CH684754A5 - 3(2H)-Pyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung. - Google Patents
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- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
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CH 684 754 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue, racemische oder optisch aktive 3 (2H)-Pyridazinon-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die neuen Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
0
worin
R1 für Wasserstoff, Phenylgruppe oder gegebenenfalls durch Benzyloxy substituierte Methylgruppe; für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Gruppierung der Formel R8R9N-, worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder R8R9N- zusammen für einen gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder eine Gruppierung der Formel R10N- enthaltenden Heterocyclus stehen, worin
Ri° für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert sein kann, oder eine durch Phenyl substituierte Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder durch eine einen Methoxy- oder Methansulfonylaminosubstituenten tragende Phenylgruppe substituiert sein kann; für Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Phenyl oder durch Halogenphenyl substituiert sein kann, steht,
A und B Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) bedeuten,
R* R3 R2
I 1 I
x-(cH2)m-cH-N-(CH2)n- N-
R7
worin
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit der benachbarten Gruppe -N-(CH2)n-N- für eine Piperazin- oder Homopipera-zingruppe stehen,
R4 Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe bedeutet;
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Methansulfonyl substituiertes Amino stehen,
X eine einfache Bindung, eine Gruppe -CH=CH- oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
m die Wert 0 oder 1 und n die Werte 2 oder 3 annehmen kann mit der Einschränkung, dass die Bedeutung von A und B immer verschieden ist und A oder B für die Gruppe der allgemeinen Formel (II) steht.
Die Erfindung betrifft auch die Tautomeren, racemischen und optisch aktiven Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere antiarrhythmische Wirkungen, auf.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, in denen R1 für Wasserstoff, Methylgruppe oder gegebenenfalls durch eine Diethylamino-gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, A für Chlor oder Brom in 4-Stellung des Pyridazinonringes und B für eine in 5-Stellung des Pyridazinonringes gebundene, gegebenenfalls substituierte 1-(3-Phenyl-2-propen-1-yl)-piperazinogruppe steht.
Eine andere bevorzugte Gruppe wird von denjenigen Verbindungen gebildet, in denen R1 für Wasserstoff oder für durch Diethylamino- oder 1-(2-Phenoxyethyl)-piperazinogruppe substituierte Alkylgruppe mit 2—4 Kohlenstoffatomen und A für Halogen steht, B eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) bedeutet, in der R2, R4 und R5 für Wasserstoff stehen, R3 eine Methylgruppe ist, R6 und R7 für Methoxygrup-pen stehen, X eine einfache chemische Bindung darstellt, m den Wert 1 und n den Wert 3 aufweist und A in 5-Stellung, B in 4-Stellung des Pyridinazinonringes gebunden ist.
Die erfindungsgemässen neuen 3(2H)-Pyridazinone gehören zu einer noch verhältnismässig wenig untersuchten Verbindungsklasse.
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In JP 78-12 880 sind 2-Alkyl-, 2-Alkenyl-, 2-Aralkyl- und 2-Arylderivate von 5- und 4-(2-Hydroxyethyl)-amino-3(2H)-pyridazinon vergleichbarer Struktur beschrieben, die als Intermediere in der Herstellung der entzündungshemmend, schmerzstillend und antidepressant wirkenden Pyridazino-[1,5-b]-1,4-oxazine verwendet werden.
Die tschechoslowakische Patentschrift Nr. 223 432 betrifft in 4-Stellung eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Cy-cloalkylamino-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe enthaltende 2-(Ci-3-Alkyl)-, 2-Cycloalkyl-, 2-Aryl- und in der Aralkylgruppe gegebenenfalls substituierte 2-Aralkyl-5-chlor-3(2H)-pyridazinone, die eine Insektizide und akarizide Wirkung aufweisen.
Die 2-Phenyl-6-chlor- (bzw. -methoxy-)-4-[4-(co-benzoylalkyl)-1-piperazinyl]-3(2H)-pyridazinone gemäss der französischen Patentschrift Nr. 2 124 164 wirken analgetisch, sedativ und blutdrucksenkend.
Die DE 3 902 316 A beschreibt a-adrenoceptorblockierende Piperazinyl-(alkylamino)-pyridazinone, in denen - anders als im Fall der vorliegenden Erfindung - der Piperazin- und der Pyridazinonring nicht unmittelbar, sondern über eine Alkylenaminokette miteinander verbunden sind.
In EP 320 032 A sind antiviral wirksame 3-(Phenyl-aminoalkyl)-amino- und 3-[4-(Phenoxyalkyl)-pipera-zino]-pyridazine sowie deren 6-Hydroxy- und 6-Chlorderivate beschrieben.
In EP 54 946 sind 4-Chlor-5-[2-(3-phenoxy-2-hydroxypropylamino)-ethyl]-amino-3(2H)-pyridazinone beschrieben, deren Struktur von der der erfindungsgemässen Verbindungen abweicht. Den Verbindungen wird a- und ß-rezeptorblockierende, antiarrhythmische und antihypertensive Wirkung zugeschrieben, jedoch ist nur die blutdrucksenkende Wirkung belegt, für die antiarrhythmische Wirkung sind keine experimentellen Daten vorhanden.
In der Therapie der breite Bevölkerungsschichten berührenden Herzrhythmusstörungen werden meistens Arzneimittel angewendet. Auch der Hauptgrund für den plötzlichen Herztod, der in zahlreichen Ländern die führende Todesursache ist, sind Rhythmusstörungen: anhaltende Kammertachicardie und/ oder Herzflimmern. Bei diesen Formen der Arrhythmien sind auf Grund ihres Wirkungsmechanismus nur die zu der Klasse III (s. die Vaughan-Williams-Einteilung der antiarrhythmischen Mittel: J. Clin. Pharmacol. 24, 129 /1989/) gehörenden Wirkstoffe (davon sind nur einige wenige im Handel) wirksam, während die zu der Klasse I gehörenden Verbindungen (diese bilden den grössten Teil der gegenwärtig im Handel erhältlichen Antiarrhythmika) praktisch wirkungslos sind. Deswegen besteht ein starker Bedarf an neuen, risikofreien, der Klasse III zugehörenden antiarrhythmischen Wirkstoffen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemässen 3(2H)-Pyridazinone in zel-lenelektrophysiologischen Untersuchungen in vitro in für die Antiarrhythmika der Klasse III charakteristischer Weise die Zeitdauer des Aktionspotentials (APDgo) bedeutend verlängern und in unterschiedlichen Untersuchungen in vivo eine ausgezeichnete antiarrhythmische Wirkung zeigen. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind deshalb zur Prophylaxe und Therapie zahlreicher Typen ventrikulärer und supraventrikulärer Arrhythmie, zum Beispiel Vorhof- und Kammerflimmern, geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (l) können hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A oder B für etwas anderes steht als Wasserstoff und die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist, Verbindungen der allgemeinen Former (III),
rUnXuqI
(iii)
worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und Hai für Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel (IV),
R4
I
R3
R2
X-(ch2 W~CH~ N-(CH2)n- NH
(IV )
(iv)
worin die Bedeutung von R2, R3, R4, Rs, R6, R7, x, m und n die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder Phenylgruppe hat, keiner der Substituenten A, B und R3 für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R2, R4, Rs, r6, R7, x, m und n die gleiche wie oben ist, Verbindungen der allgemei-
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nen Formel (I), in denen R1 für Wasserstoff und R3 für etwas anderes als Wasserstoff steht und die Bedeutung von R2, R4, RS, R6, R7_ x, m und n die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1Z, worin die Bedeutung von R1 mit Ausnahme von Wasserstoff und Phenylgruppe die gleiche wie oben ist und Z für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Bedeutung von A und B die gleiche wie oben ist, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und die Bedeutung von R1, R4, R5, R6, R7, X, m und n die gleich wie oben ist, Verbindungen der allgemeinen Formel (V),
r!
