JPH07278081A - ヨウ素化造影剤の製造方法 - Google Patents
ヨウ素化造影剤の製造方法Info
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- JPH07278081A JPH07278081A JP7043864A JP4386495A JPH07278081A JP H07278081 A JPH07278081 A JP H07278081A JP 7043864 A JP7043864 A JP 7043864A JP 4386495 A JP4386495 A JP 4386495A JP H07278081 A JPH07278081 A JP H07278081A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 粗Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルア
ミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス
（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）の溶液を、強
アニオン性樹脂を充填したカラムに流し、水で溶出し、
弱酸の希釈水溶液で溶出して、粗Ｌ−５−（２−ヒドロ
キシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミ
ド）〔イオパミドール〕をカラムから分離し、次いで得
られた粗イオパミドールを弱アニオン性樹脂によるクロ
マトグラフィーに付す精製イオパミドールの製造方法。 【効果】 Ｘ線造影剤として有用なイオパミドールを高
純度で効率良く得ることができる。
ミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス
（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）の溶液を、強
アニオン性樹脂を充填したカラムに流し、水で溶出し、
弱酸の希釈水溶液で溶出して、粗Ｌ−５−（２−ヒドロ
キシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミ
ド）〔イオパミドール〕をカラムから分離し、次いで得
られた粗イオパミドールを弱アニオン性樹脂によるクロ
マトグラフィーに付す精製イオパミドールの製造方法。 【効果】 Ｘ線造影剤として有用なイオパミドールを高
純度で効率良く得ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヨウ素化造影剤を製造
する方法に関し、より詳細には、イオン交換樹脂を用い
てＬ−５−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒド
ロキシプロピルアミド）を製造する方法に関する。
する方法に関し、より詳細には、イオン交換樹脂を用い
てＬ−５−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒド
ロキシプロピルアミド）を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】化合物
Ｌ−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒド
ロキシプロピルアミド）〔以下、国際一般的名称である
イオパミドール（Ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）と称する〕は、
英国特許第１４７２０５０号（Ｓａｖａｃ ＡＧ）に最
初に記載された。イオパミドールは非イオン性のＸ線造
影剤として診断に用いられている。診断に使用するにあ
たり、イオパミドールおよび一般の全てのヨウ素化造影
剤は高用量で投与されるため、極めて高純度であること
が要求される。
Ｌ−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒド
ロキシプロピルアミド）〔以下、国際一般的名称である
イオパミドール（Ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）と称する〕は、
英国特許第１４７２０５０号（Ｓａｖａｃ ＡＧ）に最
初に記載された。イオパミドールは非イオン性のＸ線造
影剤として診断に用いられている。診断に使用するにあ
たり、イオパミドールおよび一般の全てのヨウ素化造影
剤は高用量で投与されるため、極めて高純度であること
が要求される。
【０００３】英国特許第１４７２０５０号に記載された
イオパミドールの合成は、我々が知るかぎりでは当該化
合物を工業的に合成するものであり、以下の工程からな
るものである。
イオパミドールの合成は、我々が知るかぎりでは当該化
合物を工業的に合成するものであり、以下の工程からな
るものである。
【０００４】（１）５−アミノイソフタル酸をヨウ素化
して５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸
を調製する； （２）５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル
酸ジクロライドを調製する； （３）５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル
酸ジクロライドとＬ−２−アセトキシプロピオン酸クロ
ライドを反応させ、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオ
ニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジ
クロライド（化合物Ａ）を得る； （４）化合物Ａを、非プロトン性溶媒、通常ジメチルア
セトアミド中、塩基の存在下、２−アミノ−１，３−プ
ロパンジオールと反応させ、Ｌ−５−（２−アセトキシ
プロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフ
タル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）
