BE1006429A3 - DERIVES DE LA N-(PHENYLETHYL-bêta-OL) AMINE, UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT. - Google Patents

DERIVES DE LA N-(PHENYLETHYL-bêta-OL) AMINE, UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT. Download PDF

Info

Publication number
BE1006429A3
BE1006429A3 BE9300712A BE9300712A BE1006429A3 BE 1006429 A3 BE1006429 A3 BE 1006429A3 BE 9300712 A BE9300712 A BE 9300712A BE 9300712 A BE9300712 A BE 9300712A BE 1006429 A3 BE1006429 A3 BE 1006429A3
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
sep
compound
trans
cis
radical
Prior art date
Application number
BE9300712A
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Auvin
Pierre Braquet
Colette Broquet
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Application granted granted Critical
Publication of BE1006429A3 publication Critical patent/BE1006429A3/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

L'invention concerne un dérivé, sous forme racémique ou d'énantiomères, de la N-(tétrahydrofurylalkyle)-N-(phényléthyl-béta-ol)amine, le radical furyl étant disubstitué en position 2,4- ou 2,5-, de formule générale I (voir fig) dans laquelle R représente divers radicaux et n varie de 1 à 10, un procédé pour la préparation dudit dérivé, et des compositions pharmaceutiques le comprenant.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Dérivés de la N-(phényléthyl-ss-ol) amine, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant L'invention concerne des dérivés de la   N- (phényléthyl-g-ol) amine,   leur procédé de préparation et les compositions thérapeutiques à base de ces derniers. Ces produits sont des agonistes de récepteurs   (3-adrénergiques.   



  L'invention concerne un dérivé, sous forme racémique ou d'énantiomères, de la N-(tétrahydrofurylalkyle)-N-(phényléthyl-ss-ol) amine, le radical furyl étant disubstitué en position 2, 4- ou 2,5-, de formule générale   1   
 EMI1.1 
 dans laquelle - R représente un radical alkyl, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; un radical hétéroaryle, un radical phényl ou un radical phényl substitué de formule 
 EMI1.2 
 dans laquelle les radicaux   Ri,     R2,   R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkoxy comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkylsulfonyl comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ; - n varie de 1 à 10 ; 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 et des sels pharmaceutiquement acceptables de ce dernier.

   Ces sels sont formés à partir d'acides organiques ou minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, fumarique ou maléique. 



  L'état de l'art peut être illustré par les demandes GB 2 230 775, GB 2 140 800 et EP 422 889 : ces demandes font référence à des composés de type éther, avec une liaison éther à la place de la   chaîne- (CH2) n- des   composés de l'invention. 



  Cette invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule I, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : - condensation d'une benzylamine substituée de formule générale II 
 EMI2.1 
 avec du 5-bromoacétyle salicylate de méthyle III, dans un solvant protique ou de l'acétonitrile, en présence de triéthylamine, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, pendant 2 à 18 heures ;

   - ensuite, réduction, sous atmosphère inerte, avec un hydrure comme agent réducteur, dans un solvant éthéré, pendant 2 à 8 heures, à une température comprise entre 0  C et la température ambiante, du composé IV ainsi obtenu de formule 
 EMI2.2 
 - et, enfin. débenzylation du composé V de formule 
 EMI2.3 
 par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié, sous une pression de 2 à 5, 5 bar, à une température comprise entre la température ambiante et   400 C,   pendant 10 minutes à 5 heures. 



  Selon l'invention, la réaction de condensation peut être conduite dans l'acétonitrile ou un solvant protique tel que, par exemple, le diméthyl sulfoxyde. Lors de la réaction de 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 réduction. les agents réducteurs utilisés sont, de préférence, des hydrures tel que LiAlH4 ; la réaction peut être conduite dans un solvant éthéré tel que, par exemple, le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther.

   Lors de la réaction de débenzylation, le catalyseur approprié peut être choisi parmi Pd/C et   Pitch.   Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, lorsque R représente un radical phényl substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hétéroaryle, la débenzylation peut être conduite avec   Put02   comme catalyseur, à température ambiante, pendant 10 à 30 minutes, et sous une pression de 4 à 5,5 bar. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, lorsque R représente un radical alkyl ou un radical phényl optionellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkoxy ou alkylsulphonyl, la débenzylation peut être conduite avec Pd/C (10 %) sous 2 à 3,5 bar. 



  Le procédé de préparation ci-dessus peut être illustré par le schéma réactionnel 1. Les isomères cis et trans des composés de formule   1   peuvent être obtenus soit par chromatographie préparative des composés racémiques, soit en partant des isomères cis/trans de composés intermédiaires. Ces composés peuvent être séparés à différents stades de la synthèse, en particulier lorsque R représente un radical aryle. Chacun des composés cis et trans est un mélange de deux énantiomères qui peuvent être obtenus par synthèse asymétrique. 



   La bromocétone III peut être obtenue par un réarrangement de Fries de l'ester phénolique du salicylate de méthyle, suivi d'une bromation de la méthyle cétone. 



   Les composés de départ II sont de nouveaux composés et peuvent être obtenus de différentes façons selon les positions des substituants et le nombre d'atomes de carbone n de la chaîne alkyle. La benzylamine peut être condensée avec un cyclopentyl- hétérocycle substitué avec un haloalkyle ou un mésylate de l'alcool correspondant. 



   Les différents procédés de préparation du composé de départ Il sont illustrés par les schémas réactionnels 2 à 6 inclus : les schémas réactionnels 2, 3, 4 et 5 illustrent la synthèse du composé de départ Il avec une disubstitution en position 2,5 et dans lequel n = 1, 2, 3 et n > 3 respectivement ; par ailleurs, le schéma réactionnel 6 décrit la synthèse du composé de départ II avec une disubstitution en position 2,4 et dans lequel
R représente un radical phényl optionellement substitué et n = 1.

   Bien entendu, lorsque
R représente un hétéroaryle ou un radical alkyl, les schémas réactionnels sont similaires aux schémas réactionnels 2 à 6 ci-dessus. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Enfin, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de la   (phényléthyl-ss-ol)   amine de formule I tel que défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel dérivé, en mélange avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable. 



  Dans la description du procédé de préparation d'un quelconque des composés de départ II, tel qu'illustré ci-dessous et, plus spécifiquement, lorsque R représente un radical phényl substitué, une lettre est ajoutée en indice, au numéro du composé pour simplifier et distinguer les différents substituants pour une valeur donnée de n.

   Cette convention, suivie tout au long de ce texte, est la suivante : 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Substitution <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> n <SEP> Indice
<tb> 2, <SEP> 5- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> a
<tb> 2, <SEP> 5- <SEP> H <SEP> CH30 <SEP> CH30 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> b
<tb> 2, <SEP> 5- <SEP> CH30 <SEP> CH30 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> c
<tb> 2, <SEP> 5- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> d
<tb> 2, <SEP> 5- <SEP> H <SEP> CI <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> e
<tb> 2, <SEP> 5- <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> f
<tb> 2, <SEP> 5- <SEP> H <SEP> CH30 <SEP> C3H70 <SEP> CH3S02 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> g
<tb> 2, <SEP> 5- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> h
<tb> 2, <SEP> 5- <SEP> H <SEP> CH30 <SEP> CH30 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> i
<tb> 2,

   <SEP> 5- <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> CH3O <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> 3 <SEP> j
<tb> 2, <SEP> 5- <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 3 <SEP> k
<tb> 2, <SEP> 5- <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> CH3O <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> 7 <SEP> 1
<tb> 2, <SEP> 4- <SEP> H <SEP> CH30 <SEP> CHsO <SEP> CHsO <SEP> H <SEP> 1 <SEP> m
<tb> 2, <SEP> 4- <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> n
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 A) Procédé de préparation du composé de départ II disubstitué en position 2. 5 avec n = 1   A-1) Procédé. selon le   schéma réactionnel 2, pour la préparation du composé de   départ M   dans lequel R = aryle 5-aryl-5-hydroxy-pentène- groupe des composés 1 Les aldéhydes utilisés sont en général commerciaux.

   Pour la préparation du composé   1 & .   l'aldéhyde est obtenu à partir de l'iodovaniline selon la méthode de A. S. Thomson (Tetrahedrom Letters, vol. 31, p. 6953,1990). 



  La réaction s'effectue sous argon. L'organomagnésien est réalisé dans le tétrahydrofuranne (THF), à partir de Il g (80 mmol) de 4-bromobutène et de 2 g (80 mmol) de magnésium. On additionne ensuite, à température ambiante, 50 mmol de l'aldéhyde approprié dans 100 ml de THF et on laisse agiter 1 heure. On ajoute alors une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et on extrait au chloroforme. 



   Après les traitements habituels, le résidu est purifié par une flash chromatographie (éther de pétrole/acétate d'éthyle 80 : 20 puis 70 : 30), ce qui donne l'alcool   1.   sous forme de produit visqueux. 



   Composé 1a:   : Rf   = 0,37 (EP/AcOEt 80 : 20)
Composé    1b   : Rf = 0,43 (EP/AcOEt 50 : 50)
Composé le   : Rf   = 0,39 (EP/AcOEt 50 : 50)
Composé ld : Rf = 0,55 (EP/AcOEt 95 : 5)
Composé le   Rf   = 0,35 (EP/AcOEt 90 : 10)
Composé   If Rf   = 0,23 (EP/AcOEt 90 : 10)
Composé 1g : Rf = 0,27 (EP/AcOEt 70 : 30) 
Les alcools présentent tous, en   RMN-lH   (100 MHz, CDC13, TMS, ô), les signaux suivants :
5,8 (m,   1H,   CH=C) ; 5,0 (t, 2H, C=CH2) ; 4,6 (t, 1H,   CHOH) ; 2,   1 (2m, 4H,
CH2-CH2). 
 EMI5.1 
 



  2-aryl-5-iodométhyl-tétrahydrofuranne-groupe des composés 2 w On refroidit à 00 C, sous agitation, une solution d'alcool 1 (71 mmol) dans 250 ml d'éther et 70 ml d'eau. On ajoute, par portions, 8, 9 g (1, 5 équivalents) de bicarbonate 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 de sodium (NaHC03) puis, peu à peu, 27 g (1,5 équivalents) d'iode. On laisse remonter la température jusqu'à la température ambiante et on poursuit l'agitation une nuit. On ajoute, ensuite, une solution de thiosulfate de sodium à 10 %. Après décantation et lavage, la phase organique est séchée et concentrée. Le résidu ainsi obtenu est purifié par une flash chromatographie (éther de pétrole/acétate d'éthyle 80 : 20 puis 30 : 70), ce qui donne le composé   2   sous forme d'un mélange (environ 80-85 %). Dans certains cas, les isomères cis et trans peuvent être isolés. 



  Composé 2a Rf (cis) = 0,25 Rf (trans) = 0,31 (EP/AcOEt 95 : 5) Composé 2b Rf (cis) = 0,29 Rf (trans) = 0,35 (EP/AcOEt 70 : 30) Composé 2c Rf (rac) = 0,39 (EP/AcOEt 80 : 20) Composé 2d Rf (rac) = 0,70 (EP/AcOEt 95 : 5)   Composé 2e: Rf (cis) = 0,36 Rf (trans) = 0,45 (EP/AcOEt 90 : 10)   Composé 2f Rf (rac) = 0,48 (EP/AcOEt 95 : 5) IR (cm-l) :   vc-o-c   = 1600 ; vOCH3 = 1120   RMN-lH   (100 MHz, CDCl3 TMS, ô), signaux caractéristiques : 
 EMI6.1 
 Composé trans : 5, 0 (m, 1H, H2) ; 4, 3 (m, 1H, Es) ; 3, 3 (m, 2H CH2I) ; 2, 5- 1, 7 (m, 4H, CH2-CH2) Composé cis : 4, 9 (m, 1H, H2) ; 4, 1 (m, 1H, Hs). Lorsque le radical phényl est substitué par un alkylsulfonyl, la synthèse du composé II s'effectue en passant par les intermédiaires 3 et 4, comme le montre le schéma réactionnel 2. 
 EMI6.2 
 



  2- (T-méthoxy-4'-propy ! oxv-5'-méthyIsu ! fonv !-phényD-5-hydroxvméthv ! tétrahvdrofuranne 3 Une solution d'acide m-chloroperbenzoïque anhydre (m-CPBA) (14,7 g, 85, 2 mmol), dans 100 ml de dichlorométhane anhydre, est ajoutée lentement, à 0  C, à une solution de 6,3 g (21,3 mmol) d'alcool   1g dans   200 ml de dichlorométhane anhydre. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant une nuit, puis on rajoute une solution saturée de thiosulfate de sodium. Après décantation, la phase organique est lavée à la soude IN puis à l'eau. On sèche et on élimine le solvant. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant CH2CI2/MeOH 98 : 2) et donne un produit visqueux (5,12 g, rendement 70 %). 



  CCM : Rf   = 0,   43   (CHCl3/MeOH   95 : 5) IR (cm-l)   : vol   = 3500 ;   VCH3S02   = 1310 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 RMN-lH (100 MHz, Cd13, TMS, o), signaux caractéristiques : 5 (m, 1H, H2) ; 4, 3 (m, 1H, Hs) ; 3, 8 (m, 2H, CHOH) ; 3, 2 (s, 3H, CH3S02)' Mésvlate de 2- (3'-méthoxv-4'-propv ! oxy-5'-méthvlsulfonvl-phényl -5-hydroxyméthvl tétrahvdrofuranne 4 Le mésylate 4 est obtenu par action du chlorure de   mésyle (MeS02CI)   sur le composé 3 et utilisé sans purification dans l'étape suivante. 
 EMI7.2 
 



  CCM : Rf = 0, 54 (CHCl3/MeOH 95 : 5) RMN-lH (100 MHz, CDCb, TMS, ô) : 4, 3 (m, 3H, Hs and CIOMes). 



  2-arvl-5-benzvlaminométhyl-tétrahvdrofuranne-groupe des composés II On chauffe à reflux, pendant 5 heures, une solution de benzylamine (4 équivalents) et soit d'iodure 2 (42 mmol) soit de mésylate 4 dans 200 ml d'acétonitrile anhydre. On évapore à sec et on reprend dans 250 ml de chloroforme. Après lavage à l'eau etséchage, le solvant est éliminé. Le résidu ainsi obtenu est purifié par une flash chromatographie (éluant CHC13 puis CHCl3/MeOH 95 : 5). L'amine est obtenue avec un rendement d'environ 70-75 %. 
 EMI7.3 
 



  Composé IIa : Rf (cis) = 0, 16 Rf (trans) = 0, 22 (AcOEt) Composé IIb : Rf (cis) = 0, 15 Rf (trans) = 0,24 (CHCl3/MeOH 95 : 5) Composé IIc : Rf (rac) = 0,28 (CHCl3/MeOH 95 : 5) Composé IId : Rf (rac) = 0,42 (CHCl3/MeOH 90 : 10) Composé IIe : Rf (cis) = 0,26 Rf (trans) = 0,25 (CHC13/MeOH 96 : 4) Composé IIf Rf (rac) = 0,25 (AcOEt) Composé IIg : Rf (rac) = 0,25 (CHCl3/MeOH 95 : 5) IR   (cm-1) : VNH   = 3300 RMN-1H (100 MHz,   CDCI3,   TMS,   o),   signaux caractéristiques : Composé trans : 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,3 (m, 1H, Hs) ; 3,8 (d, 2H, NCH20)   ;     2,   7 (d, 2H,   CH2N).   