tY
N^>-
(V),
worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist, C und D für Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (VI) stehen,
i2
Z-(CH2)n-N-
(vi),
in der R2 Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Z eine Abgangsgruppe bedeutet und die Bedeutung von n die gleiche wie oben ist mit der Einschränkung, dass von den Substituenten C und D einer immer für Wasserstoff oder Halogen, der andere für die Gruppe der allgemeinen Formel (VI) steht, mit Aminen der allgemeinen Formel
R^ !
R3
x-(CH2W~CH-NH
(vii),
worin
R3 für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und die Bedeutung von R4, R5, R6, R7, X und m die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und die Bedeutung von A und B die gleiche wie oben ist, Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII),
N —(CH2)n— NH
(viii),
worin die Bedeutung von R1 und n die gleiche wie oben ist und Y für Wasserstoff oder Halogen steht mit der Einschränkung, dass eine der Gruppen Y oder -N(R2)-(CH2)n-NHR3) in 4-Stellung, die andere in 5-Stellung des Pyridazinonringes stehen muss, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX),
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R4
I
Z-CH-(CH2)m- X
R5
RS
(ix),
R7
worin die Bedeutung von R4, R5, R6, R7, X und m die gleiche wie oben ist und Z für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt, oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A oder B für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist, gemäss den Verfahren a) - d) hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A und B für Halogen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) bedeutet mit der Einschränkung, dass eine der Gruppen A oder B für eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) stehen muss, dehalogeniert, und die nach den Verfahren a) - I) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls zu Säureadditionssalzen umsetzt und/oder die optisch aktiven Isomeren voneinander trennt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) steht und die Bedeutung von B die gleiche wie oben ist, werden gemäss einer bevorzugten Variante des Verfahrens a) die 4,5-Dihalogen-3(2H)-pyridazine der allgemeinen Formel (III) mit dem zwei-zehnfachen Überschuss des Amins der allgemeinen Formel (IV) in einem apolaren Lösungsmittel, zum Beispiel in Dioxan oder Toluol, bei Temperaturen zwischen 50°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen B für eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) steht und die Bedeutung von A die gleiche wie oben ist, werden gemäss einer bevorzugten Variante des erfindungsgemässen Verfahrens a) die Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formel (III) mit dem zwei- bis zehnfachen Überschuss des Amins der allgemeinen Formel (IV) in einem polaren Lösungsmittel, zum Beispiel in Ethanol oder einem Ethanol-Wasser-Gemisch, bei Temperaturen zwischen 50°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt.
Gemäss einer vorteilhaften Variante des erfindungsgemässen Verfahrens b) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für Wasserstoff steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R1Z, worin Z bevorzugt Chlor- oder Bromatom bedeutet, in Gegenwart eines Säurebindemittels, zum Beispiel Kaliumcarbonat, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem dipolar-apro-tischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 50°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, umgesetzt.
Gemäss einer vorteilhaften Variante des erfindungsgemässen Verfahrens c) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit dem zwei- bis zehnfachen Überschuss des Amins der allgemeinen Formel (VII) ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, insbesondere einem dipoiar-aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 50°C und 150°C umgesetzt.
Gemäss einer vorteilhaften Variante des erfindungsgemässen Verfahrens d) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), worin Z bevorzugt für Chlor oder Brom steht, ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem dipoiar-aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, zum Beispiel einer organischen oder anorganischen Base, bei Temperaturen zwischen 25°C und 120°C umgesetzt,
Gemäss einer vorteilhaften Variante des erfindungsgemässen Verfahrens e) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A und B eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, mit Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle in Gegenwart eines zum Dehalogenieren geeigneten Katalysators, vorzugsweise Palladiumaktivkohle, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorzugsweise einer anorganischen Base, zum Beispiel Ammoniak, unter atmosphärischem Druck reduziert.
Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische werden in an sich bekannter und in der organischen Chemie üblichen Weise aufgearbeitet, zum Beispiel indem man den Überschuss der Reagentien und/oder des Lösungsmittels gegebenenfalls im Vakuum entfernt und dann durch Extraktion, nromatographische und/oder Kristallisationsverfahren das Endprodukt isoliert. Gewünschtenfalls kan las Produkt durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.
Aus dr -\nigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine genügend stark basische Gruppe enthalten, onnen Säureadditionssalze hergestellt werden. Zur Bereitung der Säureadditionssalze wird die Base in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und die Lösung unter Rühren mit der entsprechenden Säure oder deren mit einem Lösungsmittel bereiteter Lösung versetzt. Das Produkt wird durch Filtrieren oder nach dem Verdampfen des Lösungsmittels durch Kristallisieren abgetrennt. Es kann gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt werden. Als Säurekomponente kommen anorganische und organische Säuren, vorzugsweise physiologisch verträgliche Säuren, zum Beispiel Salzsäure,
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Schwefelsäure beziehungsweise Fumarsäure oder Weinsäure, in Frage. Als Lösungsmittel können Alkohole, Ester, Ether und/oder Ketone eingesetzt werden. Die Salzbildung wird bei 0-80°C, im Falle von Mineralsäuren vorzugsweise bei 0-20°C und im Falle von organischen Säuren vorzugsweise bei 50-80°C vorgenommen.
Diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 und/oder R2 für Wasserstoff steht, können auch in tautomeren Formen vorliegen. Auch diese Verbindungen gehören in den Schutzumfang der Erfindung.
Diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und in den Substituenten R1, R2 und/oder R3 ein asymmetrisches Zentrum vorhanden ist oder mehrere asymmetrische Zentren vorhanden sind, sind optisch aktiv. Sowohl die optisch aktiven Verbindungen wie auch die Racemate fallen in den Schutzumfang der Erfindung.
Die im erfindungsgemässen Verfahren a) als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind zum Teil aus der Literatur bekannt [s. z.B. J. Am. Chem. Soc. Z5, 1909 (1953); Bull. Chem. Soc. France 1964. 2124; J. Heterocyclic Chem. 21, 481 (1984); Farmaco Ed. Sei. 32, 239 (1984); Chem. Pharm. Bull. IS, 147 (1970)]. Die noch nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können analog zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. So können zum Beispiel diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die als Substituenten R1 eine durch eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe substituierte Alkenylgruppe oder eine durch eine 4-substituierte 1-Piperazinylgruppe substituierte Alkylgruppe enthalten, durch Umsetzen von 4,5-Dihalogen-3 (H)-pyrida-zinon mit einem entsprechenden Reagens R1Z, worin Z eine Abgangsgruppe bedeutet, zum Beispiel durch Umsetzen mit R1-Halogeniden, hergestellt werden. Der überwiegende Teil der verwendbaren Reagentien R1Z ist bekannt [s. z.B.: J. Chem. Soc. 1940. 1266; ibid. 1961. 2516; J. Chem. Soc. B 1966. 590; J. Am. Chem. Soc. 33, 3846 (1961); Chem. Ber. 33. 810; Chem. Pharm. Bull. 25. 1811 (1977)]. Die neuen Verbindungen können auf gleiche oder ähnliche Weise wie die bekannten hergestellt werden. Verbindungen der aligemeinen Formel (III), die als R1 eine 4-(Methansulfonylamino)-benzylgruppe enthalten, werden aus den entsprechenden, als R1 eine 4-Nitrogruppe enthaltenden Verbindungen hergestellt.
Die im erfindungsgemässen Verfahren a) als Ausgangsstoffe zu verwendenden 1,2-Ethandiamin-bzw. 1,3-Propandiamin-Derivate sind zum Teil aus der Literatur bekannt [europäische Patentschrift Nr. 344 577, belgische Patentschrift Nr. 523 902; J. Med. Chem. 11, 804 (1968)]. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können in Analogie zu den bekannten hergestellt werden. Das zur Herstellung von 1-{2-[4-(Methansulfonylamino)-phenoxy]-ethyl}-piperazin erforderliche 2-[4-(Methansulfonylami-no)-phenoxy]-ethylchiorid und seine Vorstufen können gemäss der europäischen Patentschrift Nr. 245 997 beziehungsweise der belgischen Patentschrift Nr. 797 623 hergestellt werden.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe für das Verfahren a) sind im Beispielteil der Beschreibung unter dem Titel «Herstellung der Ausgangsstoffe» in den Punkten 1 und 2 Beispiele angegeben.
Die im Verfahren b) als Ausgangsstoffe erforderlichen Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R1Z sind aus der Literatur bekannt (s. oben) bzw. in Analogie zu den bekannten herstellbar.
Für die Herstellung der im Verfahren c) als Ausgangsstoffe erforderlichen neuen 3(2H)-Pyridazinon-Derivate sind im Beispielteil der Beschreibung unter dem Titel «Herstellung der Ausgangsstoffe» im Punkt 3 Beispiele angegeben. Die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel (VII) ist aus der Literatur bekannt [Chem. Ber. 31, 1195; J. Am. Chem. Soc. £2, 922 (1940)].
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VIII) für das Verfahren d) sind im Beispielteil der Beschreibung unter dem Titel «Herstellung der Ausgangsstoffe» im Punkt 4 Beispiele angegeben.
Es wurde bereits erwähnt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) über wertvolle biologische Wirkungen, insbesondere über antiarrhythmische Wirkungen, verfügen.
Die antiarrhythmische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde in vitro durch herzelek-trophysiologische Versuche und in vivo an Arrhythmiemodellen nachgewiesen.
I. Intrazelluläre herzelektrophysiologische Untersuchungen an isolierten Purkinje-Faserpräparaten vom Hund: die auf Konfiguration und Zeitdauer des Aktionspotentials ausgeübte Wirkung
8-22 kg schwere Bastardhunde beiderlei Geschlechts wurden durch die i.v. Verabreichung von Pen-tobarbital-Na (Nembutal®) eingeschläfert. Aus den Herzen wurden die oberflächlichen Purkinje-Fasern herauspräpariert, in ein Plexiorganbad gelegt und durch dieses Tyrode-Lösung geleitet (Na+ 147,0 mM; K+ 4,0 mM; CI- 133,3 mM; Ca++ 2,0 mM; HC03- 22,0 mM; H2P04+ 0,9 mM; Glucose 5,0 mM). Durch die Nährlösung wurde kontinuierlich Carbogengas (95% CO2) geleitet. In dem Versuchsgefäss betrug die Temperatur 37,0 ± 0,5°C, der pH 7,3 ± 0,5. Um die bei zu kurzer Einstellzeit häufig auftretenden spontanen Änderungen der Zeitdauer des Aktionspotentials auszuschliessen, wurden die Purkinje-Fa-serpräparate vor Beginn der Messungen 1-2 Stunden inkubiert. Die intrazellulären Aktionspotentiale wurden in herkömmlicher Weise mit Glaskapillarenmikroelektroden abgeleitet. Die Elektroden wurden mit 3 M KCl aufgefüllt, ihr Widerstand betrug 5-15 Mn. Die Mikroelektroden wurden über einen Ag-AgCI-Schlüssel in einen kapazitätsneutralisierenden Verstärker hohen Eingangswiderstandes geleitet. In das Organbad wurde noch eine weitere Elektrode eingelegt, die als Referenzelektrode diente. Mit Hilfe einer elektronischen Differenziereinheit wurde die maximale Geschwindigkeit (vmax) der Depolarisation gemessen. Die intrazellulären Signale wurden auf dem Bildschirm eines Zweikanal-Oszilloskops beobachtet und mit Hilfe eines Mikrocomputers on-line sichtbar gemacht.
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Folgende Parameter wurden gemessen: Ruhepotential, Aktionspotential, Amplitude, 50 und 90%ige Repolarisation, maximale Geschwindigkeit der Depolarisation. Die Präparate wurden durch Viereckimpulse von 1 msec Dauer gereizt, deren Stärke dem Doppelten der Reizschwelle entsprach. Dazu wurden mit Teflon isolierte Silberelektroden verwendet. Die Zykluslänge des Grundreizes wurde innerhalb des Bereiches von 200 bis 1000 msec variiert.
