CH683395A5 - Verwendung von Catechol-O-methyl-transferase-Inhibitoren und von deren physiologisch verträglichen Salzen und Estern. - Google Patents
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Description
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Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Anwendung von Inhibitoren der Catechol-O-methyl-transferase (COMT) für neue Zwecke.
Diese Verbindungen sind bekannt und beispielsweise in der finnischen Patentanmeldung 864 875 und in der europäischen Patentanmeldung 237 929 als COMT-Inhibitoren beschrieben und sie erwiesen sich als wirksame Medikamente zur Behandlung von beispielsweise Parkinsonismus.
Es wurde jetzt unerwartet gefunden, dass die COMT-Hemmstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Affektionen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere Ulcera und Läsionen, verwendet werden können.
Die vorstehenden Verbindungen lassen sich durch die folgende allgemeine Formel I wiedergeben:
X
worin Ri und Ffe unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkylgruppen, gegebenenfalls substituierte Acyl- oder gegebenenfalls substituierte Aroylgruppen oder Alkylcarbamoylgruppen bedeuten oder zusammen eine niedere Alkyliden- oder Cycloalkylidengruppe angeben, X einen elektronegativen Sub-stituenten, wie ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppe, Aldehyd- oder Car-boxylgruppe und R3 ein Halogenatom, eine substituierte Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Ni-trogruppe, eine Cyangruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe, Sulfonamidgruppe oder Aralkylidencarbonylgruppe oder eine Gruppe der Strukturen
-CH=C-R5 oder -CH2-CH-R5
bedeuten, worin FU ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Amino-, Cyan-, Carboxyl- oder Acylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Cyan-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyalkenyl-, Nitro-, Acyl-, Hy-droxyalkyl-, Carboxyalkyl- oder eine Gruppe COZ bedeuten, worin Z einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring oder eine der folgenden gegebenenfalls substituierten Gruppen: Carbamoyl-, Aroyl- oder Heteroaryl angibt, oder worin R4 und R5 zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen substituierten Cycloalkanonring bilden, oder der Struktur
—(CO)n(CH2)m—COR
worin n eine Zahl von 0 bis 1, m eine Zahl von 0 bis 7 und R eine Alkyl-, Hydroxy-, Carboxyalkyl-, gegebenenfalls substituierte Alkengruppe, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring, eine Alkoxy- oder substituierte Aminogruppe angibt, oder der Struktur
-CON
*R,
worin R8 und r9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine der folgenden gegebenenfalls substituierten Gruppen: Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkylgruppen bedeuten oder zusammen eine gegebenenfalls substituierte Piperidylgruppe bilden, oder der Struktur
-NH-CO-R10
worin R10 eine substituierte Alkylgruppe bedeutet, oder der Strukturen —(A)p—(Q)|—r11 oder —(A)p—Q—R12
worin p die Zahl 0 oder 1, r die Zahl 0 oder 1, A eine Vinylengruppe, welche gegebenenfalls mit einer
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niederen Alkylgruppe substituiert ist, Rn eine Gruppe -cor13, eine carbocyclische aromatische Gruppe oder eine aromatische oder teilweise ungesättigte heterocyclische Gruppe, die über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, bedeuten, wobei r12 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten gesättigten oder teilweise ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest, R13 eine Hydroxy-, Amino-, einen gegebenenfalls substituierten gesättigten oder teilweise ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest, der mittels eines Sauerstoffatoms gebunden ist, oder eine Imino- oder Nieder-Alkyliminogruppe oder eine gesättigte stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe, die über das Stickstoffatom im Ring gebunden ist, bedeuten, Q eine Gruppe -CO oder >C=N-(B)s-ri4 bedeutet, worin B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe, s die Zahl 0 oder 1 und R14 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten gesättigten oder teilweise ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest, welcher gegebenenfalls über eine Carbonylgruppe gebunden ist, angeben.
In den vorstehend aufgeführten Patentanmeldungen wurden verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen entsprechend der Formel I beschrieben. Auch die Verfahren zur Herstellung der Ester, welche, falls sie an einen Patienten verabreicht werden, äusserst leicht zu den aktiven Verbindungen hydrolysieren, sind in diesen Veröffentlichungen beschrieben.
Verwendbare Salze von diesen Verbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Sämtliche physiologisch verträglichen Salze sind als aktive Medikamente brauchbar, jedoch werden die Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure und mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Malonsäure, Essigsäure und Citronensäure und dergleichen bevorzugt.