（化合物Ｂ）を得る； （５）化合物Ｂを塩基で加水分解して粗イオパミドール
を得る； （６）粗イオパミドールを樹脂に通すことによって脱塩
し、次いで結晶化を繰り返して精製する。
して５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸
を調製する； （２）５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル
酸ジクロライドを調製する； （３）５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル
酸ジクロライドとＬ−２−アセトキシプロピオン酸クロ
ライドを反応させ、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオ
ニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジ
クロライド（化合物Ａ）を得る； （４）化合物Ａを、非プロトン性溶媒、通常ジメチルア
セトアミド中、塩基の存在下、２−アミノ−１，３−プ
ロパンジオールと反応させ、Ｌ−５−（２−アセトキシ
プロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフ
タル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）
（化合物Ｂ）を得る； （５）化合物Ｂを塩基で加水分解して粗イオパミドール
を得る； （６）粗イオパミドールを樹脂に通すことによって脱塩
し、次いで結晶化を繰り返して精製する。
【０００５】粗イオパミドールの精製工程（工程６）は
特に長くて困難であり、これはすでに強調して述べたよ
うに、イオパミドールは極めて高い純度が要求されるの
に対して、粗生成物中の不純物が分離し難いからであ
る。
特に長くて困難であり、これはすでに強調して述べたよ
うに、イオパミドールは極めて高い純度が要求されるの
に対して、粗生成物中の不純物が分離し難いからであ
る。
【０００６】上記の精製工程で用いられる樹脂は、通
常、弱アニオン性樹脂である。実際、アニオン性樹脂を
化合物の精製に用いることはよく知られている。例え
ば、グリセロリン脂質（ヨーロッパ特許出願第０５７５
７１７ − ＣｈｅｍｉＳ．ｐ．Ａ．）、メガロマイシ
ンＡ Ｏ−アシル誘導体（ダーウェント・アブストラク
トＮｏ．６５４０９ｙ、協和醗酵工業の日本特許出願第
４９／５６９８９に対応）およびアシル化糖類［Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１
５）、７６０−１、（１９８１）］が塩基性のイオン交
換樹脂で脱アシル化されうることが文献に記載されてい
る。しかしながら、イオパミドールを製造および／また
は精製するために、強アニオン性樹脂を使用すること
は、我々が知るかぎりこれまでの文献には記載されてい
なかった。
常、弱アニオン性樹脂である。実際、アニオン性樹脂を
化合物の精製に用いることはよく知られている。例え
ば、グリセロリン脂質（ヨーロッパ特許出願第０５７５
７１７ − ＣｈｅｍｉＳ．ｐ．Ａ．）、メガロマイシ
ンＡ Ｏ−アシル誘導体（ダーウェント・アブストラク
トＮｏ．６５４０９ｙ、協和醗酵工業の日本特許出願第
４９／５６９８９に対応）およびアシル化糖類［Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１
５）、７６０−１、（１９８１）］が塩基性のイオン交
換樹脂で脱アシル化されうることが文献に記載されてい
る。しかしながら、イオパミドールを製造および／また
は精製するために、強アニオン性樹脂を使用すること
は、我々が知るかぎりこれまでの文献には記載されてい
なかった。
【０００７】さらに、Ｔｒｙｇｖｅ Ｇｕｌｂｒａｎｄ
ｓｅｎ（オスロ・シンポジウム１９８２年： "Ｉｏｎ
Ｅｘｃｈ．Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｅｘｔｒ．”、Ｐａｐ．１
９８２、Ｖ／３６−Ｖ／４３）］は、メトリザマイド
（Ｍｅｔｒｉｚａｍｉｄｅ）とイオヘキソール（Ｉｏｈ
ｅｘｏｌ）という二つの異なるヨウ素化造影剤の精製に
おいて、強アニオン性樹脂を用いた場合の問題点につい
て述べている。特にこの著者は、強アニオン性の樹脂で
あるアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ−９
００を用いると副生物の生成が顕著であり、イオヘキソ
ールの精製過程においてこの樹脂を他のものと取り替え
なければならない程である、と述べている。
ｓｅｎ（オスロ・シンポジウム１９８２年： "Ｉｏｎ
Ｅｘｃｈ．Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｅｘｔｒ．”、Ｐａｐ．１
９８２、Ｖ／３６−Ｖ／４３）］は、メトリザマイド
（Ｍｅｔｒｉｚａｍｉｄｅ）とイオヘキソール（Ｉｏｈ
ｅｘｏｌ）という二つの異なるヨウ素化造影剤の精製に
おいて、強アニオン性樹脂を用いた場合の問題点につい
て述べている。特にこの著者は、強アニオン性の樹脂で
あるアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ−９
００を用いると副生物の生成が顕著であり、イオヘキソ
ールの精製過程においてこの樹脂を他のものと取り替え
なければならない程である、と述べている。
【０００８】従って、本発明の目的は、高純度のヨウ素
化造影剤を効率良く製造する方法を提供することにあ
る。
化造影剤を効率良く製造する方法を提供することにあ
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、中間体であるＬ−５
−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６
−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシ
プロピルアミド）（化合物Ｂ）から出発し、まず強アニ
オン性の樹脂、次いで弱アニオン性の樹脂を用いること