Verbindungen, die in diesem Modell die Zeitdauer des Aktionspotentials zu verlängern vermögen, sind als potentielle antiarrhythmische Wirkstoffe zu betrachten. Die Wirkung der Verbindungen wurde bei einer Konzentration von 5 mg/l untersucht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verlängerten signifikant die Zeitdauer des Aktionspotentials bei 90%iger Repolarisationszeit (APDgo), während sie auf die maximale Geschwindigkeit der Depolarisation (vmax) praktisch keinen Einfluss hatten. Einige charakteristische Daten sind in der Tabelle 1 zusammengefasst. Als Referenzsubstanz wurde N-{4-[1-Hydroxy-2-[(1-methylethyl)-amino]-ethyl]-phenyl}-methansulfonamid (Sotalol) verwendet.
Tabelle 1
Wirkung der Verbindungen der al'gemeinen Formel (I) auf das Aktionspotential
Beispielnr. der Verbindung
APDgo (msec) vor der Behandlung nach der Behandlung
Anstieg der Zeitdauer (%)
1
259,3 ± 8,9
318,1 ± 10,4XX
22,7
12
209,1 ± 6,2
262,2 + 3,7X
25,4
18
248,3 ± 6,5
307,1 ± 8,1xx
23,7
22
221,2 ± 19,5
272,0 ± 22,8X
22,9
24
248,4 ± 5,2
316,4 ± 7,5X
27,4
26
246,4 ± 8,1
318,7 ± 13,4XX
29,3
34
253,1 ±11,1
354,6 ± 25,2XX
39,9
35
246,5 ± 6,9
289,1 + 5,3XX
17,3
45
248,2 ± 10,4
329,1 ± 9,7
32,6
46
243,6 ± 16,6
313,6 ± 21,8
28,7
Sotalol
272,8 ± 4,3
320,0 ± 8,5XX
17,3
x p < 5% xx p < 1 %
Aus den Daten der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die bei 90%iger Repolarisation gemessene Zeitdauer des Aktionspotentials bedeutend verlängern.
II. Extrazelluläre herzelektrophysiologische Untersuchungen an Kaninchenherzpräparaten (Untersuchung der auf den effektiven Refrakterabschnitt (ERP) ausgeübten Wirkung)
Junge neuseeländische weisse Kaninchen (1-2 kg) männlichen Geschlechts wurden durch Genickschlag getötet, die Herzen und die freie Wand der rechten Kammer wurden herauspräpariert und in ein mit Tyrode-Lösung gefülltes Organbad gelegt. In die Nährlösung wurde laufend Carbogengas eingeleitet. Die Temperatur betrug 36 ± 0,5°C, der pH 7,4 ± 0,5. Nach der Äquilibrierung (60 Minuten) wurden die Präparate mittels einer bipolaren Elektrode mit Impulsen gereizt, deren Zykluslänge 1000 msec und deren Zeitdauer 2 msec betrug. Die Stärke der Impulse war das Doppelte der Reizschwelle. Zur Messung der Reizleitungszeit wurden in 10 mm Entfernung von der bipolaren Elektrode und in 8-12 mm Entfernung voneinander zwei bipolare ableitende Platinelektroden ( d = 0,1 mm) entlang der trabelulä-ren Muskelfasern an der Oberfläche der Wand der rechten Kammer angebracht, und die ausgelösten zweiphasischen extrazellulären Aktionspotentiale wurden aufgezeichnet. Die Aktionspotentiale erschienen zuerst an der näheren, dann an der weiter entfernten Elektrode, dieser Zeitunterschied wurde als Reizleitungsunterschied betrachtet. Die verstärkten Signale (Experimetria GMK) wurden auf dem Bildschirm eines Oszilloskops (Medicor VM 62 A) sichtbar gemacht. Die Zykluslängen wurden innerhalb des Bereiches von 200-2000 msec variiert. Gemessen wurde immer dann, wenn die Adaption für eine neue Zykluszeit bereits vollständig war. Die Reizschwelle wurde bei jeder neuen Zykluslänge gemessen, wobei die Intensität des Reizes stufenweise verringert wurde, vom Doppelten des Reizschwellenwertes bis zu dem Punkt, an dem sich ausbreitende Aktionspotentiale ausgelöst werden können.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in einer Konzentration von 10 mg/l angewendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Tabelle 2
Untersuchung der auf den effektiven Refrakterabschnitt ausgeübten Wirkung
Beispielnr. der Verbindung
ERP (msec)
vor der Behandlung nach der Behandlung
1
116,0 ± 6,7
152,0 ± 3,7XX
18
107,0 ± 7,6
136,0 ± 14,0X
26
105,0 ±9,5
127,5 ± 10,3*
35
104,8 ± 13,2
135,0 ± 11,1«
Sotalol
86,6 ± 9,8
110,3 ± 9,0XX
x p < 5% xx p < 1 %
Diese Ergebnisse stimmen mit den Messdaten der intrazellulären herzelektrophysiologischen Untersuchungen überein und bestätigen die antiarrhythmische Wirksamkeit der Verbindungen.
Die antiarrhythmische Wirkung der Verbindung gemäss Beispiel I wurde in vivo auch an einem Re-perfusions-Arrhythmie-Modeli untersucht.
Mit 60 mg/kg i.v. Nembutal eingeschläferten Ratten von 400-500 g Körpermasse wurde nach Öffnung des Brustkorbes (künstliche Beatmung) die linke Coronararterie (LAD) vorübergehend abgeklemmt (öminütige Occlusion), dann wieder losgelassen und eine Reperfusions-Arrhythmie (Kammertachycardie und Fibrillation) ausgelöst, die auf dem EKG-Monitor kontinuierlich kontrolliert wurde (Ableitung an den Gliedmassen). Simultan dazu wurden der diastolische und der systolische Blutdruck (in invasiver Weise, über die Arteria carotis) und auch die Pulszahl gemessen. Auf Grund der vor dem Abklemmen aufgenommenen Kontroll-EKG wurde die nach dem Lösen der Klemme auftretende Reperfusions-Arrhythmie, d.h. die Zeitdauer der Kammertachicardie und des Kammerflimmerns, bestimmt. Als Referenzsubstanz fand Sotalol Verwendung. Sowohl die Verbindung gemäss Beispiel 1 wie auch die Referenzsubstanz wurden in einer Dosis von 10 mg/kg i.v. angewendet. Die Ergebnisse sind in der Fig. 1 dargestellt. Darin ist gezeigt, welche Zeitspanne (sec) durchschnittlich innerhalb einer Minute auf Kammertachicardie und/oder Kammerflimmern entfallen. Aus der Fig. 1 ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) über eine bedeutende antiarrhythmische Wirkung verfügen und infolgedessen für therapeutische Zwecke ausgezeichnet geeignet erscheinen.
