CH686783A5 - Processo per la cristallizzazione dello Iopamidolo. - Google Patents
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Description
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Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la cristallizzazione dello lopamidolo e, più in particolare, riguarda un processo per la cristallizzazione dello lopamidolo che impiega un butanolo come solvente. Il termine lopamidolo è la denominazione comune internazionale (INN) del composto bis-(1,3-diidrossiisopropilammide) dell'acido L-5-a-idrossipro-pionilammino-2,4,6-triiodo-iso ftalico.
Tale composto è stato descritto per la prima volta dalla società svizzera Savac A.G. ad esempio nel brevetto inglese n° 1 472 050.
Lo lopamidolo trova impiego in diagnostica come mezzo di contrasto non-ionico.
Fisicamente si presenta come un solido bianco altofondente.
Le sintesi dello lopamidolo descritte in letteratura prevedono una purificazione finale del prodotto in soluzione acquosa.
Per ottenere il prodotto in forma solida è quindi necessario che esso venga cristallizzato.
Nel brevetto inglese sopra citato si riporta che il prodotto viene isolato per evaporazione della soluzione acquosa che lo contiene ed il grezzo viene cristallizzato da etanolo.
Anche nella domanda di brevetto internazionale n° WO 88/09328 a nome Bracco Industria Chimica S.p.A. viene riportato che lo lopamidolo grezzo ottenuto per evaporazione del solvente acquoso viene cristallizzato da etanolo assoluto.
Nella monografia sullo lopamidolo pubblicata in «Analytical Profiles of Drug Substances», vol. 17, pag. 115-154, Academic Press, San Diego, (1988), viene riportato che lo lopamidolo può essere cristallizzato da acqua, con una cinetica molto lenta, fornendo un prodotto cristallino monoidrato o pentai-drato.
Desiderando preparare lo lopamidolo in forma cristallina con caratteristiche rispondenti ai requisiti della farmacopea, ad esempio US Pharmacopoeia XXII, pag. 712, abbiamo quindi provato a cristallizzare lo lopamidolo da etanolo o da acqua secondo la letteratura.
Il prodotto cristallizzato da etanolo contiene un quantitativo di etanolo di 4000-8000 ppm che non si riesce ad eliminare ne per riscaldamento a temperature elevate né sotto vuoto. Il prodotto così ottenuto non risulta quindi idoneo in quanto il contenuto di etanolo è eccessivo. Infatti la farmacopea USA richiede che nessuna impurezza superi le 5000 ppm.
Analogamente, lo lopamidolo cristallizzato da acqua non risulta idoneo a causa dell'acqua di cristallizzazione che, per essere eliminata, richiede un riscaldamento prolungato a temperature superiori ai 100°C.
La resa di cristallizzazione da acqua è inoltre molto scarsa e quindi il processo non è idoneo anche da un punto di vista industriale.
I dati di letteratura sulla solubilità dello lopamidolo sono piuttosto contrastanti tra loro e non suggeriscono quindi altre soluzioni pratiche per risolvere il problema della cristallizzazione del prodotto.
Infatti, ad esempio, nel brevetto inglese sopra citato viene riportato che lo lopamidolo si scioglie molto facilmente in acqua, ha una solubilità praticamente illimitata in metanolo e anche in etanolo la solubilità è di circa il 10% a temperatura ambiente.
Tuttavia, uno degli Inventori di tale brevetto, in un successivo lavoro pubblicato su Bull. Chim. Farm., 120. 639, (1981), riporta che lo lopamidolo è molto solubile in acqua però è poco solubile in metanolo e praticamente insolubile in etanolo, etere dietilico, benzene e cloroformio.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato e costituisce oggetto della presente invenzione che lo lopamidolo può essere cristallizzato da n.butanolo, sec.butanolo, isobutanolo o t.butanolo fornendo con alte rese un prodotto avente caratteristiche idonee secondo i requisiti della farmacopea.
Abbiamo inoltre trovato che non è necessario partire da lopamidolo solido grezzo ma è possibile ottenere il prodotto desiderato trattando direttamente una soluzione acquosa del prodotto con n.butanolo, sec.butanolo, isobutanolo o t.butanolo.
Pertanto, un ulteriore oggetto della presente invenzione è un processo per ottenere lopamidolo cristallino con alte rese che consiste nel trattare una soluzione acquosa di lopamidolo con n.butanolo, sec.butanolo, isobutanolo o t.butanolo.
