JPH0592982A - α−グリセロ−ホスホリル−コリンの光学活性ジアセチルエステル及びラセミ水和ジアセチルエステル - Google Patents
α−グリセロ−ホスホリル−コリンの光学活性ジアセチルエステル及びラセミ水和ジアセチルエステルInfo
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- JPH0592982A JPH0592982A JP4083126A JP8312692A JPH0592982A JP H0592982 A JPH0592982 A JP H0592982A JP 4083126 A JP4083126 A JP 4083126A JP 8312692 A JP8312692 A JP 8312692A JP H0592982 A JPH0592982 A JP H0592982A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
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- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 安定な非吸湿性の１，２−ジ−Ｏ−アセチル
−グリセロ−３−ホスホリル−コリン一水和物を提供す
ることにある。 【構成】 式： 【化１】 （式中、＊は不斉炭素の存在を示す）を有する光学活性
形態またはラセミ形態の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グ
リセロ−３−ホスホリル−コリン一水和物。
−グリセロ−３−ホスホリル−コリン一水和物を提供す
ることにある。 【構成】 式： 【化１】 （式中、＊は不斉炭素の存在を示す）を有する光学活性
形態またはラセミ形態の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グ
リセロ−３−ホスホリル−コリン一水和物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一水和物の１，２−ジ
−Ｏ−アセチル−グリセロ−３−ホスホリル−コリンの
光学活性形態及びラセミ形態、それらの調製法並びに老
人の脳の衰退症候群、異脂肪症(dyslipidemia)、及び高
リポたんぱく血症を治療するためのそれらを含む製薬組
成物に関する。
−Ｏ−アセチル−グリセロ−３−ホスホリル−コリンの
光学活性形態及びラセミ形態、それらの調製法並びに老
人の脳の衰退症候群、異脂肪症(dyslipidemia)、及び高
リポたんぱく血症を治療するためのそれらを含む製薬組
成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】無水形
態のこの化合物は高度に吸湿性のペーストである。これ
は、それが製薬製剤を調製するのに使用される場合にか
なりの問題を生じる。
態のこの化合物は高度に吸湿性のペーストである。これ
は、それが製薬製剤を調製するのに使用される場合にか
なりの問題を生じる。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本件出願人は、１，２−
ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−３−ホスホリル−コリン
の個々の光学活性異性体及びラセミ体の両方の水和形態
が99〜101 ℃の明確な融点を有する流動性の安定な非吸
湿性の結晶性粉末の形態であることを見出した。それ
故、これらの生成物は相当する無水の生成物よりも容易
に使用されて、更に安定な製薬製剤を得ることができ
る。
ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−３−ホスホリル−コリン
の個々の光学活性異性体及びラセミ体の両方の水和形態
が99〜101 ℃の明確な融点を有する流動性の安定な非吸
湿性の結晶性粉末の形態であることを見出した。それ
故、これらの生成物は相当する無水の生成物よりも容易
に使用されて、更に安定な製薬製剤を得ることができ
る。
【０００４】詳細には、本発明の化合物は１，２−ジ−
Ｏ−アセチル−グリセロ−３−ホスホリル−コリン一水
和物の光学活性異性体またはラセミ体であり、その構造
式は以下のように表すことができる。
Ｏ−アセチル−グリセロ−３−ホスホリル−コリン一水
和物の光学活性異性体またはラセミ体であり、その構造
式は以下のように表すことができる。
【０００５】
【化１２】 （式中、＊は不斉炭素の存在を示す）また、本発明は、
製薬製剤を調製するのに通常使用される賦形剤、ビヒク
ル及び／または溶媒と適当に組み合わされた治療有効量
の式(I) の化合物を含む製薬組成物を提供する。
製薬製剤を調製するのに通常使用される賦形剤、ビヒク
ル及び／または溶媒と適当に組み合わされた治療有効量
の式(I) の化合物を含む製薬組成物を提供する。
【０００６】本発明の製薬組成物は、老人の脳の衰退を
治療するため、並びに異脂肪症及び高リポたんぱく血症
を治療するために特に有利である。
治療するため、並びに異脂肪症及び高リポたんぱく血症
を治療するために特に有利である。
【０００７】本発明の製薬組成物は、経口投与及び非経
口投与に特に適する。
口投与に特に適する。
【０００８】また、本発明の目的は式(I) の化合物の調
製法である。
製法である。
【０００９】例えば、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリ
セロ−ホスホリル−コリンは、相当する無水形態を、そ
れが５〜10重量％、好ましくは７重量％の水を含むまで
水で処理し、続いて中間の極性の有機溶媒、好ましくは
アルコール、例えばイソプロピルアルコール、またはア
ルコールとケトン、例えば無水エタノールとアセトンの
混合物で結晶化することを含む下記の方法により得るこ
とができる。
セロ−ホスホリル−コリンは、相当する無水形態を、そ
れが５〜10重量％、好ましくは７重量％の水を含むまで
水で処理し、続いて中間の極性の有機溶媒、好ましくは
アルコール、例えばイソプロピルアルコール、またはア
ルコールとケトン、例えば無水エタノールとアセトンの
混合物で結晶化することを含む下記の方法により得るこ
とができる。
【００１０】前記の方法に於ける水による処理は、(i)
無水の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホスホリ
ル−コリンを上記の極性溶媒で処理することにより、ま
たは(ii)無水の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−
ホスホリル−コリンを、少量の水を含む上記の極性溶媒
の一つで直接処理し、続いてその水和形態を同溶媒で結
晶化することにより得られる。
無水の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホスホリ
ル−コリンを上記の極性溶媒で処理することにより、ま
たは(ii)無水の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−
ホスホリル−コリンを、少量の水を含む上記の極性溶媒
の一つで直接処理し、続いてその水和形態を同溶媒で結
晶化することにより得られる。
