CH689296A5 - Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati. - Google Patents

Description

  
 



  La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati e più in particolare riguarda un processo per la preparazione e la purificazione della bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido L-5-(2-idrossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico via resine a scambio ionico. 



  Il composto bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido L-5-(2-idrossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico, che indicheremo d'ora in avanti con la denominazione comune internazionale Iopamidolo, è stato descritto per la prima volta nel brevetto inglese N. 1 472 050 (Savac AG). 



  Lo Iopamidolo trova impiego in diagnostica come mezzo di contrasto non-ionico per raggi X. 



  Per l'uso in diagnostica, lo Iopamidolo e in generale tutti i mezzi di contrasto iodurati vengono somministrati ad elevati dosaggi e pertanto devono possedere delle caratteristiche di purezza estremamente elevate. 



  La sintesi dello Iopamidolo descritta nel brevetto inglese N. 1 472 050, che per quanto di nostra conoscenza rappresenta la sintesi industriale del composto, è costituita dai seguenti passaggi: 
 
   1. preparazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico per iodurazione dell'acido 5-amminoisoftalico; 
   2. preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico; 
   3. reazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro dell'acido L-2-acetossipropionico per dare il dicloruro dell'acido L-5-(2-acetossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico (composto A); 
   4. reazione del composto A con 2-ammino-1,3-propandiolo in un solvente  aprotico, generalmente dimetilacetammide, ed in presenza di una base per ottenere bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido L-5-(2-acetossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico (composto B);

   
   5. idrolisi basica del composto B per ottenere Iopamidolo grezzo; 
   6. purificazione dello Iopamidolo grezzo attraverso desalinizzazione su resine e ripetute cristallizzazioni successive. 
 



  La fase di purificazione dello Iopamidolo grezzo (passaggio 6) è particolarmente lunga e laboriosa perché, come già sottolineato, le caratteristiche di purezza dello Iopamidolo devono essere estremamente elevate ed, al tempo stesso, le impurezze presenti nel prodotto grezzo sono di difficile separazione. 



  Le resine utilizzate nella fase di purificazione sono generalmente resine anioniche deboli. 



  Infatti, l'uso di resine anioniche per la purificazione di composti è ben conosciuta. In alcuni casi, in letteratura è stato anche descritto che composti come glicerofosfolipidi (domanda di brevetto europea n. 0 575 717 - Chemi S.p.A.), derivati 0-acilati della megalomicina A (riassunto Derwent n. 65409y corrispondente alla domanda di brevetto giapponese n. 49/56989 - Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.) e zuccheri acilati [J. Chem. Soc., Chem. Comm. (15), 760-1, (1981)] possono essere deacilati via resine basiche a scambio ionico. 



  Tuttavia, l'uso di resine anioniche forti per la preparazione e/o purificazione dello Iopamidolo non è mai stata descritta in letteratura per quanto di nostra conoscenza. 



  Inoltre, Trygve Gulbrandsen (Oslo Symp. 1982: Ion Exch. Solvent Extr., Pap. 1982, V/36-V/43) descrive gli svantaggi che sono stati incontrati nella purificazione di due diversi mezzi di contrasto iodurati, Metrizamide ed Ioexolo, utilizzando resine anioniche forti. In particolare, l'Autore descrive che l'uso della resina anionica forte Amberlite IRA-900  portava alla formazione di sottoprodotti giungendo alla conclusione che tale resina doveva essere sostituita nel processo di purificazione dello Ioexolo. 



  Abbiamo ora trovato che la preparazione e la purificazione dello Iopamidolo può essere vantaggiosamente effettuata a partire dall'intermedio bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido L-S-(2-acetossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico (composto B) utilizzando dapprima una resina anionica forte e poi una resina anionica debole. 



  Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione e purificazione della bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido  L-5-(2-idrossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico che consiste nel caricare una soluzione della bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido L-5-(2-acetossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico grezza su una colonna contenente una resina anionica forte, nell'eluizione con acqua, nell'eluizione con una soluzione acquosa diluita di un acido debole in modo da liberare la bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido L-5-(2-idrossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico grezza dalla colonna e la purificazione finale per cromatografia del grezzo ottenuto su una resina anionica debole. 



  Lo Iopamidolo ottenuto con il processo oggetto della presente invenzione è caratterizzato da una elevata purezza ed è particolarmente idoneo per l'impiego diagnostico. 



  Preferibilmente, la soluzione della bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido L-5-(2-acetossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico grezza (composto B) è una soluzione in una miscela di acqua e di un solvente polare aprotico. 



  Da un punto di vista pratico, il solvente aprotico generalmente presente nella soluzione è la dimetilacetammide, cioè il solvente utilizzato nella reazione di preparazione del composto B. 