  Composé cis : 4,1 (m, 1H, Hs) ; 2,8 (d, 2H, CH2N). 



  Les énantiomères du composé II (cis) et du composé II (trans) peuvent être obtenus séparément à partir des énantiomères correspondants 2 (cis) et 2 (trans) respectivement, selon le procédé décrit ci-dessus (cf.   A-1   : Préparation du composé II). 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Lesdits énantiomères du composé 2 ou 3 peuvent être obtenus par oxydation de l'alcool 1 correspondant, suivie d'une réduction asymétrique et d'une cyclisation. La synthèse de ces énantiomères est illustrée ci-dessous pour le composé IIb selon les étapes l'et 2' successives, suivantes. 



  Etape   l'   : 4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-butène On ajoute, goutte à goutte, une solution de l'alcool lb (4 mmole) dans   CHoC12   (3 ml), à   un mélange de chlorochromate de pyridinium (1, 5 éq. ), d'acétate de sodium (0,04 éq. ) et de célite (1,5 éq. ) dans CH2Cl2 anhydre (8 ml), à 0  C sous atmosphère d'azote. On   laisse remonter le mélange réactionnel à température ambiante et on agite pendant environ 4 heures (réaction suivie par CCM). Les matières insolubles sont filtrées. Le filtrat est évaporé et le résidu ainsi obtenu est purifié par une flash chromatographie (EP/AcOEt 70 : 30), ce qui donne la cétone sous forme d'un solide blanc (rendement   81 %).   



  Point de fusion : pf = 64  C ; CCM : Rf = 0,60 (EP/AcOEt 1 : 1) IR   (cm-1)   vco = 1680 ; v = 1590   RMN-lH   (100 MHz, CDCI3, TMS,   ô)   : 7,3 (s, 2H, 0) ; 5,9 (m,   1H,   HC=C) ; 5,1 (m, 2H, =CH2) ; 3,9 (s, 9H,   OCH3) ;   
 EMI8.1 
 3, 1 (m, 2H,-C (O)-CH2) ; 2, 5 (q, 2H, CH2-C=) Etape 2'   : 5- (3'4'5'-triméthoxyphényl)-5- (-)-hydroxypentène   Cette étape s'effectue selon Brown H. C., J. Org. Chem. 50, 5446 (1985). 



  On ajoute, goutte à goutte, une solution de chlorure de   DIP (-)     (ss-chlorodiìsopinocamphocyl borane) (1,4 éq. ), à une solution de cétone (31,8 mM)   dans du THF anhydre (45 ml), à 0  C sous agitation. On laisse remonter le mélange à température ambiante, puis on agite pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu ainsi obtenu repris dans du diéthyléther. Puis, on ajoute de la diéthyléthanolamine   (2,2 éq. ). Au bout de 30 minutes, les matières insolubles sont filtrées et lavées avec du   pentane. L'élimination du filtrat donne un produit visqueux qui est purifié par une flash chromatographie (EP/AcOEt 3 : 1), ce qui donne l'alcool (-) (rendement   65 %).   



  CCM : Rf = 0,34   (EP/AcOEt 2 :   1)   [a]D23= -32,   6   (CHCIs,   0.82 g/100 ml) L'alcool (+) peut être obtenu selon le procédé décrit ci-dessus mais en utilisant du   DIPCI   (+) au lieu de DIPCI (-). 



    [a] D=   +30.49   (CHCI3,   0.9 g/100 ml) 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Les composés 2h (+) trans et 2b (-) trans peuvent être obtenus selon le procédé tel que décrit ci-dessus   (A-1   : Préparation du composé   M),   à partir des alcools appropriés lb (+) trans et 1b (-) trans respectivement. 



  Composé 2b (+) trans   : [&alpha;]D23=   + 47,05   (CHO,   1,27 g/100 ml) Composé 2b (-) trans :   [#35]D23= - 46 (CHCl3,   1,8 g/100 ml) Les composés IIb (+) trans et IIb (-) trans peuvent être obtenus selon le procédé tel que décrit ci-dessus   (A-1   : Préparation du composé II), à partir des composés appropriés 2b (+) trans et 2b (-) trans respectivement. 



  Composé   IIb   (+) trans :   [&alpha;]D23=   + 34,545 (CHCl3, 2,2 g/100 ml) Compound IIh (-) trans :   [&alpha;]D23= -35,   1   (CHC,   2 g/100 ml) A-2) Procédé de préparation du composé II dans lequel R =   hétéroaryle   
2- (4'-pyridyl)-5-hydroxy-pentène 1 
Ce composé 1 est obtenu comme décrit ci-dessus et purifié par une flash chromatographie (éluant : AcOEt), ce qui donne une huile marron   (60 %).   



   CCM : Rf = 0,19 (AcOEt)
IR (cm-l) : Vpyridine = 1620 et 1590. 



   RMN-lH (100 MHz, CDCl3, TMS,   ô)   : 8,5 (m, 2H, HaN) ; 7,3 (m, 2H, H aromatique) ; 5,8 (m, 1H, HC=) ; 5 (m, 2H, C=CH2) ; 4,7 (t,   1H,   CHOH) ;
1,9-2, 2 (m, 5H, OH et   2CH2).   



    2-(4'-pyridyl)-5-iodométhyl-tétrahydrofuranne 2   
Ce composé est obtenu à partir de l'alcool 1 correspondant, tel que décrit ci-dessus, et purifié par une flash chromatographie (éluant EP/AcOEt 30 : 70 puis 20 : 80)   (70 %).   



   CCM : Rf = 0,22 (EP/AcOEt 30 : 70) 
 EMI9.1 
 IR (cm-1) : pyridine= 1600 et 1560 ; vc-O-C = 1050 RMN-IH (100 MHz, CDC13, TMS, ô) : 8, 5 (m, 2H, HaN) ; 7, 3 (m, 2H, 2H aromatique) ; 5 (m, 1H, H2) ; 4, 3 (m, 1H, Hs) ; 3, 4 (m, 2H, CH21) ; 2, 5-1, 7 (m, 4H, CH2-CH2). 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 2- (4'pyridyn-5-benzylaminométhy !-tétrahydrofurannen Cette amine est obtenue à partir du composé 2 correspondant, tel que décrit ci-dessus, et purifiée par une flash chromatographie (éluant CHC13/MeOH 90 : 10 puis 80 : 20 et 70 : 30). 



  CCM : Rf = 0,40 (CHCl3/MeOH 70 : 30). 



  A-3) Procédé de préparation du composé de départ II avec R = alkyle Les étapes successives pour l'obtention des composés   L   2. et IL respectivement, sont effectuées dans les conditions telles que décrites ci-dessus (cf. A-1).    



  B) Procédé pour la préparation du composé de départ II disubstitué en   position 2.5 avec n = 2 B-1) Procédé selon le schéma   réactionnel 3. pour la préparation   du composé II dans lequel R = aryl 
 EMI10.2 
 2-aryl-5-cyanométhyl-tétrahydrofuranne - groupe des composés 5 On chauffe à 80  C, pendant 3 heures, un mélange de 2-aryl-5-iodométhyltétrahydrofuranne 2. et de cyanure de potassium (1, 5 équivalents) dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. Après refroidissement, on ajoute 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait à l'éther. L'élimination du solvant laisse un résidu qui cristallise ou qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant/AcOEt 50 : 50 puis 40 : 60). Les composés 5 sont obtenus avec un rendement de l'ordre de 70-75 %. 



  Composé   5b :   Rf (cis) = 0,32 Rf (trans) = 0,38 (EP/AcOEt 70 : 30) Composé 5i   : Rf (cis)   = 0,34 Rf (trans) = 0,41 (EP/AcOEt 40 : 60) Les composés   5b   cis et   si cils   sont des composés visqueux. Composé   5 ; trans :   mp : 98-100  C. 



  IR   (cm-1)     : vCN   = 2240   RMN-1H   (100 MHz,   CD Ci},   TMS, ô), signaux caractéristiques : 
 EMI10.3 
 Composé trans : 5, 1 (m, lH, H2) ; 4, 5 (m, 1H, Hs) ; 2, 7 (m, 2H, CH2CN). 



  Composé cis : 4, 9 (m, 1H, H2) ; 4, 3 (m, 1H, Hs). 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 2-arvl-5- !-5-Cp-amino-éthyD-tétrahvdrofuranne-groupe des composés 6 La réduction du nitrile 5 s'effectue par LiAIH4 (3 équivalents) dans le THF, à température ambiante. Après hydrolyse en milieu basique, on extrait au chloroforme, on sèche et on élimine le solvant. L'huile visqueuse 6 ainsi obtenue est utilisée sans purification. Rendement brut   80 %.   



  Composé 6h : Rf (cis) = 0, 28 Rf (trans) = 0,35   (CHCb/MeOH/NHs   80 : 19 : 1) Composé 6i : Rf (cis)   = 0.   25 Rf (trans)   = 0,   31   (CHCIs/MeOH/NH3 80   : 19 : 1) 
 EMI11.2 
 IR (cm-l) vNH2 = 3350-3300   RMN-lH   (100 MHz,   CDCb,   TMS, ô), signaux principaux : Composé trans : 4,8 (m, 1H, H2) ; 4,3 (m, 1H, Hs) ; 2,9 (m, 2H,   CH2N).   



  Composé cis : 4,7 (m, 1H, H2) ; 4,2 (m, 1H, H5). 



  2-arvl-5- (ss-benzoylamino-éthyl)-tétrahydrofuranne - group des composés 7 On additionne lentement, à 0  C, une solution de chlorure de benzoyle (1 équivalent) dans du dichlorométhane à un mélange d'amine 6 et de triéthylamine (1,1 équivalents), dans du dichlorométhane. L'agitation est maintenue pendant 1 heure. Après filtration, le solvant est éliminé et le produit purifié sur colonne de gel de silice (éluant CHCl3/MeOH 98 : 2 puis 97 : 3) (rendement 90 %). 



  Composé 7h : Rf (cis) = 0,52 Rf (trans) = 0,60   (CHC/MeOH   97 : 3) Composé 7i   : Rf (cis)   = 0, 50 Rf (trans) = 0,57 (CHCb/MeOH 97 : 3) IR (cm-l) : VNH = 3300 ; VCO = 1710 RMN-1H (100 MHz,   Cd13,   TMS,   ô),   signaux principaux :
Composé trans : 7, 7 (m, 2H, H en a à CO) ; 4,9 (m, 1H, H2) ; 4,4 (m,   1H, Hs) ;   3,4 (m, 2H, CH2NCO). 
 EMI11.3 
 



  Composé cis : 4, 8 (m, 1H, H2) ; 4, 2 (m, 1H, Hs). 



  2-arvl-5- (ss-benzvlamino-éthvn-tétrahydrofuranne - groupe des composés TI Les composés II sont obtenus par réduction de l'amide 7 avec LiAIH4 à reflux dans du THF. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHCl3 puis   CHCI3/MeOH   95 : 5) (rendement d'environ 70 %). 



  Composé IIh : Rf (cis) = 0,28 Rf (trans) = 0,30 (CHCb/MeOH 90 : 10) Composé   IIi   : Rf (cis)   = 0, 24   Rf (trans)   = 0,   29   (CHCb/MeOH 90   : 10) 

 <Desc/Clms Page number 12> 

   IR (cm-l)   : VNH = 3300   RMN-IH   (100 MHz,   Cd13,   TMS, ô), signaux principaux : Composé trans : 4,9 (m, 1H, H2) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 3,7 (s, 2H,   NCH20)   ; 2,8 (m, 2H, CH2N) Composé cis : 4,8 (m,   lH, H2)   ; 4,1 (m, 1H,   Hs).   



  B-2) Procédé pour la préparation du composé II dans lequel R = alkyl ou hétéroaryle Les étapes successives pour la préparation des composés   5j   6.   1 et IL   respectivement, peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus   (cf.   B-1). 



    C) Procédé pour la préparation du composé de départ II disubstitué en   position 2. 5 avec n = 3 C-1) Procédé selon le schéma réactionnel 4. pour la préparation du composé II dans lequel   R = aryle     2-aryl-5-     (p-dicarboxyéthyl-éthyl)-tétrahydrofuranne-groupe   des composés 8 On ajoute, goutte à goutte, à une suspension d'hydrure de sodium (1,1 équivalents) dans
50 ml de THF anhydre, une solution de malonate d'éthyle (1 équivalent). L'agitation est poursuivie 1 heure à température ambiante. On ajoute ensuite, à 0  C, du 2-aryl-
5-iodométhyl-tétrahydrofuranne 2 (1 équivalent) dissous dans du THF, puis on chauffe à reflux pendant 30 heures. Après refroidissement, on filtre l'iodure de sodium formé.
On évapore le solvant ; le résidu est repris à l'éther et lavé.

   Après les traitements habituels, le résidu est purifié par une flash chromatographie (éluant EP/AcOEt 90 : 10 puis 80 :   20).   On obtient une huile visqueuse, incolore, avec un rendement d'environ
60 %. 



   Composé 8j : Rf (cis) = 0,28 Rf (trans) = 0,31 (EP/AcOEt 70 : 30)
Composé 8k : Rf (rac) = 0,51 (EP/AcOEt 70 : 30)
IR (cm-l) : eco = 1740 et 1730. 
 EMI12.1 
 



  RMN-lH (100 MHz, CDC13, TMS, ô) signaux principaux : Composé trans : 4, 9 (t, 1H, H2) ; 4, 2 (m, 5 H, Hs et 2 OCH2CH3) ; 3, 65 [t, 1H, CH (C02Et) 2] ; 1, 2 (m, 6H, 2 CH3) Composé cis : 4, 8 (t, 1H, H2). 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



  2-aryl-5-(ss-carboxy-éthyl)-tétrahydrofuranne - group des composés 9 On ajoute lentement une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium (2,05 équivalents) à une solution du diester 8 dans l'éthanol. Au bout de 1,5 heures (monosaponification suivie par CCM), on chauffe le mélange à reflux une nuit. On évapore à sec puis on reprend par de l'eau. La phase aqueuse est d'abord extraite au chloroforme, puis acidifiée et à nouveau extraite au chloroforme. L'élimination du solvant donne le diacide (rendement 98 %). La décarboxylation est obtenue en chauffant le diacide au bain d'huile à 120  C, jusqu'à ce que le dégagement de dioxyde de carbone ait cessé (environ 1 heure). Après refroidissement, l'acide 9 est obtenu avec un rendement quantitatif. 



  IR   (cm-l)     : vOH che1ate   = 3400-3300 ; vco = 1730 
 EMI13.1 
 RMN-H (100 MHz, Cd13, TMS, o), signaux principaux : CP Composé trans : 5,7 (1H, OH) ; 4,9 (t, 1H,   H2)   ; 4,2 (q, 1H,   Hs)   ; 2,6 (m, 2H, CH2CO) Composé cis : 7,3 (1H, OH) ; 4,8 (t, 1H,   H2) ;   4,1 (m, 1H,   Hs).   