Der peptische Ulcer ist eine plurikausale Krankheit, deren Pathogenese und Ursache bis jetzt nicht vollständig geklärt sind. Duodenalulcer ist die am häufigsten auftretende Form der peptischen Ulcera. Der bei Ratten, einem Tiermodell, dessen Morphologie und Funktionalität dem menschlichen Duodenalulcer ähnlich ist (Szabo S. Lab. Invest. 51:121-147, 1984), durch Cysteamin induzierte Duodenalulcer erbrachte eine wertvolle Möglichkeit zum Test der Antiulceramedikamente und zum Studium der Pathophysiologie der Ulcération. Ausser bekannten Antiulceramedikamenten erwiesen sich auch Dopamin und Dopamin-Agonisten als schützend bei diesem Tiermodell, während Dopamin-Antagonisten die Ulcera verschlimmerten (Horner H.C., Szabo S., Life Sei. 29:2437-2443, 1981). Gesenkte Dopamin-werte nach Cysteamin wurden bei gastrischen und Duodenal-Mucosa festgestellt (Szabo S. und Mitarbeiter, J. Pharmacol. Exp. Ther. 240:871-878, 1987). Von Dopamin ist es auch bekannt, dass es die gastrische Sekretion, die Gastroduodenalmotilität und die Intestinalblutströmung beeinflusst, die sämtliche in die Pathogenese der Ulcération verwickelt sind.
Die vorliegenden Verbindungen sind wirksam zur Behandlung verschiedener Zustände, bei denen Läsionen im Ösophagus, Magen, kleinen Intestinum, Colon oder Rectum vorliegen, oder zur Prophylaxe von Läsionen im Gastrointestinaltrakt. Krankheiten, welche zumindest mit den Verbindungen behandelt werden können, sind beispielsweise Ulcera im Ösophagus, Duodenal- oder Ventricalulcera, Gastritis, ulcerative Colitis oder Ulcera im Rectum oder kleinere Läsionen im Gastrointestinaltrakt.
Bei den bevorzugten Verbindungen bedeutet X eine Nitro- oder Cyangruppe, insbesondere in der 5-Stellung. Bei diesen Verbindungen ist r3 insbesondere eine Nitro- oder Cyangruppe oder ein Halogenatom oder eine Gruppe, die ein konjugiertes Doppelbindungssystem mit den Doppelbindungen im aromatischen Ring besitzt, woran r3 gebunden ist. Somit sind bevorzugte Verbindungen beispielsweise solche mit einer Gruppe r3, welche mit einer Einzelbindung (bindende Bindung) beginnt und mit einer Doppelbindung in der Hauptkette oder in der Seitenkette fortgesetzt wird. Die Doppelbindungen sind in vielen Fällen zwischen zwei Kohlenstoffatomen oder zwischen Kohlenstoffatomen und Sauerstoffatomen gelegen. Infolgedessen kann das konjugierte System ziemlich lang sein und es können auch beide Arten von Doppelbindungen vorliegen und ebenfalls Ringe, die Doppelbindungen besitzen, können in das konjugierte System eingeschlossen sein.
Die wirksame Dosierung variiert beträchtlich in Abhängigkeit davon, ob die Verbindungen zur Prophylaxe oder zur Behandlung von peptischen Ulcera verabfolgt werden. Die tägliche Dosierung und die Anzahl der Dosen sind auch von der Schwere der zu behandelnden Krankheit abhängig. Soweit es bis jetzt möglich ist, die wirksame Dosierung für Menschen vorherzusagen, ist auszuführen, dass die wirksame Dosis zwischen etwa 1 und 100 mg/Tag, einmal am Tag oder in verschiedene Dosierungen aufgeteilt, beträgt. Die bevorzugte Dosierung kann zwischen etwa 10 und 60 mg/Tag liegen.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung werden zu den Dosierungsformen unter Anwendung der den Fachleuten geläufigen Prinzipien formuliert. Die Verbindungen gemäss der Erfindung werden an den Patienten als solche oder in Kombination mit geeignetem pharmazeutischem Material in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen verabfolgt, wobei der Gehalt der aktiven Verbindung in der Formulierung 1 bis 100 Gew.-% betragen kann.
Die Wahl der Hilfsbestandteile für die Formulierung stellt für den Fachmann keine Frage dar. Es ist klar, dass geeignete Lösungsmittel, gelbildende Bestandteile, dispersionsbildende Bestandteile, Antioxidantien, Farbstoffe und dergleichen in der normalen Weise verwendet werden.