  Ancor più preferibilmente, la soluzione è la miscela della reazione tra il dicloruro dell'acido L-5-(2-acetossipropionilammino)-2,4,6-triiodioisoftalico ed il 2-ammino-1,3-propandiolo, opportunamente desalinizzata. 



  La resina anionica forte è preferibilmente una resina che consiste in gruppi ammonici quaternari legati ad un materiale di supporto di tipo polimerico. 



  Esempi specifici di resine anioniche forti utilizzabili nel processo oggetto della presente invenzione sono resine a matrice di tipo stirene-divinilbenzene quali quelle commercializzate con il marchio "Amberlite IRA 900" o "IMAC HP 551". 



  Queste resine anioniche forti sono in grado di fissare e idrolizzare il composto B e consentono di allontanare dalla miscela di reazione tutte le impurezze eventualmente presenti aventi un'acidità sostanzialmente inferiore a quella del composto B o dello Iopamidolo. 



  In pratica, composti aventi un'acidità fino a 10 volte inferiore a quella dello Iopamidolo sono fissati su resina (Iopamidolo pKa, = 10,7, Analytical Profiles of Drug Substances, Vol. 17, pag. 138 edito da Klaus Florey, Academie Press Inc., 1988). L'impurezza principale avente questa caratteristica è il solvente di reazione, generalmente dimetilacetammide. 



  È importante sottolineare a questo proposito che la dimetilacetammide è un solvente molto difficile da eliminare perché è altamente solubile in acqua ed ha un elevato punto di ebollizione (circa 165 DEG C). 



  Naturalmente la presenza di quantità, anche minime, di dimetilacetammide o comunque di solventi organici è assolutamente incompatibile con le caratteristiche di sicurezza farmacologica richieste per un prodotto da somministrare in dosaggi così elevati come quelli necessari nelle diagnosi ai raggi X. 



  La soluzione acquosa diluita di un acido debole da utilizzare nel processo oggetto della presente invenzione è preferibilmente una soluzione  acquosa diluita di acido acetico. 



  Questa soluzione acida ha lo scopo di liberare lo Iopamidolo dalla resina anionica forte. Dalla colonna, quindi, viene eluito lo Iopamidolo grezzo. L'idrolisi del composto B effettuata secondo il processo della presente invenzione è caratterizzata dalla mancanza di sottoprodotti di racemizzazione. 



  Inoltre, lo Iopamidolo grezzo ottenuto dopo eluizione dalla colonna contenente la resina anionica forte ha già un elevato grado di purezza in quanto privo delle impurezze, come per esempio dimetilacetammide, che sono invece normalmente presenti in questa fase della sintesi nei processi industriali noti. 



  È importante sottolineare anche che la purezza dello Iopamidolo grezzo ottenuto con il processo oggetto della presente invenzione consente di rendere più semplice ed efficiente la successiva purificazione finale del prodotto. 



  La purificazione finale dello Iopamidolo secondo il processo della presente invenzione viene preferibilmente effettuata per cromatografia, utilizzando una colonna contenente una resina anionica debole. 



  La resina anionica debole è preferibilmente una resina che consiste in gruppi dialchilamminici legati ad un materiale di supporto di tipo polimerico. 



  Esempi specifici di resine anioniche deboli utilizzabili nel processo oggetto della presente invenzione sono resine a matrice di tipo stirene-divinilbenzene quali quelle commercializzate con il marchio "Amberlite IRA 94 S", "IMAC HP 661" o "Amberlite IRA 93 S". 



  Il passaggio dello Iopamidolo grezzo, preferibilmente come eluato proveniente direttamente dalla colonna a resina anionica forte precedente, attraverso questa colonna contenente una resina anionica debole consente di purificare per cromatografia lo Iopamidolo da tutte le  eventuali impurezze ancora presenti. 



  In particolare, questa purificazione cromatografica secondo il processo della presente invenzione è estremamente efficace nella purificazione dello Iopamidolo da sottoprodotti di reazione aventi caratteristiche di solubilità molto simili a quelle dello Iopamidolo stesso e quindi molto difficilmente separabili per cristallizzazione. 



  Lo Iopamidolo ottenuto con il processo oggetto della presente invenzione non richiede ulteriori purificazioni in quanto presenta già le caratteristiche di purezza richieste dalle autorità sanitarie. 



  Da un punto di vista pratico, potrà eventualmente essere cristallizzato solo ai fini di migliorare le caratteristiche fisiche del prodotto per renderlo più idoneo per la formulazione. 



  Una forma pratica di attuazione del processo oggetto della presente invenzione é la seguente. 