  2-arvl-5-   hvdroxvt-propyl-tétrahydrofuranne-groupe   des composés 10 La réduction de l'acide 9 par LiAIH4 (2,5 équivalents), à température ambiante, conduit à l'alcool 10. La purification se fait sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/EP 90 : 10 puis   AcOEt pur).   Rendement : 79 %. 



  Composé 10j : Rf   (cis)   = 0,28 Rf (trans) = 0,32 (AcOEt/EP 90 : 10) Composé 10k : Rf (rac) = 0,40 (AcOEt) IR (cm-l) :   vOH   = 3400 
 EMI13.2 
 RMN-H (100 MHz, Cd13, TMS, ô) signaux principaux : Composé trans : 4, 9 (t, 1H, H2) ; 4, 2 (m, 1H, Hg) ; 4, 1 (m, 2H, CH20H) ; 2, 8 (1H, OH). 



  Composé cis : 4, 8 (t, 1H, H2) ; 4, 1 (m, 3H, Hs et CH20H) ; 2, 6 (1H, OH). 



  Mésvlate de 2-arvl-5- (y-hvdroxv-propvl)-tétrahvdrofuranne-groupe des composés 11 12 Le mésylate est obtenu par l'action du chlorure de mésyle dans le dichlorométhane, en présence de triéthylamine, à température ambiante. Le produit est utilisé dans l'étape suivante sans purification. 



  Composé   1 Ij   : Rf (cis) = 0,52 Rf (trans) = 0,49 (AcOEt) 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 Composé 11k : Rf (rac) = 0,60 (AcOEt) IR (cm-1) :   vsOs   = 1360 et 1180 RMN-lH (100 MHz,   Cd13,   TMS,   #),   signaux principaux : 
 EMI14.1 
 Composé trans : 4, 9 (t, 1H, H2) ; 4, 2 (m, 3H. Hs et CH20Ms) ; 2, 9 (s, 3H, SO-) Me).

   Composé cis : 4,8 (t, 1H,   Hl)   ; 4,2 (t, 2H, CH2OMes)   ; 4   (m, 1H,   Ha'),   Signaux spécifiques pour le composé 11k : 5. 3 (m, 1H,   Hl)   
 EMI14.2 
 2-arvl-5- [N-benzvl ô-amino propvl] tétrahvdrofuranne-groupe des composés II ., 12 12 La condensation du mésylate 11 et de la benzylamine s'effectue dans de l'acétonitrile à ébullition, selon le procédé déjà décrit (cf.   A-1   : Procédé selon le schéma 2, étape 3). 
 EMI14.3 
 Une purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHC ! 3/MeOH ZD 3 95 : 5 puis 90 : 10) donne le composé II (rendement approximatif 60 %). 



  Composé IIj : Rf (cis)   = 0,   48 Rf (trans) = 0, 55   (CHCts/MeOH   80 : 20) 
 EMI14.4 
 Composé IIk : Rf (rac) = 0, 51 (CHCb/MeOH 80 : 20) C-2) Procédé pour la préparation du composé II dans lequel R = alkyle ou hétéroarvle Les étapes successives pour la préparation des composés i, 2., 10 11 et IL respectivement, peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf. C-1). 



  D) Procédé   pour ! a préparation   du composé de départ II disubstitué en position 2. 5 avec n = 7 D-10 Procédé selon le schéma réactionnel 5. pour la préparation du composé II dans lequel R =   arvle   2- (bromohexvl-oxv) tetrahvdropvranne 13 Ce composé est obtenu par la bromation du 2-(hydroxyhexyl-oxy)tetrahydropyranne. qui peut être préparé à partir du 1-6 hexanediol et du dihydropyranne. 



  RMN-1H (100 MHz, CDCl3, TMS,   #),   signaux principaux : 4. 6 (m, 1H, O-CH-O) ; 3,7 (m, 2H,   2HaO)   ; 3,3 (t, 4H,   OCHER   et CH2Br) ; 1,9- 1,3 (m, 14H,   7CH2).   

 <Desc/Clms Page number 15> 

 



    2- (3'. 4'. 5'-trimethoxyphényD-5-)'tétrahydropyranne-2-oxyhéxyll tétrahydrofuranne   14 On refroidit à-40  C un mélange de Cu (l) I (0,7 mmoles) et de composé   2b   (trans) dans 20 ml de THF anhydre, sous atmosphère d'azote. On ajoute, goutte à goutte, le réactif de Grignard préparé à partir du   1-bromo-6-0-tétrahydropyranyl   hexane dans le THF. On agite le mélange à cette température pendant 30 minutes, puis on laisse remonter la température jusqu'à la température ambiante et on porte au reflux pendant 6 heures. Après les traitements habituels, le produit est chromatographié (éluant AcOEt). On obtient 
 EMI15.1 
 le composé 14i trans (60 %).

   Rf (trans) = 0, 51 (AcOEt) RUN-OH (100 MHz, CDC13, TMS, 8), signaux principaux : 6, 8 (s, 2H, 0) ; 5 (m, 2H, H2) ; 4, 6 (m, 1H, O-CH-O) ; 4, 2 (m, 1H, Hg) ; 3, 9 (d, 9H, 3CH30) ; 3, 3 (t, 2H, CH20) ; 2, 6-1, 7 (m, 16H, 2H3, 2H4, 6CH2). Les étapes suivantes successives pour la préparation des composés 15 et II peuvent être réalisées tel que cela a été décrit ci-dessus (cf. schéma réactionnel 4). 
 EMI15.2 
 



  D-2) Procédé pour la préparation du composé II dans lequel R = alkyle ou hétéroaryle L Les étapes suivantes successives pour la préparation des   composés 12. 13. 14. 15 et II   peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf. D-1). 



  E) Procédé pour la préparation du composé de départ II disubstitué en position 2. 4 avec n = 1   E-1)   Procédé selon le schéma réactionnel 6. pour la préparation du composé II dans 
 EMI15.3 
 lequel R = aryle   4-aryl-4-oxo-2-cvano-butyrate     d'éthyl-groupe   des composés 16 On ajoute, goutte à goutte, à une suspension d'hydrure de sodium (1,1 équivalents) dans du THF anhydre, 5,8 g (52 mmol) de cyanoacétate d'éthyle dissous dans 100 ml de THF. Après 30 minutes d'agitation, on refroidit à 0  C et on ajoute lentement une solution de 52 mmol de bromoacétyl-aryle dans 150 ml de THF. On laisse remonter le mélange jusqu'à la température ambiante, puis on chauffe 1 heure à reflux.

   Une hydrolyse suivie d'une extraction au chloroforme conduit, après les traitements habituels, à un produit qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant EP/AcOEt 60 : 40). 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 



  Composé 16m : Rf = 0, 5 (EP/AcOEt 50 : 50) Composé 16n : Rf = 0,62 (EP/AcOEt 50 : 50) IR   (cm-1)   : vCN = 2240 ;   #CO2Et   = 1730 ; vco = 1680. 



  RMN-lH (100 MHz,   CDCIs,   TMS, ô), signaux principaux : 4,3 (q, 2H. OCh2CH3) ; 4,1 (t, 1H, CH) ; 3,6 (m, 2H,   COCHER)     ;   1,3 (t, 3H,   CH3).   



    4-arvl-2-cvano-1, 4-dihvdroxv-butane-groupe   des composés 17 Le composé 17 est obtenu en réduisant les fonctions cétone et ester du composé 16 avec LiBH4 (2, 2 équivalents) dans le THF à température ambiante. Après les traitements habituels, une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/EP 80 : 20 puis 90 : 10 puis AcOEt) fournit le diol 17 (rendement   75 %).   



  Composé 17m : Rf (rac) = 0,31 (AcOEt) Composé 17n : Rf (rac) = 0,39 (AcOEt) IR (cm-l) : vOH = 3400 ; vCN = 2240 RMN-1H (100 MHz,   CDC13,   TMS,   o),   signaux principaux : 5,35 (t, 2H, CHOH) ; 3,8 (m, 2H, CH20H) ; 3,15 (m, 1H, CHCN) ; 2,7 (2H, 20H échangeables avec D20) ; 1,9 (m, 2H,   CCHCN)   4-aryl-2-cyano-tétrahydrofuranne - groupe des composés 18 
On chauffe à reflux un mélange de diol 17 (28 mmol) et de 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique dans 100 ml de benzène anhydre, dans un appareil équipé d'un Dean Stark, pendant 5 heures. Après élimination du solvant, le résidu est purifié par une flash chromatographie (éluant EP/AcOEt 60 : 0), ce qui permet d'obtenir le composé 18 sous forme d'isomères cis, trans (rendement 75-78 %). 



   Composé 18m : Rf (cis) = 0,36 Rf (trans)   = 0,   41 (EP/AcOEt 50 : 50)
Composé 18n : Rf (cis) = 0,46 Rf (trans)   = 0,   58 (EP/AcOEt 50 : 50)
IR (cm-l)   vcN = 2240   ;   vC-O-C = 1010  
RMN-1H (100 MHz, CDC13, TMS, ô)
Composé trans : 5 (t, 1H, H2) ; 4,4 et 4,1 (2m. 2H,   2Hs)   ; 3,3 (m, 1H, H4) ; 2,6 et
2.2 (2m, 2H, H3) 
 EMI16.1 
 Composé cis : 4, 8 (t, IH, H, ; 4, 3 et 4, 1 (2m. 2H, 2H5) ; 2, 7 et 2. 1 (2m, 2H, H3). 



  4-aryl-2-aminométhyl-tétrahydrofuranne- groupe des composés 19 La réduction du nitrile 18 avec LiAlH4 conduit à l'amine 19 (rendement   89 %).   

 <Desc/Clms Page number 17> 

 



  Composé 19m : Rf (rac) = 0,49 (CHCl3/MeOH/NH3. 80 : 19 : 1) Composé 19n : Rf (rac) = 0,51 (CHCl3/MeOH/NH3, 80 : 19 : 1) IR   (cm-l) vNH2   = 3400 et 3350   RMN-lH   (100 MHz,   Cd13,   TMS, ô) (mélange) : 4,85 (m, 1H, H2) ; 4,3-3, 6 (m, 4H, 2Hs, CH2N) ; 2, 7 (m,   1H,   H4) ; 2,4 et 2 (2m, 2H, H3) ; 1,5 (2H,   NH2   échangeables avec   D20).   
 EMI17.1 
 



  4-arvl-2- ('N-benzyI-aminométhvI-tétrahvdrofuranne-groupe des composés II L'amine 19 est condensée avec le chlorure de benzoyle et l'amide ainsi obtenue est réduite par LiAlH4. Le produit Il ainsi obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant CHC13/MeOH 98 : 2 puis 95 : 5). 



  Composé Hm : Rf (rac) = 0, 38 (CHCI3/MeOH 98 : 2) Composé Un : Rf (rac) = 0, 40 (CHC/MeOH 98 : 2) IR   (cm-l)   :   vNH = 3300     RMN-lH   (100 MHz,   CDC13,   TMS,   ô)   : 7,3 (m, 5H, 0) ; 4,8 (m, 1H,   H2)   ; 4,3-3, 5 (m, 6H, 2Hs, CH2NCH2) ; 2,6 (1H, NH) ; 2. 5-2 (2m, 2H,   H3).   



    E-2)   Procédé pour la préparation du composé II dans lequel R =   alkvle   ou   hétéroarvle   Les étapes successives pour la préparation des composés 16. 17, 18. 19 et II, respectivement, peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf. E-1). 



  Les exemples ci-après illustrent l'invention. 



  Exemple 1   2-phényl-5-[N-[ss-(3'-hydroxyméthyl-4'-hydroxy-phenyl)-ss-hydroxy-éthyl]aminométhyl]-tétrahydrofuranne  
Composé I avec une disubstitution en position 2. 5-, dans lequel n = 1 et R = phényl. 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 



  Etape 1 :   2-phényl-5-[N-benzyl-N-(3'-méthoxycarbonyl-4'-hydroxy-phénacyl)]-aminométhyl-   tétrahvdrofuranne IV On ajoute, goutte à goutte, une solution de   5-bromoacétyle   salicylate de   méthyle III   (1,05 équivalents) dans 100 ml d'acétonitrile anhydre, à une solution de l'amine appropriée Il (28 mmol) et de triéthylamine (1,1 équivalents) dans 120 ml d'acétonitrile. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant encore 2 heures et demie. On concentre à sec et on reprend au chloroforme. Après les traitements habituels, le résidu est purifié par une flash chromatographie (EP/AcOEt 90 : 10 à 70 : 30), ce qui donne le composé IV (71 %). M =   473 g.   



  CCM : Rf (rac) = 0,47 (EP/AcOEt 60 : 40) IR (cm-l) : VOH = 3100 ;   VcoMe   = 1690 ; vco = 1670 RMN-IH (100 MHz, CDC13, TMS,   o),   signaux caractéristiques : Composé trans : 11,2 (1H, OH) ; 8,5 (d, 1H,   H2')   ; 8,1 (2d, 1H, H6) ; 7,3 (m, 5H, 
 EMI18.1 
 0) ; 6, 9 (d, 1H. Hs) ; 4, 8 (t, 1H, H2) ; 4, 4 (m, 1H, Hs) ; 3, 85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO,   NCH20)   ; 2, 8 (d, 2H,   CH2N).   



  Composé cis : 4.2 (m, 1H,   Hs)   ; 2,9 (d, 2H,   CH2N).   



  Etape 2 :   2-phéhyl-5-[[N-benzyl-N-[ss-hydroxy-ss-(3'-hydroxyméthyl-4'-hydroxy-phényl)-éthyl]-     aminométhvl]-tétrahvdrofuranne   V On ajoute, goutte à goutte, à une suspension de LiAIH4 (3 équivalents) dans 50 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre et refroidie à 0  C sous atmosphère d'azote, une solution du composé IV obtenu ci-dessus (16 mmol) dans 100 ml de THF. On laisse remonter le mélange jusqu'à température ambiante et on agite pendant encore 1 heure et demie. On hydrolyse en milieu basique. Après extraction au chloroforme et les traitements habituels, le résidu est purifié par chromatographie (AcOEt/EP 80 : 20 puis 
 EMI18.2 
 AcOEt), ce qui permet d'obtenir V (77 %).

   M = 447 g. tD* CCM : Rf (rac) = 0. 24 (CH2CI/MeOH 95 : 5) RMN-lH (100 MHz, CDCb, TMS, ô), signaux caractéristiques : Composé trans : 11, 1 (1H, OH) ; 4, 9 (t, 1H, H2) ; 4, 5 (m, 3H, H, et CHOH) ; 2, 8-2, 7 (m, 4H.   CINCH-,).   Composé cis : 4. 8-4, 5 (m, 4H.   H   Hs et CH2OH). 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 Etape 3 : 
 EMI19.1 
 2-phénvl-5- [N- [Q- (3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvl)--hvdroxv-éthvu-   aminométhvl]-tétrahvdrofuranne 1   Le composé I est obtenu par hydrogénolyse du composé, obtenu ci-dessus, dans le méthanol en présence de Pd/C 10 % sous une pression de 2,7 bar, pendant 2-4 heures.