により、高純度のイオパミドールが効率良く得られるこ
と見出し、本発明を完成した。
発明者らは鋭意研究を行った結果、中間体であるＬ−５
−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６
−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシ
プロピルアミド）（化合物Ｂ）から出発し、まず強アニ
オン性の樹脂、次いで弱アニオン性の樹脂を用いること
により、高純度のイオパミドールが効率良く得られるこ
と見出し、本発明を完成した。
【００１０】すなわち、本発明は、粗Ｌ−５−（２−ア
セトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨー
ドイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルア
ミド）の溶液を、強アニオン性樹脂を充填したカラムに
流し、水で溶出し、弱酸の希釈水溶液で溶出して、粗Ｌ
−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒド
ロキシプロピルアミド）をカラムから分離し、次いで得
られた粗生成物を弱アニオン性樹脂によるクロマトグラ
フィーに付すことを特徴とする精製Ｌ−５−（２−ヒド
ロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリイオド
イソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミ
ド）の製造方法を提供するものである。
セトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨー
ドイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルア
ミド）の溶液を、強アニオン性樹脂を充填したカラムに
流し、水で溶出し、弱酸の希釈水溶液で溶出して、粗Ｌ
−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒド
ロキシプロピルアミド）をカラムから分離し、次いで得
られた粗生成物を弱アニオン性樹脂によるクロマトグラ
フィーに付すことを特徴とする精製Ｌ−５−（２−ヒド
ロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリイオド
イソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミ
ド）の製造方法を提供するものである。
【００１１】本発明方法によって得られるイオパミドー
ルは、高純度であるという特徴を有し、特に診断用途に
有用である。
ルは、高純度であるという特徴を有し、特に診断用途に
有用である。
【００１２】本発明で用いられる粗Ｌ−５−（２−アセ
トキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨード
イソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミ
ド）（化合物Ｂ）の溶液は、水と非プロトン性極性溶媒
の混合物の溶液であるのが好ましい。実際的な見地から
は、溶液中に通常存在する非プロトン性溶媒はジメチル
アセトアミドであるのが好ましく、この溶媒は化合物Ｂ
を製造する反応において用いられる溶媒である。より好
ましくは、上記溶液はＬ−５−（２−アセトキシプロピ
オニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸
ジクロライドと２−アミノ−１，３−プロパンジオール
との反応から得られ、適切に脱塩された混合物である。
トキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨード
イソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミ
ド）（化合物Ｂ）の溶液は、水と非プロトン性極性溶媒
の混合物の溶液であるのが好ましい。実際的な見地から
は、溶液中に通常存在する非プロトン性溶媒はジメチル
アセトアミドであるのが好ましく、この溶媒は化合物Ｂ
を製造する反応において用いられる溶媒である。より好
ましくは、上記溶液はＬ−５−（２−アセトキシプロピ
オニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸
ジクロライドと２−アミノ−１，３−プロパンジオール
との反応から得られ、適切に脱塩された混合物である。
【００１３】本発明で用いられる強アニオン性樹脂とし
ては、重合性の支持材料に結合した第４級アンモニウム
基を含む樹脂であるのが好ましい。本発明方法において
用いることができる強アニオン性樹脂としては、商標名
"Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ ９００”または "ＩＭ
ＡＣ ＨＰ５５１”として市販されているスチレン−ジ
ビニルベンゼンマトリックスを有する樹脂等が挙げられ
る。
ては、重合性の支持材料に結合した第４級アンモニウム
基を含む樹脂であるのが好ましい。本発明方法において
用いることができる強アニオン性樹脂としては、商標名
"Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ ９００”または "ＩＭ
ＡＣ ＨＰ５５１”として市販されているスチレン−ジ
ビニルベンゼンマトリックスを有する樹脂等が挙げられ
る。
【００１４】これらの強アニオン性樹脂は、化合物Ｂを
固定し加水分解することが可能であり、化合物Ｂやイオ
パミドールより実質的に低い酸性度を有する不純物を全
て反応混合物から除去することができる。実際には、イ
オパミドールの酸性度の１０倍までの低い酸性度を有す
る化合物が樹脂に固定化される（イオパミドールｐＫ a
＝１０．７、 "Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ
ｓ ｏｆ ＤｒｕｇＳｕｂｓｔａｎｃｅｓ”ｖｏｌ．１
７、第１３８頁、クラウス・フローリー編、アカデミッ