Da die Toxizität der Verbindungen im allgemeinen gering ist, ist das Wirkungsspektrum wertvoll und bietet therapeutische Sicherheit. Für therapeutische Zwecke werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Tagesdosen von 0,2-25 mg/kg Körpermasse, vorzugsweise 0,2-10 mg/kg Körpermasse, verabreicht, wobei die Tagesdosis in mehrere Einzeldosen unterteilt sein kann und auch die Bedingungen der Resorption berücksichtigt werden müssen.
Zur therapeutischen Anwendung werden die Verbindungen zweckmässig zu Arzneimittelpräparaten formuliert, indem sie mit den in der Arzneimittelherstellung allgemein üblichen nicht-toxischen, inerten festen oder flüssigen, zur enteralen oder parenteralen Applikation geeigneten Träger und/oder sonstigen Hilfsstoffen vermischt werden. Als Träger- und Streckmittel kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum und Pflanzenöle in Frage. Hilfsstoffe sind zum Beispiel Konservierungs- und Netzmittel (oberflächenaktive Stoffe), Emulgier- und Dispergiermittel, Puffer- und Geschmacksstoffe.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können mit Hilfe der genannten Träger- und Hilfsstoffe zu den üblichen Arzneimittelpräparaten (z.B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien) oder zur flüssigen Arzneimittelformen (z.B. mit Wasser oder Öl bereitete Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirup oder zum Injizieren geeignete Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) formuliert werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele ohne Einschränkung des Schutzumfanges näher erläutert. Die gemäss den Beispielen hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre Schmelzpunkte, im Falle von Flüssigkeiten Rf-Werte oder die SchmelzpunWe der mit einer anorganischen oder organischen Säure gebildeten Säureadditionssalze, ferner die Ausbeuten und die Methode der Herstellung sind in der Tabelle 3 zusammengefasst. Die Schmelzpunkte sind in °C angegeben und nicht korrigiert.
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Beispiele 1 und 2
5-Chlor-4-{3-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon (4-lso-mer) und 4-Chlor-5-{3-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino]-propylamino}-3(2H)-pyrida-zinon (5-lsomer)
(Methode ai)
3,63 g (22 mMoi) 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon und 13,88 g (55 mMol) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methyi-1,3-propandiamin werden in 80 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die Lösung wird unter Rühren 10 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf einer Silikagelsäule mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat, Methanol und konzentriertem Ammoniak im Verhältnis 9:1:0,5 (im folgenden beziehen sich aile Säulen- und Dünnschicht-chromatographie-Daten, wenn nicht anders angegeben, auf dieses Lösungsmittelgemisch) chromatogra-phiert. Die Fraktionen mit Rt = 0,54 werden vereinigt und eingedampft, wobei man 2,99 g (36%) 4-lso-mer (Produkt von Beispiel 1) erhält, das bei 92-94°C schmilzt. Sein Fumarat schmilzt bei 94-96°C. Die Elution der Säule wird mit dem angegebenen Lösungsmittel fortgesetzt. Die Fraktionen mit dem Rf-Wert von 0,42 werden vereinigt und eingedampft, wobei man 4,09 g (49%) 5-lsomer (Produkt von Beispiel 2) erhält, das bei 98-101 °C schmilzt. Sein Monohydrochlorid schmilzt bei 108-110°C.
Beispiele 3 und 4
2-(Benzyloxymethyl)-5-chlor-4-{3-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon (4-lsomer) und 2-(Benzyloxymethyl)-4-chlor-5-{3-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-me-thylamino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon (5-lsomer)
(Methode zz)
Ausgehend von 1,2 g (4,2 mMol) 2-(Benzyloxymethyl)-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon (Herstellung s. «Herstellung der Ausgangsstoffe») und 2,66 g (10,54 mMol) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methyl-1,3-propandiamin arbeitet man wie gemäss Methode ai), verwendet jedoch statt Dioxan wasserfreies Toluol und lässt den Ansatz 5 Stunden lang reagieren. Die Trennung der Isomeren erfolgt nach Methode ai). Man erhält 0,53 g (25%) 4-lsomer (Produkt von Beispiel 3; Rf =0,7) und 0,87 g (41%) 5-lsomer (Produkt von Beispiel 4; Rf = 0,4 ).
Beispiele 5 und 6
5-Chlor-4-[3-{N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino-propylamino}]2-(4-methoxybenzyl)-3(2H)-pyridazinon (4-lsomer) und 4-Chlor-5-[3-{N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino-propylamino}]-2-(4-methoxybenzyl)-3(2H)-pyridazinon (5-lsomer)
(Methode a3)
Ausgehend von 1,8 g (6,3 mMol) 4,5-Dichlor-2-(4-methoxybenzyl)-3(2H)-pyridazinon und 4 g (15,8 mMol) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methyl-1,3-propandiamin arbeitet man wie gemäss Methode a1), verwendet statt Dioxan jedoch wasserfreies n-Butanol und lässt den Ansatz 12 Stunden lang reagieren. Man erhält 0,85 g (27%) 4-lsomer (Produkt von Beispiel 5; Rf = 0,4. Schmelzpunkt des Fumarats: 56-57°C) und 0,97 g (31%) 5-lsomer (Produkt von Beispiel 6; Rf = 0,2).
Beispiel 7
5-{1 -[1,4]Diazacycloheptyl-4-(3-phenyl-2-propenyl)}-4-chlor-3(2H)-pyridazinon (5-lsomer)
(Methode a,»)
1,65 g (10 mMol) 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon, 21,6 g (10 mMol) 1-(3-phenyl-2-propenyl)-[1,4]dia-zacycloheptan und 1,5 ml (11 mMol) Triethylamin werden in 16 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wird unter ständigem Rühren 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und erst mit Ethanol, dann mit Diethylether gewaschen. Man erhält 1,83 g (53%) der Titelverbindung, die bei 176-178°C schmilzt. Das Monohydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 193-194°C.
Gewünschtenfalls können zur Gewinnung der Verbindungen gemäss den Beispielen 31, 32, 36 und 38 die entsprechenden Reaktionsgemische eingedampft und die Isomeren säulenchromatographisch getrennt werden.