   Après filtration du catalyseur et élimination du solvant, le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant   CHC13/MeOH   95 : 5 puis 90 : 10), ce qui donne le composé 1 (73 %). La pureté est contrôlée par chromatographie en couche mince CCM et CLHP. M = 343 g. 
 EMI19.2 
 



  CCM : Rf (rac) = 0, 16 (CHOs/MeOH 80 : 20). 



  CLHP : colonne en phase inversée C18-5 ! l, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4, 6 mm : TRmin = 12, 5 (éluant MeOH/H20/TFA 25 : 75 : 0. 5 %0 - Débit 1 ml/min) IR (cm-1), bandes d'absorption générales : C >   VOH   et VNH = 3400-3300 ; v = 1590 ; Vc OH = 1220 ;   #C-O-C   = 1040 RMN-lH : ô (ppm) (cf. tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en chauffant à reflux pendant 5 minutes un mélange équimolaire du composé I obtenu ci-dessus et de l'acide fumarique dans de l'éthanol 
 EMI19.3 
 absolu. Point de fusion ( C) : pf (rac) = 98. 



  Exemple 2 2-C3'. 4'. 5'-tnméthoxyphényI')-5- [N- [ss- (3'-hvdroxyméthvl-4'-hvdroxv-phénvl P-hvdroxv-éthvl]-aminométhyl]-tétrahvdrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 3,4, 5-triméthoxyphényl. 



  Etape 1 : 
 EMI19.4 
 2- (3'. 4'. 5'-triméthoxyphény-5-N-benzy !-N- < '3'-méthoxvcarbony)-4'-hydroxyphénacvl)]-aminométhvl tétrahvdrofuranne IV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II (71 %). M =   549 g   CCM : Rf (cis) = 0,42 Rf (trans) = 0,38 (EP/AcOEt 60 : 40) IR   (cm-l)   :   #OH =   3100 ;   Vco2Me   = 1690 ; vco = 1670 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 RMN-lH (100 MHz, CDCb. TMS, o), signaux caractéristiques : Composé trans : 11, 2 (1H, OH) ; 8, 5 (d, 1H, H2') ; 8, 1 (2d, 1H, H6) ; 7, 3 (m, 5H, 0) ; 6, 9 (d, 1H, Hs-) ; 4, 8 (t, 1H, Hz) ; 4. 4 (m, 1H, Hs) ; 3, 85 (m. 7H, Camez NCH2CO, NCH20) ; 2. 8 (d, 2H, CH2N). 



  Composé cis : 4. 2 (m, 1H, H) ; 2, 9 (d, 2H. CH2N). 



  Eta Etape 2 : 2- (3'. 4'. 5'-triméthoxvphénvI-5- [ [N-benzvI-N- [ (3-hvdroxv-p-f3'-hvdroxvméthv !- 4'-hvdroxv-12hénvl)-éthvll-aminométhyl]-tétrahvdrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (77 %). M = 523 g. 



  CCM : Rf (cis) = 0,41 Rf (trans) = 0,43 (AcOEt) RMN-1H (100 MHz,   Cd13,   TMS, ô), signaux caractéristiques : Composé trans : 11,1 (1H, OH) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,5 (m, 3H, Hs et CH2OH) ; 2,8-2, 7 (m, 4H, CH2NCH2). 



  Composé cis : 4,8-4, 5 (m, 4H, H2, Hs et   CH20H).   



  Etape 3 : 
 EMI20.2 
 2- (3'. 4'. 5'-triméthoxvphénvl)-5- [N-[ (3- < '3'-hvdroxvméthv]-4'-hvdroxv-DhénvlQ-hvdroxv-éthvl]-aminométhyl]-tétrahydrofuranne 1 Le composé I. est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3) en partant du composé V obtenu ci-dessus (71 %). M = 433 g. 



  CCM : Rf (cis) =0. 25 Rf (trans) =0, 21 (CHC13/MeOH 80 : 20) CLHP : colonne en phase inversée Ci8-5a, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4,6 mm : TRmin (cis) = 12, 4 : TRmin (trans) = 7, 2 (éluant   MeOH/H20/TFA   50 : 50 : 0.5   # - Débit   0.5 ml/min) IR (cm-1), bandes d'absorption générales : VOH   et vH = 3400-3300   ; v = 1590 ;   Yc   OH = 1220 ;   #C-O-C = 1040 ;   VOCH3 = 1130   RMN-H   : ô (ppm) (cf. tableau 1) Composé 1 trans (+)   [&alpha;]D23   = +32,147 (CHC13, 0,871 g/100 ml) Composé 1 trans (-)   [&alpha;]D23 = -34,   2 (CHCl3, 0,92 g/100 ml) 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide 
 EMI21.1 
 fumarique.

   Point de fusion ( C) : pf (cis) = 111-113 pf (trans) = 124 Exemple 3 2- < '2'. 3'. 4'-tnméthoxvphénv ! 5- [N- [p-C3'-hvdroxvméthv !-4'-hvdroxv-phénvnp-hvdroxv-éthvl]-aminométhvl]-tétrahydrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 2,3,   4-triméthoxyphényl.   



  Etape 1 : 
 EMI21.2 
 2- (2'. 3\4'-triméthoxvphénvn-5- [N-benzvl-N- (3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxvphénacv ! -aminométhyl-tétrahydrofuranneIV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II (76 %). M = 549 g. 



  CCM : Rf (rac) = 0,25 (EP/AcOEt 70 : 30) IR   (cm-1)     : VOH   = 3100 ;   vC02Me   = 1690 ; vco = 1670   RMN-lH   (100 MHz,   CDCIs,   TMS, ô), signaux caractéristiques : Composé trans : 11,2   (1H,   OH) ; 8,5 (d, 1H, Hz') ; 8,1 (2d, 1H, H6) ; 7,3 (m, 5H, 0) ; 6,9 (d, 1H,   Hs')   ; 4,8 (t, 1H, Hi) ; 4,4 (m, 1H, Hs) ; 3,85 (m, 7H,   C02Me,   NCH2CO, NCH20) ; 2,8 (d, 2H, CH2N). 



  Composé cis : 4,2 (m, 1H, H5) ; 2,9 (d, 2H,   CH2N).   



  Etape 2 : 
 EMI21.3 
 2- (2'. 3'. 4'-triméthoxvphénvl)-5- [N-benzvl-N- [ss-hvdroxv-p- (3'-hvdroxvméthvl- 4'-hvdroxv-phénvl) -éthvl]-aminométhv l]-tétrahvdrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (80 %). M = 523 g. 



  CCM : Rf (rac) = 0,40 (CH2Cl2/MeOH 10 : 90)   RMN-lH   (100 MHz,   Cd13,   TMS,   o),   signaux caractéristiques : Composé trans : 11,1 (1H, OH) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,5 (m, 3H, Hs et CH2OH) ; 2,8-2. 7 (m, 4H, CH2NCH2). 



  Composé cis : 4,8-4, 5 (m, 4H, H2, Hs et   CH20H).   

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 



  Etape 3 : 2- (2'. 3'. 4'-triméthoxvphénvn-5- [N--f3'-hvdrox\'méthvl-4'-hvdroxv-phénvl)e-hvdroxv-éthvl]-aminométhvi]-tétrahvdrofuranne I Le composé   l   est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus. Les isomères cis et trans sont séparés par CLHP préparative (70 %). M = 433   g.   



  CCM : Rf (cis) = 0,37 Rf (trans) = 0,32   (CHCb/MeOH   80 : 20) CLHP : colonne en phase inversée   ClS-5f-l,   Nucléosil 125, CFCC 3F   10386 ;   150 x 4,6 mm : TRmin (cis) = 47 ; TRmin (trans) = 45 (éluant   MeOH/H20/TFA     25   : 75 : 0,5 %   o-Débit   1 ml/min). 



  IR   (cm-1),   bandes d'absorption générales : VOH   et #NH   =   3400-3300 : ##   = 1590 ; VCOH = 1220 ; vc-o-c =   1040 ;   VocH3 = 1130   RMN-lH   : ô (ppm) (cf. tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion ( C) : pf (trans) = 145 Exemple 4   2-(2'-chlorophényl)-5-[N-[ss-(3'-hydroxyméthyl-4'-hydroxy-phényl)-ss-hydroxy-éthyl]aminométhyl]-tétrahydrofuranne   Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 2-chlorophényl. 



  Etape 1 :   2-(2'-chlorophényl)-5-[N-benzyl-N-(3'-méthoxycarbonyl-4'-hydroxy-phénacyl)]-     aminométhvl-tétrahvdrofuranne   IV 
Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II (69 %). M = 493.5 g. 



   CCM : Rf (cis) = 0. 26 Rf (trans) = 0, 21 (EP/AcOEt 80 :   20)  
IR   (cm-l)     : von   = 3100 ;   eco : me   = 1690 ; vco = 1670 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 RMN-1H (100 MHz,   Cd13.   TMS,   #).   signaux caractéristiques : Composé trans : 11,2 (1H, OH) ; 8.5 (d, 1H,   H2')   ; 8,1 (2d, 1H, H6) ; 7,3 (m, 5H, 0) ; 6,9 (d, 1H, H5') ; 4,8 (t, 1H,   H2)   ; 4,4 (m. 1H. Hs) ; 3,85 (m, 7H,   Camez     NCH2CO, NCH20)   ; 2,8 (d, 2H, CH2N). 



  Composé cis : 4,2 (m, 1H, H5) ; 2,9 (d, 2H,   CH2N).   



  Etape 2 : 
 EMI23.1 
 2- (2'-chlorophénvl)-5- [ [N-benzvl-N- [ (3-hvdroxv- (3- (3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxvphényD-éthy !]-aminométhvl]-tétrahydrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (75 %). M = 467,5 g. 



  CCM : Rf (cis) = 0,41 Rf (trans) = 0,44 (EP/AcOEt 10 : 90) RMN-1H (100 MHz,   Cd13,   TMS, ô), signaux caractéristiques : 
 EMI23.2 
 Composé trans : 11, 1 (1H, OH) ; 4, 9 (t, 1H, H2) ; 4, 5 (m, 3H, Hs et CH2OH) ; 2,8-2, 7 (m, 4H,   CINCH2).   Composé cis : 4,8-4, 5 (m, 4H, H2, Hs et   CH20H).   
 EMI23.3 
 



  Etape 3 : Eta 2- (2'-chlorophénvn-5- [N- [ (3- (3'-hvdroxvméthyl-4'-hydroxv-phénv ! --hvdroxv-éthv ! j-   aminométhyl]-tétrahydrofuranne I   Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de   Pt02   au lieu de Pt/C   (73 %).   



  M = 377,5 g. 
 EMI23.4 
 



  CCM : Rf (cis) = 0, 18 Rf (trans) = 0, 15 (CHCb/MeOH 80 : 20) CLHP : colonne en phase inversée Cig-5, Nucléosi ! 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4,6 mm : TRmin (cis) = 38 ; TRmin (trans) = 35 (éluant MeOH/H2O/TFA 25 : 75 : 0,5 %   o-Débit   1 ml/min). 
 EMI23.5 
 



  IR (cm-1), bandes d'absorption générales : vOH et VNH = 3400-3300 ; v = 1590 : vc OH = 1220 ; Vc-o-c = 1040 RMN-lH : ô (ppm) (cf. tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé l obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion ( C) : pf (cis) = 90 pf (trans) = 80 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 Exemple 5 2- (3'-chlorol2hénvl)-5- [N-W- (3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phén-,, I)-L-hvdroxv-éthv ! Laminométhvl'j-tétrahvdrofuranne Composé I. avec une disubstitution en position 2. 5-. dans lequel n = 1 et R = 3-chlorophényl. 



  Etape 1 : 2-f3'-chlorophénvl)-5- (N-benzvl-N- (3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxv-phénacv !)]aminométhvl-tétrahvdrofuranne IV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II (79 %). M = 493, 5 g CCM : Rf (cis) = 0, 23 Rf (trans) = 0, 29 (EP/AcOEt 80 : 20) IR (cm-l) : YOH = 3100 : YC02Me = 1690 ; Vco = 1670 RMN-IH (100 MHz, CDCh. TMS, ô). signaux caractéristiques : Composé trans : 11, 2 (1H. OH) ; 8. 5 (d, 1H, H2') ; 8, 1 (2d, 1H, H6) ; 7, 3 (m. 5H. 



  0) ; 6, 9 (d. IH, Hs') : 4. 8 (t. IH, H2) ; 4, 4 (m, 1H, Hs) ; 3, 85 (m, 7H, COMe. 



  SCHoCO INCHo. 8 (d, 2H. CHN). 



  Composé cis : 4. 2 (m. 1H. Hs) ; 2, 9 d. 2H, CH2N). 



  Etape 2 : 2- < '3'-ch ! orophén\'] -5-N-benzyI-N--hvdroxv-p-f3'-hvdroxvméth\' !-4'-hvdroxvphénvl)-éthy !]-aminométh i]-tétrahvdrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1. étape 2). en partant du composé IV obtenu ci-dessus. M = 467. 5 g CCM : Rf (cis) = 0. 35 Rf (trans) = 0. 33 (EP.'AcOEt 20 : 80) RMN-H (100 MHz. CDCb. TMS. ô). signaux caracteristiques : Composé trans : 11. 1 (1H. OH) : 4. 9 (t. IH. H :) : 4. 5 (m, 3H. H- et CH : OH) : 2. 8-2. 7 (m. iH. CH : XCH. 



  Composé cis : 4. 8-4. 5.-m. 4H. H ;.. H. CHOHi. 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 



  EtaDe 3 : 2- ('3'-ch ! orophénv !')-5-CN- [p- (3'-hvdroxvméth\')-4'-hvdroxv-phénv !')-p-hvdrox\'-é [hvl')-   aminométhvl]-tétrahvdrofuranne 1   Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1. étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus. en présence de PtO2 au lieu de Pd/C   (73   %). 



  M = 377,5 g CCM : Rf (cis) = 0. 17 Rf (trans) = 0,14 (CHCl3/MeOH 80 : 20) CLHP : colonne en phase inversée   Clap     nucleosil 125,   CFCC 3F 10386 ; 150 x 4,6 mm : TRmin (cis) = 35 ; TRmin (trans) = 32. 5 (éluant   MeOH/H20iTF A   25 : 75 : 0.5   # - Débit   1 ml/min). 



  IR (cm-l), bandes d'absorption générales : 
 EMI25.2 
 vOH et vH = 3400-3300 ; v = 1590 ; Vc OH = 1220 : Vc-o-c = 1040 RMN-1H : ô (ppm) (cf. tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé   I   obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion ( C) : pf (cis) = 72 pf (trans) = 84 Exemple 6 
 EMI25.3 
 22'-f ! uorophény)')-5- [N- [p-f3'-hvdroxvméthv]-4'-hydroxv-phény ! -p-hvdroxv-éthv !]-   aminométhvl]-tétrahvdrofuranne   Composé I. avec une disubstitution en position 2. 5-. dans lequel n = 1 et R   = 2-fIuorophényl.   



