eine Kapselfüllung der folgenden Zusammensetzung wird bereitet:
Nifedipin 3,00% Poly(äthylenoxyd)-sorbitanmonooIeat 22,85% Zitronenöl 14,65% Lecithin 57,00% Chlorophyll (lipophil) 2,50%
100,00%
Zunächst wird das Poly(äthylenoxyd)-sorbitanmonooleat auf etwa 70°C erwärmt, das Nifedipin wird darin gelöst. Nachdem alles gelöst ist, werden der noch warmen Lösung das Lecithin und das hydrophile Chlorophyll zugesetzt. Man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und gibt dann das Zitronenöl hinzu. Notwendigenfalls kann die Lösung durch ein feines Kunststoffsieb (120-er) filtriert werden.
Beispiel 2
Eine Kapselfüllung der folgenden Zusammensetzung wird bereitet:
Nifedipin
2,80%
Poly{äthylenoxyd)-sorbitanmonooleat
82,50%
Kürbiskernöl
11,50%
Chlorophyll (lipophil)
3,20%
100,00%
Zunächst wird das Poly(äthylenoxyd)-sorbitanmonooleat auf etwa 70°C erwärmt, das Nifedipin wird darin gelöst. Nachdem alles gelöst ist, wird auf etwa 45°C zurückgekühlt, dann werden das Kürbiskernöl und das hydrophile Chlorophyll zugesetzt. Notwendigenfalls wird durch ein 120-er Kunststoffsieb filtriert.
Beispiel 3
Eine Kapselfüllung der folgenden Zusammensetzung wird bereitet:
Nifedipin
4,00%
Carbowax 300
88,00%
Zitronenöl
3,00%
Chlorophyll (hydrophil)
5,00%
100,00%
Das Carbowax 300 wird auf 60°C erwärmt, das Nifedipin wird in ihm geschmolzen. Nachdem sich alles gelöst hat, wird die Lösung auf 25-30°C abgekühlt, dann werden das hydrophile Chlorophyll und das Zitronenöl zugegeben. Notwendigenfalls wird die Lösung durch ein 120-er Kunststoffsieb filtriert.
Beispiel 4
Es werden Kapselwände der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Gelatine 50,00%
Glycerin 27,00%
Sorbit (70%ig) 6,00%
destilliertes Wasser 17,00%
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Das Wasser wird auf 80°C erwärmt und bei dieser Temperatur mit dem Sorbit und dem Glycerin vermischt. Dann wird unter ständigem Rühren die Gelatine zugegeben, und das Gemisch wird so lange gerührt, bis es zu einer durchscheinenden Masse von honigartiger Konsistenz geworden ist. Die Masse wird in bekannter Weise zu Kapseln verarbeitet.
Beispiel 5
Es werden Kapselwände der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Gelatine
45,00%
Glycerin
36,30%
Konservierungsmittel
0,20%
Chlorophyll (hydrophil)
0,50%
destilliertes Wasser
18,00%
100,00%
Das Wasser wird auf 80°C erwärmt und das Konservierungsmittel in ihm gelöst. Anschliessend werden der Lösung das Glycerin und dann, unter ständigem Rühren die Gelatine zugesetzt. Das Gemisch wird im Vakuum so lange gerührt, bis eine durchscheinende Masse von honigartiger Konsistenz entsteht. In einem kleinen Teil des Wassers wird das Chlorophyll getrennt gelöst und die wässrige Lösung dann zu der auf etwa 60°C abgekühlten Masse gegeben. Die Masse wird in bekannter Weise zu Kapseln verarbeitet.
Beispiel 6
Es werden Kapselwände der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Gelatine
45,00%
Glycerin
37,00%
Polyvinylpyrrolidon
5,00%
Chlorophyll (hydrophil)
1,00%
destilliertes Wasser
12,00%
100,00%
Das Wasser wird auf 80°C erwärmt, das Polyvinylpyrrolidon wird darin gelöst und dann das Glycerin zu der Lösung gegeben. Unter ständigem, intensivem Rühren wird die Gelatine zugesetzt. Die Masse wird im Vakuum so lange gerührt, bis sie durchscheinend und von honigartiger Konsistenz ist. Das Chlorophyll wird in einem kleinen Teil des Wassers getrennt gelöst und die Lösung dann der Masse zugemischt. Die Kapseln werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Claims (12)

Patentansprüche
1. Lichtempfindliche Wirkstoffe und pharmakologisch verträgliche Träger- und/oder Hilfsstoffe enthaltende feste Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie pflanzliche Farbstoffe enthalten.
2. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie lichtempfindliche und schlecht wasserlösliche Wirkstoffe enthalten.
3. Verfahren zur Herstellung von lichtempfindliche Wirkstoffe und pharmakologisch verträgliche Träger- und/oder Hilfsstoffe enthaltenden festen Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Präparat pflanzliche Farbstoffe zusetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man lichtempfindliche und schlecht wasserlösliche Wirkstoffe einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als pflanzlichen Farbstoff Chlorophyll, Karamel, Safrangelb oder Rübenfarbstoff verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Chlorophyll in einer Menge von 0,1 bis 10% zusetzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als lichtempfindlichen und gegebenenfalls schlecht wasserlöslichen Wirkstoff einen folgenden verwendet:
D-Vitamine, vorzugsweise Cholecalciferol; Vitamin A; Imidazolin-Derivate, vorzugsweise Methinazol;
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CH 681 960 A5
Piperazin-Derivate, vorzugsweise Triprolidin-hydrazin-hydrochlorid; Ergot- und Indol-Alkaloide, vorzugsweise Dihydro ergotoxin-methansuifonat oder Ergotamintartrat; Butyrophenon-Derivate, vorzugsweise Haloperidol, Droperidol oder Benperidol; Nitroglycerin; Dihydropyridin-Derivate, vorzugsweise Nifedipin, Mirudipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nimodipin, Nicarbipin oder Fenodipin; Anabolika von Steranstruktur, vorzugsweise Phenoxymesteron; Tyroidhormone, vorzugsweise Levotyroxin; folsäure-analoge Antimetabolite, vorzugsweise Methotrexat; purin-analoge Antimetabolite, vorzugsweise Azathioprin; Nitrofuran-Derivate, vorzugsweise Nitrofurantoin; gegen Tumore wirksame Methylhydroxine, vorzugsweise Procarbazin; Corticosteroide, vorzugsweise Betamethazon; Nitroprussid-Na; Morphin-Derivate, vorzugsweise Morphinsulfat oder Papaverin-Hydrochlorid; Katecholamine, vorzugsweise Dopamin oder Isoprenalin; Östrogene, vorzugsweise Hexosterol; Sulfadiazin; Alkaloide, vorzugsweise Koichicin; Profen-Derivate, vorzugsweise Ketoprofen: Antibiotika, vorzugsweise Mitomycin oder Bacitracin; tricyclische Antidepressiva, vorzugsweise Carbamazepin; Phentiazine, vorzugsweise Hibernal oder Trifluoperazin; Senfstickstoffe; Kokainhydrochlorid; Äthylendiamin-Derivate, vorzugsweise Tripelenamin; oder Aminochinolin-Derivate, vorzugsweise Chioroquin.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als lichtempfindlichen und gegebenenfalls in Wasser schlecht löslichen Wirkstoff ein Dihydropyridin-Derivat, Nitroglycerin oder Vitamin A einsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als lichtempfindlichen und gegebenenfalls schlecht wasserlöslichen Wirkstoff Nifedipin verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Weichgeiatine-kapseln, Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln herstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die pflanzlichen Farbstoffe in einer Menge von 0,1-10 Masse-% in die Kapselfüllung und/ oder in die Kapselwand einarbeitet.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von als Wirkstoff Nifedipin enthaltenden Weichgelatinekapseln eine 2-5 Masse-% Nifedipin, pflanzliche Öle oder nichtionische oberflächenaktive Stoffe und 0,5-10 Masse-%, vorzugsweise 1-7 Masse-%, insbesondere 1,5-5 Masse-%, Chlorophyll enthaltende Füllung in Kapseln füllt, deren Wand einen Weichmacher auf Gelatinebasis, vorzugsweise Glycerin oder Sorbit, und gegebenenfalls Konservierungsmittel und gegebenenfalls 0,1-5 Masse-%, vorzugsweise 0,2-3 Masse-%, insbesondere 0,3-1,5 Masse-%, Chlorophyll enthält.
8
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