I termini n.butanolo, sec.butanolo, isobutanolo e t.butanolo sono i nomi comuni usati per indicare i quattro isomeri del butanolo aventi la formula C4H10O; più precisamente, n.butanolo è il nome comune per 1-idrossibutano, sec.butanolo è il nome comune per 2-idrossibutano, isobutanolo è il nome comune per 1-idrossi-2-metilpropano e t.butanolo è il nome comune per 1,1-dimetil-1-idrossietano.
Per semplicità, useremo qui di seguito il termine butanolo per indicare indifferentemente n.butanolo, sec.butanolo, isobutanolo 0 t.butanolo, se non diversamente specificato.
Preferibilmente, nel processo oggetto della presente invenzione, una parte dell'acqua viene eliminata per distillazione fino a quando lo lopamidolo inizia a cristallizzare.
Una quantità di acqua residua nella miscela di cristallizzazione, ad esempio anche una quantità di acqua corrispondente al peso dello lopamidolo, non è critica per la qualità e la resa del prodotto stesso. La quantità di butanolo da usare è compresa tra 3 e 20 volte (volume/peso) rispetto alla quantità di lopamidolo presente nella soluzione acquosa.
Preferibilmente, la quantità di butanolo è compresa tra 3 e 12 volte (volume/peso) rispetto alla quantità di lopamidolo.
Ancor più preferibilmente, la quantità di butanolo è compresa tra 3 e 10 volte (volume/peso) rispetto alla quantità di lopamidolo.
E1 evidente che quando la miscela azeotropica, ottenuta per distillazione, si separa nei suoi componenti, il butanolo può essere recuperato e riciclato. In questo caso possono essere usati quantitativi inferiori di butanolo.
Alternativamente, è anche possibile aggiungere alla miscela acqua, lopamidolo e butanolo, una quantità ridotta di un terzo solvente adatto a forma5
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re un azeotropo ternario con l'acqua, ad esempio toluene.
Dal punto di vista pratico è preferito l'impiego diretto di una soluzione acquosa di lopamidolo, sia perché è più conveniente dal punto di vista pratico ed economico non eliminare tutta l'acqua, sia perché il prodotto che si ottiene ha caratteristiche migliori avendo un contenuto molto basso di solvente residuo.
In una forma pratica di realizzazione che risulta particolarmente vantaggiosa dal punto di vista industriale, una soluzione acquosa di lopamidolo viene addizionata con butanolo in quantità comprese tra 3 e 20 volte (volume/peso) quelle dello lopamidolo. Si scalda la miscela di reazione alla temperatura di ebollizione per eliminare azeotropicamente parte dell'acqua. Si osserva precipitazione dello lopamidolo.
La distillazione viene continuata fino ad aver ridotto l'acqua ad un quantitativo in peso uguale o inferiore a quello dello lopamidolo.
Si interrompe poi il riscaldamento e si porta la temperatura a 10-30°C, preferibilmente attorno ai 25°C, quindi lo lopamidolo viene separato per filtrazione.
In un'altra forma pratica di realizzazione la miscela iniziale acqua, lopamidolo e butanolo viene addizionata di un terzo solvente adatto alla formazione di un azeotropo con l'acqua, ad esempio toluene.
Anche in questo caso durante la fase di distillazione inizia a formarsi il precipitato di lopamidolo.
Le caratteristiche del prodotto ottenuto con il processo oggetto dell'invenzione rispondono ai requisiti di farmacopea in quanto il contenuto di butanolo rimasto nel prodotto è decisamente inferiore ai limiti richiesti dalla farmacopea e, quando ottenuto direttamente dalla soluzione acquosa, il solvente residuo è addirittura uguale o inferiore a 200 ppm.
Il prodotto che si ottiene ha una purezza cromatografica molto elevata, superiore a quella del prodotto iniziale in fase acquosa.
Pertanto, lo lopamidolo ottenuto attraverso il processo di purificazione dell'invenzione è particolarmente adatto alla preparazione di mezzi di contrasto non-ionici secondo le tecniche convenzionali.
Inoltre, le rese di cristallizzazione sono molto elevate, superiori almeno all'80% e in molti casi anche superiori al 95%.