【００１１】光学活性形態Ｌを調製するために、上記の
方法はＬ−１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホス
ホリル−コリンの使用を含み、これは順にＬ−α−グリ
セロ−ホスホリル−コリンをアセチル化することにより
得られる。
方法はＬ−１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホス
ホリル−コリンの使用を含み、これは順にＬ−α−グリ
セロ−ホスホリル−コリンをアセチル化することにより
得られる。
【００１２】前記の生成物は、欧州特許第217765号明細
書に記載された方法により、出発原料として脱油大豆レ
シチンまたは卵レシチンを使用し、金属アルコキシドで
脱アシル化し、得られるＬ−α−グリセロ−ホスホリル
−エタノールアミンとＬ−α−グリセロ−ホスホリル−
コリンの混合物をハロゲン化亜鉛で錯生成し、その錯体
を有機塩基により分解し、イオン交換樹脂によりＬ−α
−グリセロ−ホスホリル−エタノールアミンからＬ−α
−グリセロ−ホスホリル−コリンを分離、精製すること
により得ることができる。
書に記載された方法により、出発原料として脱油大豆レ
シチンまたは卵レシチンを使用し、金属アルコキシドで
脱アシル化し、得られるＬ−α−グリセロ−ホスホリル
−エタノールアミンとＬ−α−グリセロ−ホスホリル−
コリンの混合物をハロゲン化亜鉛で錯生成し、その錯体
を有機塩基により分解し、イオン交換樹脂によりＬ−α
−グリセロ−ホスホリル−エタノールアミンからＬ−α
−グリセロ−ホスホリル−コリンを分離、精製すること
により得ることができる。
【００１３】この方法は、それがかなりの量の溶媒、長
い時間を必要とすること、そしてそれが非常に不純なＬ
−α−グリセロ−ホスホリル−コリンを低収率で与える
こと( 何となれば、粗生成物をクロマトグラフィーカラ
ムで溶離することによりＬ−α−グリセロ−ホスホリル
−エタノールアミンを除去することが困難であるからで
ある) を含むかなりの欠点を示す。
い時間を必要とすること、そしてそれが非常に不純なＬ
−α−グリセロ−ホスホリル−コリンを低収率で与える
こと( 何となれば、粗生成物をクロマトグラフィーカラ
ムで溶離することによりＬ−α−グリセロ−ホスホリル
−エタノールアミンを除去することが困難であるからで
ある) を含むかなりの欠点を示す。
【００１４】それ故、本件出願人はまた、出発原料とし
て天然の製品から誘導されるＬ−α−グリセロ−ホスホ
リル−コリンの使用を必要としない、Ｌ−形態を調製す
るのに選択的な新規な方法を見出した。
て天然の製品から誘導されるＬ−α−グリセロ−ホスホ
リル−コリンの使用を必要としない、Ｌ−形態を調製す
るのに選択的な新規な方法を見出した。
【００１５】一水和物のＬ−１，２−ジ−Ｏ−アセチル
−グリセロ−ホスホリル−コリンは a)式(II)：
−グリセロ−ホスホリル−コリンは a)式(II)：
【００１６】
【化１３】 の２−クロロ−２−オキサ−１，３，２−ジオキサホス
ホランを無極性溶媒、好ましくはエーテル、更に好まし
くはエチルエーテル中で、好ましくは室温でトリエチル
アミンの存在下で式(III) ：
ホランを無極性溶媒、好ましくはエーテル、更に好まし
くはエチルエーテル中で、好ましくは室温でトリエチル
アミンの存在下で式(III) ：
【００１７】
【化１４】 のＬ−１，２−ジ−Ｏ−アセチルグリセロールと縮合
し、それにより式(IV)：
し、それにより式(IV)：
【００１８】
【化１５】 の中間体を得る工程、 b)式(IV)の中間体を加圧下、好ましくは1.5 気圧で50℃
で過剰のトリメチルアミンと反応させ、それにより無水
の粗Ｌ−１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホスホ
リル−コリンを得る工程、 c')(b)で得られた粗生成物をその後アルコール溶媒、好
ましくはメタノールに溶解し、カーボンで濾過し、減圧
下で小容量に濃縮し、その後、溶離剤として水性アルコ
ール溶液、好ましくは水性メタノールを使用することに
よりそれをカチオン交換樹脂、好ましくはアンバーライ
トIR120(H + ) 型樹脂で溶離し、得られた溶離生成物を
下記の操作条件の一つにより処理する工程、(i) それ
を、５〜10重量％、好ましくは７重量％の水を含むまで
減圧下で濃縮し、次いでケトンとアルコール、好ましく
は10:1の容量比のアセトンと無水エタノールの混合物で
結晶化すること、または(ii)それを、残渣を得るまで完
全に蒸発させ、これを３重量％の水を含むアルコール溶
媒、好ましくはメタノールで直接結晶化すること、また
は c") 工程(b) で得られた粗生成物を、溶離剤として下記
の順序の溶媒または溶媒混合物：クロロホルム、下記の
容量比：100:2 、100:7 、4:1 、1:1 のクロロホルム−
メタノールを使用することにより、クロマトグラフィー
カラムによる溶離により反応混合物から分離し、こうし
て精製された生成物を極性溶媒、好ましくはメタノール
中でカーボンで処理して着色物を除去し、溶媒を完全に
除去し、それにより純粋な無水のＬ−α−ジアセチルグ
リセロホスホリルコリンを得、これを下記の別の操作条
件の一つに従って一水和物に変換する工程、(i')無水形
態を５〜10重量％、好ましくは７重量％の水で処理し、
その水和形態を極性溶媒、好ましくはメタノールまたは
極性溶媒の混合物で結晶化すること、または(ii') 精製
した無水形態を少量、好ましくは３％の水を含む極性溶
媒、好ましくはメタノールで直接処理し、その一水和物
形態を同溶媒で結晶化すること、を含む方法により得る
ことができる。
で過剰のトリメチルアミンと反応させ、それにより無水
の粗Ｌ−１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホスホ
リル−コリンを得る工程、 c')(b)で得られた粗生成物をその後アルコール溶媒、好
ましくはメタノールに溶解し、カーボンで濾過し、減圧
下で小容量に濃縮し、その後、溶離剤として水性アルコ
ール溶液、好ましくは水性メタノールを使用することに
よりそれをカチオン交換樹脂、好ましくはアンバーライ
トIR120(H + ) 型樹脂で溶離し、得られた溶離生成物を
下記の操作条件の一つにより処理する工程、(i) それ
を、５〜10重量％、好ましくは７重量％の水を含むまで
減圧下で濃縮し、次いでケトンとアルコール、好ましく
は10:1の容量比のアセトンと無水エタノールの混合物で
結晶化すること、または(ii)それを、残渣を得るまで完
全に蒸発させ、これを３重量％の水を含むアルコール溶
媒、好ましくはメタノールで直接結晶化すること、また
は c") 工程(b) で得られた粗生成物を、溶離剤として下記
の順序の溶媒または溶媒混合物：クロロホルム、下記の
容量比：100:2 、100:7 、4:1 、1:1 のクロロホルム−
メタノールを使用することにより、クロマトグラフィー
カラムによる溶離により反応混合物から分離し、こうし
て精製された生成物を極性溶媒、好ましくはメタノール
中でカーボンで処理して着色物を除去し、溶媒を完全に
除去し、それにより純粋な無水のＬ−α−ジアセチルグ
リセロホスホリルコリンを得、これを下記の別の操作条
件の一つに従って一水和物に変換する工程、(i')無水形