    EtaDe   1 :   2-(2'-fluorophényl)-5-[N-benzyl-N-(3'-méthoxycarbonyl-4'-hydroxy-phénacyl)]-   aminométhvl-tétrahvdrofuranne IV 
 EMI25.4 
 Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1. étape 1), en partant du composé de départ approprié Il (78 %). M = 477. 5 g CCM : Rf (rac) =   0. 34 (EP/AcOEt   80 : 20) IR   (cm-l)   :   : VOH   =   3100     : Vco : Me   = 1690 : vco = 1670 
 EMI25.5 
 RMN-IH (100 MHz. CDC13. TMS. 6), signaux caractéristiques : Composé trans : 11. 2 (1H. OH) : 8. 5 (d. 1H. H2') ; 8. 1 (2d. 1H, H6J : 7. 3 (m. 5H. 0) : 6. 9 (d. 1H. Hs') ; 4. 8 (t. 1H. H2) ; 4. 4 (m. IH. Hs) : 3. 85 (m. 7H. CO : Me. 



  NCH, CO. NCH-0) ; 2, 8 (d. 2H. CH2N). 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 Composé cis : 4. 2 (m. IH. H5) ; 2.9 (d, 2H, CH2N). 



  Etape 2 : 
 EMI26.1 
 2-f2'-fluoroi2hénvl)-5- [ [N-benzvl-N- [5-hvdroxv-5- (3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxvphény-éthyl]-aminométhy !]-tétrahydrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1. étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (78 %). M = 451   g   CCM : Rf (rac) = 0, 46 (EP/AcOEt 10 : 90) 
 EMI26.2 
 RMN-lH (100 MHz, CDC13, TMS, ô), signaux caractéristiques : c Composé trans : 11,1 (1H, OH) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,5 (m, 3H, Hs   et CH2OH) :   2. 8-2, 7 (m. 4H. CH2NCH2). 
 EMI26.3 
 



  Composé cis : 4, 8-4. 5 (m. 4H, H2, Hs et CH2OH). 



  Etape 3 : 2- (2'-fluorophénvI')-5- [N- [p- (3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvt--hvdroxv-éthv !'j- aminométhyl]-tétrahydrofuranne I Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1. étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de PtO au lieu de Pd/C   (75 %).   



  M=361g CCM : Rf (rac) = 0.16   (CHCb/MeOH   80 : 20) CLHP : colonne en phase inversée Cru Nucléosil   125.   CFCC 3F 10386 : 150 x 4,6 mm : TRmin (rac) = 16. 5 (éluant   MeOH/N2O/TFA 25:75:0.5 # - Débit   1 mlímin). 



  IR (cm-1), bandes d'absorption générales : 
 EMI26.4 
 I. D vOH et V. NH = 3400-3300 : v = 1590 : Vc OH = 1220 : Vc-o-c = 1040 ; VC-F = 1230 RMN-H : ô (ppm) (Cl. tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion ( C) : pf (rac) = 170 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 Exemple 7 2- (3'-méthoxv-4'-propvlox\'-5'-méthvlsulfon\'i-phényn-5- [N- [ (3- (3'-hv droxvméthvl- 4'-hydroxv-phénvn-ss-hvdroxv-éthvl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne Composé L avec une disubstitution en position 2. 5-, dans lequel n = 1 et R = 3-methoxy- 4-propyloxy-5-méthylsulfonyl phényl. 



  Etape 1 : 2- (3'-méthoxv-4'-propvloxv-5'-méthvlsulfonvl-phényD-5- [N-benzvlN- (3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxv-phénacv !)]-aminométhvl-tétrahydrofuranne IV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II (74 %). M = 625 g CCM : Rf (rac) = 0. 33 (CH2C12) IR (cm-l) :   #OH   = 3100 ;   #CO2Me   =   1690 ; YCO   = 1670   RMN-lH   (100 MHz, CDC13, TMS.   ô),   signaux caractéristiques : Composé trans : 11,2 (1H, OH) ; 8,5 (d, 1H, H2') ; 8,1 (2d, 1H, H6) ; 7,3 (m, 5H. 
 EMI27.2 
 0) ; 6, 9 (d, 1H, H5') ; 4, 8 (t, 1H, H2) ; 4, 4 (m, 1H, Es) ; 3, 85 (m, 7H, Camez NCH2CO,   NCHz0)   ; 2, 8 (d, 2H,   CHIN).   Composé cis : 4, 2 (m, 1H, Hs) ; 2, 9 (d, 2H, CH2N). 



  EtaDe 2 : 
 EMI27.3 
 2- (3'-méthoxv-4'-propvloxv-5'-méthvlsulfonvl-phénv !')-5- [ [N-benzvl-N- [j3-hvdroxvP-f3'-hydroxvméthv !-4'-hydroxy-phénvn-éthv)]-aminométhy !]-tétrahvdrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1. étape 2). en partant du composé IV obtenu ci-dessus (76 %). M = 599 g ZD CCM : Rf (rac) = 0. 37 (CH2Cl21MeOH 9S : 5) RMN-lH (100 MHz. CDC13. TMS. ô), signaux caractéristiques : c Composé trans : 11. 1 (1H. OH) : 4. 9 (t. 1H. H2) ; 4, 5 (m,   3H. H5   et   CH : ! OH) :   2.   8-2. 7 (m, 4H, CH2NCHJ.   



  Composé cis : 4.8-4. 5 (m. 4H. H2, H5 et CH2OH). 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
 EMI28.1 
 



  Etape 3 : 2- (3'-méthoxv-4'-prop\'loxv-5'-méthvIsulfonvl-phénvl)-5- [N-- (3'-hvdroxvméthvl- 4'-hvdroxv-phénvl)--hvdroxv-éthvl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne 1 Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus (75   %).   Les isomères cis et trans sont séparés par CLHP préparative. M = 509 g CCM : Rf (cis) = 0. 23 Rf (trans)   = 0. 19 (CHC13 ! MeOH   80 : 20) CLHP : colonne en phase inversée C18-5 , Nucléosil 125, CFCC 3F   10386   : 150 x 4, 6 mm : TRmin (cis) = 23 ; TRmin (trans) = 19 (éluant   HO/MeOH/TFA   60 : 40 : 0, 5   # - Débit 0,   6   ml/min).   



  IR   (cm-1),   bandes d'absorption générales :   #OH     et #NH = 3400-3300 ; ##   = 1590 ; Vc OH =   1220; #C-O-C   =   1040 ;     #SO2Me = 1305 ; #OCH3 = 1140   RMN-IH : ô (ppm) (cf. tableau 1) 
 EMI28.2 
 Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I. obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion ( C) : pf (cis) = 156 pf (trans) = 126 Exemple 8   2-(3',4'-diméthoxyphényl)-5-[N-[ss-(3'-hydroxyméthyl-4'-hydroxy-phényl)-ss-hydroxy- éthyl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne   Composé   I.   avec une disubstitution en position 2, 5-. dans lequel n = 1 et R =   3A-diméthoxyphényl.   



  Les étapes 1   à 3 s'effectuent   comme décrit ci-dessus cf. exemple 1. étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M = 403 g CCM : Rf (cis) = 0. 27 ; Rf (trans) =   0. 22 (CHC13/1v1eOH   80 : 20) CLHP : colonne en phase inversée C18-5 . Nucléosil 125, CFCC 3F   10386   : 150 x 4. 6 mm : TRmin   (cis)   = 13.   6 : TRmin   (trans) = 6.   5   (éluant   MeOH/HO TFA   50 : 50 : 0. 5   # - Débit   0.5 ml, min) RMN-IH : ô (ppm) (cf. tableau 1) Le sel de fumarate est   préparé   en utilisant le composé   L   obtenu ci-dessus et l'acide tumanque.

   Point de fusion  C) : pf   (cs) = 118   pf (trains) 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 Exemple 9 2- (4'-méthoxyphényl) 5- [N- [p- (3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvl)-f3-hvdroxv-   éthyl]-aminométhyl-tétrahydrofuranne   Composé 1 avec une disubstitution en position   2,   5-, dans lequel n = 1 et R =   4-méthoxyphényl.   
 EMI29.2 
 



  Les étapes 1 à 3 sont réalisées comme décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M   = 373 g   CCM : Rf (cis) = 0, 22 ; Rf (trans)   = 0,   19   (CHC/MeOH   80 : 20) 
 EMI29.3 
 CLHP : colonne en phase inversée Cig-5, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4. 6 mm : TRmin (cis) = 45 ; TRmin (trans) = 41 (éluant MeOH/H2O/TFA   25:75:0,5 # - Débit 1 ml/min).   



  RMN-lH : ô (ppm) (cf. tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion ( C) : pf (cis) = 101 pf (trans) = 112 Exemple 10 
 EMI29.4 
 2- < '2'. 6'-dichIorophénvI-5- [N- [ (3-G'-hydroxvméthvI-4'-hvdroxv-phénvI')-f3-hvdroxy-   éthylj-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne   Composé I. avec une disubstitution en position 2, 5-, dans lequel n = 1 et R = 2, 6-dichlorophényl. 



  Les étapes 1 à 3 sont effectuées comme décrit ci-dessus (cf. exemple 4, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M = 412 g CCM : Rf (rac) = 0,19 (CHCb/MeOH 80 : 20) CLHP : colonne en phase inversée   Clg-5u.. Nucléosil 125.   CFCC 3F   10386   : 150 x 4.6 mm : TRmin = 39 (éluant   MeOH/H20rrFA 25   : 75 : 0. 5   % c-Débit   1 ml/min)   RMN-lH   : ô (ppm) (cf. tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique.

   Point de fusion ( C) : pf (rac) = 92 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 Exemple 11 2-propvl-5-fX--f3'-hydroxvméthY !-4'-hvdroxv-phényD--hydroxv-éth\' !')-   aminométhyl]-tétrahydrofuranne   Composé 1. avec une disubstitution en position 2. 5-, dans lequel n = 1 et R = propyl. 



  Les étapes 1   à 3 s'effectuent   comme décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M = 309 g CCM : Rf (rac) = 0. 12 (CHCb/MeOH 80 : 20) 
 EMI30.2 
 CLHP : colonne en phase inversée C18-5 ! l. Nucléosil 125. CFCC 3F 10386 : 150 x 4. 6 mm : TRmin = 8. 3 (éluant MeOH/H20/TFA 25 : 75 : 0. 5 % o-Débit 1 ml/min) RMN-lH : ô (ppm) (cf. tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion ( C) : pf (rac) = 127 Exemple 12 2- (4'-pvridv-5-N-- (3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvl -ss-hvdroxv-éthvl')-   aminométhyl]-tétrahydrofuranne   Composé I. avec une disubstitution en position 2. 5-. dans lequel n = 1 et R = 4'-pyridyl. 



  Etape 1 : 
 EMI30.3 
 2- (4'-pyridyn-5- [N-benzvl-N- (3'-méthoxvcarbonv !-4'-hvdroxv-phénacynj- aminométhyl-tétrahydrofuranneIV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1. étape   1).   en partant du composé de départ Il correspondant (69   c).   M   = 474 g   CCM : Rf (rac   ; = 0. 25 (CHC13/MeOH 90   : 10). 



  Etape 2 : 
 EMI30.4 
 2- (4'-pvrd''.' !)- ?- [)'\-benzvl-N-rp-hydroxv-8-f3'-hvaroxyméthv !-'-h'drox'-pnényn- éthvl]-aminométhvlj-tétrahvdrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procéde décrit ci-dessus'cf. xemple 1. ape 2). en partant au composé IV correspondant (78'7j. M --u 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 CCM : Rf (rac) = 0. 20 (CHCb/MeOH 80 : 20) Etape 3 : 
 EMI31.1 
 2- (4'-pvridvl)-5- [N- [ss- (3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénv))- (3-hvdroxv-éthvl]ami nométhvl]-tétrahv drofuranne 1 Le composé L est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V correspondant, en présence de Pt02 au lieu de Pd/C (72 %). 



  M = 344 g CCM : Rf (rac) = 0,18 (CHCl3/MeOH 60 : 40) CLHP : colonne en phase inversée   C18-5,   Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4, 6 mm : TRmin (rac) = 12 (éluant MeOH/H2O/TFA 15 : 85 : 0. 5 % - Débit 0.6 ml/min) IR (cm-1), bandes d'absorption générales : 
 EMI31.2 
 VOH et vNH = 3400-3300 ; v = 1590 ; vC-OH = 1220 ; vc-o-c = 1040 ;

   Vpyridine = 1600 et 1560 RMN-1H : ô (ppm) (cf. tableau 1) Exemple 13   2-phényl-5-[N-[ss-(3'-hydroxyméthyl-4'-hydroxy-phényl)-ss-hydroxy-éthyl]aminoéthyl]-tétrahydrofuranne   Composé I. avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 2 et R = phényl Etape 1 : 
 EMI31.3 
 2-phény !-5- [ [N-benzy !-N-f3'-méthoxvcarbony !-4'-hydroxy-phénacv))]-aminoéthv !- tétrahvdrofuranne IV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1. étape 1). en partant du composé Il approprié (73 %). 



  CCM : Rf (cis) =   0,   47 Rf (trans) =   0. 43 (EP/AcOEt   60 : 40) IR (cm-l) :   #CO2Me   =   1690 ; vco   = 1675 
 EMI31.4 
 RMN-1H (100 MHz. CDC, TMS, ô) signaux principaux : Composé trans : 11. 2 (IR. OH) : 8. 5 (d, 1H. H2') : 8. 1 (2d IH, H6j ; 7, 3 (s. 5H. CH2) ; 4. 9 (t, IH. H) ; 4. 2 (m. 1H, H5) : 4. 1 (s. 5H. NCHCO et COMe) ; 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 
 EMI32.1 
 3. 8 (2H. CH20) : 2. 7 (t, 2H. CH2N) ; 2. 4-1. 5 (m, 8H H3, H4, 2CH2 de la chaîne) Composé cis : 4.8 (t, 1H, H2). 



  Etape 2 : 
 EMI32.2 
 2-phénvl-5- [ [N-benzvl-N- [p-hvdroxv- (3- (3'-hvdroxvméthv !-4'-hvdroxv-phénv !) éthv !]-   aminoéthvl]-tétrahvdrofuranne   V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (70 %). M =   445 g   CCM : Rf (cis) = 0, 24 Rf (trans) = 0,28 (CHCb/MeOH 95 : 5) IR (cm-l) :   vOH = 3400   
 EMI32.3 
 RMN-iH (100 MHz, CDCI3, TMS. 0) signaux principaux : Composé trans : 4, 9 (t, IH, H2) ; 4, 7 (s, 2H, CH20H) ; 4, 6 (m, IH, Hs) ; 4, 15 (m, 1H. 



  CHOH) ; 3, 9 et 3, 5 (2d. 2H, NCH20) Composé cis : 4, 7 (m, 4H, Hs, H2 et CH20H). 



  Etape 3 : 2-phénvl-5- [N- [ (3-f3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvl)-ss-hvdroxv-éthv !]aminoéthvl]-tétrahvdrofuranne I Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3). en partant du composé V obtenu ci-dessus   (71 %). = 355 g   CCM : Rf (cis) = 0.48 Rf (trans) =   0. -1-0 (CHCI3/MeOH   80 : 20) CLHP : colonne en phase inversée C18-5 . Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 : 150 x 4.6 mm : TR min(cis) = 52 ; TRmin (trans) = 48 (éluant : MeOH/H2O/TFA 25 : 75 : 0. 5   % c-Débit   1 ml/min). 