Ausgehend von den entsprechenden Ausgangsstoffen werden nach den Methoden ai)-a4) die Produkte der Beispiele 8-38 hergestellt, die in der Tabelle 3 zusammengefasst sind. In der Tabelle 3 haben die Symbole die folgende Bedeutung:
a: Fumarat, b: 3HCI.2H20-Salz, c: 2HCI-Salz, d: Rf (EtOAc:MeOH:NH3 = 9:1:0,5), e: HCI-Salz, f: 3HCI-Salz
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Beispiel 39
2-[3-(4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-4-chlor-5-{3-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino]-propyla-mino}-3(2H)-pyridazinon
(Methode b)
5,7 g (15 mMol) 4-Chlor-5-{3-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino]-propylamino}-3(2H)-pyritiazinon (Verbindung gemäss Beispiel 2) und 10,2 g (74 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert, und die Suspension wird unter Rühren bei 10-15°C tropfenweise mit der Lösung von 2,73 g (16 mMol) 3-(4-Fluorphenyl)-2-propenylchlorid in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag lang gerührt, dann wird das Dimethylformamid im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die entstandene Emulsion wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert. Man erhält 3,24 g (42%) der Titelverbindung, die bei 84-85°C schmilzt.
Beispiel 40
2-[3-(4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-5-chlor-4-{3-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino]-propyla-mino}-3(2H)-pyridazinon
Man erhält die Verbindung ausgehend von der Verbindung gemäss Beispiel 1 durch Arbeiten nach der Methode b).
Ausbeute: 39%, Rf-Wert 0,5 (EtOAc-MeOH = 9:1), Schmelzpunkt des Monohydrochlorids: 126-127°C. Beispiel 41
4-{3-[(3-Phenyl-2-propyl)-N-methylamino]-propylamino}-5-chlor-2-methyl-3(2H)-pyriclazinon (Methode c)
Ein Gemisch aus 1,77 g (7,5 mMol) 5-Chlor-4-(3-chlorpropylamino)-2-methyl-3(2H)-pyridazinon (Herstellung s. «Herstellung der Ausgangsstoffe») und 3,73 g (25 mMol) N,a-Dimethylphenylethylamin wird bei 120°C 5 Stunden lang in der Schmelze gehalten. Nach dem Abkühlen setzt man dem Reaktionsgemisch 20 ml Wasser zu und extrahiert mit Ethylacetat. Das durch Trocknen und Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 1,67 g (64%) der Titelverbindung, die bei 128—129°C schmilzt. Rf-Wert: 0,5.
Beispiel 42
5-Chlor-2-methyl-4-{3-[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino]-propylamino}-3(2H)-pyrida-zinon
Ausgehend von 5-Chlor-4-(3-chlorpropylamino)-2-methyl-3(2H)-pyridazinon und 3,4,5-Trimethoxy-phenylethylamin arbeitet man nach Methode c) mit dem Unterschied, dass die Schmelze 2,5 Stunden lang bei 140°C gehalten wird. Man erhält die Titelverbindung in 34%iger Ausbeute. Rf-Wert: 0,6.
Beispiel 43
5-[4-(3-Phenyl-2-propenyl)-1-piperazinyl]-4-chlor-2-methyl-3(2H)-pyridazinon (Methode d-i)
0,75 g (3,3 mMol) 4-Chlor-2-methyl-5-(1-piperazinyl)-3(2H)-pyridazinon (Herstellung s. «Herstellung der Ausgangsverbindungen») und 0,91 g (6,6 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise die Lösung von 0,5 g (3,3 mMol) 3-Phenyl-2-propenylchlorid in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 0,55 g (49%) der Titelverbindung, die bei 98-100°C schmilzt. Der Schmelzpunkt des Monohydrochlorids liegt bei 218-220°C.
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Beispiel 44
2-(BenzyloxymethyI)-5-chlor-4-{3-[N-[2-[4-[(methylsuIfonyI)-amino]-phenoxy]-ethyl]-N-methyIamino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon
(Methode d2)
Ein Gemisch aus 3,2 g (9,5 mMol) 2-(Benzyloxymethyl)-5-chlor-4-[3-(N-methylamino)-propylamino]-3(2H)-pyridazinon, 3,56 g (14,25 mMol) 4-[(Methylsulfonyl)-amino]-phenoxy-ethylchlorid und 2 ml (14,25 mMol) Triethylamin wird bei 80°C 16 Stunden lang in der Schmelze gehalten. Das Gemisch wird säulenchromatographisch zuerst mit Ethylacetat, dann mit Ethylacetat, Methanol und konzentriertem Ammoniak im Verhältnis 9:1:0,5 gereinigt. Man erhält 1,8 g (69%) der Titelverbindung, Rf = 0,7.
Beispiel 45
4-{3-[N-[2-(3,4-DimethoxyphenyI)-ethyl]-N-methyiamino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon-dihydrochlorid (Methode e)
0,52 g (1,36 mMol) 5-Chior-4-l3-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino]-propyIamino}-3(2H)-pyridazinon (Verbindung gemäss Beispiel 1) werden in einem Gemisch aus 20 ml Ethanol und 1,25 ml konzentriertem Ammoniak aufgelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 0,3 g 10%iger Palladiumaktivkohle als Katalysator bei atmosphärischem Druck in einer Paar-Apparatur bis zur Aufnahme der gewünschten Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung filtriert. Die klare Lösung wird eingedampft, der Rückstand in 3 ml Ethanol gelöst und der pH-Wert der Lösung unter Rühren und Eiswasserkühlung mit der ethanolischen Lösung von trockenem Salzsäuregas auf 2 eingestellt. Die Lösung wird über Nacht bei -10°C stehengelassen. Dann werden die Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,42 g (74%) der Titelverbindung, die bei 169-171 °C schmilzt.
Beispiele für die Herstellung von Säureadditionssalzen
4-{3-[N-(2-Dimethoxyphenylethyl)-N-methylamino]-propylamino}-5-chlor-3(2H)-pyridazinon-fumarat
0,9 g (2,8 mMol) der Base gemäss Beispiel 14 werden in 8 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wird bei 70°C unter Rühren tropfenweise die 70°C warme Lösung von 0,33 g (2,8 mMol) Fumarsäure in 6 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei -10°C stehengelassen. Dann werden die Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,01 g (83%) der Titelverbindung, die bei 164-167°C schmilzt.
2-[2-(N,N-Diethylamino)-ethyI]-4-chlor-5-{4-[2-[4-[(methyIsulfonyl)-amino]-phenoxy]-ethyl]-1-piperazinyl}-3(2H)-pyridazinon-dihydrochlorid
0.8 g (1,5 mMol) Verbindung gemäss Beispiel 30 werden in 11 ml wasserfreiem Aceton suspendiert, und der pH-Wert der Suspension wird durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas auf 2 eingestellt. Die Lösung wird über Nacht bei -10°C stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,82 g (91%) der Titelverbindung, die bei 171-173°C schmilzt.
Herstellung der Ausgangsstoffe
1. Die in den Ausführungsbeispielen angegebenen 4,5-Dihalogen-3(2H)-pyridazinone der allgemeinen Formel (III) können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.