態を５〜10重量％、好ましくは７重量％の水で処理し、
その水和形態を極性溶媒、好ましくはメタノールまたは
極性溶媒の混合物で結晶化すること、または(ii') 精製
した無水形態を少量、好ましくは３％の水を含む極性溶
媒、好ましくはメタノールで直接処理し、その一水和物
形態を同溶媒で結晶化すること、を含む方法により得る
ことができる。
【００１９】工程(c')または(c")に記載された水和形態
の結晶化は、０℃より低い温度、好ましくは-20 ℃で行
われることが好ましい。
の結晶化は、０℃より低い温度、好ましくは-20 ℃で行
われることが好ましい。
【００２０】一水和物のＬ−１，２−ジ−Ｏ−アセチル
−グリセロ−ホスホリル−コリンの別の調製法は、 a)式(V) ：
−グリセロ−ホスホリル−コリンの別の調製法は、 a)式(V) ：
【００２１】
【化１６】 （式中、ＡはLi+ 、Na+ 、K + 、またはN + (CH3)4から
選ばれるカチオンである)のコリンリン酸塩を、必要に
よりアルキル化アジュバント及びカチオンに対し特異的
な可溶化剤、例えばクラウンエーテルの存在下で、極性
溶媒、好ましくはアルコール溶媒、例えばメタノール、
無水エタノール、エーテル系溶媒、例えばジグライム、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、及びその他の無極性
溶媒、例えばメチルセロソルブアセテートから選ばれた
無極性溶媒、または極性溶媒と無極性溶媒の両方の混合
物中で式(VI)：
選ばれるカチオンである)のコリンリン酸塩を、必要に
よりアルキル化アジュバント及びカチオンに対し特異的
な可溶化剤、例えばクラウンエーテルの存在下で、極性
溶媒、好ましくはアルコール溶媒、例えばメタノール、
無水エタノール、エーテル系溶媒、例えばジグライム、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、及びその他の無極性
溶媒、例えばメチルセロソルブアセテートから選ばれた
無極性溶媒、または極性溶媒と無極性溶媒の両方の混合
物中で式(VI)：
【００２２】
【化１７】 （式中、ＸはCl、Br、Ｉ、及びＯ−トシルから選ばれ、
Ｙは-COCH3であり、または一緒になって基＞Ｃ(CH3)2を
形成する)の化合物の光学活性形態Ｄと反応させ、それ
により式(VII) ：
Ｙは-COCH3であり、または一緒になって基＞Ｃ(CH3)2を
形成する)の化合物の光学活性形態Ｄと反応させ、それ
により式(VII) ：
【００２３】
【化１８】 の中間体を得る工程、 b)Ｙ基が一緒になって基＞Ｃ(CH3)2を形成する場合、化
合物(VII) のアセタール基を無機酸、例えばpH2.3 の塩
酸水溶液または有機酸、例えば氷酢酸中で加水分解し、
それによりＬ−α−グリセロ−ホスホリル−コリンを得
る工程、 c)工程(b) から来るＬ−α−グリセロ−ホスホリル−コ
リンを溶媒としての氷酢酸の存在下で3:2 のモル比の無
水酢酸とピリジンの混合物と反応させ、それによりＬ−
１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホスホリル−コ
リンを得る工程、 d)工程(a)(式(VII) 中の置換基Ｙが-COCH3である場合)
または工程(c) から来る無水のＬ−１，２−ジ−Ｏ−ア
セチル−グリセロ−ホスホリル−コリンを、溶離剤とし
て水性アルコール溶媒、好ましくはメタノールを使用し
てカチオン交換樹脂、好ましくはアンバーライト型樹脂
IR120(H + ) で溶離し、次いで溶離生成物が２〜10重量
％、好ましくは３〜７重量％の範囲の量の水を含むまで
それを濃縮する工程を含む。
合物(VII) のアセタール基を無機酸、例えばpH2.3 の塩
酸水溶液または有機酸、例えば氷酢酸中で加水分解し、
それによりＬ−α−グリセロ−ホスホリル−コリンを得
る工程、 c)工程(b) から来るＬ−α−グリセロ−ホスホリル−コ
リンを溶媒としての氷酢酸の存在下で3:2 のモル比の無
水酢酸とピリジンの混合物と反応させ、それによりＬ−
１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホスホリル−コ
リンを得る工程、 d)工程(a)(式(VII) 中の置換基Ｙが-COCH3である場合)
または工程(c) から来る無水のＬ−１，２−ジ−Ｏ−ア
セチル−グリセロ−ホスホリル−コリンを、溶離剤とし
て水性アルコール溶媒、好ましくはメタノールを使用し
てカチオン交換樹脂、好ましくはアンバーライト型樹脂
IR120(H + ) で溶離し、次いで溶離生成物が２〜10重量
％、好ましくは３〜７重量％の範囲の量の水を含むまで
それを濃縮する工程を含む。
【００２４】特に、本発明の方法に於いて、式(V) の反
応体がＡ＝Naを有し、式(VI)の反応体がＸ＝Brを有し、
且つ置換基Ｙが一緒になって基＞Ｃ(CH3)2を形成する場
合、工程(a) に記載される反応はメタノール中で還流温
度で行われ、且つ二つの反応体のモル比は2:1 であり、
工程(b) は2.3 のpHを有する塩酸水溶液の存在下で行わ
れる。
応体がＡ＝Naを有し、式(VI)の反応体がＸ＝Brを有し、
且つ置換基Ｙが一緒になって基＞Ｃ(CH3)2を形成する場
合、工程(a) に記載される反応はメタノール中で還流温
度で行われ、且つ二つの反応体のモル比は2:1 であり、
工程(b) は2.3 のpHを有する塩酸水溶液の存在下で行わ
れる。
【００２５】上記の方法に於いて、Ａ＝Li+ 、K + 、N
+ (CH3)4を有する式(V) の反応体及び置換基Ｙが＞Ｃ(C
H3)2を形成し、且つ置換基ＸがＯ−トシルである式(VI)
の反応体が使用される場合、工程(a) は無水エタノール
中でカチオンに対し特異的なクラウンエーテルの存在下
で50〜70℃の範囲の温度で行われ、工程(b) は１Ｎの塩
酸の存在下で行われ、且つ反応温度は40℃以下である。
+ (CH3)4を有する式(V) の反応体及び置換基Ｙが＞Ｃ(C
H3)2を形成し、且つ置換基ＸがＯ−トシルである式(VI)
の反応体が使用される場合、工程(a) は無水エタノール
中でカチオンに対し特異的なクラウンエーテルの存在下
で50〜70℃の範囲の温度で行われ、工程(b) は１Ｎの塩
酸の存在下で行われ、且つ反応温度は40℃以下である。
【００２６】上記の方法に於いて、Ｙ＝-COCH3を有し、
且つＸがBrまたはＯ−トシルである式(VI)の反応体が使
用される場合、工程(a) はTHF とイソプロパノールの混
合物の存在下で行われる。
且つＸがBrまたはＯ−トシルである式(VI)の反応体が使
用される場合、工程(a) はTHF とイソプロパノールの混
合物の存在下で行われる。
【００２７】Ｘ＝Brを有し、置換基Ｙが一緒になって＞
Ｃ(CH3)2を形成する式(VI)の中間体は、名称Ｄ−３−ブ
ロモ−ソルケタールとして市販される製品である。
Ｃ(CH3)2を形成する式(VI)の中間体は、名称Ｄ−３−ブ
ロモ−ソルケタールとして市販される製品である。
【００２８】Ｘ＝Ｏ−トシルを有し、置換基Ｙが一緒に
なって＞Ｃ(CH3)2を形成する式(VI)の化合物は、式(VII
I)：
なって＞Ｃ(CH3)2を形成する式(VI)の化合物は、式(VII
I)：
【００２９】
【化１９】 の１，２イソプロピリデングリセロールを塩酸アクセプ
ター、好ましくはピリジンの存在下で０℃でパラ−トル