Per quanto concerne il processo considerato, la miscela di butanoli sembra funzionare sostanzialmente allo stesso modo dei singoli componenti e pertanto la miscela di butanoli non si discosta dallo spirito della presente invenzione.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Il contenuto di acqua nell'azeotropo e nel prodotto finale è stato determinato con il metodo di Karl-Fisher, mentre il contenuto di butanolo nel prodotto finito è stato determinato per via gas-cromatografi-ca.
Esempio 1
Ad una soluzione di lopamidolo (200 g; 0,257 moli) in acqua (200 mi) si aggiunge sotto agitazione e mantenendo la temperatura a 85°C sec.butanolo (1600 mi).
La soluzione viene scaldata alla temperatura di riflusso, distillando a pressione ordinaria la miscela sec.butanolo/acqua ad una velocità di 10 ml/minuto. Durante la distillazione inizia a precipitare lo lopamidolo. Si distillano in tutto 853 g di miscela sec.butanolo/acqua (acqua = 23,1%).
Si raffredda la sospensione in 1 ora a 25°C, si mantiene a 25°C per 1 altra ora e si filtra il precipitato che viene lavato con sec.butanolo (2 x 100 mi).
Dopo essiccamento sotto vuoto a 60°C fino a peso costante si ottiene lo lopamidolo (192 g; 0,247 moli; resa 96%); contenuto in acqua = 0,15% e solvente residuo sec.butanolo 200 ppm.
Esempio 2
Ad una soluzione di lopamidolo (200 g; 0,257 moli) in acqua (270 mi) si aggiunge sotto agitazione e mantenendo la temperatura a 80°C ± 2°C sec.butanolo (1800 mi).
La soluzione viene scaldata alla temperatura di riflusso, distillando a pressione ordinaria la miscela sec.butanolo/acqua ad una velocità di 10 ml/minuto. Durante la distillazione inizia a precipitare lo lopamidolo.
Si distillano in tutto 700 g di miscela sec.butanolo/acqua (acqua = 22%). Rimangono ancora presenti circa 116 g di acqua.
Si raffredda la sospensione in 1 ora a 25°C, si mantiene a 25°C per 1 altra ora e si filtra il precipitato che viene lavato con sec.butanolo (2 x 100 mi).
Si ottiene, dopo essiccamento sotto vuoto a 60°C fino a peso costante, lo lopamidolo (190 g; 0,244 moli; resa 95%); contenuto in acqua = 0,2%, solvente residuo sec.butanolo 180 ppm.
Esempio 3
Ad una soluzione di lopamidolo (20 g; 0,0257 moli) in acqua (30 mi) si aggiunge sotto agitazione e mantenendo la temperatura a 80-85°C sec.butanolo (150 mi) e toluene (20 mi).
La miscela viene portata a riflusso e una parte dell'acqua allontanata azeotropicamente. Durante la distillazione inizia a precipitare lo lopamidolo.
Si distillano complessivamente 12 mi di acqua.
Si raffredda la sospensione in 1 ora a 25°C, si mantiene a 25°C per altra ora e si filtra il precipitato che viene lavato con sec.butanolo (2 x 10 mi).
Dopo essiccamento sotto vuoto a 60°C fino a peso costante si ottiene lo lopamidolo (19,2 g; 0,0247 moli; resa 96%); contenuto in acqua = 0,2%, solvente residuo sec.butanolo 100 ppm e toluene 2 ppm.
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Esempio 4
Ad una soluzione di lopamidolo (20 g; 0,0257 moli) in acqua (20 mi) si aggiunge sotto agitazione e mantenendo la temperatura a 80°C ± 2°C n.butanolo (200 mi).
La soluzione viene scaldata alla temperatura di riflusso, distillando l'acqua (8,5 g) mediante fiorentina. Durante la distillazione inizia a precipitare lo lopamidolo.
Si completa la distillazione distillando ulteriormente 54 g di una miscela n.butanolo/acqua (acqua = 21%).
Si raffredda la sospensione a 25°C e si filtra il precipitato che viene lavato con n.butanolo (2 x 10 mi).
Si ottiene, dopo essiccamento sotto vuoto a 60°C fino a peso costante, lo lopamidolo (19,4 g; 0,025 moli; resa 97%); contenuto in acqua = 0,2%, solvente residuo n.butanolo 70 ppm.
Esempio 5
Ad una soluzione di lopamidolo (20 g; 0,0257 moli) in acqua (80 mi) si aggiunge sotto agitazione e mantenendo la temperatura a 80°C ± 2°C n.butanolo (200 mi).