  Una soluzione della bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido L-S-(2-acetossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico ottenuta dopo diluizione con acqua della miscela di reazione tra il dicloruro dell'acido L-5-(2-acetossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico e il 2-ammino-1,3-propandiolo in dimetilacetammide e in presenza di una base viene desalinizzata (per eliminare l'eventuale eccesso di base presente sotto forma di cloridrato) e quindi fatta passare attraverso una colonna di resina anionica forte eluendo con acqua fino a quando non cessa di uscire dimetilacetammide. 



  Al termine dell'eluizione con acqua, si lascia riposare la colonna per alcune ore in modo da completare l'idrolisi e quindi si eluisce con una soluzione acquosa diluita di acido acetico e poi con acqua. 



  La soluzione ottenuta, contenente Iopamidolo grezzo e l'eccesso di acido acetico, viene direttamente fatta passare attraverso una colonna di resina anionica debole e Iopamidolo puro viene ottenuto per  separazione cromatografica come prodotto con Rf maggiore. 



  Dalla soluzione acquosa di Iopamidolo puro così ottenuta viene poi isolato il prodotto cristallino secondo procedure convenzionali. 



  Come già sottolineato, l'aspetto caratterizzante ed innovativo del processo di preparazione e purificazione dello Iopamidolo oggetto della presente invenzione è rappresentato dall'utilizzo di una resina anionica forte. 



  L'utilizzo di tale resina infatti consente di purificare efficacemente la bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido L-5-(2-acetossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico e contemporaneamente di idrolizzarla con rese praticamente quantitative a Iopamidolo. 



  Il prodotto di idrolisi (Iopamidolo) così ottenuto è, non solo già purificato da eventuali sali e da tracce di impurezze, in particolare da tracce di solvente, ma praticamente privo delle impurezze che caratterizzano i processi noti di idrolisi dell'acetossi derivato dello Iopamidolo. 



  La presenza di queste impurezze, oltre a rendere assolutamente non idoneo lo Iopamidolo per l'impiego diagnostico, rende di conseguenza particolarmente laboriosa e complessa la purificazione finale del prodotto. 



  L'utilizzo di una resina anionica forte secondo il processo oggetto della presente invenzione consente anche di purificare il prodotto finale per cromatografia evitando così di ricorrere a ripetute cristallizzazioni da solventi organici. 



  È importante sottolineare come l'elevata purezza del prodotto ottenuto con il processo oggetto della presente invenzione è tanto più sorprendente in quanto in letteratura è descritto che l'uso di resine anioniche forti nella purificazione di mezzi di contrasto iodurati analoghi allo Iopamidolo porta alla formazione di quantità rilevanti di sottoprodotti. 



  Il processo di preparazione e purificazione dello Iopamidolo secondo la presente invenzione presenta numerosi vantaggi rispetto a processi noti. 



  Il processo viene semplificato in quanto la purificazione e l'idrolisi vengono in pratica effettuati in un unico passaggio. 



  Le rese della reazione di idrolisi sono praticamente quantitative e la reazione stessa non dà luogo a sottoprodotti o a racemizzazioni. 



  La resa globale del processo è molto elevata e soprattutto le caratteristiche di purezza del prodotto ottenuto soddisfano pienamente le specifiche richieste dalle autorità sanitarie. 



  Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi. 


 Esempio 1 
 



  In un pallone contenente dimetilacetammide (1815 g) è stato aggiunto, sotto agitazione, 2-ammino-1,3-propandiolo (268 g; 2,94 moli). 



  Dopo raffreddamento a circa 15 DEG C, è stato aggiunto dicloruro dell'acido L-5-(2-acetossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico (500 g; 0,7 moli). 



  La temperatura è salita spontaneamente a circa 40 DEG C in pochi minuti ed è stata mantenuta a questo valore per circa 4 ore. 



  Alla miscela di reazione è stata aggiunta acqua (2550 ml) e la soluzione ottenuta è stata fatta passare attraverso tre colonne poste in serie, riempite nell'ordine con IR 120 (1000 ml), IRA 94 S (1750 ml) ed IRA 900 (3300 ml). 



  Finita la soluzione, le colonne sono state eluite con acqua raccogliendo all'uscita della colonna riempita con IRA 900 circa 4,5 litri di acqua e circa 1,5 litri di soluzione contenente dimetilacetammide ed altre impurezze. 



  A questo punto, l'uscita della colonna riempita con IRA 900 è stata collegata con l'entrata di una colonna riempita con IRA 94 S (750 ml). 



  Attraverso queste due colonne in serie è stata fatta passare una soluzione acquosa al 5% di acido acetico (3825 ml). 



  Al termine dell'eluizione con acido acetico, le colonne sono state eluite con acqua raccogliendo all'uscita della colonna riempita con IRA 94 S la frazione di eluato (circa 5 l) contenente lo Iopamidolo. 



  A questa soluzione è stato aggiunto carbone (15 g) e la miscela è stata mantenuta sotto agitazione per circa 5 minuti, filtrata su celite ed infine concentrata fino ad avere una soluzione all'80% circa. 