エン−スルホニル−クロリドと反応させることにより得
られる。
ター、好ましくはピリジンの存在下で０℃でパラ−トル
エン−スルホニル−クロリドと反応させることにより得
られる。
【００３０】式(V) のコリンリン酸塩は、コリンリン酸
を相当する水酸化物と反応させることにより得られる。
を相当する水酸化物と反応させることにより得られる。
【００３１】以下の実施例は説明の目的で示されるもの
であり、限定の目的で示されるものではない。
であり、限定の目的で示されるものではない。
【００３２】
実施例１ アセトン180 ml及びエタノール20mlを、前もって７重量
％の水を吸収させた（＋）１，２−ジ−Ｏ−アセチル−
グリセロ−３−ホスホリル−コリン51g に添加する。完
全溶液が生成するまで、その溶液を還流下で攪拌する。
その溶液を周囲温度で結晶化させ、得られた沈澱を濾別
し、それが一定の重量に達するまで乾燥する。下記の特
性を有する白色の固体42g を得る。 −元素分析： −融点 99〜100 ℃ −H2O K.F. 5.8 ％ −［α］20s.s +7.7(c=10 、水) 実施例２ イソプロピルアルコール95mlを、前もって７重量％の水
を吸収させた（＋）１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセ
ロ−３−ホスホリル−コリン10g に添加する。完全溶液
が生成するまで、その溶液を還流下で攪拌し、次いでこ
れを周囲温度で結晶化させる。
％の水を吸収させた（＋）１，２−ジ−Ｏ−アセチル−
グリセロ−３−ホスホリル−コリン51g に添加する。完
全溶液が生成するまで、その溶液を還流下で攪拌する。
その溶液を周囲温度で結晶化させ、得られた沈澱を濾別
し、それが一定の重量に達するまで乾燥する。下記の特
性を有する白色の固体42g を得る。 −元素分析： −融点 99〜100 ℃ −H2O K.F. 5.8 ％ −［α］20s.s +7.7(c=10 、水) 実施例２ イソプロピルアルコール95mlを、前もって７重量％の水
を吸収させた（＋）１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセ
ロ−３−ホスホリル−コリン10g に添加する。完全溶液
が生成するまで、その溶液を還流下で攪拌し、次いでこ
れを周囲温度で結晶化させる。
【００３３】濾過し、乾燥した後、下記の特性を有する
白色の固体8.2gを得る。 −融点 100〜101 ℃ −H2O K.F. 7.2 ％ −［α］20s.s +7.6(c=10 、水) 実施例３ Ｌ−１，２−ジアセチル−グリセロール46.885g(265 ミ
リモル) 及びトリエチルアミン26.7g を含む無水エーテ
ル300 mlからなる溶液を無水窒素流のもとに２−クロロ
−２−オキサ−１，３，２−ジオキソホスホラン265 ミ
リモルを含むエーテル950 mlに22℃で徐々に添加する。
白色の固体8.2gを得る。 −融点 100〜101 ℃ −H2O K.F. 7.2 ％ −［α］20s.s +7.6(c=10 、水) 実施例３ Ｌ−１，２−ジアセチル−グリセロール46.885g(265 ミ
リモル) 及びトリエチルアミン26.7g を含む無水エーテ
ル300 mlからなる溶液を無水窒素流のもとに２−クロロ
−２−オキサ−１，３，２−ジオキソホスホラン265 ミ
リモルを含むエーテル950 mlに22℃で徐々に添加する。
【００３４】同温度で２時間後、生成するトリエチルア
ンモニウムクロリドを窒素雰囲気下で濾別し、エーテル
で洗浄する。
ンモニウムクロリドを窒素雰囲気下で濾別し、エーテル
で洗浄する。
【００３５】濾液を蒸発させ、残渣（最低90％の純度で
収率92％) を減圧(0.1mmHg) 下に１時間放置する。
収率92％) を減圧(0.1mmHg) 下に１時間放置する。
【００３６】残渣を０℃に冷却し、トリメチルアミン5
9.5g を添加する。
9.5g を添加する。
【００３７】これらを約50℃で1.5 気圧の圧力で３時間
反応させる。
反応させる。
【００３８】最小量のクロロホルムを生成物に添加し、
得られた溶液をクロロホルム中のケイ酸の４kgのカラム
に移す。
得られた溶液をクロロホルム中のケイ酸の４kgのカラム
に移す。
【００３９】そのカラムをクロロホルム(15 リットル)
、次いで下記の量の示された割合のクロロホルム−メ
タノールで溶離する。100:2 の混合物15リットル、100:
7 の混合物15リットル、7:1 の混合物15リットル、4:1
の混合物15リットルそして1:1の混合物30リットル。
、次いで下記の量の示された割合のクロロホルム−メ
タノールで溶離する。100:2 の混合物15リットル、100:
7 の混合物15リットル、7:1 の混合物15リットル、4:1
の混合物15リットルそして1:1の混合物30リットル。
【００４０】全ての所望の化合物が溶離されるまで、最
後の混合物を通す。
後の混合物を通す。
【００４１】溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノー
ル500 mlに吸収させ、ダルゴ(Dargo)G-60 活性炭で処理
する。
ル500 mlに吸収させ、ダルゴ(Dargo)G-60 活性炭で処理
する。
【００４２】濾過し、蒸発させた後、無色の生成物を３
％の水を含むメタノール100 mlに溶解し、-20 ℃で結晶
化させる。
％の水を含むメタノール100 mlに溶解し、-20 ℃で結晶
化させる。
【００４３】Ｌ−１，２−ジアセチル−グリセロ−ホス
ホリル−コリン一水和物41.14g( 収率57％) を得る。
ホリル−コリン一水和物41.14g( 収率57％) を得る。
【００４４】実施例４ Ｌ−１，２−ジアセチル−グリセロール46.885g(265 ミ
リモル) 及びトリエチルアミン26.7g を含む無水エーテ
ル300 mlからなる溶液を無水窒素流のもとに２−クロロ
−２−オキサ−１，３，２−ジオキソホスホラン265 ミ
リモルを含むエーテル950 mlに22℃で徐々に添加する。
リモル) 及びトリエチルアミン26.7g を含む無水エーテ
ル300 mlからなる溶液を無水窒素流のもとに２−クロロ
−２−オキサ−１，３，２−ジオキソホスホラン265 ミ
リモルを含むエーテル950 mlに22℃で徐々に添加する。
【００４５】同温度で２時間後、生成するトリエチルア
ンモニウムクロリドを窒素雰囲気下で濾別し、エーテル
で洗浄する。
ンモニウムクロリドを窒素雰囲気下で濾別し、エーテル
で洗浄する。
【００４６】濾液を蒸発させ、残渣（最低90％の純度で
収率92％) を減圧(0.1mmHg) 下に１時間放置する。
収率92％) を減圧(0.1mmHg) 下に１時間放置する。
【００４７】残渣を０℃に冷却し、トリメチルアミン5
9.5g を添加する。
9.5g を添加する。
【００４８】これらを約50℃で1.5 気圧の圧力で３時間
反応させる。
反応させる。
【００４９】その混合物を減圧の助けにより濃縮し、得
られた残渣をメタノールに溶解する。得られた溶液をカ
ーボンで濾過し、濃縮し、溶離剤として水性メタノール
を使用することによりアンバーライト樹脂IR120(H + )
で溶離する。得られた生成物を含む画分を、その含水量
が５〜10重量％の範囲になるまで濃縮し、次いで10:1の
アセトン：エタノールの混合物で結晶化する。