Methode i
2-{2-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon-dihydroch!orid
Zu der Lösung von 0,69 g (30 mMol) metallischem Natrium in 20 ml wasserfreiem Ethanol werden unter Rühren bei Raumtemperatur 1,65 g (10 mMol) 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon gegeben. Das Rühren wird 15 Minuten lang fortgesetzt, dann werden dem Gemisch 3,41 g (10 mMol) 2-[4-(2-Phe-noxyethyI)-1-piperazinyl]-ethylchlorid-dihydrochlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abfiltriert. Aus dem Filtrat wird das Produkt durch Zusatz der ethanolischen Lösung von trockenem Salzsäuregas als Salz ausgefällt. Ausbeute: 73%, Schmelzpunkt: 208-210°C. 2-{2-[4-(3-Phenyl-2-propenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon-dihydrochlorid Statt 2-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinyl]-ethyl-chlorid setzt man das entsprechend substituierte Al-kylchlorid ein und erhält in 66%iger Ausbeute die Titelverbindung, die bei 238-240°C schmilzt.
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Methode ii
2-(4-Methoxybenzyl)-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon
Aus 1,65 g (10 mMol) 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon und der äquivalenten Menge Kaliumhydroxyd, das in Methanol gelöst ist, wird das Kaliumsalz bereitet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Zu der mit 30 ml Toluol bereiteten Suspension des Salzes werden unter Rühren tropfenweise die Lösung von 1,56 g (10 mMol) 4-Methoxybenzylchlorid in 30 ml Toluol und anschliessend 0,6 g (1,8 mMol) Tetrabutylammoniumbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss gekocht und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet und dann eingedampft. Das Rohprodukt wird erforderlichenfalls an Silikagel mit Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 1,17 g (41%) der Titelverbindung, die bei 117-120°C schmilzt.
2-(Benzyloxymethyl)-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon
Man arbeitet auf die beschriebene Weise, verwendet statt 4-Methoxybenzylchlorid jedoch Benzyloxy-methylchlorid.
Ausbeute: 60%, Schmelzpunkt: 60-64°C
Methode iii
2-(3-Phenyl-2-propenyl)-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon
16,5 g (100 mMol) 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon und 150 g (163 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wird unter Rühren und Kühlen mit kaltem Wasser bei einer Temperatur von unter 15°C tropfenweise die Lösung von 16,8 g (110 mMol) 3-Phenyl-2-propenylchlorid in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag lang gerührt. Dann wird das Gemisch unter Rühren in 600 ml Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und notwendigenfalls zur weiteren Reinigung in Benzol gelöst die Lösung mit Aluminiumoxyd geklärt. Man erhält 24,9 g (89%) der Titelverbindung, die bei 98-99°C schmilzt.
Methode iv
4,5-Dichlor-2-{4-[(Methylsulfonyl)-amino]-benzyl}-3(2H)-pyridazinon
4,5 g des gemäss Methode iii hergestellten (wobei statt 3-Phenyl-2-propenylchlorid jedoch 4-Nitroben-zylchlorid verwendet wurde) 4,5-Dichlor-2-(4-nitrobenzyl)-3(2H)-pyridazinons (Schmp.: 128-130°C) werden in 150 ml 99,5%iger Essigsäure gelöst. Zu der Lösung werden unter Kühlen und Rühren 7,5 g Eisenpulver so zugesetzt, dass die Temperatur des Gemisches nicht über 20°C ansteigt. Dann wird die Suspension bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der üblichen Weise aufgearbeitet. Man erhält 3,15 g (77%) 2-(4-Aminobenzyl)-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon, das bei 187-189°C schmilzt. Das Produkt wird in 34 ml Pyridin gelöst, und zu der Lösung werden unter Rühren und Kühlen 1,24 ml (16 mMol) Methansulfonylchlorid gegeben, wobei die Temperatur des Gemisches die ganze Zeit über zwischen 0°C und 5°C liegen soll. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und anschliessend in Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 2,34 g (57%) der Titelverbindung, die bei 152-154°C schmilzt.
2. Die in den Ausführungsbeispielen angeführten neuen, 1-substituierten Piperazine und 1-substituierten (1,4)-Diazacycloheptane können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.
Methode i
1-[3-(4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-piperazin
32,4 g (376 mMol) wasserfreies Piperazin wird in 45 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und die Lösung am Rückfluss erwärmt. Zu der kochenden Lösung gibt man innerhalb einer Stunde tropfenweise 6,3 g (37 mMol) 3-(4-Fluorphenyl)-2-propenylchlorid in 60 ml wasserfreiem Ethanol. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung mit Wasser piperazin-frei gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird erforderlichenfalls einer Vakuumdestillation unterworfen. Man erhält 5,4 g (66%) der Titelverbindung. Kp.: 148°C/80 Pa 1 -(3-Phenyl-2-propenyl)-(1,4)-diazacycloheptan
Man arbeitet auf die beschriebene Weise, geht statt von Piperazin jedoch von 1,4-Diazacycloheptan und statt von 3-(4-Fluorphenyl)-2-propenylchlorid von 3-Phenyl-2-propenyichlorid aus.
Ausbeute: 91 %, Rf = 0,25
1-{2-[4-[(Methylsulfonyl)-amino]-phenoxy]-ethyi}-piperazinmonohydrat
Man geht auf die beschriebene Weise vor, verwendet statt des 3-(4-Fluorphenyl)-2-propenylchlorids jedoch 2-{4-[(Methylsulfonyl)-amino]-phenoxy}-ethylchlorid.
Ausbeute: 40% Schmp.: 212-214°C
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 684 754 A5
3. Die in den Ausführungsbeispielen genannten neuen 3(2H)-Pyridazinone der allgemeinen Formel (V) können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.
Methode i
4-[N-(3-Hydroxypropyl)-amino]-5-chlor-2-methyl-3(2H)-pyridazinon
3,58 g (20 mMol) 4,5-Dichlor-2-methyl-3(2H)-pyridazinon und 3,76 g (50 mMol) 3-Aminopropanol werden in 35 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird unter Rühren 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. Man erhält 0,84 g (19%) der Titelverbindung, die bei 65-66°C schmilzt. Rf = 0,7
Auf die gleiche Weise, jedoch von 2-(Benzyloxymethyl)-4,5-dichlor-3(H)-pyridazinon ausgehend erhält man 2-(Benzyloxymethyl)-4-[N-(3-hydroxypropyl)-amino]-5-chlor-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 28% Schmelzpunkt: 54-56°C
Methode ii
5-Chlor-4-[N-(3-ch!orpropyl)-amino]-2-methyl-3(2H)-pyridazinon
0.48 g (2,2 mMol) 4-[N-(3-Hydroxypropyl)-amino]-5-chlor-2-methyI-3(2H)-pyridazinon werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung tropfenweise mit 2,1 ml (28,8 mMol) Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und das Rohprodukt mit Ether verrieben. Man erhält 0,38 g (73%) der Titelverbindung, die bei 91-92°C schmilzt.