ク・プレス社、１９８８年）。この特徴を有する主な不
純物は、反応溶媒であり、通常の場合ジメチルアセトア
ミドである。
固定し加水分解することが可能であり、化合物Ｂやイオ
パミドールより実質的に低い酸性度を有する不純物を全
て反応混合物から除去することができる。実際には、イ
オパミドールの酸性度の１０倍までの低い酸性度を有す
る化合物が樹脂に固定化される（イオパミドールｐＫ a
＝１０．７、 "Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ
ｓ ｏｆ ＤｒｕｇＳｕｂｓｔａｎｃｅｓ”ｖｏｌ．１
７、第１３８頁、クラウス・フローリー編、アカデミッ
ク・プレス社、１９８８年）。この特徴を有する主な不
純物は、反応溶媒であり、通常の場合ジメチルアセトア
ミドである。
【００１５】これに関し、ジメチルアセトアミドは水へ
の溶解度が高く、かつ沸点が高い（約１６５℃）ため、
非常に分離しにくい溶媒である点が強調される。もちろ
ん、どの様な場合においてもまたどの様に少量であって
も、ジメチルアセトアミドや有機溶媒の存在は、Ｘ線診
断で必要とされるような高用量で投与される化合物に対
して要求される医薬としての安全性を考えると、絶対に
許されるものではない。
の溶解度が高く、かつ沸点が高い（約１６５℃）ため、
非常に分離しにくい溶媒である点が強調される。もちろ
ん、どの様な場合においてもまたどの様に少量であって
も、ジメチルアセトアミドや有機溶媒の存在は、Ｘ線診
断で必要とされるような高用量で投与される化合物に対
して要求される医薬としての安全性を考えると、絶対に
許されるものではない。
【００１６】本発明方法において用いられる弱酸の希釈
水溶液としては、希酢酸水溶液が好ましい。この酸溶液
は、イオパミドールを強アニオン性樹脂から分離するの
に有用である。その後、粗イオパミドールはカラムから
溶出される。本発明方法による化合物Ｂの加水分解はラ
セミ化副生物が存在しないことを特徴とする。
水溶液としては、希酢酸水溶液が好ましい。この酸溶液
は、イオパミドールを強アニオン性樹脂から分離するの
に有用である。その後、粗イオパミドールはカラムから
溶出される。本発明方法による化合物Ｂの加水分解はラ
セミ化副生物が存在しないことを特徴とする。
【００１７】また、強アニオン性樹脂を充填したカラム
から溶出した後に得られる粗イオパミドールは、公知の
工業的方法における合成のこの工程で通常存在する例え
ばジメチルアセトアミドなどの不純物を含まないため、
すでに高純度のものである。本発明方法において得られ
る粗イオパミドールが高純度であることは、引き続く最
終精製を容易にしかつ効率的にするということも強調さ
れるべき点である。
から溶出した後に得られる粗イオパミドールは、公知の
工業的方法における合成のこの工程で通常存在する例え
ばジメチルアセトアミドなどの不純物を含まないため、
すでに高純度のものである。本発明方法において得られ
る粗イオパミドールが高純度であることは、引き続く最
終精製を容易にしかつ効率的にするということも強調さ
れるべき点である。
【００１８】本発明方法によるイオパミドールの最終精
製は、弱アニオン性樹脂を充填したカラムを用いたクロ
マトグラフィーによって行うのが好ましい。ここで用い
られる弱アニオン性樹脂としては、重合性の支持材料に
結合したジアルキルアミノ基を含有する樹脂が好まし
い。本発明方法において用いることができる弱アニオン
性樹脂の具体例としては、商標名 "Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＩＲＡ ９４ Ｓ”、 "ＩＭＡＣ ＨＰ ６６１”ま
たは "Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ ９３ Ｓ”として
市販されているスチレン−ジビニルベンゼンマトリック
スを有する樹脂を挙げることができる。
製は、弱アニオン性樹脂を充填したカラムを用いたクロ
マトグラフィーによって行うのが好ましい。ここで用い
られる弱アニオン性樹脂としては、重合性の支持材料に
結合したジアルキルアミノ基を含有する樹脂が好まし
い。本発明方法において用いることができる弱アニオン
性樹脂の具体例としては、商標名 "Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＩＲＡ ９４ Ｓ”、 "ＩＭＡＣ ＨＰ ６６１”ま
たは "Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ ９３ Ｓ”として
市販されているスチレン−ジビニルベンゼンマトリック
スを有する樹脂を挙げることができる。
【００１９】弱アニオン性樹脂を充填したこのカラムを
通過した粗イオパミドール、好ましくは前工程の強アニ
オン性樹脂カラムを通過したばかりの溶出液としての粗
イオパミドールは、クロマトグラフィーによって、まだ
存在しているかもしれない不純物をすべて除去すること
ができ、粗イオパミドールは精製される。特に、本発明
方法におけるクロマトグラフィー精製は、イオパミドー
ル自身の溶解特性に非常に近似した溶解特性を有する反
応副生物の存在によって、これとイオパミドールを結晶
化によって分離することが非常に困難であったイオパミ
ドールの精製過程を、非常に効率的なものとする。
通過した粗イオパミドール、好ましくは前工程の強アニ
オン性樹脂カラムを通過したばかりの溶出液としての粗
イオパミドールは、クロマトグラフィーによって、まだ
存在しているかもしれない不純物をすべて除去すること
ができ、粗イオパミドールは精製される。特に、本発明
方法におけるクロマトグラフィー精製は、イオパミドー
ル自身の溶解特性に非常に近似した溶解特性を有する反
応副生物の存在によって、これとイオパミドールを結晶
化によって分離することが非常に困難であったイオパミ
ドールの精製過程を、非常に効率的なものとする。
【００２０】本発明方法によって得られる精製イオパミ
ドールは、厚生管轄庁（Ｈｅａｌｔｈ Ａｕｔｈｏｒｉ
ｔｉｅｓ）が要求する純度特性をすでに満たすものであ
るため、さらなる精製工程は必要としない。実際的な見
地からは、生成物の物質特性を改善するという目的では
なく、調合により適切なものとするために、任意にさら