Die Zusammensetzungen werden enterai oder parenteral verabfolgt, wobei der orale Weg der einfachste und bevorzugte Weg ist.
Die Zusammensetzungen werden für die Zwecke des Medikaments formuliert, wobei normale, unüberzogene Tabletten völlig zufriedenstellend sind, wenn im Magenbereich liegende Läsionen zu behan3
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dein sind. Wenn die Läsionen im kleinen Intestinum oder im Colon liegen, ist es ratsam, überzogene Tabletten, sogenannte Enterotabletten, zu verwenden, um sicherzustellen, dass das Medikament den gewünschten Teil des Gastrointestinaltrakts erreicht.
Falls Läsionen des Rectums zu behandeln sind, sind Suppositorien die normale Weise zur Verabfolgung des Medikaments. Suppositorien werden auch gegeben, wenn der gewünschte systemische Effekt bei Patienten mit Nausea und ähnlichen Symptomen erwünscht ist.
Beispiel 1
Durch Cysteamin induzierter Duodenalulcer bei Ratten
Der durch Cysteamin induzierte Duodenalulcer bei Ratten ähnelt morphologisch und funktionell dem Duodenalulcer des Menschen. Sämtliche bekannten Antiulceramedikamente erwiesen sich bei diesem Modell als wirksam.
Die Testverbindungen wurden oral eine halbe Stunde vor der subcutanen Cysteamingabe von 425 mg/kg verabreicht. Die Ratten wurden 24 Stunden nach der Cysteamingabe getötet und der Ulcer-index für das Duodenum wurde berechnet. Der Ulcerindex ist die Summe von (1) prozentualem Auftreten (dividiert durch 10) von Tieren mit Ulcera, (2) durchschnittlicher Schwere der Ulcera je Ratte für jede Gruppe, (3) durchschnittlicher Anzahl von Duodenalulcera je Ratte für jede Gruppe. Die Schwere der Ulcera wurde auf einer Skala von 0 bis 3 bewertet, wobei 0 = normales Duodenum, 1 = Erosion (Läsion begrenzt auf Mucosa), 2 = tiefer Ulcer unter Einschluss von Muscularis propria, 3 = penetrierter oder perforierter Ulcer.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I
Verhinderungseffekt von Catechol-Derivaten auf den durch Cysteamin induzierten Duodenalulcer nach einer Einzeldosis
Dosierung mg/kg p.o.
Kontrolle
OR-462 10
30
OR-486 10
30
n
11
8
8
8
7
Auftreten von Ulcera (%)
91
75
25
63
43
Schwere der Ulcera (0-3)
1.8
1,3
0,4
0,7
0,4
Anzahl der Ulcera im Duodenum
1,9
0,9
0,4
1,0
0,6
Ulcerindex
12,8
9,7
3,3
8,0
5,3
Verringerung (%)
24
74
38
59
OR-462 = 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion OR-486 = 3,5-Dinitrocatechol
Beispiel 2
Bei diesem Beispiel wurden die Verbindungen zweifach dosiert, wobei die erste Dosis wie in Beispiel 1 verabreicht wurde und die weitere Dosis wiederum 5 Stunden nach der Cysteamingabe. Die Ratten wurden 24 Stunden nach der Cysteamingabe getötet und der Ulcerindex für das Duodenum wurde wie in Beispiel 1 berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II enthalten.
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Tabelle II
Verhinderungseffekt von OR-462 b.i.d. auf durch Cysteamin induzierten Duodenalulcer
Dosierung mg/kg p.o.
Kontrolle
OR-462 2x5
2 x 10
n
8
8
8
Auftreten von Ulcera (%)
100
50
38
Schwere der Ulcera (0-3)
1,8
0,8
0,9
Anzahl der Ulcera im Duodenum
1,9
0,5
0,6
Ulcerindex
13,7
6,3
5,3
Verringerung (%)
54
61
Die Verbindungen OR-462 und OR-486 verringerten signifikant sowohl das Auftreten als auch die Schwere von durch Cysteamin induzierten Duodenalulcera. Wenn die Verabfolgung zweimal am Tag erfolgte, war die Potenz von OR-462 sogar noch ausgeprägter. Die Ergebnisse belegen eine möglichen Effekt dieser Verbindungen auch für menschlichen Duodenalulcer.
Beispiel 3
Durch Ethanol induzierte gastrische Läsionen bei Ratten
Die orale Verabreichung von absolutem Ethanol an Ratten ergibt eine starke gastrische Schädigung, die aus starken hämorrhagischen und necrotischen Läsionen besteht.
Die Ratten wurden oral mit den Testverbindungen dosiert. Eine halbe Stunde später wurden den Ratten oral 1 ml absoluter Ethanol verabfolgt. Die Ratten wurde eine Stunde nach der Ethanolgabe getötet und der Gesamtbereich der Läsionen in jedem Magen wurde untersucht.
Die Ergebnisse sind in Tabelle III enthalten.
Tabelle III
Effekt von Catecholderivaten auf die Fläche der durch Ethanol induzierten gastrischen Schädigung bei Ratten
Dosierung mg/kg p.o.
Kontrolle
OR-462 10
30
OR-486 10
30
n
20
8
7
8
8
Fläche der Läsionen
92,4
58,1*
35,3**
55,1*
15,3**
Schwere
+ 9,5
± 18,5
±8,9
+ 5,4
+ 7,7
Hemmung (%)
37
62
40
83
* p < 0,05 ** p < 0,01 gegenüber Kontrolle
Beide Verbindungen OR-462 und OR-486 verringerten signifikant die in die durch Ethanol induzierten gastrischen Läsionen einbezogene Fläche. Dieser Befund belegt einen cytoprotektiven Effekt dieser Verbindungen.
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Tabelle IV
Effekt einiger Testverbindungen auf den Bereich der durch Ethanol induzierten gastrischen Schädigung bei Ratten. Die mittlere Fläche der Läsionen der Kontrollratten betrug 79,8 ± 8 mm2 und das Ausmass der Schädigung im Duodenum 4 ± 1 cm (n=39)
Verbindung Nr.
Dosierung mg/kg p.o.
Verringerung des Läsionsbereiches % (Ventriculum)
Verringerung der Läsionslänge % (Duodenum)
A
100
93
90
B
100
88
73
C
100
58
70
D
100
83
86
Die Verbindungen waren:
A) 3-(3-Hydroxy-4-methoxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion
B) 3-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion
C) 3-(3-ChIor-5-ethoxy-4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion
D) 3-(3-Chlor-4,5-dihydroxybenzyliden)-2,4-pentandion
Beispiel 4
Eine orale Masse in Form einer Tablette wurde gemäss der folgenden Formulierung hergestellt:
Wirksame Verbindung (z.B. OR-462)
30,0 mg
Lactose
120,0 mg
Mayd.amyl.
65,0 mg
Gelatine
4,5 mg reines Wasser etwa 44,0 mg'
Mayd.amyl.
10,0 mg
Talcum
9,0 mg
Magnesiumstearat
1,8 mg
* verdampft während der Verarbeitung
Das Verfahren war das sogenannte Glatt-Verfahren, bei dem der aktive Bestandteil zunächst mit den Hilfsbestandteilen granuliert wird und die Granulate dann zu Tabletten verpresst werden.
Claims (33)
1. Venwendung eines Catechol-O-methyl-transferase-lnhibitors oder seiner physiologisch verträglichen Salze oder Ester zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe von Affektionen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere Ulcera und Läsionen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieser Catechol-O-methyl-transfera-se Inhibitor die folgende Formel besitzt:
worin Ri und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl-, gegebenenfalls substituierte Acyl-oder gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Alkylcarbamoylgruppen bedeuten oder zusammen eine niedere Alkyliden- oder Cycloalkylidengruppe bilden, X einen elektronegativen Substituenten, wie ein
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Halogenatom, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Aldehyd- oder Carboxylgruppen, und R3 ein Halogenatom, substituierte Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Nitro-, Cyan-, gegebenenfalls substituierte Amin-, Trifluormethyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Sulfonamid- oder Aralkylidencarbonylgruppen oder eine der folgenden Gruppen
Ry.