られた残渣をメタノールに溶解する。得られた溶液をカ
ーボンで濾過し、濃縮し、溶離剤として水性メタノール
を使用することによりアンバーライト樹脂IR120(H + )
で溶離する。得られた生成物を含む画分を、その含水量
が５〜10重量％の範囲になるまで濃縮し、次いで10:1の
アセトン：エタノールの混合物で結晶化する。
【００５０】実施例５ コリンリン酸ナトリウム塩20.6g(100 ミリモル) をメタ
ノール100 mlに溶解する。Ｄ−３−ブロモ−ソルケター
ル9.75g(50ミリモル) を、その溶液に添加した。
ノール100 mlに溶解する。Ｄ−３−ブロモ−ソルケター
ル9.75g(50ミリモル) を、その溶液に添加した。
【００５１】その混合物を攪拌下に還流温度に３時間加
熱した。
熱した。
【００５２】最後に、その混合物を冷却し、溶媒を減圧
の助けにより除去した。
の助けにより除去した。
【００５３】こうして得られた残渣を水15mlに溶解し、
pHを塩酸により2.3 にした。
pHを塩酸により2.3 にした。
【００５４】その混合物を、アセトンからなる保護基の
完全な加水分解まで50℃で２時間まで加熱した。
完全な加水分解まで50℃で２時間まで加熱した。
【００５５】その溶液をギ酸塩の形態の塩基樹脂で溶離
した。
した。
【００５６】そのカラムを濃度勾配のギ酸で溶離し、Ｌ
−α−グリセロ−ホスホリル−コリンを含む画分を回収
した。
−α−グリセロ−ホスホリル−コリンを含む画分を回収
した。
【００５７】固体の残渣を得るまで、その溶媒を減圧の
助けで蒸発させた。
助けで蒸発させた。
【００５８】終了時に、その残渣をアセトンに溶解し、
濾過し、アセトンを再度蒸発させた。最小力値98％を有
するＬ−α−グリセロ−ホスホリル−コリン９ｇ（収率
70％) を得た。
濾過し、アセトンを再度蒸発させた。最小力値98％を有
するＬ−α−グリセロ−ホスホリル−コリン９ｇ（収率
70％) を得た。
【００５９】こうして得られた生成物を、溶媒として氷
酢酸を使用して、3:2 のモル比の無水酢酸：ピリジンの
混合物で処理した。
酢酸を使用して、3:2 のモル比の無水酢酸：ピリジンの
混合物で処理した。
【００６０】次いで、その反応混合物を水と共に加熱
し、溶離剤として水または水性アルコールを使用してア
ンバーライト樹脂IR120(H + )で溶離した。溶離した生
成物を50％以下のＴで減圧下に濃縮した。
し、溶離剤として水または水性アルコールを使用してア
ンバーライト樹脂IR120(H + )で溶離した。溶離した生
成物を50％以下のＴで減圧下に濃縮した。
【００６１】次いで、得られた生成物を、酢酸が完全に
除去されるまで水で処理した。
除去されるまで水で処理した。
【００６２】５〜10重量％、好ましくは７重量％の水を
含む生成物を得た。最後に、得られた生成物を10:1の容
量比のアセトン：エタノールの混合物で結晶化させた。
含む生成物を得た。最後に、得られた生成物を10:1の容
量比のアセトン：エタノールの混合物で結晶化させた。
【００６３】実施例６ コリンリン酸ナトリウム塩20.6g(100 ミリモル) を1:1
の容量比のTHF とイソプロパノールの混合物200 ml中に
懸濁させ、Ｄ−ブロモ−１，２−ジ−Ｏ−アセチルグリ
セロール11.95g及び15−クラウン−５ 10gを添加した。
の容量比のTHF とイソプロパノールの混合物200 ml中に
懸濁させ、Ｄ−ブロモ−１，２−ジ−Ｏ−アセチルグリ
セロール11.95g及び15−クラウン−５ 10gを添加した。
【００６４】その反応混合物を攪拌下に50℃に６時間加
熱し、反応の進行をTLC により追跡した。
熱し、反応の進行をTLC により追跡した。
【００６５】終了時に、溶媒を蒸発させ、得られた残渣
をメタノールに溶解し、アンバーライト樹脂IR120(H
+ ) で溶離した。溶離した生成物を、７％の量の水を
含むまで蒸発させ、次いで10:1のアセトン：エタノール
で結晶化させた。
をメタノールに溶解し、アンバーライト樹脂IR120(H
+ ) で溶離した。溶離した生成物を、７％の量の水を
含むまで蒸発させ、次いで10:1のアセトン：エタノール
で結晶化させた。
【００６６】実施例７ コリンリン酸カリウム塩22.2g(100 ミリモル) をTHF200
mg、18−クラウン−６10g 中に懸濁させ、得られた混合
物を15分間攪拌し、その後Ｄ−ブロモ−１，２−ジアセ
チル−グリセロール12g(50ミリモル) を添加した。その
混合物を50℃に６時間加熱し、その間激しい攪拌を保
ち、反応の進行をTLC により追跡した。
mg、18−クラウン−６10g 中に懸濁させ、得られた混合
物を15分間攪拌し、その後Ｄ−ブロモ−１，２−ジアセ
チル−グリセロール12g(50ミリモル) を添加した。その
混合物を50℃に６時間加熱し、その間激しい攪拌を保
ち、反応の進行をTLC により追跡した。
【００６７】終了時に、溶媒を蒸発させ、残渣を1:1 の
水：メタノール混合物に溶解した。得られた溶液を、溶
離剤として1:1 のメタノール：水を使用することによ
り、アンバーライト樹脂IR120(H + ) で溶離した。
水：メタノール混合物に溶解した。得られた溶液を、溶
離剤として1:1 のメタノール：水を使用することによ
り、アンバーライト樹脂IR120(H + ) で溶離した。
【００６８】所望の生成物を含む溶離画分を回収した。
【００６９】得られた生成物をpH７で中和し、溶媒を減
圧の助けにより蒸発させた。得られた残渣を無水エタノ
ールに溶解し、カーボンで濾過し、溶媒を減圧の助けに
より蒸発させた。
圧の助けにより蒸発させた。得られた残渣を無水エタノ
ールに溶解し、カーボンで濾過し、溶媒を減圧の助けに
より蒸発させた。
【００７０】得られた残渣を、3.5 重量％の含水量を有
するメタノールで結晶化させた。
するメタノールで結晶化させた。
【００７１】実施例８ −段階ａ−（＋）−１，２−イソプロピリデングリセロ
ールトシレート(III) ０℃に冷却したピリジン10ml中の（＋）−１，２−イソ
プロピリデングリセロール6.8gの溶液を、同溶媒15ml中
のｐ−トルエンスルホニルクロリド12.95gの溶液に滴下
して添加した。
ールトシレート(III) ０℃に冷却したピリジン10ml中の（＋）−１，２−イソ
プロピリデングリセロール6.8gの溶液を、同溶媒15ml中
のｐ−トルエンスルホニルクロリド12.95gの溶液に滴下
して添加した。
【００７２】次いで混合物を０℃で18時間放置し、絶え
ず攪拌し、次いで水に注いで生成した塩( 塩化ピリジ
ン) を溶解した。粗反応生成物を、クロロホルムを使用
することにより抽出した。抽出した生成物を希塩酸溶液
で洗浄し、次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、最後
に水洗した。溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次い
で蒸発させた。
ず攪拌し、次いで水に注いで生成した塩( 塩化ピリジ
ン) を溶解した。粗反応生成物を、クロロホルムを使用
することにより抽出した。抽出した生成物を希塩酸溶液
で洗浄し、次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、最後
に水洗した。溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次い