なる結晶化工程を加えることができる。
ドールは、厚生管轄庁（Ｈｅａｌｔｈ Ａｕｔｈｏｒｉ
ｔｉｅｓ）が要求する純度特性をすでに満たすものであ
るため、さらなる精製工程は必要としない。実際的な見
地からは、生成物の物質特性を改善するという目的では
なく、調合により適切なものとするために、任意にさら
なる結晶化工程を加えることができる。
【００２１】本発明方法の実施態様を以下に記載する。
Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライドと２−ア
ミノ−１，３−プロパンジオールを、ジメチルアセトア
ミド中、塩基存在下で反応させた混合物を水で希釈し、
得られるＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミ
ノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，
３−ジヒドロキシプロピルアミド）の溶液を、脱塩（塩
酸塩として存在する任意の過剰の塩基の除去）し、次い
で強アニオン性樹脂カラムに流し、ジメチルアセトアミ
ドが溶出しなくなるまで水で溶出する。水での溶出の
後、加水分解を完了させるためにカラムを数時間放置
し、次いで希酢酸水溶液、さらに水で溶出する。得られ
た溶液は粗イオパミドールと過剰量の酢酸を含むが、こ
れをそのまま弱アニオン性樹脂カラムに流す。クロマト
グラフィーによる分離精製により、最高のＲｆ値を有す
る生成物として精製イオパミドールが得られる。次に、
得られた精製イオパミドールの水溶液から、常法によっ
て結晶を単離する。
Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライドと２−ア
ミノ−１，３−プロパンジオールを、ジメチルアセトア
ミド中、塩基存在下で反応させた混合物を水で希釈し、
得られるＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミ
ノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，
３−ジヒドロキシプロピルアミド）の溶液を、脱塩（塩
酸塩として存在する任意の過剰の塩基の除去）し、次い
で強アニオン性樹脂カラムに流し、ジメチルアセトアミ
ドが溶出しなくなるまで水で溶出する。水での溶出の
後、加水分解を完了させるためにカラムを数時間放置
し、次いで希酢酸水溶液、さらに水で溶出する。得られ
た溶液は粗イオパミドールと過剰量の酢酸を含むが、こ
れをそのまま弱アニオン性樹脂カラムに流す。クロマト
グラフィーによる分離精製により、最高のＲｆ値を有す
る生成物として精製イオパミドールが得られる。次に、
得られた精製イオパミドールの水溶液から、常法によっ
て結晶を単離する。
【００２２】すでに強調したように、本発明の精製イオ
パミドールの製造方法の特徴であり革新的な点は、強ア
ニオン性樹脂を使用することである。実際、強アニオン
性樹脂を使用することによって、Ｌ−５−（２−アセト
キシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミ
ド）を効率的に精製することができ、かつこれを同時に
実際上定量的収率で加水分解してイオパミドールとする
ことができる。
パミドールの製造方法の特徴であり革新的な点は、強ア
ニオン性樹脂を使用することである。実際、強アニオン
性樹脂を使用することによって、Ｌ−５−（２−アセト
キシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミ
ド）を効率的に精製することができ、かつこれを同時に
実際上定量的収率で加水分解してイオパミドールとする
ことができる。
【００２３】得られた加水分解物（イオパミドール）
は、すでになんらの塩や微量の不純物、特に微量の溶媒
を含まないように精製されたものであるばかりでなく、
イオパミドールのアセトキシ誘導体の加水分解として公
知の方法において特徴となっていた不純物を実際上全く
含んでいない。これらの不純物の存在は、イオパミドー
ルを診断用途に用いるには全く不適当なものとするばか
りか、当該生成物の最終精製を骨の折れる困難なものと
する。
は、すでになんらの塩や微量の不純物、特に微量の溶媒
を含まないように精製されたものであるばかりでなく、
イオパミドールのアセトキシ誘導体の加水分解として公
知の方法において特徴となっていた不純物を実際上全く
含んでいない。これらの不純物の存在は、イオパミドー
ルを診断用途に用いるには全く不適当なものとするばか
りか、当該生成物の最終精製を骨の折れる困難なものと
する。
【００２４】本発明方法による強アニオン性樹脂の使用
は、クロマトグラフィーによって最終生成物を精製させ
るものでもあるため、有機溶媒からの結晶化を繰り返す
必要がない。イオパミドール様のヨウ素化造影剤の精製
において強アニオン性樹脂を使用すると多量の副生物が
形成される、という文献の記述を考えると、本発明方法
によって得られる生成物が高純度であることは、一層驚
くべきことである。
は、クロマトグラフィーによって最終生成物を精製させ
るものでもあるため、有機溶媒からの結晶化を繰り返す
必要がない。イオパミドール様のヨウ素化造影剤の精製
において強アニオン性樹脂を使用すると多量の副生物が
形成される、という文献の記述を考えると、本発明方法
によって得られる生成物が高純度であることは、一層驚
くべきことである。
【００２５】本発明による精製イオパミドールの製造方
法は、公知の方法に比べて数々の利点を有する。まず、
実際には精製と加水分解が単一工程で行われるため、プ
ロセスがより単純である。加水分解反応の収率は、実際
上定量的であり、反応自体副生物の生成やラセミ化を引
き起こさない。プロセスの総合的収率は非常に高く、と
りわけ、得られる生成物の純度特性は完全に厚生管轄庁
の要請に適合したものである。
法は、公知の方法に比べて数々の利点を有する。まず、
実際には精製と加水分解が単一工程で行われるため、プ
ロセスがより単純である。加水分解反応の収率は、実際
上定量的であり、反応自体副生物の生成やラセミ化を引
き起こさない。プロセスの総合的収率は非常に高く、と