La soluzione viene scaldata all'ebollizione, distillando l'acqua (72 g) mediante fiorentina. Durante la distillazione inizia a precipitare lo lopamidolo.
Si completa la distillazione distillando ulteriormente 50 g di una misce la n.butanolo/acqua (acqua = 21%).
Si raffredda la sospensione a 25°C e si filtra il precipitato che viene lavato con n.butanolo (2 x 10 mi).
Si ottiene, dopo essiccamento sotto vuoto a 60°C fino a peso costante, lo lopamidolo (19,3 g; 0,0248 moli; resa 96,5%); contenuto in acqua = 0,2%, solvente residuo n.butanolo 80 ppm.
Esempio 6
Una soluzione di lopamidolo (20 g; 0,0257 moli) in acqua (20 mi) viene portata a residuo sotto vuoto (70°C - 30 mmHg).
Al residuo contenente acqua (2,3%) si aggiunge sec.butanolo (150 mi) e la miscela eterogenea, mantenuta sotto agitazione, viene portata a riflusso e mantenuta alla temperatura di riflusso per 30 minuti.
Si raffredda la sospensione a 25°C e si filtra il precipitato che viene lavato con sec.butanolo (2 x 10 mi).
Si ottiene, dopo essiccamento sotto vuoto a 70°C fino a peso costante, lo lopamidolo (19,4 g; 0,025 moli; resa 97%); contenuto in acqua = 0,2%, solvente residuo n.butanolo 1300 ppm.
Esempio 7
Una miscela di lopamidolo (20 g; 0,0257 moli), acqua (20 mi) e isobutanolo (150 mi) è stata scaldata a riflusso, distillando l'acqua (9 mi). Durante la distillazione inizia a precipitare lo lopamidolo.
Si distillano in tutto 47 g di miscela isobutanolo/ acqua (acqua = 18,3%). Si raffredda la sospensione a 25°C e si filtra il precipitato che viene lavato con isobutanolo (2x10 mi).
Dopo essiccamento sotto vuoto a 60°C fino a peso costante si ottiene lo lopamidolo (19,7 g; 0,0254 moli; resa 98,5%); contenuto in acqua = 0,17% e solvente residuo isobutanolo 100 ppm.
Esempio 8
Ad una soluzione di lopamidolo (20 g; 0,0257 moli) in acqua (20 mi) si aggiunge sotto agitazione e mantenendo la temperatura a 70°C t.butanolo (150 mi).
La sospensione viene scaldata alla temperatura di riflusso, distillando a pressione ordinaria 57 g di miscela t.butanolo/acqua (acqua = 13.3%). Durante la distillazione inizia a precipitare lo lopamidolo.
Si raffredda la sospensione a 25°C e si filtra il precipitato che viene lavato con t.butanolo (2x10 mi).
Si ottiene, dopo essiccamento sotto vuoto a 60°C fino a peso costante, lo lopamidolo (16 g; 0,0206 moli; resa 80%); contenuto in acqua = 0,25%, solvente residuo t.butanolo 150 ppm.
Esempio 9
Ad una soluzione acquosa (2500 mi) contenente lopamidolo (290 kg circa) si aggiunge carbone (8 kg).
Dopo agitazione per 30 minuti e filtrazione del carbone, la soluzione ottenuta si concentra sotto vuoto fino alla condensazione finale di 70-75% (p/p).
La soluzione condensata si scalda a 85°C e, mantenendo la temperatura tra 80°C e 85°C, si aggiunge sec.butanolo (1300 kg).
Alla fine dell'aggiunta, si mantiene la soluzione ottenuta a 80-85°C per 30 minuti e quindi si raffredda a 25°C.
Dopo agitazione a 25°C per 2 ore e filtrazione, si lava il solido residuo con sec.butanolo (190 kg) e si secca a 50-55°C sotto vuoto.
Si ottiene lopamidolo puro (275 kg).
Claims (36)
1. Un processo per la cristallizzazione dello lopamidolo che impiega n.butanolo, sec.butanolo, isobutanolo o t.butanolo.
2. Un processo secondo la rivendicazione 1 che impiega n.butanolo.
3. Un processo secondo la rivendicazione 1 che impiega sec.butanolo.
4. Un processo secondo la rivendicazione 1 che impiega isobutanolo.
5. Un processo secondo la rivendicazione 1 che impiega t.butanolo.
6. Un processo secondo la rivendicazione 1 che comprende la cristallizzazione di lopamidolo solido grezzo da n.butanolo, sec.butanolo, isobutanolo o t.butanolo.