で蒸発させた。
【００７３】−段階ｂ−Ａがテトラメチルアンモニアで
ある中間体(IV)の調製 コリンリン酸(IV)18.295g を、テトラメチルアンモニウ
ム水和物18.630g を含むメタノール100 mlに溶解した。
その溶媒を40℃で減圧の助けにより除去した。 −段階ｃ−Ｌ−α−１，２−イソプロピリデン−グリセ
リル−ホスホリル−コリン(VII) ホスホリル−コリンのテトラメチルアンモニウム塩34.8
53g を無水アルコール300 mlに溶解した。次いで（＋）
−１，２−イソプロピリデングリセロールトシレート2
5.43gを添加した。次いでその混合物を還流温度に約18
時間加熱した。塩を濾過し、溶媒を減圧の助けにより除
去した。
ある中間体(IV)の調製 コリンリン酸(IV)18.295g を、テトラメチルアンモニウ
ム水和物18.630g を含むメタノール100 mlに溶解した。
その溶媒を40℃で減圧の助けにより除去した。 −段階ｃ−Ｌ−α−１，２−イソプロピリデン−グリセ
リル−ホスホリル−コリン(VII) ホスホリル−コリンのテトラメチルアンモニウム塩34.8
53g を無水アルコール300 mlに溶解した。次いで（＋）
−１，２−イソプロピリデングリセロールトシレート2
5.43gを添加した。次いでその混合物を還流温度に約18
時間加熱した。塩を濾過し、溶媒を減圧の助けにより除
去した。
【００７４】−段階ｄ−Ｌ−α−グリセリル−ホスホリ
ル−コリン(I) 先の段階で得られた生成物を95％のエタノール100 mlに
溶解し、40℃で１時間にわたって１Ｎの塩酸５mlで加水
分解した。
ル−コリン(I) 先の段階で得られた生成物を95％のエタノール100 mlに
溶解し、40℃で１時間にわたって１Ｎの塩酸５mlで加水
分解した。
【００７５】溶媒を減圧の助けにより蒸発させた。残渣
を蒸留水100 mlに溶解し、次いでその溶液をアンバーラ
イトカラム(IR-120-H-形) に通した。そのカラムを水20
0 mlで洗浄し、合わせた溶離物を無水リン酸の存在下で
35℃〜40℃で減圧の助けにより蒸発させた。純度99％の
Ｌ−α−グリセリル−ホスホリル−コリン16.81gを75％
の収率で得た。
を蒸留水100 mlに溶解し、次いでその溶液をアンバーラ
イトカラム(IR-120-H-形) に通した。そのカラムを水20
0 mlで洗浄し、合わせた溶離物を無水リン酸の存在下で
35℃〜40℃で減圧の助けにより蒸発させた。純度99％の
Ｌ−α−グリセリル−ホスホリル−コリン16.81gを75％
の収率で得た。
【００７６】段階(e) Ｌ−α−ジアセチルグリセロホス
ホリルコリン一水和物 こうして得られた生成物を、溶媒として氷酢酸を使用し
て、3:2 のモル比の無水酢酸：ピリジンの混合物で処理
した。
ホリルコリン一水和物 こうして得られた生成物を、溶媒として氷酢酸を使用し
て、3:2 のモル比の無水酢酸：ピリジンの混合物で処理
した。
【００７７】次いでその反応混合物を水と共に加熱し、
溶離剤として水または水性アルコールを使用してアンバ
ーライト樹脂IR120(H + ) で溶離した。溶離した生成物
を50％以下のＴで減圧下で濃縮した。
溶離剤として水または水性アルコールを使用してアンバ
ーライト樹脂IR120(H + ) で溶離した。溶離した生成物
を50％以下のＴで減圧下で濃縮した。
【００７８】次いで、得られた生成物を、酢酸が完全に
除去されるまで水で処理した。
除去されるまで水で処理した。
【００７９】５〜10重量％、好ましくは７重量％の水を
含む生成物を得た。最後に、得られた生成物を10:1の容
量比のアセトン：エタノール混合物で結晶化させた。
含む生成物を得た。最後に、得られた生成物を10:1の容
量比のアセトン：エタノール混合物で結晶化させた。
【００８０】実施例９ 実施例６に記載されたのと同じ操作条件に従って、Ｄ−
１，２−ジアセチル−３−グリセロールをテトラメチル
アンモニウム−コリンリン酸塩と反応させることにより
一水和物の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホス
ホリル−コリンを得た。
１，２−ジアセチル−３−グリセロールをテトラメチル
アンモニウム−コリンリン酸塩と反応させることにより
一水和物の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホス
ホリル−コリンを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ＭＩ９１Ａ００１３６９ (32)優先日 1991年５月17日 (33)優先権主張国 イタリア（ＩＴ）
Claims (24)
- 【請求項１】 下記の式： 【化１】 （式中、＊は不斉炭素の存在を示す）を有する光学活性
形態またはラセミ形態の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グ
リセロ−３−ホスホリル−コリン一水和物。 - 【請求項２】 式(I) ： 【化２】 （式中、＊は不斉炭素の存在を示す）を有する光学活性
形態またはラセミ形態の化合物の調製法であって、 相当する無水形態を、それが５〜10重量％の水を含むま
で水で処理し、続いて中間の極性の有機溶媒または溶媒
混合物で結晶化することを特徴とする上記の化合物の調
製法。 - 【請求項３】 無水の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリ
セロ−ホスホリル−コリンを、それが７重量％までの水
を含むまで水で処理することを特徴とする請求項２に記
載の方法。 - 【請求項４】 中間の極性の有機溶媒がアルコールまた
はアルコールとケトンの混合物であることを特徴とする
請求項２に記載の方法。 - 【請求項５】 アルコールがイソプロピルアルコールで
あることを特徴とする請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 アルコールとケトンの混合物がエタノー
ルとアセトンの混合物であることを特徴とする請求項４
に記載の方法。 - 【請求項７】 水による処理が(i) 無水のＬ−１，２−
ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホスホリル−コリンを少
量の水で処理し、次いでその水和形態を極性溶媒で結晶
化することにより、または(ii)無水のＬ−１，２−ジ−
Ｏ−アセチル−グリセロ−ホスホリル−コリンを少量の
水を含む極性溶媒で処理し、次いでその水和形態を同溶
媒で結晶化することにより行い得ることを特徴とする請
求項２に記載の方法。 - 【請求項８】 式(I) ： 【化３】 （式中、＊は不斉炭素の存在を示す）を有する一水和物
のＬ−１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホスホリ
ル−コリンの調製法であって、 a)式(II)： 【化４】 の２−クロロ−２−オキサ−１，３，２−ジオキサホス
ホランを無極性溶媒中で式(III) ： 【化５】 のＬ−１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロールと縮合
し、それにより式(IV)： 【化６】 の中間体を得る工程、 b)式(IV)の中間体を加圧下で過剰のトリメチルアミンと