りわけ、得られる生成物の純度特性は完全に厚生管轄庁
の要請に適合したものである。
【００２６】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
【００２７】実施例１ ジメチルアセトアミド（１８１５ｇ）を含有するフラス
コに、攪拌下、２−アミノ−１，３−プロパンジオール
（２６８ｇ；２．９４ｍｏｌ）を加えた。約１５℃に冷
却した後、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミ
ノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライ
ド（５００ｇ；０．７ｍｏｌ）を加えた。温度は自然に
上昇して数分で約４０℃となり、この温度で約４時間保
持した。水（２５５０ｍｌ）を反応混合物に加え、得ら
れた溶液をＩＲ １２０（１０００ｍｌ）、ＩＲＡ ９
４ Ｓ（１７５０ｍｌ）およびＩＲＡ ９００（３３０
０ｍｌ）をそれぞれ充填した３本の連結されたカラムに
流した。溶液をカラムに流した後、カラムを水で溶出
し、約４．５リットルの水、並びに約１．５リットルの
ジメチルアセトアミドおよび他の不純物を含有する水溶
液をＩＲＡ ９００を充填したカラムの出口から回収し
た。この時、ＩＲＡ ９００を充填したカラムの出口は
ＩＲＡ ９４ Ｓ（７５０ｍｌ）を充填したカラムの入
口に連結した。５％酢酸水溶液（３８２５ｍｌ）をこれ
ら二本のカラムに流した。酢酸で溶出した後、カラムを
水で溶出し、ＩＲＡ ９４ Ｓを充填したカラムの出口
から、イオパミドールを含有する溶出画分（約５リット
ル）を回収した。チャコール（１５ｇ）をこの溶液に加
え、得られた混合物を５分間攪拌したのち、シーライト
で濾過し、次いで約８０％の濃度の溶液が得られるまで
濃縮した。この濃縮された溶液を８５℃に加熱し、約２
時間の間、混合物を還流下に、２−ブタノール（２．７
５リットル）を添加した。添加が半分終了した時点で、
イオパミドールの結晶核（２ｇ）を添加した。添加終了
後、得られた混合物を約３０分間還流し、次いで室温に
冷却し、濾過した。得られた固体を２−ブタノール（２
×１００ｍｌ）で洗浄し、約５０℃で真空下、重量が一
定となるまで乾燥した。４５０ｇ（収率８２．７％）の
精製イオパミドールを得た。
コに、攪拌下、２−アミノ−１，３−プロパンジオール
（２６８ｇ；２．９４ｍｏｌ）を加えた。約１５℃に冷
却した後、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミ
ノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライ
ド（５００ｇ；０．７ｍｏｌ）を加えた。温度は自然に
上昇して数分で約４０℃となり、この温度で約４時間保
持した。水（２５５０ｍｌ）を反応混合物に加え、得ら
れた溶液をＩＲ １２０（１０００ｍｌ）、ＩＲＡ ９
４ Ｓ（１７５０ｍｌ）およびＩＲＡ ９００（３３０
０ｍｌ）をそれぞれ充填した３本の連結されたカラムに
流した。溶液をカラムに流した後、カラムを水で溶出
し、約４．５リットルの水、並びに約１．５リットルの
ジメチルアセトアミドおよび他の不純物を含有する水溶
液をＩＲＡ ９００を充填したカラムの出口から回収し
た。この時、ＩＲＡ ９００を充填したカラムの出口は
ＩＲＡ ９４ Ｓ（７５０ｍｌ）を充填したカラムの入
口に連結した。５％酢酸水溶液（３８２５ｍｌ）をこれ
ら二本のカラムに流した。酢酸で溶出した後、カラムを
水で溶出し、ＩＲＡ ９４ Ｓを充填したカラムの出口
から、イオパミドールを含有する溶出画分（約５リット
ル）を回収した。チャコール（１５ｇ）をこの溶液に加
え、得られた混合物を５分間攪拌したのち、シーライト
で濾過し、次いで約８０％の濃度の溶液が得られるまで
濃縮した。この濃縮された溶液を８５℃に加熱し、約２
時間の間、混合物を還流下に、２−ブタノール（２．７
５リットル）を添加した。添加が半分終了した時点で、
イオパミドールの結晶核（２ｇ）を添加した。添加終了
後、得られた混合物を約３０分間還流し、次いで室温に
冷却し、濾過した。得られた固体を２−ブタノール（２
×１００ｍｌ）で洗浄し、約５０℃で真空下、重量が一
定となるまで乾燥した。４５０ｇ（収率８２．７％）の
精製イオパミドールを得た。
【００２８】実施例２ 機械的攪拌器を備えた２リットルの反応容器に、窒素雰
囲気下、ジメチルアセトアミド（９１６ｇ）および２−
アミノ−１，３−プロパンジオール（２７８ｇ）を加え
た。得られた懸濁液を５℃に冷却した後、Ｌ−５−（２
−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリ
ヨードイソフタル酸ジクロライド（５００ｇ）を少量づ
つ、温度を１５℃〜２０℃の間に保持しながら加えた。
添加後、反応混合物を２０〜２２℃で約１５時間攪拌し
た。水（１７００ｇ）で希釈した後、得られた溶液をフ
ィルターで浄化し、次いでＩＲ １２０（１０００ｍ
ｌ）、ＩＲＡ ９４ Ｓ（１７５０ｍｌ）およびＩＲＡ
９００（３２５０ｍｌ）をそれぞれ充填した３本のカ
ラムに流した。溶液をカラムに流した後、ＩＲＡ ９０
０を充填したカラムからジメチルアセトアミドが出てこ
なくなるまで、カラムを水で溶出した。この時、ＩＲＡ
９００を充填したカラムの出口は、ＩＲＡ ９４ Ｓ
（１５００ｍｌ）を充填したカラムの入口に連結した。
５％酢酸水溶液（３５００ｍｌ）をこれら二本のカラム
に流した。酢酸で溶出した後、カラムを水で溶出し、Ｉ
ＲＡ ９４ Ｓを充填したカラムの出口から、イオパミ
ドールを含有する溶出画分を回収した。チャコール（１
５ｇ）をこの溶液に加え、得られた混合物を濾過し、約
７５ｗ／ｗ％の濃度となるまで減圧濃縮した。この濃縮
された溶液を８５℃に加熱し、この温度に保持したまま
２−ブタノール（１６００ｇ）を添加した。得られた懸
濁液を冷却して、濾過した。得られた固体を２−ブタノ
ールで洗浄し、重量が一定となるまで減圧乾燥した。４
７０ｇ（収率８６％）の精製イオパミドールを得た。
囲気下、ジメチルアセトアミド（９１６ｇ）および２−
アミノ−１，３−プロパンジオール（２７８ｇ）を加え
た。得られた懸濁液を５℃に冷却した後、Ｌ−５−（２