  RMN-1H : ô (ppm) (cf.   tableau 2 :   Le sel de fumarate est prépare   n   utilisant   ! e composé i obtenu   ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion   (OC)   : of (cis) = 145 pf (trans   j = 130   

 <Desc/Clms Page number 33> 

 
 EMI33.1 
 Exemple 14 2- (3'. 4'. 5'-triméthoxvphénvl)-5- [N- [- (3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvl)- -hvdroxv-éthvl]-aminoéthvl]-tétrah\'drofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2. 5-, dans lequel n = 2 et R = 3,4, 5-triméthoxyphényl, Etape 1 : 
 EMI33.2 
 2- (3'. 4'. 5'-triméthoxvphénvl')-5- [ [N-benzvi-N- (3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxvphénacvl ]-aminoéthvl-tétrahvdrofuranne IV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé II approprié. 



  CCM : Rf (cis) = 0,40 Rf (trans) = 0, 28 (EP/AcOEt 50 : 50) IR   (cm-l)   :   vC02Me   = 1690 ; vco = 1675 RMN-1H (100 MHz. CDC13, TMS.   ô)   signaux principaux : 
 EMI33.3 
 Composé trans : 11, 2 (1H, OH) ; 8, 5 (d, 1H, H2') ; 8, 1 (2d, 1H, H6') ; 7, 3 (s, 5H, 0CH2) ; 4, 9 (t, 1H, H2) ; 4, 2 (m, 1H, Hs) ; 4, 1 (s, 5H, NCH2CO et C02Me) ; 3, 8 (2H, NCH20) ; 2, 7 (t, 2H, CH2N) ; 2, 4-1, 5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 de la chaîne) Composé cis : 4,8   (t,   1H, H2). 



  Etape 2 : 2- (3',4',5'-triméthoxyphényl)-5-[[N-benzyl-N-[ss0hydroxy-ss-(3'-hydroxyméthyl-   4'-hvdroxv-phénvl)   éthyl]-aminoéthyl]-tétrahydrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple   1.     étape 2).   en partant du composé IV obtenu ci-dessus (72 %). M = 535 g CCM : Rf (cis) = 0, 60 Rf (trans) = 0.   65     (CHCb/MeOH   80 : 20) IR (cm-l) : vOH   =     3400   RMN-lH (100 MHz. CDCl3, TMS. 6) signaux principaux : 
 EMI33.4 
 Composé trans : 4. 9 (t, 1H, H) : 4. 7 (s. 2H. CH20H) : 4. 6 (m. 1H. Hs) ; 4. 15 (m. 



  1H.   CH OH) : 3.   9 et 3. 5 (2d, 2H. NCH20) Composé cis : 4. 7 (m. 4H. Hs, H2 et   CH20H)   

 <Desc/Clms Page number 34> 

 
 EMI34.1 
 Etape 3 : 2- (3'. 4'. 5'-triméthoxvphénv !)-5- {'\- [p- (3'-hvdroxvméthv 1-4'-hvdroxv-phénvi)- ss-hvdroxv-éthv I]-aminoéth vi ]-tétrahvdrofuranne 1 Le composé   t   est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3). en partant du composé V obtenu ci-dessus   (74 %).   M =   455 g   CCM : Rf (cis) = 0. 18 Rf (trans) = 0,13 (CHCl3/MeOH 80 : 20) 
 EMI34.2 
 CLHP : colonne en phase inversée C18-5, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4, 6 mm : TRmin (cis) = 24 ; TRmin (trans) =19, 5 (éluant :

   MeOH/H20/TF A 25 : 75 : 0, 5   # - Débit   1 mlimin) RMN-1H :   #   (ppm) (cf. tableau 2) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé   r   obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion ( C) : pf (cis)   = 180   pf (trans) = 220 Exemple 15 
 EMI34.3 
 2-C3'. 4'. 5'-triméthoxvphénvl -5--N- [p-f3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvl p-hydroxv-éthvl]-aminopropv !]-tétrahvdrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2, 5-, dans lequel n = 3 et R = 3, 4,5,-triméthoxyphényl. 



  Etape 1 : 
 EMI34.4 
 2- (3'. 4'. 5'-triméthoxvphénvl-5-N-benzvl-N- (3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxvphénacvl)-aminoDropvll-tétrahvdrofuranne IV Le composé IV est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple   1.   étape 1), en partant du compose Il approprié (75 %). 
 EMI34.5 
 



  CCM : Rf (as) = 0. 38 Rr (trans) = 0. 26 (EP'AcOEt 50 : 50) IR (cm- : vc02Me = 1690 : \'co = 1675 RMN-IH (100 MHz. CDCI3. TMS. ô) signaux principaux : Composé trans : 11. 2 (1H. OH) ; 8. 5 (d. 1H, H) : 8. 1 (2d, 1H. H6') : 7. 3 (s. 5H. 



  0CH :) : 4. 9 ! t. 1H. H) : 4. 2 (m. 1H. Hs) : -1-. 1 fs. SH. CHCO et Conte : 3. S t2H. NCH0) : 2. 7 (t. 2H. CHN) : 2. 4-1. 5 (m. 8H, Hs. H4. 2CH, de la chaîne) . 8 (2H. NCH-O 2.. 



  Composé cis'J.. S't. 1H. H). 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 
 EMI35.1 
 



  Retape 2 : 2- ('3'. 4'. 5'-triméthoxvphénv !)-5- [ [N-benzv !-N- [P-hydroxv-p- (3'-hvdroxvméthvi- 4'-hydroxy-phénvl éthvt]-aminopropy !]-tétrahvdrofuranne V Le composé V est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2). en partant du composé IV obtenu ci-dessus (78 %). M = 547 g CCM : Rf (cis) = 0, 36 Rf (trans) = 0, 38 (CHC/MeOH 90 : 10) IR (cm-1) : vOH = 3400 RMN-lH (100 MHz. CDCIs, TMS, ô) signaux principaux : ZD Composé trans : 4, 9 (t, IH, H2) ; 4, 7 (s, 2H, CH20H) ; 4, 6 (m, 1H. Hs) ; 4, 15 (m, 1H. CHOH) ; 3, 9 et 3, 5 (2d, 2H, NCH20) Composé cis : 4, 7 (m, 4H, Hs, H2 et CH20H). 



  Etape 3 : 2- (3'. 4'. 5'-triméthoxvphénvn-5- [-N- [ss- (3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénv !)p-hvdroxv-éthvl]-aminopropvl]-tétrahvdrofuranne I Le composé I est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus (72 %). M = 457 g CCM : Rf (cis) = 0,18 Rf (trans) = 0,15   (CHC13/MeOH   80 : 20) CLHP : colonne en phase inversée C18-5 , Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4, 6 mm : TRmin (cis) = 38 ; TRmin (trans) =   30 (éluant   :   MeOH/H20/TFA   25 : 75 : 0. 5 % c-Débit 1 ml/min) RMN-IH : 6 (ppm) (cf. tableau 3) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé   I.   obtenu ci-dessus et l'acide fumarique.

   Point de fusion   ( C)   : pf (cis) = 205 pf (trans) = 162 Exemple 16 
 EMI35.2 
 2- (2'-chlorophénvl't-5- [N- [p- (3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénv !)- (3-hydroxv-éthv !]-   aminopropyl]-tétrahydrofuranne   Composé I. avec une disubstitution en position   2.   5-. dans lequel n = 3 et R =   2-chlorophényl   

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 Etape 1 : 2- (2'-chlorophénvt)-5- [N-benzy !-X-3'-méthoxvcarbon\'1-4'-hvdroxv-phénacvl)-   aminopropvl]-tétrahvdrofuranne IV   Le composé IV est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1). en partant du composé II approprié (75 %). 



  CCM : Rf (rac) = 0,40 (EP/AcOEt 70 : 30) IR   (cm-1)   :   #CO2Me   = 1690 ; vco = 1675 
 EMI36.2 
 RMN-IH (100 MHz, CDC13, TMS. ô) signaux principaux : Composé trans : 11, 2 (1H, OH) ; 8. 5 (d, IH, Hl') ; 8. 1 (2d, 1H. H6') ; 7. 3 (s, 5H, CH) : 4. 9 (t. 1H, Ho) ; 4, 2 (m. 1H. Hs) ; 4, 1 (s. 5H, CH2CO et COMe) ; 3,8 (2H.   NCH2#)   ; 2, 7 (t, 2H, CH2N) ; 2,4-1,5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 de la chaîne) Composé cis :   4. 8 (t, 1H. H).   



  Etape 2 :   2-(2'-chlorophényl)-5-[[N-benzyl-N-[ss-hydroxy-ss-(3'-hydroxyméthyl-4'-hydroxyphénvl) hényl)éthyl]-aminopropyl]-tétrahydrofuranne V   Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1. étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (79 %). M = 491.   5 g   CCM : Rf (rac) = 0.42 (CHCl3/MeOH 95 :   5)   IR (cm-1) :   vOH =   3400 RMN-IH (100 MHz. CDCl3, TMS. ô) signaux principaux : Composé trans : 4. 9 (t, 1H.   Hj :   4,7 (s, 2H, CH2OH) : 4,6 (m, 1H, H5) : 4.15 (m, 1H. CHOH) : 3. 9 et   3. 5 (2d. 2H. CH : )   
 EMI36.3 
 Composé cis : 4. 7 (m. 4H. Hs, H : et CHOH). 



  EtaDe 2- (2'-chlorophénv ! -5-\- [6-3'-h 'drox'''-'méthvl-4'-hvdroxv-phén\' ! -p-hvdroxv-éth\' ! faminoDropvil-tétrahvdrofuranne I Le composé L est préparé selon ! e procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 4. étape 3). en partant du composé y obtenu ci-dessus, en présence de PtO à la piace de Pd/C C3 J. 



  M = 401.5 g CCM :   Rr   (rac) = 0.14 (CHCl3/MeOH 80:20) 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 CLHP : colonne en phase inversée   Cis-5Lt. Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ;   150 x 4. 6 mm : TRmin   (rac) = 19.   4 (éluant : MeOH/H2O/TFA 25 : 75 :   0. 5 %c - Débit   1 ml/min) RMN-IH :   ô   (ppm) (cf. tableau 3) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion   ( C)   : pf (rac) = 210 Exemple 17 
 EMI37.1 
 2- (3'. 4'. 5'-triméthoxvphénv!-5- [N-[p- (3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénv)')p-hvdroxy-éthyl]-aminohepty !-tétrahydrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position   2. 5-,   dans lequel n = 7 et R = 3,   4,   5-triméthoxyphényl. 



  Les étapes 1 à 3 s'effectuent comme décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M = 513 g CCM : Rf (trans) = 0,19 (CHCl3/MeOh 80 : 20) 
 EMI37.2 
 CLHP : colonne en phase inversée Cig-5u.. Nucléosii 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4, 6 mm : TRmin (trans) = 35 (éluant MeOH/HO/TFA 25 : 75 : 0. 5 % o-Débit 1 ml/min) RMN-1H : ô (ppm) (cf. tableau 4) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion ( C) : pf (rac) = 156 Exemple 18 
 EMI37.3 
 2- (3'. 4'. 5'-triméthoxvphénvn-4- [N-ss-C'-hvdroxvméthv]-4'-hvdroxv-phénvnMtp-hvdroxv-éthvl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 4-dans lequel n = 1 et R = 3,4,5-triméthoxyphényl. 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 
 EMI38.1 
 



  Etape 1 : 2- (3'. 4'. 5'-triméthoxvphénY !')-4- [N-benzvl-N- (3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxyphénacyn-aminométhyl]-tétrahv drofuranne IV Le composé IV est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1. étape 1), en partant de l'amine II appropriée (rendement   69'oc)   CCM : Rf (rac) = 0, 42 (EP/AcOEt 50 : 50) IR   (cm-1)   : vco (ester et cétone) = 1690 
 EMI38.2 
 RMS-lH (100 MHz. CDCb, TMS. ô) signaux caractéristiques : 4. 7 (m. 1H. H2) ; 4, 2-3, 5 (m. 16H. 4CH30. NCH2CO, CH2) ; 2. 7-1, 7 (m. 5H. 



  2H3, 1H4 et CH2N). 



  Etape': 2- (3'. 4'. 5'-triméthoxvphénv !)-4- [-N-benzvl-N- [P- (3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxvphén\'D-P-hvdroxv-éthv !]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne V Le composé V est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1. étape 2). en partant du composé IV obtenu ci-dessus (rendement   70 %).   



  CCM : Rf (rac) =   0, 27 (CHCI3/MeOH   85 : 15) IR   (cm-')   :   #OH = 3450-3300   
 EMI38.3 
 R ! H (100 MHz. CDC13, TMS. 6), signaux caractéristiques : 11 (OH phénolique) ; 7, 3-6. 8 (m. 8H. 0 et H9, H1O, Hll) : 6. 5 (d. 2H. 0) : 4. 8 (m. 3H, OH, Hl et H, : 3. 8 (m, 14H. 3CH30, 2Hs. CH2 et Hg) : 2. 6- 1. 9 (m. 8H. 30H. H6, H7 et H4). 



    Etape : 3 :   
 EMI38.4 
 2- (3'.-).'. 5'-triméthoxvphénvl -4- [X-P- (3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénv ! P-h\'droxy-éthv !]-aminométhv !]-tétrahydrofuranne !   Apres hydrogénolyse   du composé V, le composé I ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHCl3/MeOH 95:5. 90 : 10 puis   70:30 (75 %). M = 433 g   CCM   : Rf   (rac) =   0.   23 (CHCl3/MeOH 80 : 20) RMN-1H : ô (ppm) (cf.   tableau 5)   
 EMI38.5 
 CLHP : colonne en phase inversée CiLL ucleosii 125. CFCC 3F 10386 : 1 ü- 1. 6 mm : Tp él 150 \ 4. 6 mm : Tp mm = 7. 5 éluant MeOH/H20 TFA 25-"5 : U. 5 -Débit : ml/min). 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 



  Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé   I.   obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. M = 549 g ; Point de fusion ( C) : 118 Exemple 19   2-(2'-chlorophényl)-4-[N-[ss-(3'-hydroxyméthyl-4'-hydroxy-phényl)-ss-hydroxy-éthyl]aminométhyl]-tétrahydrofuranne   Composé 1, avec une disubstitution en position   2.   4-, dans lequel n = 1 et R = 2-chlorophényl. 



  Etape 1 : 
 EMI39.1 
 2- (2'-chlorophényn-4- [N-benzvl-N- (3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxv-phénacv1]aminométhvl]-tétrahvdrofuranne IV Le composé IV est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé II approprié (rendement   67 %).   



  CCM : Rf (rac) = 0,46 (EP/AcOEt 50 : 50) IR   (cm-1)   : vco (ester et cétone) = 1690 
 EMI39.2 
 RMN-lH (100 MHz, CDCb, TMS, ô) signaux caractéristiques : c 4, 7 (m, 1H, H, ; 4, 2-3, 5 (m, 7H, CH30, NCH1CO, NCH20) ; 2, 7-1, 7 (m, 5H, 2H3, 1H4 et CH2N). 