反応させ、それにより無水の粗Ｌ−１，２−ジ−Ｏ−ア
セチル−グリセロ−ホスホリル−コリンを得る工程、 c')(b)で得られた粗生成物をその後アルコール溶媒に溶
解し、カーボンで濾過し、減圧下で小容量に濃縮し、そ
の後、溶離剤として水性アルコール溶液を使用すること
によりそれをカチオン交換樹脂で溶離し、溶離生成物を
下記の操作条件の一つにより処理する工程、 (i) それを、５〜10重量％の水を含むまで減圧下で濃縮
し、次いでケトンとアルコールの混合物で結晶化するこ
と、または (ii)それを、残渣を得るまで完全に蒸発させ、これを３
重量％の水を含むアルコール溶媒で直接結晶化するこ
と、 または c") 工程(b) から来る粗生成物を、溶離剤として下記の
順序の溶媒または溶媒混合物：クロロホルム、下記の容
量比：100:2 、100:7 、4:1 、1:1 のクロロホルム−メ
タノールを使用することにより、クロマトグラフィーカ
ラムによる溶離により反応混合物から分離し、こうして
精製された生成物を極性溶媒中でカーボンで処理して着
色物を除去し、溶媒を完全に除去し、それにより無水の
Ｌ−α−ジアセチルグリセロホスホリルコリンを得、こ
れを下記の別の操作条件の一つに従って一水和物に変換
する工程、 (i')無水形態を５〜10重量％の水で処理し、その水和形
態を極性溶媒または極性溶媒の混合物で結晶化するこ
と、または (ii') 無水形態を少量の水を含む極性溶媒で直接処理
し、その一水和物形態を同溶媒で結晶化すること、 を含むことを特徴とする上記の一水和物のＬ−１，２−
ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホスホリル−コリンの調
製法。 - 【請求項９】 工程(a) で使用される無極性溶媒がエー
テルであることを特徴とする請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 工程(a) がトリエチルアミンの存在下
で室温で無水エチルエーテル中で行われることを特徴と
する請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 工程(b) が1.5 気圧で50℃で行われる
ことを特徴とする請求項８に記載の方法。 - 【請求項１２】 工程c') に於いて、(b) で得られた粗
生成物をその後メタノールに溶解し、カーボンで濾過
し、減圧下で小容量に濃縮し、その後、溶離剤として水
性メタノールを使用することによりそれをアンバーライ
トIR120(H + )型樹脂で溶離し、得られた溶離生成物を
下記の操作条件： (i) それを、７重量％の量の水を含むまで減圧下で濃縮
し、次いで容量比10:1のアセトンと無水エタノールの混
合物で結晶化すること、または (ii)それを、残渣を得るまで完全に蒸発させ、これを３
重量％の水を含むメタノールで直接結晶化することの一
つにより処理する請求項８に記載の方法。 - 【請求項１３】 工程c') に於いて、工程(b) から来る
粗生成物を、溶離剤として下記の順序の溶媒または溶媒
混合物：クロロホルム、下記の容量比：100:2 、100:7
、4:1 、1:1 のクロロホルム−メタノールを使用する
ことにより、クロマトグラフィーカラムによる溶離によ
り反応混合物から分離し、こうして精製された生成物を
メタノール中でカーボンで処理して着色物を除去し、溶
媒を完全に除去し、それにより無水のＬ−α−ジアセチ
ルグリセロホスホリルコリンを得、これを下記の別の操
作条件： (i')無水形態を７重量％の水で処理し、その水和形態を
メタノールまたは極性溶媒の混合物で結晶化すること、
または (ii') 無水形態を３％の水を含むメタノールで直接処理
し、その一水和物形態を同溶媒で結晶化することの一つ
に従って一水和物に変換する請求項８に記載の方法。 - 【請求項１４】 工程(c')または(c")に記載された一水
和物生成物の結晶化が０℃より低い温度で行われる請求
項８に記載の方法。 - 【請求項１５】 水和生成物が-20 ℃で結晶化されるこ
とを特徴とする請求項14に記載の方法。 - 【請求項１６】 式(I) ： 【化７】 （式中、＊は不斉炭素の存在を示す）を有する一水和物
のＬ−１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホスホリ
ル−コリンの調製法であって、 a)式(V) ： 【化８】 （式中、ＡはLi+ 、Na+ 、K + 、またはN + (CH3)4から
選ばれるカチオンである)のコリンリン酸塩を、必要に
よりアルキル化アジュバント及びカチオンに対し特異的
な可溶化剤の存在下で、アルコール溶媒から選ばれた極
性溶媒、エーテル系溶媒及びその他の無極性溶媒から選
ばれた無極性溶媒、並びに極性溶媒と無極性溶媒の両方
の混合物中で式(VI)： 【化９】 （式中、ＸはCl、Br、Ｉ、及びＯ−トシルから選ばれ、
Ｙは-COCH3であり、または一緒になって基＞Ｃ(CH3)2を
形成する)の化合物と反応させ、それにより式(VII) ： 【化１０】 の中間体を得る工程、 b)Ｙが一緒になって基＞Ｃ(CH3)2を形成する場合、化合
物(VII) のアセタール基を無機酸または有機酸中で加水
分解し、それによりＬ−α−グリセロ−ホスホリル−コ
リンを得る工程、 c)工程(b) から来るＬ−α−グリセロ−ホスホリル−コ
リンを溶媒としての氷酢酸の存在下で3:2 のモル比の無
水酢酸とピリジンの混合物と反応させ、それにより無水
のＬ−１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホスホリ
ル−コリンを得る工程、 d)工程(a)(式(VII) 中のＹが-COCH3である場合) または
工程(c) から来る無水のＬ−１，２−ジ−Ｏ−アセチル
−グリセロ−ホスホリル−コリンを、溶離剤として水性
アルコール溶媒を使用してカチオン交換樹脂IR120(H
+ ) で溶離し、得られた生成物が２〜10重量％の範囲
の量の水を含むまでそれを濃縮し、溶離及び濃縮後に得
られた生成物をアルコールとケトンの混合物で結晶化す
る工程を含むことを特徴とする上記の一水和物のＬ−
１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリセロ−ホスホリル−コ
リンの調製法。 - 【請求項１７】 工程(a) がメタノール、エタノールか
ら選ばれたアルコール溶媒もしくはジグライム、ジオキ
サン、テトラヒドロフランから選ばれたエーテル系溶媒
の存在下、またはメチルセロソルブアセテートからなる
その他の極性溶媒の存在下で、且つクラウンエーテルか
らなるカチオンに対し特異的な可溶化剤の存在下で行わ
れ、工程(b) が無機酸として塩酸水溶液を使用し、また
は有機酸として氷酢酸を使用することにより行われ、且
つ工程(d) に於いて生成物を溶離剤としてメタノールを
使用することによりアンバーライト型樹脂IR120(H + )
で溶離し、溶離生成物が３〜７重量％の範囲の量の水を
含むまでそれを濃縮し、得られた生成物をエタノールと
アセトンの混合物で結晶化することを特徴とする請求項
16に記載の方法。 - 【請求項１８】 Ａ＝Naを有する式(V) の反応体、及び
Ｘ＝Br及び一緒になって基＞Ｃ(CH3)2を形成する置換基
Ｙを有する式(VI)の反応体が使用される場合、工程(a)