−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリ
ヨードイソフタル酸ジクロライド（５００ｇ）を少量づ
つ、温度を１５℃〜２０℃の間に保持しながら加えた。
添加後、反応混合物を２０〜２２℃で約１５時間攪拌し
た。水（１７００ｇ）で希釈した後、得られた溶液をフ
ィルターで浄化し、次いでＩＲ １２０（１０００ｍ
ｌ）、ＩＲＡ ９４ Ｓ（１７５０ｍｌ）およびＩＲＡ
９００（３２５０ｍｌ）をそれぞれ充填した３本のカ
ラムに流した。溶液をカラムに流した後、ＩＲＡ ９０
０を充填したカラムからジメチルアセトアミドが出てこ
なくなるまで、カラムを水で溶出した。この時、ＩＲＡ
９００を充填したカラムの出口は、ＩＲＡ ９４ Ｓ
（１５００ｍｌ）を充填したカラムの入口に連結した。
５％酢酸水溶液（３５００ｍｌ）をこれら二本のカラム
に流した。酢酸で溶出した後、カラムを水で溶出し、Ｉ
ＲＡ ９４ Ｓを充填したカラムの出口から、イオパミ
ドールを含有する溶出画分を回収した。チャコール（１
５ｇ）をこの溶液に加え、得られた混合物を濾過し、約
７５ｗ／ｗ％の濃度となるまで減圧濃縮した。この濃縮
された溶液を８５℃に加熱し、この温度に保持したまま
２−ブタノール（１６００ｇ）を添加した。得られた懸
濁液を冷却して、濾過した。得られた固体を２−ブタノ
ールで洗浄し、重量が一定となるまで減圧乾燥した。４
７０ｇ（収率８６％）の精製イオパミドールを得た。
【００２９】
【発明の効果】本発明によれば、Ｘ線造影剤として診断
に用いられるイオパミドールを、高純度で効率良く得る
ことができる。
に用いられるイオパミドールを、高純度で効率良く得る
ことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラウディオ ダル サント イタリア 36040 モンティツェロ デェ ファラ ヴィツェンツア，ヴィア パレ ルモ ３
Claims (8)
- 【請求項１】 粗Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニ
ルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス
（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）の溶液を、強
アニオン性樹脂を充填したカラムに流し、水で溶出し、
弱酸の希釈水溶液で溶出して、粗Ｌ−５−（２−ヒドロ
キシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミ
ド）をカラムから分離し、次いで得られた粗生成物を弱
アニオン性樹脂によるクロマトグラフィーに付すことを
特徴とする精製Ｌ−５−（２−ヒドロキシプロピオニル
アミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス
（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）の製造方法。 - 【請求項２】 粗Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニ
ルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス
（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）の溶液が、水
と非プロトン性極性溶媒の混合物の溶液である請求項１
記載の製造方法。 - 【請求項３】 非プロトン性極性溶媒が、ジメチルアセ
トアミドである請求項２記載の製造方法。 - 【請求項４】 強アニオン性樹脂が、重合性支持材料に
結合した第４級アンモニウム基を含む樹脂である請求項
１記載の製造方法。 - 【請求項５】 強アニオン性樹脂が、スチレン−ジビニ
ルベンゼンマトリックスを有する樹脂である請求項１記
載の製造方法。 - 【請求項６】 弱酸の希釈水溶液が、希酢酸水溶液であ
る請求項１記載の製造方法。 - 【請求項７】 弱アニオン性樹脂が、重合性支持材料に
結合したジアルキルアミノ基を含む樹脂である請求項１
記載の製造方法。 - 【請求項８】 弱アニオン性樹脂が、スチレン−ジビニ
ルベンゼンマトリックスを有する樹脂である請求項１記
載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT94A000378 | 1994-03-03 | ||
| ITMI940378A IT1274027B (it) | 1994-03-03 | 1994-03-03 | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07278081A true JPH07278081A (ja) | 1995-10-24 |
| JP4143136B2 JP4143136B2 (ja) | 2008-09-03 |
Family
ID=11368040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04386495A Expired - Lifetime JP4143136B2 (ja) | 1994-03-03 | 1995-03-03 | ヨウ素化造影剤の製造方法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5550287A (ja) |
| JP (1) | JP4143136B2 (ja) |
| AT (1) | AT405052B (ja) |
| BE (1) | BE1007938A3 (ja) |
| CA (1) | CA2143805C (ja) |
| CH (1) | CH689296A5 (ja) |
| CZ (1) | CZ287640B6 (ja) |
| DE (1) | DE19507294B4 (ja) |
| DK (1) | DK171530B1 (ja) |
| ES (1) | ES2105961B1 (ja) |
| FI (1) | FI950977L (ja) |
| FR (1) | FR2716881B1 (ja) |