  Questa soluzione concentrata è stata scaldata a 85 DEG C e, in circa due ore, mantenendo la miscela a riflusso è stato aggiunto 2-butanolo (2,75 l). 



  A metà aggiunta è stato aggiunto un innesco (2 g) di Iopamidolo. 



  Al termine dell'aggiunta la miscela è stata mantenuta per 30 minuti a riflusso, quindi raffreddata a temperatura ambiente e filtrata. 



  Il solido ottenuto è stato lavato con 2-butanolo (2 x 100 ml) ed essiccato sotto vuoto a circa 50 DEG C fino a peso costante. 



  Sono stati ottenuti 450 g (resa 82,7%) di Iopamidolo puro. 


 Esempio 2 
 



  In un reattore da due litri munito di agitatore meccanico e mantenuto sotto azoto sono stati caricati dimietilacetammide (916 g) e 2-ammino-1,3-propandiolo (278 g). 



  La sospensione è stata raffreddata a 5 DEG C e, a porzioni, è stato aggiunto dicloruro dell'acido L-5-(2-acetossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico (500 g) mantenendo la temperatura tra 15 DEG C e 20 DEG C. 



  Al termine dell'aggiunta, la miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione a 20-22 DEG C per circa 15 ore. 



  Dopo diluizione con acqua (1700 g), la soluzione ottenuta è stata chiarificata attraverso un filtro e quindi fatta passare attraverso le seguenti colonne in serie, riempite nell'ordine con IR 120 (1000 ml), IRA 94 S (1750 ml) e IRA 900 (3250 ml). 



  Finita la soluzione, le colonne sono state eluite con acqua fino a quando è cessata di uscire la dimetilacetammide dalla colonna riempita con IRA 900. 



  A questo punto, l'uscita della colonna riempita con IRA 900 è stata collegata con l'entrata di una colonna riempita con IRA 94 S (1500 ml). 



  Attraverso queste due colonne in serie è stata fatta passare una soluzione acquosa al 5% di acido acetico (3500 ml). 



  Al termine dell'eluizione con acido acetico, le colonne sono state eluite con acqua raccogliendo all'uscita della colonna riempita con IRA 94 S la frazione di eluato contenente lo Iopamidolo. 



  A questa soluzione è stato aggiunto carbone (15 g) e la miscela è stata filtrata e concentrata sotto vuoto fino ad una concentrazione di circa il 75% p/p. 



  Questa soluzione concentrata è stata scaldata a 85 DEG C e, mantenendo la miscela a questa temperatura, è stato aggiunto 2-butanolo (1600 g). 



  La sospensione ottenuta è stata raffreddata e filtrata. 



  Il solido ottenuto è stato lavato con 2-butanolo ed essiccato sotto vuoto fino a peso costante. 



  Sono stati ottenuti 470 g (resa 86%) di Iopamidolo puro. 

Claims (9)

1. Un processo per la preparazione e purificazione della bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido L-5-(2-idrossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico che consiste nel caricare una soluzione della bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido L-5-(2-acetossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico grezza su una colonna contenente una resina anionica forte, nell'eluizione con acqua, nell'eluizione con una soluzione acquosa diluita di un acido debole in modo da liberare la bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido L-5-(2-idrossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico grezza della colonna e nella purificazione finale per cromatografia del grezzo ottenuto su una resina anionica debole.

2.

Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la soluzione della bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido L-5-(2-acetossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico grezza è una soluzione in una miscela di acqua e di un solvente polare aprotico.

3. Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui il solvente polare aprotico è la dimetilacetammide.

4. Un processo secondo una delle rivendicazioni 1 a 3 in cui la resina anionica forte è una resina che consiste in gruppi ammonici quaternari legati ad un materiale di supporto di tipo polimerico.

5. Un processo secondo una delle rivendicazioni 1 a 4 in cui la resina anionica forte è una resina a matrice di tipo stirene-divinilbenzene.

6. Un processo secondo una delle rivendicazioni 1 a 5 in cui la soluzione acquosa diluita di un acido debole è una soluzione acquosa diluita di acido acetico.

7.

Un processo secondo una delle rivendicazioni 1 a 6 in cui la resina anionica debole è una resina che consiste in gruppi dialchilamminici legati ad un materiale di supporto di tipo polilmerico.

8. Un processo secondo una delle rivendicazioni 1 a 7 in cui la resina anionica debole è una resina a matrice di tipo stirene-divinilbenzene.

9. Bis-(1,3-diidrossipropilamide) dell'acido L-5-(2-idrossipropionilammino)-2,4,6-triiodoisoftalico preparato e purificato secondo il processo di una delle rivendicazioni 1 a 8.