に記載される反応がメタノール中で還流温度で行われ、
且つ二つの反応体のモル比が2:1 であり、工程(b) が2.
3 のpHを有する塩酸水溶液の存在下で行われることを特
徴とする請求項17に記載の方法。 - 【請求項１９】 Ａ＝Li+ 、K + 、N +(CH3)4を有する
式(V) の反応体及び置換基Ｙが＞Ｃ(CH3)2を形成し、且
つ置換基ＸがＯ−トシルである式(VI)の反応体が使用さ
れ、工程(a) が無水エタノール中でカチオンに対し特異
的なクラウンエーテルの存在下で50〜70℃の範囲の温度
で行われ、工程(b) が１Ｎの塩酸の存在下で行われ、且
つ反応温度が40℃以下であることを特徴とする請求項17
に記載の方法。 - 【請求項２０】 Ｙ＝-COCH3を有し、且つＸがBrまたは
Ｏ−トシルである式(VI)の反応体が使用される場合、工
程(a) がTHF とイソプロパノールの混合物の存在下で行
われることを特徴とする請求項17に記載の方法。 - 【請求項２１】 製薬製剤を調製するのに通常使用され
る賦形剤、ビヒクル及び／または溶媒と適当に組み合わ
された治療有効量の下記の式： 【化１１】 （式中、＊は不斉炭素の存在を示す）を有する光学活性
形態またはラセミ形態の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グ
リセロ−ホスホリル−コリン一水和物を含むことを特徴
とする製薬組成物。 - 【請求項２２】 老人の脳の衰退を治療するため、並び
に異脂肪症及び高リポたんぱく血症を治療するための請
求項21に記載の製薬組成物。 - 【請求項２３】 経口投与及び非経口投与に適した請求
項21に記載の製薬組成物。 - 【請求項２４】 Ｌ−１，２−ジ−Ｏ−アセチル−グリ
セロ−ホスホリル−コリン一水和物を含むことを特徴と
する請求項21に記載の製薬組成物。
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI910590A IT1247141B (it) | 1991-03-07 | 1991-03-07 | Diacetilesteri idrati otticamente attivi e racemi di glicerofosforilcolina. |
| ITMI911070A IT1247496B (it) | 1991-04-18 | 1991-04-18 | Procedimento per la preparazione di l-alfa-glicerofosforilcolina |
| ITMI911069A IT1247495B (it) | 1991-04-18 | 1991-04-18 | Procedimento per la preparazione di l-1,2-diacetilglicerofosforilcolina monoidrata |
| IT91A000590 | 1991-05-17 | ||
| ITMI911369A IT1247947B (it) | 1991-05-17 | 1991-05-17 | Procedimento per la preparazione di l-gamma glicerilfosforilcolina |
| IT91A001069 | 1991-05-17 | ||
| IT91A001070 | 1991-05-17 | ||
| IT91A001369 | 1991-05-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0592982A true JPH0592982A (ja) | 1993-04-16 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4083126A Pending JPH0592982A (ja) | 1991-03-07 | 1992-03-05 | α−グリセロ−ホスホリル−コリンの光学活性ジアセチルエステル及びラセミ水和ジアセチルエステル |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0502357A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0592982A (ja) |
| CA (1) | CA2061643A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101287423B1 (ko) * | 2011-03-14 | 2013-07-19 | 주식회사 한서켐 | 글리세릴 포스포릴 콜린의 ii형 결정 |
| US8927755B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-01-06 | Hanseochem Co., Ltd. | I- and II-type crystals of L-alpha-glyceryl phosphoryl choline, and method for preparing same |
| US8981141B1 (en) | 2011-03-14 | 2015-03-17 | Hanseochem Co., Ltd. | I-and II-type crystals of L-A-glyceryl phosphoryl choline, and method for preparing same |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101967160B (zh) * | 2010-09-09 | 2013-04-10 | 常熟富士莱医药化工有限公司 | 一步法制备外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0329053A1 (en) * | 1988-02-15 | 1989-08-23 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | Choline esters of glycerophosphoric acids |
-
1992
- 1992-02-19 EP EP92102731A patent/EP0502357A1/en not_active Withdrawn
- 1992-02-21 CA CA002061643A patent/CA2061643A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-05 JP JP4083126A patent/JPH0592982A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101287423B1 (ko) * | 2011-03-14 | 2013-07-19 | 주식회사 한서켐 | 글리세릴 포스포릴 콜린의 ii형 결정 |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0502357A1 (en) | 1992-09-09 |
| CA2061643A1 (en) | 1992-09-08 |
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