  Etape 2 : 2- < '2'-chlorophénv !')-4- [N-benzv !--- < '3'-hvdroxvméthv !-4'-hvdroxv-phén\'p-hvdroxv-éthvl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne V Le composé V est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1. étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (rendement   71 %).   



  CCM : Rf (rac) =   0. 29 (CHC13/MeOH 85   :   15)   IR (cm-l) : vOH   =     3450-3300   
 EMI39.3 
 RMN-H (100 MHz, CDC13, TMS. ô) signaux caractéristiques : 11 (OH phénolique) ; 7, 3-6, 8 (m, 8H. 0 et Hg, Hio, Hu) : 4. 8 (m. 3H, OH. Hz et H12) ; 3. 8 (m. 5H. 2Hs, NCH : 0 et Hg) : 2. 6-1. 9 (m. 8H. 30H. H6, H7 et H4). 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 
 EMI40.1 
 



  Etape 3 : 2- (2'-ch ! orophénv] -4- [N- [f3- (3'-hvdroxvméthv !-4'-hvdroxv-phénv))--hvdroxv-éthv !'j-   aminométhyl]-tétrahydrofuranne I   Le composé   j   est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1. étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus. en présence de PtO2 à la place de Pd/C. 



  CCM : Rf (rac)   = 0. 19 (CHCb/MeOH   80 : 20) CLHP : colonne en phase inversée C18-5 ,   Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 :     150   x 4. 6 mm : TR min   =     38   (éluant   YteOH/H20/TFA     25:75:0,5 # - Débit   1 ml/min). 



  RMN-IH :   #   (ppm) (cf. tableau 5) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé   I.   obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. M = 493.5 g ; Point de fusion ( C) : 79 
Tableau 1 RMN-1H (100 MHz,   CD30D,   TMS, ô) : les protons échangeables ne sont pas visibles. 



    #   (ppm) selon la formule suivante : 
 EMI40.2 
 
 EMI40.3 
 Exemple 1 : Racémique : 7, 3 (s. 5H) : 7, 1-6. 6 (m, 3H. H9. H1Q, Ha 4. 9 (m. 



  1H, H2) : 4, 6 (s, 2H. Hi2) : 4. 4 (m. 2H. H ; et Hg) : 2. 8 (m. 4H. 



  H6 et Hui) : 2. 3-1. 7 (m. 4H. H3 et H4) Exemple 2 : Trans : 7. 4-6. 9 (m. 3H. H9. Heu,) : 6. 3 (s. 2H. 0'i : 5. 2 (m. 



  3H. H et Hij : 4. 7. m. 2H. H$ et H.,J : 3. 9 (d, 9H. 3CH30) : 3. 15'm. 4H. H6 et H-'i : 2. 5-1. 9 (m. 4H. H3 et H4) C : s 5 (m. 3H. H et Hi2' :- (m. 1H. Hf) 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 
 EMI41.1 
 Exemple 3 : Trans : 7. 2-6. 9 (2m, 5H. H9. Hio, Hn et 0) ; 5. 3 (m. IH. H2) : 5, 1 (s, 2H, Hui2) ; 4, 9 (m, IH. Hs) ; 4, 7 (m. 1H. Hg) ; 3. 9 (d, 9H. 



  3CH30) : 3, 15 (m, 4H, H6 et Hy) ; 2, 5-1. 9 (m, 4H. H3 et H4) Cis : 4, 5 (m. 1H, Hs) Exemple 4 : Trans : 7, 6-7, 3 (m, 6H, H9, Hll et 0) ; 6, 9 (d, 1H, Hio) ; 5, 5 (t, 1H, H2) ; 4, 9 (m, 3H, H12 et Hg) ; 4, 7 (m, IH, Hs) ; 3. 2 (m, 4H, H6 et H7) ; 2, 6-1, 9 (m, 4H, H3 et H4) Cis : 5A (t, IH, H2) ; 4, 5 (m, 1H, Hs) ; 3, 3 (m, 4H, H6 et H7) Exemple 5 : Trans : 7, 6-7, 3 (m, 6H, H9, Hn et 0) ; 6, 9 (d, 1H, Hio) ; 5. 3 (t, 1H, H2) ; 4, 8 (m, 4H. H12, H8 et H5) ; 3, 1 (m, 4H, H6 et Ho) ; 2, 6-1, 7 (m, 4H, H3 et H4) Cis : 4, 4 (m, 1H. Hs) ; 3, 3 (m, 4H, H6 et H7) Exemple 6 : Racémique : 7, 5-7 (m, 6H, Hg, Hn et 0) ; 6, 9 (d, 1H, Hio) ; 5, 4 (m, 1H, H2) ; 4, 7 (m, 3H, Hg et H12) 4, 6 (m, 1H, Hs) ; 3, 1 (m, 4H, H6 et H7) ; 2, 6-1, 7 (m, 4H, H3 et H4) Exemple 7 : Trans : 7, 6-7 (m, 4H, H9, Hll et 0) ; 6, 9 (d, IH, Hio) ; 4. 9 (m. 



  1H, H2) ; 4, 7 (m, 3H, H12 et Hag) ; 4, 5 (m, 1H, Hs) ; 4 (t. 2H. OCH2) ; 3, 8 (s, 3H. OCH3) ; 3, 2 (1, 3H, S02CH3) ; 3 (m. 4H. H6 et H7) ; 2. 6-1. 6 (m, 6H. CH2, H3 et H4) ; 0, 9 (t. 3H, CH3) Cis : 4, 7 (m, 1H, H) ; 4, 3 (m, IH, H,) ; 3, 2 (m, 7H, SOCH,. H6 etHy) Exemple 8 : Trans : 7, 4-7 (m, 3H. H9, Hio, Hll) ; 6, 8 (m, 3H, 0) : 5. 2 (m, 3H. 



  H2 et H12) ; 4, 7 (m. 2H, Hs et Hg) ; 3. 8 (s. 6H, 2CH30) : 3. 2 (m. 



  4H, H6 et Hg) ; 2. 5-1. 9 (m, 4H. H3 et H4) Cis : 5 (m. 3H, H2 et H12) ; 4. 5 (m. IH, Hs) 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 
 EMI42.1 
 Exemple 9 : Trans : 7, 4-7 (m. 5H. Hg, Ho Hn, 0) ; 6, 8 (d. 2H. H en 0. de OMe) ; 5, 2 (m, 3H, H2 et H12) ; 4, 7 (m. 2H, Hs et Hg) ; 3. 8 (s, 3H, OCH3) ; 3, 15 (m, 4H, H6 et H7) ; 2. 15-1, 9 (m. 4H, H3 et H4) Cis : 5 (m, 3H, H2 et H12) ; 4, 5 (m, 1H, H5) Exemple 10 : Racémique : 7, 5-6, 9 (m, 6H, Hg, Hlo, Hll, 0) ; 5, 5 (t, IH, H2) ; 4. 9 (m, 3H, H12 et Hg) ; 4, 6 (m, 1H, Hs) ; 3, 2 (m. 4H, H6 et H7) ; 2, 6-1, 9 (m, 4H, Hset) Exemple 11 : Racémique : 7-6, 6 (m, 3H, H9, Hlo, Heu) ; 5 (s, 2H. H12) ; 4. 8 (m. 



  1H. Hg) ; 4, 1-3, 9 (m, 2H, H2 et Hs) ; 3, 2 (m, 4H, H6 et H7) ; 2, 3-1, 4 (m, 8H, 4CH2) ; 0, 9 (t, 3H, CH3) Exemple 12 : Racémique : 8, 5 (m, 2H, 2HaN) ; 7, 4-6, 9 (m, 5H, 2H pyridine, Hg, Hlo, Hn) ; 5 (m, IH, H2) ; 4, 8-4, 5 (m, 4H, H, Hµ et 2hui2) 3, 1 (m, 4H, H6 et H7) ; 2, 6-1, 9 (m, 4H, H3 et H4) Tableau 2 RMN-H (100 MHz, CD30D, TMS, 8), signaux caractéristiques : 8 (ppm) selon la formule suivante : 
 EMI42.2 
 
 EMI42.3 
 Exemple 13 : Trans : 7, 3 (s. 5H) ; 7, 1-6, 6 (m, 3H. Ho, Hll, H12) ; 5. 1 (s. 2H. 



  H : 3) : 5 (m, 2H, H2 et Ho) ; 4, 1 (m, 1H, H5) : 3, 2 (m, 2H. Hµ) ; 2. 75 (m, 2H, Ha) : 2-1, 4 (m. 6H, H3, H4 et H6) CIs : 4. 9'm, 2H, H2 er H9) : 3, 9 lm, IH, H5) 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 
 EMI43.1 
 Exemple 14 : Trans : 7. 4-6, 9 (m. 3H, HIO. Hll, Ho) : 6. 8 (s, 2H, 0) : 5, 2 (s. 



  2H, Hl3) : 5 (m. 1 H, H-   ; 4, 8 (m, 1H. H9) ; 4, 6 (m, 1H. Hs) ; 3. 9 (d, 9H, 3CH30) ; 3. 2 (m, 2H. Hg) ; 2. 5 (m, 2H. H7) ; 2, 2-1, 7 (m, 6H, H3. H4, H6) Cis : 4. 8 (m, 1H, Hg) ; 4. 3 (m, 1H, H,) 
Tableau 3 RMN-1H (100 MHz,   CD30D,   TMS. ô), signaux caractéristiques : ô (ppm) selon la formule suivante : 
 EMI43.2 
 Exemple 15 : Trans : 7,5-6, 9 (m. 3H, H11, H12, H13) ; 6,7 (s, 2H,   #);   5,1 (m,
2H,   Hi   et   Hio)   ; 4.9 (s, 2H,   H14)   ; 4,3 (m. 1H, H5) ; 3. 9 (d, 9H, 
 EMI43.3 
 3CH30) ; 3, 2 (m, 4H, Hg et H9) ; 2, 6-1. 7 (m, 8H, H6, H7, H3 et H4) Cis : 5 (m. 4H. H2. HlO et H14) ; 4. 1 (m. 1H. Hs) Exemple 16 : Racémique : 7. 7-6. 8 (m, 7H. H, H, His et 0) ; 5, 4 (m. 1H, H 2) ; 5, 1 (s, 2H. Hui4) ; 4, 9 (m, 1H. Halo) ; 4. 3 (m, 1H. Hs) ; 3. 2 (m, 4H.

   Hg et Hg) ; 2. 2-1. 3 (m. 8H. H6, H7, H3 et H4) 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 
 EMI44.1 
 Tableau 4 RMN-1H (100 MHz, CD30D. TMS. & ). signaux caractéristiques : ô (ppm) selon la formule suivante : 
 EMI44.2 
 
 EMI44.3 
 Exemple 17 : Trans : 7. 4-6, 9 (m, 3H. HIO, Hn, HI2) ; 6, 7 (s, 2H, 0) ; 5, 1 (m. 



  2H, Hl et Hg) ; 4. 3 (m, 1H, Hs) ; 3, 9 (d, 9H, 3CH30) ; 3, 2 (m, 4H, H7 et Hg) ; 2. 6-1. 7 (m. 16H, H3, H4 et 6CH2) Tableau 5 RMN-lH (100 MHz. CD30D, TMS, ô) signaux caractéristiques : e ô (ppm) selon la formule suivante : 
 EMI44.4 
 Exemple 18 : 7.5-6. 8 (m. 3H. H9.   Hio,   H11) : 6,7 (d. 2H. 0) ; 4.8 (m, 3H, H2 et 
 EMI44.5 
 H12) ; 4. 3 (m. 1H. Hg) : 3. 8 (m. 11H. 3CH30 et 2H5) ; 2. 8 (m. 



  4H. H6 et H-) ; 2. 3 (m. 3H. H3 et H4) Exemple 19 : 7. 5-6. 8 (m. 6H. H9. Hil et 0) ; 6. 9 fd. 1H. HIO) : 5 (m. 3H. H : et Hi2) : 4. 4 tm. 1H. H) : 3. 8 (m. 2H. 2Hs) : 2. 8 (m. 4H. H et H7) : 2. 3 (m. 3H. 2H3 etc4) 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 Toxicologie Aucune toxicité n'a été relevée pour chacun des composés selon l'invention, lorsqu'ils ont été administrés per se, à des doses jusqu'à 50 mg/kg, sur des rats et des souris. Par voie IP, aucune mort n'a été constatée à 30 mg/kg pour les mêmes animaux. 



  Pharmacologie Les composés de l'invention sont des   agonistes 13   adréno-récepteurs puissants, exerçant une action de longue durée sur les muscles lisses des voies respiratoires et jouant le rôle 
 EMI45.1 
 de broncho-dilatateurs in vivo. 



  Les études in vitro de test de liaison spécifique dans la membrane pulmonaire ont montré que plusieurs d'entre eux présentaient une meilleure affinité pour les   ss   adréno-récepteurs que le Salbutamol, utilisé comme substance de référence. Les résultats sont résumés dans le Tableau A. En général, l'activité est meilleure pour l'isomère trans que pour l'isomère cis. 



  In vivo Les différents composés ont présenté un effet broncho-dilatateur avec une durée d'action meilleure que celle du Salbutamol, dans son aptitude à inhiber la broncho-constriction induite par l'acétylcholine. 



  Méthode Des cobayes Hartley mâles (450-500 g) ont été anesthésiés avec du carbamate d'éthyle et préparés pour l'enregistrement de la broncho-constriction selon la méthode de Konzett et   Rossler   (Naunym Schmiedebergers Arch. Exp. Path. Pharmakol (1940) 195,71). Pour abolir la respiration spontanée, une injection IV de bromure de vécuronium (2 mg/kg) a été effectuée. La broncho-constriction a été induite par injection IV d'acétylcholine et les animaux ont reçu une dose de composé   132   agoniste (IV), 5 minutes plus tard. Les résultats sont indiqués avec ceux du Salbutamol comme référence et sont résumés dans le
Tableau B. 



   En outre, l'exemple   2   (cis) a fait apparaître une activité a-antagoniste (liaison a,   précepteur   Ki = 61 nM) et cette substance a été un inhibiteur de la contraction de l'aorte isolée, induite par la phényléphrine   (pA2 : 7.   75). 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 En comparaison avec   le Salbutamol. les composés   de l'invention ne sont pas plus actifs. mais leurs activités font perdre moins de temps, ce qui est un avantage majeur. 



  Présentation-Posologie Dans le domaine de la thérapie humaine. une dose quotidienne est de 0. 01 à 50 mg : pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut être, par exemple. sous forme de comprimés ou d'ampoules ; par cette voie, les doses souhaitables se situent 
 EMI46.1 
 entre 0. 01 mg et 50 mg.