| GB (1) | GB2287024B (ja) |
| HU (1) | HU216330B (ja) |
| IE (1) | IE950154A1 (ja) |
| IL (1) | IL112718A (ja) |
| IT (1) | IT1274027B (ja) |
| NL (1) | NL194332C (ja) |
| NO (1) | NO304112B1 (ja) |
| PT (1) | PT101665B (ja) |
| SE (1) | SE510124C2 (ja) |
| ZA (1) | ZA951748B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013535435A (ja) * | 2010-07-15 | 2013-09-12 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | 造影剤の製造方法 |
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| AU698623B2 (en) * | 1995-05-23 | 1998-11-05 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride |
| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
| EP0863782B1 (en) * | 1995-12-01 | 2001-08-16 | Mallinckrodt Medical Imaging-Ireland | Reversed phase chromatographic process |
| IT1283319B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-04-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1289519B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1292127B1 (it) * | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la dissalazione di sostanze instabili a ph acidi |
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| US6803485B2 (en) * | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
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| US20110017673A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Endotoxin removal in contrast media |
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| CN115403481A (zh) * | 2022-04-13 | 2022-11-29 | 江苏宇田医药有限公司 | 一种通过离子交换树脂纯化碘海醇的方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4956989A (ja) * | 1972-10-09 | 1974-06-03 | ||
| CH608189A5 (ja) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| EP0365541B1 (en) * | 1987-05-22 | 1992-08-12 | BRACCO S.p.A. | Preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo- or tribromo-benzoic acid derivatives |
| JPH03244380A (ja) * | 1990-02-23 | 1991-10-31 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 精製酵素およびその製造方法 |
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| IT1248741B (it) * | 1991-02-26 | 1995-01-26 | Bracco Spa | Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici |
| IT1254991B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Chemi Spa | Procedimento per la preparazione di glicerofosfolipidi |
| DE10204861B4 (de) * | 2002-02-06 | 2004-01-29 | Wacker Construction Equipment Ag | Luftfederschlagwerk mit elektrodynamisch bewegtem Antriebskolben |
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1994
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-
1995
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| JP2013535435A (ja) * | 2010-07-15 | 2013-09-12 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | 造影剤の製造方法 |
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