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7. Uri processo secondo la rivendicazione 6 in cui la cristallizzazione viene condotta da n.butanolo.
8. Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui la cristallizzazione viene condotta da sec.butanolo.
9. Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui la cristallizzazione viene condotta da isobutanolo.
10. Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui la cristallizzazione viene condotta da t.butanolo.
11. Un processo secondo la rivendicazione 1 che comprende il trattare con n.butanolo, sec.butanolo, isobutanolo o t.butanolo una soluzione acquosa di lopamidolo.
12. Un processo secondo la rivendicazione 11 in cui viene usato n.butanolo.
13. Un processo secondo la rivendicazione 11 in cui viene usato sec.butanolo.
14. Un processo secondo la rivendicazione 11 in cui viene usato isobutanolo.
15. Un processo secondo la rivendicazione 11 in cui viene usato t.butanolo.
16. Un processo secondo la rivendicazione 11 in cui la soluzione acquosa di lopamidolo deriva da stadi precedenti della sintesi o della purificazione del prodotto.
17. Un processo secondo la rivendicazione 11 in cui la quantità di n.butanolo, sec.butanolo, isobutanolo o t.butanolo è compresa tra 3 e 20 volte (volume/peso) quella dello lopamidolo presente nella soluzione acquosa.
18. Un processo secondo la rivendicazione 11 in cui la miscela acqua, lopamidolo e n.butanolo o sec.butanolo o isobutanolo o t.butanolo viene scaldata all'ebollizione per eliminare in parte o tutta l'acqua presente.
19. Un processo secondo la rivendicazione 11 in cui alla miscela acqua, lopamidolo e n.butanolo o sec.butanolo o isobutanolo o t.butanolo viene aggiunto un solvente atto a dare un azeotropo ternario.
20. Un processo secondo la rivendicazione 19 in cui il solvente atto a formare un azeotropo ternario e il toluene.
21. Uso del n.butanolo per cristallizzare lo lopamidolo.
22. Uso del sec.butanolo per cristallizzare lo lopamidolo.
23. Uso dell'isobutanolo per cristallizzare lo lopamidolo.
24. Uso del t.butanolo per cristallizzare lo lopamidolo.
25. Uso del n.butanolo secondo la rivendicazione 21 per ottenere lo lopamidolo avente caratteristiche rispondenti a quelle richieste dalla farmacopea.
26. Uso del sec.butanolo secondo la rivendicazione 22 per ottenere lo lopamidolo avente caratteristiche rispondenti a quelle richieste dalla farmacopea.
27. Uso dell'isobutanolo secondo, la rivendicazione 23 per ottenere lo lopamidolo avente caratteristiche rispondenti a quelle richieste dalla farmacopea.
28. Uso del t.butanolo secondo la rivendicazione 24 per ottenere lo lopamidolo avente caratteristiche rispondenti a quelle richieste dalla farmacopea.
29. lopamidolo cristallino avente caratteristiche rispondenti a quelle richieste dalla farmacopea, quando ottenuto impiegando n.butanolo secondo la rivendicazione 21.
30. lopamidolo cristallino avente caratteristiche rispondenti a quelle richieste dalla farmacopea, quando ottenuto impiegando sec.butanolo secondo la rivendicazione 22.
31. lopamidolo cristallino avente caratteristiche rispondenti a quelle richieste dalla farmacopea, quando ottenuto impiegando isobutanolo secondo la rivendicazione 23.
32. lopamidolo cristallino avente caratteristiche rispondenti a quelle richieste dalla farmacopea, quando ottenuto impiegando t.butanolo secondo la rivendicazione 24.
33. Mezzo di contrasto non-ionico contenente lopamidolo quando preparato usando lo lopamidolo cristallino della rivendicazione 29.
34. Mezzo di contrasto non-ionico contenente lopamidolo quando preparato usando lo lopamidolo cristallino della rivendicazione 30.
35. Mezzo di contrasto non-ionico contenente lopamidolo quando preparato usando lo lopamidolo cristallino della rivendicazione 31.
36. Mezzo di contrasto non-ionico contenente lopamidolo quando preparato usando lo lopamidolo cristallino della rivendicazione 32.
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