   Par voie IP, les doses quotidiennes correspondantes sont de 9 em 0,01 mg   à 20 mg.  
Tableau A 
 EMI46.2 
 
<tb> 
<tb> AFFINITE <SEP> DE <SEP> LIAISON
<tb> (Ki. <SEP> nM)
<tb> Salbutamol <SEP> 2500
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> 410
<tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> (trans) <SEP> 80
<tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> (cis) <SEP> 410
<tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> (trans) <SEP> (+) <SEP> 50
<tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> (trans) <SEP> (-) <SEP> 350
<tb> Exemple <SEP> 3 <SEP> (trans) <SEP> 1600
<tb> Exemple <SEP> 4 <SEP> (trans) <SEP> 400
<tb> Exemple <SEP> 4 <SEP> (cis) <SEP> 347
<tb> Exemple <SEP> 5 <SEP> (trans) <SEP> 750
<tb> Exemple <SEP> 5 <SEP> (cis) <SEP> 760
<tb> Exemple <SEP> 6 <SEP> 1800
<tb> Exemple <SEP> 8 <SEP> (trans) <SEP> 1050
<tb> Exemple <SEP> 8 <SEP> (cis) <SEP> 1100
<tb> Exemple <SEP> 9 <SEP> (trans) <SEP> 590
<tb> Exemple <SEP> 9 <SEP> (cis)

   <SEP> 810
<tb> Exemple <SEP> 11 <SEP> 520
<tb> Exemple <SEP> 12 <SEP> 350
<tb> Exemple <SEP> 14 <SEP> (cis) <SEP> : <SEP> 900
<tb> Exemple <SEP> 15 <SEP> (trans <SEP> ; <SEP> 760
<tb> Exemple <SEP> 15 <SEP> (cis) <SEP> 1900
<tb> Exemple <SEP> 16 <SEP> 570
<tb> exemple <SEP> 18
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 
 EMI47.1 
 Tableau B 
 EMI47.2 
 
<tb> 
<tb> PROTECTION <SEP> CONTRE <SEP> LA <SEP> BRONCHOCONSTRICTION
<tb> COMPOSES <SEP> DOSE <SEP> DUREE <SEP> RESULTAT
<tb> nmol/kg, <SEP> IV <SEP> D'ACTION <SEP> (mn) <SEP> 5 <SEP> mn <SEP> 15 <SEP> mn <SEP> 30 <SEP> mn
<tb> Salbutamol <SEP> 0,13 <SEP> 10 <SEP> +++ <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 0, <SEP> 42 <SEP> 30 <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> 0
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> (trans) <SEP> 0,13 <SEP> 30 <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> +
<tb> 0,

  42 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +++
<tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> (cis) <SEP> 4,6 <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Exemple <SEP> 3 <SEP> (trans) <SEP> 1. <SEP> 53 <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 3,6 <SEP> 30 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> +
<tb> Example <SEP> 4 <SEP> (trans) <SEP> 0,46 <SEP> 10 <SEP> +++ <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 1,48 <SEP> > <SEP> 25 <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> ++
<tb> Exemple <SEP> 4 <SEP> (cis) <SEP> 0,46 <SEP> 10 <SEP> ++ <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 1, <SEP> 5 <SEP> < <SEP> 40 <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> +
<tb> Exemple <SEP> 5 <SEP> (trans) <SEP> 0, <SEP> 46 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> +
<tb> Exemple <SEP> 5 <SEP> (cis) <SEP> 0, <SEP> 47 <SEP> < <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Exemple <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 47 <SEP> < <SEP> 30 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> +
<tb> Exemple <SEP> 8 <SEP> (trans) <SEP> 0,13 <SEP> 30 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> +
<tb> 0,

   <SEP> 46 <SEP> > <SEP> 30 <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> +
<tb> Exemple <SEP> 8 <SEP> (cis) <SEP> 0, <SEP> 48 <SEP> < <SEP> 30 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> 0
<tb> Exemple <SEP> 9 <SEP> (trans) <SEP> 0. <SEP> 46 <SEP> > <SEP> 30+++ <SEP> ++ <SEP> +
<tb> Exemple <SEP> 9 <SEP> (cis) <SEP> 0,46 <SEP> 20 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> 0
<tb> Exemple <SEP> 12 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> > <SEP> 30 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> +
<tb> 0,42 <SEP> > <SEP> 30 <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> +
<tb> Exemple <SEP> 14 <SEP> (cis) <SEP> 1. <SEP> 50 <SEP> 30 <SEP> +++ <SEP> + <SEP> +
<tb> Exemple <SEP> 15 <SEP> (trans) <SEP> 0, <SEP> 42 <SEP> 20 <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> 0
<tb> 4. <SEP> 18 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> ++
<tb> Exemple <SEP> 161. <SEP> 6 > <SEP> 15+ <SEP> + <SEP> 0
<tb> Exemple <SEP> 18 <SEP> 1. <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> +
<tb> 
 Les légendes des résultats sont les suivantes :

   
 EMI47.3 
 Résultat 0 : inhibition < 20 % Résultat + : inhibition = 20-50 % Résultat ++ : inhibition = 50-75 % Résultat +++ : inhibition > 75 %

Claims (6)

  1. REVENDICATIONS 1. Un dérivé, sous forme racémique ou d'énantiomères, de la N- (tétrahydrofurylalkyle)- N- (phényléthyl-P-ol) aminé, le radical furyl étant disubstitué en position 2, 4- ou 2,5-, de formule générale I EMI48.1 dans laquelle - R représente un radical alkyl, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; un radical hétéroaryle. un radical phényl ou un radical phényl substitué de formule EMI48.2 dans laquelle les radicaux Ri, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkoxy comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkylsulfonyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ; - n varie de 1 à 10 ; et des sels pharmaceutiquement acceptables de ce dernier.
  2. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : EMI48.3 - condensation d'une benzylamine substituée de formule générale II c EMI48.4 avec du 5-bromoacétyle salicylate de méthyle III, dans un solvant protique ou de l'acétonitrile. n présence de triéthylamme, à une température comprise entre la température ambiante et @e point d' bullition du mélange réactionnel, pendant 2 à 18 heures ;
    <Desc/Clms Page number 49> - ensuite, réduction, sous atmosphère inerte, avec un hydrure comme agent réducteur. dans un solvant éthéré, pendant 2 à 8 heures, à une température comprise entre 0 C et la température ambiante, du composé IV ainsi obtenu de formule EMI49.1 - et, enfin, debenzylation du composé V de formule EMI49.2 EMI49.3 par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié, sous une pression de 2 à 5, 5 bar, à une température comprise entre la température ambiante et 40 C, pendant 10 minutes à 5 heures.
  3. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel le catalyseur de l'étape finale est choisi parmi Pd/C et Pt02.
  4. 4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel la débenzylation est conduite avec Pt02, à température ambiante, pendant 10 à 30 minutes, et sous une pression de 4 à 5, 5 bar, lorsque R représente un radical hétéroaryle ou un radical phényl substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
  5. 5. Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel la débenzylation est conduite avec Pd/C sous une pression de 2 à 3, 5 bar, lorsque R représente un radical alkyl ou un radical phényl substitué par un ou plusieurs radicaux alkoxy ou alkylsulphonyl.
  6. 6. Composition pharmaceutique comprenant un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel dérivé, en mélange avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable.
BE9300712A 1992-07-17 1993-07-09 DERIVES DE LA N-(PHENYLETHYL-bêta-OL) AMINE, UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT. BE1006429A3 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929215274A GB9215274D0 (en) 1992-07-17 1992-07-17 Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE1006429A3 true BE1006429A3 (fr) 1994-08-23

Family

ID=10718914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE9300712A BE1006429A3 (fr) 1992-07-17 1993-07-09 DERIVES DE LA N-(PHENYLETHYL-bêta-OL) AMINE, UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT.

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5447942A (fr)
JP (1) JP3204811B2 (fr)
AT (1) AT403693B (fr)
AU (1) AU672791B2 (fr)
BE (1) BE1006429A3 (fr)
CA (1) CA2100381C (fr)
CH (1) CH687705A5 (fr)
DE (1) DE4323976C2 (fr)
DK (1) DK84793A (fr)
DZ (1) DZ1704A1 (fr)
ES (1) ES2067417B1 (fr)
FI (1) FI933235L (fr)
FR (2) FR2693653B1 (fr)
GB (2) GB9215274D0 (fr)
GR (1) GR1001565B (fr)
HK (1) HK52596A (fr)
HU (1) HUT64757A (fr)
IE (1) IE73266B1 (fr)
IN (1) IN183086B (fr)
LU (1) LU88383A1 (fr)
MA (1) MA22937A1 (fr)
MY (1) MY109395A (fr)
NL (1) NL9301241A (fr)
NO (1) NO302946B1 (fr)
NZ (1) NZ248041A (fr)
OA (1) OA09838A (fr)
PL (1) PL173783B1 (fr)
PT (1) PT101308B (fr)
RU (1) RU2060252C1 (fr)
SE (1) SE503805C2 (fr)
TN (1) TNSN93081A1 (fr)
ZA (1) ZA934667B (fr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2579756C (fr) * 2004-06-19 2013-04-30 Human Biomolecular Research Institute Modulateurs de neurotransmetteurs du systeme nerveux central
WO2020148325A1 (fr) 2019-01-15 2020-07-23 Phenex-Fxr Gmbh Modulateurs de lxr neutres
GB202304652D0 (en) * 2023-03-29 2023-05-10 Atrogi Ab New compounds and medical uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2230525A (en) * 1989-04-14 1990-10-24 Glaxo Group Ltd 1-(Hydroxyphenyl)-2-aminoethanol derivatives
GB2230775A (en) * 1989-04-24 1990-10-31 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
EP0422889A2 (fr) * 1989-10-10 1991-04-17 Glaxo Group Limited Composés phénéthanolamine

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3700692A (en) 1971-06-04 1972-10-24 Colgate Palmolive Co 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
DE3513885A1 (de) * 1984-04-17 1985-10-17 Glaxo Group Ltd., London Phenethanolaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3731198A1 (de) * 1987-02-07 1988-08-18 Bayer Ag 2-aminomethyltetrahydrofurane
EP0286242A3 (fr) * 1987-03-12 1989-08-09 Glaxo Group Limited Dérivés d'ethanolamine, procédés pour leur preparations et compositions pharmaceutiques les contenant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2230525A (en) * 1989-04-14 1990-10-24 Glaxo Group Ltd 1-(Hydroxyphenyl)-2-aminoethanol derivatives
GB2230775A (en) * 1989-04-24 1990-10-31 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
EP0422889A2 (fr) * 1989-10-10 1991-04-17 Glaxo Group Limited Composés phénéthanolamine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D.T. COLLIN ET AL.: "Saligenin Analogs of Sympathomimetic Catecholamines", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 13, no. 4, 1970, WASHINGTON US, pages 674 - 680 *

Also Published As

Publication number Publication date
GB2268742B (en) 1995-11-08
GB9215274D0 (en) 1992-09-02
HK52596A (en) 1996-04-03
LU88383A1 (fr) 1994-04-01
FI933235A7 (fi) 1994-01-18
CA2100381A1 (fr) 1994-01-18
DK84793D0 (da) 1993-07-16
FI933235A0 (fi) 1993-07-16
GB9314718D0 (en) 1993-08-25
IN183086B (fr) 1999-09-04
PT101308B (pt) 1999-10-29
MA22937A1 (fr) 1994-04-01
SE9302437D0 (sv) 1993-07-16
ES2067417A1 (es) 1995-03-16
HUT64757A (en) 1994-02-28
PL173783B1 (pl) 1998-04-30
CA2100381C (fr) 2004-09-21
JPH06157492A (ja) 1994-06-03
AU672791B2 (en) 1996-10-17
FR2693653B1 (fr) 1994-10-28
AT403693B (de) 1998-04-27
ATA142793A (de) 1997-09-15
FR2693723B1 (fr) 1994-10-28
DE4323976C2 (de) 2003-05-28
PT101308A (pt) 1994-05-31
FR2693723A1 (fr) 1994-01-21
FI933235L (fi) 1994-01-18
ES2067417B1 (es) 1995-11-16
NL9301241A (nl) 1994-02-16
GR1001565B (el) 1994-05-31
DK84793A (da) 1994-01-18
DE4323976A1 (de) 1994-01-20
DZ1704A1 (fr) 2002-02-17
NO932383L (no) 1994-01-18
NZ248041A (en) 1994-06-27
HU9302057D0 (en) 1993-10-28
PL299693A1 (en) 1994-03-21
MY109395A (en) 1997-01-31
IE73266B1 (en) 1997-05-21
CH687705A5 (fr) 1997-01-31
JP3204811B2 (ja) 2001-09-04
ZA934667B (en) 1994-01-25
US5447942A (en) 1995-09-05
AU4204293A (en) 1994-01-20
SE503805C2 (sv) 1996-09-09
NO932383D0 (no) 1993-06-29
SE9302437L (sv) 1994-01-18
RU2060252C1 (ru) 1996-05-20
NO302946B1 (no) 1998-05-11
FR2693653A1 (fr) 1994-01-21
TNSN93081A1 (fr) 1994-03-17
IE930472A1 (en) 1994-01-26
OA09838A (fr) 1994-08-15
GB2268742A (en) 1994-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040087590A1 (en) Novel biphenyl and biphenyl-like cannabinoids
EP1315709A1 (fr) Aminoalkykbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
BE1006429A3 (fr) DERIVES DE LA N-(PHENYLETHYL-bêta-OL) AMINE, UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT.
BE1000694A3 (fr) Nouveaux derives oxy-5 du tetrahydrofurane, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant.
CA1261841A (fr) Medicaments a base de derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanol ou (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanol
FR2658821A1 (fr) Nouvelles propanamines, leurs proprietes pharmacologiques et leur application a des fins therapeutiques, notamment antidiarrheuiques.
CH635570A5 (fr) Derives d&#39;amino-alcools.
FR2645532A1 (fr) Composes ammonium quaternaire ayant une activite myorelaxante et leur procede de preparation
FR2461497A1 (fr) Nouvelles compositions therapeutiques a base de certains derives de l&#39;isoquinoleine
CA1217724A (fr) Compositions pharmaceutiques utiles comme antiarythmiques
FR2583042A1 (fr) Compositions analgesiques a base de (alkoxy-alkyl-hydroxy-phenyl) cyclohexanol
FR2807040A1 (fr) Procede de preparation de composes 3-(4-hydroxy-1h-indol-5- ylmethyl)-pyridiniums utilisant une reaction d&#39;aldolisation
EP0155888A1 (fr) Dérivés de (quinol yl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanamine et de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanamine, procédés pour leur préparation et médicaments les contenant
FR2528834A1 (fr) Sels d&#39;ammonium quaternaires d&#39;amines cycliques disubstituees en a et a&#39; par des groupes phenylcarbamoyle eventuellement substitues sur le phenyl, et medicaments a action antiarythmique comportant lesdits sels
FR2847578A1 (fr) Composes amines porteurs d&#39;au moins un allyle et d&#39;un difluoromethyle et procede utile a leur synthese
CH617175A5 (en) Processes for the preparation of mixed polyol esters
FR2624857A1 (fr) Derives de nicotinoyl-piperazine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2568249A1 (fr) Amino-1 aryloxy-3 propanols-2, procedes de preparation et medicaments les contenant
FR2838436A1 (fr) Composes amines porteurs d&#39;au moins un allyle et d&#39;un difluoromethyle et procede utile a leur synthese
BE610197A (fr)
BE624575A (fr)
BE558352A (fr)
JPS6379894A (ja) メチル−４，６−Ｏ−３′，４′−メチレンジオキシベンジリデン−α−Ｄ−グリコシド

Legal Events

Date Code Title Description
RE Patent lapsed

Effective date: 20090731