Auf die gleiche Weise wird aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen 2-(Benzyloxymethyl)-5-chlor-4-[N-(3-chlorpropyl)-amino]-3(2H)-pyridazinon hergestellt.
Ausbeute: 70% Schmelzpunkt: 42-46°C
4. Die in den Beispielen angeführten neuen 3(2H)-Pyridazinone der allgemeinen Formel (VIII) können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.
Methode i
4-Chlor-2-methyl-5-(1-piperaziny!)-3(2H)-pyridazinon
4,48 g (25 mMol) 4,5-Dichlor-2-methyl-3(2H)-pyridazinon und 17,2 g (200 mMol) Piperazin werden in 45 ml wasserfreiem Ethanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Ether verrieben. Man erhält 3,44 g (60%) der Titelverbindung, die bei 83-84°C schmilzt.
Methode ii
2-(Benzyloxymethyl)-5-chlor-4-{N-[3-(methylamino)propyl]-amino}-3(2H)-pyridazinon
5,35 g (15,63 mMol) 2-(Benzyloxymethyl)-5-chlor-4-[N-(3-chlorpropyl)-amino]-3(2H)-pyridazinon (hergestellt nach Punkt 3.ii) werden in 40 ml Ethanol gelöst, das 33% Methylamin enthält. Die Lösung wird im Bombenrohr 5 Stunden lang bei 100°C gehalten. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert. Man erhält 4,19 g (80%) der Titelverbindung. Rf = 0,35
Claims (1)
- Patentansprüche1. Racemische oder optisch aktive 3(2H)-Pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I)worinR1 für Wasserstoff, Phenylgruppe oder gegebenenfalls durch Benzyloxy substituierte Methylgruppe; für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Gruppierung der Formel R8R9N-, worinR8 und R9 gleich oder verschieden sind und für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder0(I)145101520253035404550556065CH 684 754 A5R8R9N- zusammen für einen gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder eine Gruppierung der Formel R10N- enthaltenden Heterocyclus stehen, worinR10 für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert sein kann, oder eine durch Phenyl substituierte Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen bedeutet,oder durch eine einen Methoxy- oder Methansulfonylaminosubstituenten tragende Phenylgruppe substituiert sein kann; für Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Phenyl oder durch Halogenphenyl substituiert sein kann, steht,A und B Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) bedeutenR4 R3 R2l I )X-(CH2)m-CH-N-(CH2)n- N-(II)worinR2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit der benachbarten Gruppe -N-(CH2)n-N- für eine Piperazin- oder Homopipera-zingruppe stehen,r4 Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe bedeutet;R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Methansulfonyl substituiertes Amino stehen,X eine einfache Bindung , eine Gruppe -CH=CH- oder ein Sauerstoffatom bedeutet,m die Wert 0 oder 1 und n die Werte 2 oder 3 annehmen kann mit der Einschränkung, dass die Bedeutung von A und B immer verschieden ist und A oder B für die Gruppe der allgemeinen Formel (II) steht.2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in denen R1 für Wasserstoff oder durch Dimethylamino substituierte Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht, A Chlor oder Brom bedeutet und B für eine gegebenenfalls substituierte 1-(3-Phenyl-2-propen-1-yl)-piperazinogruppe steht, wobei A die Position 4 und B die Position 5 des Pyridazinonringes einnimmt.3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in denen R1 für Wasserstoff oder durch Diethylamino oder 1-(2-Phenoxyethyl)-piperazino substituierte Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht, die Bedeutung von A Halogen und die Bedeutung von B Gruppe der allgemeinen Formel (Ii) ist, in der R2, R4 und R5 für Wasserstoff, R3 für Methylgruppe, R6 und R7 für Methoxygruppe und X für eine chemische Einfachbindung steht, der Wert von m 1 und der Wert von n 3 ist und A die Position 5 und B die Position 4 des Pyridazinonringes einnimmt.4. 5-Chlor-4-{3-[N-[2-(3,3-dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methy!amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon als Verbindung nach Anspruch 1.5. 4-Chlor-2-[2-(N,N-diethylamino)-ethyl]-5-{4-(3-phenyl-2-propenyl)-1-piperazinyl}-3(2H)-pyridazinon als Verbindung nach Anspruch 1.6. 5-Chlor-4-{3-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino]-propylamino}-2~[2-morpholinoethyl]-3(2H)-pyridazinon als Verbindung nach Anspruch 1.7. 5-Chlor-2-[2-(N,N-diethylamino)-ethyl]-4-{3-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino]-pro-pylamino}-3(2H)-pyridazinon als Verbindung nach Anspruch 1.8. 4-{3-[N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon als Verbindung nach Anspruch 1.9. 5-Chlor-4-{3-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino]-propylamino}-2-{4-[(methylsulfonyl)-amino]-benzyl}-3(2H)-pyridazinon als Verbindung nach Anspruch 1.10. 5-Chlor-4-{3-[N-2-[4-(methylsulfonyi)-amino]-phenoxy]ethyl]-N-methylamino]-propylamin}-3(2H)-pyri-dazinon als Verbindung nach Anspruch 1.11. Verfahren zur Herstellung der racemischen oder optisch aktiven 3(2H)-Pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin A oder B nicht für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R1 die gleiche wie im Anspruch 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (III)1551015202530354045505560CH 684 754 A5(IH),worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie im Anspruch 1 ist und Hai für Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel (IV)R4 R3r2 Ix- (CH2 Irrf-CH- N-(CH2)n- NH(iv),worin die Bedeutung von R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m und n die gleiche wie im Anspruch 1 ist, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) gewünschtenfalls zu Säureadditionssalzen umsetzt und/oder die optisch aktiven Isomeren voneinander trennt.12. Arzneimittelpräparate, enthaltend als Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Dosis wenigstens einer racemischen oder optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (I), ihrer Tautomeren und/ oder Säureadditionssalze, zusammen mit fiir die pharmazeutische Industrie geeigneten Träger-, Lö-sungs- und sonstigen Hilfsmitteln.13. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man wenigstens eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel (I), ihre Tautomeren und/oder Säureadditionssalze mit für die pharmazeutische Industrie geeigneten Träger-, Lösungs- und sonstigen Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert.14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer Tautomeren und/oder Säureadditionssalze zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit insbesondere antiarrhythmischer Wirkung.16
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |