CZ287640B6 - Process for preparing pure bis-(1,3-dihydroxypropyl amide) of L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiodoisophtalic acid - Google Patents
Process for preparing pure bis-(1,3-dihydroxypropyl amide) of L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiodoisophtalic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287640B6 CZ287640B6 CZ1995562A CZ56295A CZ287640B6 CZ 287640 B6 CZ287640 B6 CZ 287640B6 CZ 1995562 A CZ1995562 A CZ 1995562A CZ 56295 A CZ56295 A CZ 56295A CZ 287640 B6 CZ287640 B6 CZ 287640B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxypropionylamino
- dihydroxypropylamide
- triiodoisophthalic
- preparation
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby a čištění jodovaných kontrastních činidel, konkrétněji pak způsobu výroby a čištění bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové za použití iontově výměnných piyskyřic.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina bis-(l,3-dihydroxypropylamid) kyseliny L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6trijodoisoftalové, která zde bude dále označována svým mezinárodním, patentově nechráněným názvem Iopamidol, byla poprvé popsána britským patentem č. 1472050 (Savac AG).
Iopamidol se používá v diagnostice jako rentgenové neiontové kontrastní činidlo. Iopamidol a obecně všechna iodovaná kontrastní činidla jsou při diagnostickém použití podávána ve vysokých dávkách, a proto je nutné na ně klást extrémně vysoké nároky, týkající se čistoty.
Syntéza Iopamidolu, popsaná v britském patentu č. 1472050, která je, pokud je autorům předkládaného vynálezu známo, průmyslovou syntézou této sloučeniny, se skládá z následujících kroků:
1. přípravy 5-amino-2,4,6-trijodoisoftalové kyseliny jodací kyseliny 5-aminoisoftalové;
2. přípravy dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodoisoftalové;
3. reakce dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodoisoftalové s chloridem kyseliny L-2acetoxypropionové za vzniku dichloridu kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6trijodoisoftalové (sloučeniny A);
4. reakce sloučeniny A s 2-amino-l,3-propandiolem v aprotickém rozpouštědle, obvykle dimethylacetamidu, a v přítomnosti báze za vzniku bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové (sloučeniny B);
5. bazické hydrolýzy sloučeniny B za vzniku surového Iopamidolu;
6. vyčištění surového Iopamidolu odsolením na pryskyřici a z následné opakované krystalizace.
Čištění surového Iopamidolu (krok 6) je obzvlášť zdlouhavé a obtížné, neboť, jak bylo dříve zdůrazněno, požadavky na čistotu Iopamidolu musejí být extrémně vysoké a nečistoty v surovém Iopamidolu jsou prozatím obtížně odstranitelné.
Pryskyřice, používané při čištění, jsou obvykle slabými aniontovými pryskyřicemi.
Využití aniontových pryskyřic k čištění sloučenin je ve skutečnosti dobře známé. V některých případech bylo v literatuře rovněž popsáno, že sloučeniny, jako jsou glycerofosfolipidy (Evropská patentová přihláška č. 0575717 - Chemi S.p.A.), 0-acylové deriváty megalomycinu A (Derwent Abstract č. 65409, odpovídající japonské patentové přihlášce č. 49/56989 - Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.) a acylované cukry (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 15, 760-761, 1981) mohou být deacylovány pomocí bazických iontově výměnných pryskyřic.
-1 CZ 287640 B6
Ovšem pokud je autorům tohoto vynálezu známo, použití silných aniontových pryskyřic k přípravě a/nebo čištění Iopamidolu nebylo nikdy v literatuře popsáno.
Kromě toho Trygve Gulbrandsen (Oslo Symp. 1982: Ion. Exch. Solvent Extr., Pap. 1982, V/365 V/43) popisuje obtíže, na něž narazil při čištění dvou odlišných jodovaných kontrastních činidel,
Metrizamidu a Iohexolu, za použití silně aniontových piyskyřic. Konkrétně uvádí, že použití silně aniontové pryskyřice Amberlitu IRA-900 mělo za následek tvorbu vedlejších produktů a dochází k závěru, že taková pryskyřice musí být substituována pro použití v postupu k vyčištění Iohexolu.
Autoři předkládaného vynálezu nyní zjistili, že výroba a vyčištění Iopamidolu mohou být s výhodou prováděny tak, že vycházejí z meziproduktu bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové (sloučeniny B) za použití nejprve silně aniontové pryskyřice a poté slabě aniontové pryskyřice.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob výroby a vyčištění bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) 20 kyseliny L- 5-(2-hydroxypropionylamino}-2,4,6-trijodoisoftalové, zahrnující nanesení roztoku surového bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6trijodoisoftalové na sloupec, obsahující silně aniontovou pryskyřici, eluci vodou, eluci zředěným vodným roztokem slabé kyseliny k uvolnění surového bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové ze sloupce a konečné vyčištění vzniklé 25 surové látky chromatografíí na slabě aniontové pryskyřici.
Iopamidol, získaný postupem, který je předmětem tohoto vynálezu, charakterizuje vysoká čistota a zvláště se hodí pro diagnostické účely.
Roztok surového bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-
2,4,6-trijodoisoftalové (látky B) je s výhodou roztokem ve směsi vody a aprotického polárního rozpouštědla.
Z praktického hlediska je aprotickým rozpouštědlem, obvykle zastoupeným v roztoku, dimethyl35 acetamid, který je rozpouštědlem, používaným v reakci pro přípravu sloučeniny B.
Ještě lépe je roztok směsí, pocházející z reakce mezi dichloridem kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové a 2-amino-l,3-propandiolu, s výhodou pak odsolenou směsí.
Silně aniontovou pryskyřicí je s výhodou pryskyřice, obsahující kvartémí amoniové skupiny navázané na podpůrnou polymemí látku.
Specifickými příklady silně aniontových pryskyřic, kterých lze použít ve způsobu podle tohoto 45 vynálezu, jsou piyskyřice, mající styren-divinylbenzenovou matrici (základní látku), jako jsou pryskyřice, komerčně dostupné pod firemním jménem „Amberlite IRA 900“ nebo „IMAC HP 551“.
Tyto silně aniontové pryskyřice jsou schopné upoutat a hydrolyzovat sloučeninu B a dovolují 50 odstranit z reakční směsi všechny případně přítomné nečistoty s podstatně nižší kyselostí než vykazuje sloučenina B nebo Iopamidol. V praxi jsou na pryskyřici zachyceny sloučeniny, mající kyselost až desetinásobně nižší než je kyselost Iopamidolu, (pKa Iopamidolu = 10,7; Analytical Profíles of Drug Substances, díl 17, str. 138, vydáno Klausem Floreyem, Academie Press lne., 1988). Hlavní nečistotou, vykazující tuto charakteristiku, je reakční rozpouštědlo, obvykle 55 dimethylacetamid.
-2CZ 287640 B6
V této souvislosti je potřeba zdůraznit, že dimethylacetamid je rozpouštědlem, které se velmi obtížně odstraňuje, neboť je dobře rozpustný ve vodě a má vysokou teplotu varu (kolem 165 °C).
Přítomnost i velice malých množství dimethylacetamidu, nebo v každém případě organických rozpouštědel, je ovšem zcela nepřijatelná ve vztahu k charakteristikám farmakologické bezpečnosti, vyžadované u sloučenin, které mají být podávány v dávkách tak vysokých, jako jsou dávky potřebné pro rentgenovou diagnózu.
Zředěný vodný roztok slabé kyseliny, který má být použit při způsobu podle předkládaného vynálezu, je s výhodou zředěným vodným roztokem kyseliny octové.
Tento kyselý roztok je vhodný k uvolnění Iopamidolu ze silně aniontové pryskyřice. Surový Iopamidol je potom eluován ven ze sloupce.
Hydrolýza sloučeniny B, prováděná postupem podle předkládaného vynálezu, je charakterizována nepřítomností vedlejších produktů racemizace.
Kromě toho má již surový Iopamidol, získaný po eluci ze sloupce, obsahujícího silně aniontovou pryskyřici, vysoký stupeň čistoty, neboť neobsahuje nečistoty jako například dimethylacetamid, které jsou naopak v tomto stádiu syntézy běžně přítomné při použití známých průmyslových postupů.
Je také nutno zdůraznit, že čistota surového Iopamidolu, získaného způsobem, popsaným tímto vynálezem, umožňuje provádět snadněji a účinněji následné konečné vyčištění produktu.
Konečné vyčištění Iopamidolu způsobem podle předkládaného vynálezu se s výhodou provádí chromatograficky, za použití sloupce, který obsahuje slabě aniontovou pryskyřici.
Slabě aniontová pryskyřice je s výhodou pryskyřice, která se skládá z dialkylaminových skupin, navázaných na polymemí podpůrnou matrici.
Specifickými příklady slabě aniontových pryskyřic, které lze použít při způsobu podle předkládaného vynálezu, jsou pryskyřice se styren-divinylbenzenovou matricí, jako jsou komerční výrobky s firemním jménem „Amberlite IRA 94 S“, „IMAC HP 661“ nebo „Amberlite IRA 93 S“.
Průchod surového Iopamidolu, s výhodou v podobě eluátu, přiváděného přímo z předchozího sloupce silně aniontové pryskyřice, sloupcem, obsahujícím slabě aniontovou pryskyřici, umožňuje chromatografické vyčištění Iopamidolu od všech případně stále přítomných nečistot.
Konkrétně je toto chromatografické čištění způsobem podle předkládaného vynálezu nesmírně účinné k vyčištění Iopamidolu od vedlejších reakčních produktů s velmi podobnými charakteristikami rozpustnosti vzhledem k samotnému Iopamidolu a tedy velmi obtížně oddělitelných krystalizací.
Iopamidol, získaný způsobem, který je předmětem předkládaného vynálezu, nevyžaduje další čištění, neboť již má takovou čistotu, jaká je vyžadována zdravotními úřady.
Z praktického hlediska může být případně krystalován pouze za tím účelem, aby byly zlepšeny fyzikální vlastnosti produktu a stal se tak vhodnějším pro úpravu.
Praktické ztělesnění způsobu, který je předmětem vynálezu, je následující.
-3CZ 287640 B6
Roztok bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6trijodoisoftalové, získaný po zředění vodou směsi, vzniklé reakcí dichloridu kyseliny L-5-(2acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové s 2-amino-l,3-propandiolem v dimethylacetamidu a v přítomnosti báze, je odsolen (k odstranění případného nadbytku báze, přítomné ve 5 formě hydrochloridu) a nanesen na sloupec silně aniontové pryskyřice pomocí eluce vodou, prováděné tak dlouho, dokud nepřestane vytékat dimethylacetamid.
Po dokončení eluce vodou je sloupec ponechán několik hodin v klidu k úplnému proběhnutí hydrolýzy a poté je eluován zředěným vodným roztokem kyseliny octové a následně vodou.
Výsledný roztok, obsahující surový Iopamidoí a přebytek kyseliny octové, je přímo nanesen na sloupec slabě aniontové pryskyřice a po průchodu sloupcem je čistý Iopamidoí získán chromatografickým dělením jako produkt, mající nejvyšší hodnotu Rf.
Z výsledného vodného roztoku čistého Iopamidolu je pak krystalický produkt izolován konvenč15 nimi metodami.
Jak již bylo zdůrazněno, charakterizující a inovující stránkou způsobu výroby a vyčištění Iopamidolu jako předmětu tohoto vynálezu je použití silně aniontové pryskyřice.
Použití takové pryskyřice vlastně umožňuje účinně vyčistit bis-(l,3-dihydroxypropylamid) kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové a souběžně ho hydrolyzovat na Iopamidoí s téměř kvantitativními výtěžky.
Vzniklý hydrolyzovaný produkt (Iopamidoí) není pouze již vyčištěný od případných solí a stopo25 vých nečistot, ale téměř neobsahuje ani nečistoty, charakterizující známé způsoby hydrolýzy acetoxy-derivátů Iopamidolu.
Přítomnost těchto nečistot, kromě toho, že činí Iopamidoí zcela nevhodným pro diagnostické účely, má za následek zvláště pracné a obtížné konečné vyčištění produktu.
Použití silně aniontové pryskyřice podle způsobu, který je předmětem tohoto vynálezu, umožňuje také čistit výsledný produkt chromatograficky, a vyhnout se tak provádění opakovaných krystalizací z organických rozpouštědel.
Je třeba zdůraznit, že vysoká čistota produktu, získaného způsobem, jenž je předmětem tohoto vynálezu, je ještě více překvapivá vzhledem ke skutečnosti, že literatura popisuje k využití silně aniontové pryskyřice při čištění jodovaných kontrastních činidel analogických Iopamidolu, které vede k vytvoření pozorovatelných množství vedlejších produktů.
Způsob výroby a vyčištění Iopamidolu podle předkládaného vynálezu vykazuje několik výhod vůči známým postupům. Způsob je zjednodušen, neboť čištění a hydrolýza prakticky probíhají v jednom kroku.
Výtěžky hydrolytické reakce jsou téměř kvantitativní a při samotné reakci nevznikají vedlejší 45 produkty a nedochází k racemízaci.
Celkový výtěžek tohoto způsobu výroby je velmi vysoký a především charakteristiky čistoty výsledného produktu zcela splňují specifické požadavky zdravotních úřadů.
Následující příklady jsou zde nyní uvedeny k lepšímu dokreslení předkládaného vynálezu.
-4CZ 287640 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do baňky, obsahující dimethylacetamid (1815), byl za míchání přidán 2-amino-l,3-propandiol (286 g, 2,94 mol). Po ochlazení asi na 15 °C byl přidán dichlorid bis-(l,3-dihydroxypropylamid) kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové (500 g, 0,7 mol).
Teplota během několika minut spontánně vzrostla asi na 40 °C a na této hodnotě byla udržována přibližně 4 hodiny.
K reakční směsi byla přidána voda (2550 ml) a výsledný roztok se nechal projít třemi po sobě jdoucími sloupci, naplněnými IR 120 (1000 ml), IRA 94 S (1750 ml) a IRA 900 (3300 ml). Po zatečení roztoku byly sloupce eluovány vodou a z výstupu kolony, naplněné IRA 900, bylo zachyceno asi 4,5 1 vody a asi 1,5 litru roztoku, obsahujícího dimethylacetamid a jiné nečistoty.
V tomto okamžiku byl výstup ze sloupce, naplněného IRA 900, propojen s přívodem na sloupec, naplněný IRA 94 S (750 ml).
Na tyto dvě série sloupců byl nanesen 5% vodný roztok kyseliny octové (3825 ml) a nechal se jimi projít.
Na konci eluce kyselinou octovou byly sloupce eluovány vodou. Současně byla na výstupu ze sloupce, naplněného IRA 94 S, zachycována eluční frakce (asi 5 1) obsahující Iopamidol.
K tomuto roztoku bylo přidáno aktivní uhlí (15 g), směs byla míchána asi 5 minut, filtrována přes celit a poté zahuštěna ke vzniku asi 80% roztoku.
Tento koncentrovaný roztok byl zahříván na 85 °C a během asi 2 hodin byl za udržování roztoku pod refluxem přidán 2-butanol (2,75 1).
V polovině přidávání byl roztok zaočkován přidáním Iopamidolu (2 g). Na konci přidávání byla směs udržována 30 minut pod refluxem, poté byla ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována.
Výsledná pevná látka byla promyta 2-butanolem (2 x 100 ml) a vysušena ve vakuu při asi 50 °C na konstantní hmotnost.
Získáno bylo 450 g (82,7 % výtěžku) čistého Iopamidolu.
Příklad 2
Dimethylacetamid (916 g) a 2-amino-l,3-propandiol (278 g) byly vloženy do dvoulitrového reaktoru s mechanickým míchadlem a dusíkovou atmosférou.
Suspense byla ochlazena na 5 °C a po částech byl přidán dichlorid kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové (278 g, mol) za udržování teploty mezi 15 a 20 °C.
Po skončení přidávání byla reakční směs stále míchána při teplotě 20 až 22 °C po dobu přibližně 15 hodin.
Po zředění vodou (1700 g) byl výsledný roztok vyčištěn filtrací a ponechán projít následující řadou sloupců, naplněných IR 120 (1000 ml), IRA 94 S (1750 ml) a IRA 900 (3250 ml).
-5CZ 287640 B6
Po zatečení roztoku byly sloupce eluovány vodou tak dlouho, dokud ze sloupce, naplněného IRA 900, nepřestal vytékat dimethylacetamid.
V tom okamžiku byl výstup ze sloupce, naplněného IRA 900, napojen na vstup sloupce, naplněného IRA 94 S (1500 ml).
Na tyto dvě série sloupců byl nanesen 5% vodný roztok kyseliny octové (3500 ml) a ponechán jimi projít.
Na konci eluce kyselinou octovou byly sloupce eluovány vodou. Současně byla na výstupu ze sloupce, naplněného IRA 94 S, zachycována eluční frakce obsahující Iopamidol.
K tomuto roztoku bylo přidáno aktivní uhlí (15 g) a směs byla zfiltrována a vakuově zahuštěna na 15 koncentraci asi 75 % (hmotnost/hmotnost).
Tento koncentrovaný roztok byl zahříván na 85 °C a za udržování směsi při této teplotě bylo přidáno 1600 g2-butanolu.
Výsledná suspense byla ochlazena a zfiltrována.
Vzniklá pevná látka byla promyta 2-butanolem a vakuově vysušena do konstantní hmotnosti.
Získáno bylo 470 g (86 % výtěžku) čistého Iopamidolu.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby čistého bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové zahrnující odsolení, hydrolýzu a konečné chromatografické vyčištění výsledné surové látky na slabě aniontové pryskyřici, vyznačující setím,35 že krok hydrolýzy se provede nanesením roztoku surového bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové na sloupec, obsahující silně aniontovou pryskyřici, elucí vodou a elucí zředěným vodným roztokem slabé kyseliny do uvolnění surového bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-hydroxypropionylamino)-
- 2,4,6-trijodoisoftalové ze sloupce.2. Způsob výroby čistého bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako roztok surového bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové se použije roztok ve směsi vody a aprotického polárního rozpouštědla.
- 3. Způsob výroby čistého bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,
- 4,6-trijodoisoftaíové podle nároku 2, vyznačující se t í m , že jako aprotické polární rozpouštědlo se použije dimethylacetamid.50 4. Způsob výroby čistého bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako silně aniontová pryskyřice se použije pryskyřice, skládající se z kvartémích amoniových skupin, vázaných na polymemí nosnou látku.-6CZ 287640 B6
- 5. Způsob výroby čistého bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako silně aniontová pryskyřice se použije pryskyřice, mající styren-divinylbenzenovou matrici.
- 6. Způsob výroby čistého bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako zředěný vodný roztok slabé kyseliny se použije zředěný vodný roztok kyseliny octové.
- 7. Způsob výroby čistého bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako slabě aniontová pryskyřice se použije pryskyřice, skládající se z dialkylaminových skupin, vázaných na polymemí nosnou látku.
- 8. Způsob výroby čistého bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodoisoftalové podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako slabě aniontová pryskyřice se použije pryskyřice, mající styren-divinylbenzenovou matrici.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI940378A IT1274027B (it) | 1994-03-03 | 1994-03-03 | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ56295A3 CZ56295A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ287640B6 true CZ287640B6 (en) | 2001-01-17 |
Family
ID=11368040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1995562A CZ287640B6 (en) | 1994-03-03 | 1995-03-03 | Process for preparing pure bis-(1,3-dihydroxypropyl amide) of L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiodoisophtalic acid |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5550287A (cs) |
| JP (1) | JP4143136B2 (cs) |
| AT (1) | AT405052B (cs) |
| BE (1) | BE1007938A3 (cs) |
| CA (1) | CA2143805C (cs) |
| CH (1) | CH689296A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ287640B6 (cs) |
| DE (1) | DE19507294B4 (cs) |
| DK (1) | DK171530B1 (cs) |
| ES (1) | ES2105961B1 (cs) |
| FI (1) | FI950977A7 (cs) |
| FR (1) | FR2716881B1 (cs) |
| GB (1) | GB2287024B (cs) |
| HU (1) | HU216330B (cs) |
| IE (1) | IE950154A1 (cs) |
| IL (1) | IL112718A (cs) |
| IT (1) | IT1274027B (cs) |
| NL (1) | NL194332C (cs) |
| NO (1) | NO304112B1 (cs) |
| PT (1) | PT101665B (cs) |
| SE (1) | SE510124C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA951748B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2929236A (en) * | 1955-03-29 | 1960-03-22 | Steward Construction Company | Building wall construction |
| KR100269080B1 (ko) * | 1995-05-23 | 2000-10-16 | 안토니오 칸탈루피 | 디카르복실산디클로라이드의제조방법 |
| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
| WO1997020609A1 (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Mallinckrodt Medical Imaging-Ireland | Reversed phase chromatographic process |
| IT1283319B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-04-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1289519B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1292127B1 (it) * | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la dissalazione di sostanze instabili a ph acidi |
| DE19736472C1 (de) * | 1997-08-21 | 1999-04-22 | Bernhard Dr Sixt | Verfahren zum Herstellen von weitgehend nebenwirkungsfreien Kontrastmitteln |
| US6265610B1 (en) | 1999-01-12 | 2001-07-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Contrast media for angiography |
| US6803485B2 (en) * | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
| TWI288654B (en) * | 2001-05-17 | 2007-10-21 | Ind Tech Res Inst | Process for the purification of water-soluble non-ionic contrast agents |
| US20110017673A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Endotoxin removal in contrast media |
| IT1403988B1 (it) * | 2010-07-15 | 2013-11-08 | Bracco Imaging Spa | Processo per la preparazione di agenti di contrasto. |
| PT3066071T (pt) | 2013-11-05 | 2018-06-25 | Bracco Imaging Spa | Processo para a preparação de iopamidol |
| CN115403481A (zh) * | 2022-04-13 | 2022-11-29 | 江苏宇田医药有限公司 | 一种通过离子交换树脂纯化碘海醇的方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4956989A (cs) * | 1972-10-09 | 1974-06-03 | ||
| CH608189A5 (cs) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| IE63232B1 (en) * | 1987-05-22 | 1995-04-05 | Bracco Int Bv | A process for the preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo- or tribromo-benzoic acid derivatives and corresponding novel 5-acylamino-2,4,6-triiodo or tribromo-benzoic acid derivatives obtained by said process |
| JPH03244380A (ja) * | 1990-02-23 | 1991-10-31 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 精製酵素およびその製造方法 |
| US5019371A (en) * | 1990-11-21 | 1991-05-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Novel x-ray contrast agents, compositions and methods |
| IT1248741B (it) * | 1991-02-26 | 1995-01-26 | Bracco Spa | Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici |
| IT1254991B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Chemi Spa | Procedimento per la preparazione di glicerofosfolipidi |
| DE10204861B4 (de) * | 2002-02-06 | 2004-01-29 | Wacker Construction Equipment Ag | Luftfederschlagwerk mit elektrodynamisch bewegtem Antriebskolben |
-
1994
- 1994-03-03 IT ITMI940378A patent/IT1274027B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-02-21 IL IL11271895A patent/IL112718A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-24 IE IE950154A patent/IE950154A1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-27 FR FR9502242A patent/FR2716881B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-27 GB GB9503893A patent/GB2287024B/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 ES ES09500394A patent/ES2105961B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-01 PT PT101665A patent/PT101665B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 AT AT0036995A patent/AT405052B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-02 NO NO950814A patent/NO304112B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-02 DE DE19507294A patent/DE19507294B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-02 NL NL9500415A patent/NL194332C/nl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-02 CA CA002143805A patent/CA2143805C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-02 ZA ZA951748A patent/ZA951748B/xx unknown
- 1995-03-02 SE SE9500752A patent/SE510124C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-03-02 CH CH00594/95A patent/CH689296A5/it not_active IP Right Cessation
- 1995-03-02 BE BE9500182A patent/BE1007938A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1995-03-02 FI FI950977A patent/FI950977A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-03-02 HU HU9500645A patent/HU216330B/hu unknown
- 1995-03-02 DK DK021795A patent/DK171530B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-03-03 JP JP04386495A patent/JP4143136B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-03 US US08/397,955 patent/US5550287A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-03 CZ CZ1995562A patent/CZ287640B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4143136B2 (ja) | ヨウ素化造影剤の製造方法 | |
| KR101699226B1 (ko) | 이오딕사놀의 제조 및 정제 | |
| JPS6328438B2 (cs) | ||
| RU2490270C2 (ru) | Улучшенный способ получения меропенема с применением цинкового порошка | |
| JP2004512321A (ja) | ガバペンチンの製法 | |
| JP4219409B2 (ja) | ５―アミノ―２，４，６―トリヨード―１，３―ベンゼンジカルボン酸誘導体を製造する方法 | |
| JPH07291982A (ja) | グリセロりん脂質の製造方法 | |
| DE69606601T2 (de) | Verfahren zur herstellung von dicarbonsäure-dichlorid | |
| JP2941350B2 (ja) | Ｒ（＋）―アミノカルニチンおよびｓ（―）―アミノカルニチンの製造方法 | |
| RU2481325C2 (ru) | Способ селективной кристаллизации z-изомера иопромида | |
| HU225647B1 (en) | Process for the preparation of an intermediate in iopamidol synthesis producing iopamidol with the use thereof | |
| JPH05117170A (ja) | Ｌ−カルニチンの製造法 | |
| JP4190032B2 (ja) | アミノアルコールを精製する方法 | |
| JPH08333319A (ja) | イオパミドールの精製及び晶出方法 | |
| JP2002524549A (ja) | Ｓ−ｎ，ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドの製造方法 | |
| CZ298591B6 (cs) | Zpusob cištení izoserinolu | |
| JP3113776B2 (ja) | Ｄ−キロ−イノシトールの製造方法 | |
| JP2856331B2 (ja) | ２，２‐ジアミノ‐１，１‐ビナフチルの製造法 | |
| JPS58188862A (ja) | Ｎ−アシルカルノシンの製造法 | |
| JPS6197250A (ja) | トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの精製法 | |
| JPH03170453A (ja) | ω―アミノ―α―ヒドロキシカルボン酸の製造法 | |
| JP3113770B2 (ja) | Ｄ−キロ−イノシトールの製造方法 | |
| JPS63192746A (ja) | ３−シアノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム・ジアセチル酒石酸塩及びその製造方法 | |
| JPS635065A (ja) | ３−ハロゲノ−２−アシロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩及び製造法 | |
| JPH03145495A (ja) | コカルボキシラーゼの精製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150303 |