14 ,4
-CH=C-R5 oder -CH2"CH-R5
bedeuten, worin R4 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Amino-, Cyan-, Carboxyl- oder Acylgruppen und R5 ein Wasserstoffatom, Amin-, Cyan-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyalkenyl-, Nitro-, Acyl-, Hydroxyalkyl, Carboxyalkylgruppen oder eine Gruppe COZ bedeuten, worin Z einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring oder eine der folgenden gegebenenfalls substituierten Gruppen: Carbamoyl-, Aroyl-oder Heteroarylgruppen darstellt, oder worin R4 und R5 zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen substituierten Cycloalkanonring bilden, oder der Struktur
-(CO)n(CH2)m-COR
worin n die Zahl 0 oder 1, m eine Zahl von 0 bis 7 und R Alkyl-, Hydroxy-, Carboxyalkyl-, gegebenenfalls substituierte Alkengruppe, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring, eine Alkoxy-gruppe oder substituierte Aminogruppe bedeuten, oder der Struktur
-CON
/R8
Nu worin Rs und Rg unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine der folgenden gegebenenfalls substituierten Gruppen: Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkylgruppen bedeuten oder zusammen eine gegebenenfalls substituierte Piperidylgruppe bilden, oder der Struktur
-NH-CO-r10
worin R10 eine substituierte Alkylgruppe angibt, oder der Strukturen —(A)p—(Q)i—r11 oder — (A)p—Q—r12
worin p die Zahl 0 oder 1, n die Zahl 0 oder 1, A eine Vinylengruppe, die gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist, Rn eine Gruppe -cor13, eine carbocyclische, aromatische Gruppe oder aromatische oder teilweise ungesättigte heterocyclische Gruppe, die über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, r12 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten gesättigten oder teilweise ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, wobei R13 eine Hydroxy- oder Aminogruppe, einen gegebenenfalls substituierten gesättigten oder teilweise ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest, welcher mittels eines Sauerstoffatoms gebunden ist, oder eine Imino- oder niedere Alkyliminogrup-pe oder eine gesättigte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, welche über das Stickstoffatom im Ring gebunden ist, darstellt, Q die Gruppe -CO oder > C=N-(B)s-ri4, worin B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt, s die Zahl 0 oder 1 und R14 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten gesättigten oder teilweise ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest, welcher gegebenfalls über eine Carbonylgruppe gebunden ist, bedeuten, oder deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Catechol-O-methyl-transferase Inhibitor die folgende Formel besitzt:
o2n
7
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worin Ri und R2 jeweils Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkan-oylaruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und r3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Nitrogruppe, Cyangruppe, einen Rest der Formel
-CH=C-R5
oder einen Rest der Formel —(CH2)m-COR
bedeuten, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Cyangruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und r5 eine Cyangruppe, eine Alkanoyl-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyal-kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Carboxylgruppe, m eine ganze Zahl von 0 bis 7 und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aminorest der Formel
/R8
"N\
9
darstellen, worin Rs und Rg jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Adamantylgruppe bedeuten.
4. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung gemäss der Formel I X eine Nitro- oder Cyangruppe und R4 oder R5 eine Cyangruppe bedeuten.
5. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung gemäss der Formel I X eine Nitrogruppe bedeutet.
6. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung gemäss der Formel I X eine Cyangruppe bedeutet.
7. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung gemäss der Formel I r3 eine Nitrogruppe, Cyangruppe, ein Halogenatom oder eine der im Anspruch 2 genannten Gruppen mit mindestens einer Doppelbindung, welche ein konjugiertes System mit den Doppelbindungen des Ringes bildet, woran r3 gebunden ist, bedeutet.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung die Doppelbindungen zwischen zwei Kohlenstoffatomen oder zwischen einem Kohlenstoffatom und einem Sauerstoffatom ausgebildet sind.
9. Venwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 3,5-Dinitrocatecho! besteht.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion besteht.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 3,4-Dihydroxy-5-nitro-w,cù-dicyanostyrol besteht.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 4-(3,4-Dlhydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-on besteht.
13. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1 -(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-en-1 -on besteht.
14. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1 -phenylprop-2-en-1 -on besteht.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus N-Methyl-N-propargyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentancarbonsäureamid besteht.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-ol besteht.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus N-(1-Adamantyl)-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentancarbonsäureamid besteht.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus N-lsopropyI-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyi)-pentancarbonsäureamid besteht.
19. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrozimtsäure besteht.
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20. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 5-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentancarbonsäure besteht.
21. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 2,5-Bis-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-cyclopentanon besteht.
22. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 2-Propionyloxy-6-nitrophenol besteht.
23. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 1,2-Diacetoxy-3,5-dinitrobenzol besteht.
24. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 3',4'-Dihydroxy-5'-nitroacetophenon besteht.
25. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd besteht.
26. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzonitril besteht.
27. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 4-Chlor-5-nitrocatechol besteht.
28. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 1,2-Dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzol besteht.
29. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 2-Pivaloyloxy-4,6-dinitrophenol besteht.
30. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 3-(3-Hydroxy-4-methoxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion besteht.
31. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 3-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion besteht.
32. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 3-(3-Chlor-5-ethoxy-4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion besteht.
33. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung aus 3-(3-Chior-4,5-dihydroxybenzyliden)-2,4-pentandion besteht.
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