CH691304A5 - Verfahren für die Herstellung von Citalopram. - Google Patents

Description

  
 



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung des bekannten antidepressiven Wirkstoffs Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril. 


 Hintergrund der Erfindung 
 



  Citalopram ist ein bekannter antidepressiver Wirkstoff, der nun seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur aufweist: 
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  Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5-HT) Wiederaufnahmeinhibitor, der entsprechend antidepressive Wirkungen aufweist. Die antidepressive Wirkung der Verbindung wurde in verschiedenen Publikationen beschrieben, z.B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295, und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Es wurde ferner offenbart, dass die Verbindung bei der Behandlung von Demenz und cerebrovasculären Krankheiten Wirkungen zeigt, EP-A 474 580. 



  Citalopram wurde erstmals in DE 2 657 013 offenbart, welche US 4 136 193 entspricht. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram  mittels eines Verfahrens und skizziert ein weiteres Verfahren, welches für die Herstellung von Citalopram verwendet werden kann. 



  Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)propyl-chlorid in Anwesenheit von Methylsulfinylmethid als Kondensiermittel reagiert. Das Ausgangsmaterial wurde aus dem entsprechenden 5-Bromoderivat durch Reaktion mit Kupfercyanid hergestellt. 



  Gemäss dem Verfahren, welches nur in allgemeinen Worten skizziert ist, kann Citalopram erhalten werden durch Ringschluss der Verbindung: 
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  in Anwesenheit eines Wasserentfernungsmittels und nachfolgenden Austausch der 5-Bromogruppe mit Cyano unter Verwendung von Kupfercyanid. Das Ausgangsmaterial der Formel II wird aus 5-Bromophthalid mittels zweier aufeinanderfolgender Grignard-Reaktionen erhalten, d.h. mit 4-Fluorophenylmagnesiumchlorid resp. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid. 



  Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenverbindung für die Herstellung von Citalopram wurden in US-Patent Nr. 4 650 884 beschrieben, gemäss welchem eine Zwischenverbindung der Formel 
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  einer Ringschlussreaktion unterzogen wird durch Wasserentfernung mit starker Schwefelsäure, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenverbindung der Formel III wurde hergestellt aus 5-Cyanophthalid mittels zweier aufeinanderfolgender Grignard-Reaktionen, d.h. mit 4-Fluorophenylmagnesiumhalogenid    resp. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid. 



  Weitere Verfahren sind in den internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO 98 019 511, WO 98 019 512 und WO 98 019 153 offenbart. WO 98 019 512 und WO 98 019 513 betreffen Verfahren, in welchen ein 5-Amino-, 5-Carboxy- oder 5-(sek. Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen unterzogen wird, Ringschluss und Umwandlung des entstehenden 1,3-Dihydroisobenzofuranderivats in die entsprechende 5-Cyanoverbindung, d.h. Citalopram. Die internationale Patentanmeldung Nr.

   WO 98 019 511 offenbart ein Verfahren für die Herstellung von Citalopram, worin eine (4-substituierte-2-Hydroxymethylphenyl-(4-Fluorphenyl)methanolverbindung einem Ringschluss unterzogen wird und das gebildete 5-substituierte 1-(4-Fluorophenyl)-1,3-Dihydroisobenzofuran in das entsprechende 5-Cyanoderivat umgewandelt wird, welches mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert wird, um Citalopram zu erhalten. 



  Schliesslich werden in US-Patent Nr. 4 943 590 Verfahren für die Herstellung individueller En antiomeren von Citalopram offenbart, von welchem auch klar wird, dass der Ringschluss der Zwischenverbindung gemäss Formel III über einem labilen Ester mit einer Base ausgeführt werden kann. 



  Unter Bezugnahme auf die obigen Verfahren für die Herstellung von Citalopram erwies sich das Verfahren, welches den Austausch der 5-Bromogruppe mit Cyano umfasst, als im kommerziellen Massstab nicht sehr geeignet, da die Ausbeute sehr tief war, das Produkt unrein war und insbesondere, da es schwierig war, das gebildete Citalopram von der entsprechenden 5-Bromoverbindung abzutrennen. 



  Es wurde nun gefunden, dass Citalopram in hoher Ausbeute als sehr reines Produkt erhalten werden kann, mittels eines neuen katalytischen Verfahrens, in welchem die 5-Bromo- oder 5-Chloro-Gruppe in 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-Fluorophenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran durch 5-Cyano ausgetauscht wird, wodurch die aufwändige Aufarbeitung des alten Cyanidaustauschverfahrens vermieden wird. 


 Zusammenfassung der Erfindung 
 



  Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren für die Herstellung von Citalopram umfassend Reaktion einer Verbindung der Formel IV 
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  worin R Chlor oder Brom ist, mit einer Cyanidquelle, beispielsweise KCN, NaCN oder (R min 4N)CN, worin R min 4 vier Gruppen anzeigt, welche gleich oder verschieden sein können und welche ausgewählt sind aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtkettigem C1-6Alkyl, in Gegenwart eines Nickelkatalysators und Isolieren der entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d.h. Citalopram 
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  als Base oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben. 



  In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung das obige Verfahren, in welchem die Verbindung der Formel IV das S-Enantiomer ist. 



  In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Citalopram hergestellt mittels eines Verfahrens der Erfindung. 



  Durch das Verfahren der Erfindung wird Citalopram als reine Verbindung in hoher Ausbeute erhalten, wodurch die Kosten für die Reinigungsverfahren vermindert werden. Zudem kann die Reaktion in einem geeigneteren Lösungsmittel durchgeführt werden, bei tiefer Temperatur und geringem Überschuss an CN<-> verglichen zum bekannten Cyano-Austauschverfahren. Das Verfahren hat Vorteile in Bezug auf die Umwelt, da es nur geringe Mengen belastenden Materials verwendet. Schliesslich liefert dieses Ver fahren ein verbessertes kristallines Produkt, welches einfache Umwandlung in die gewünschten Salze ermöglicht. 



  Die verwendete Cyanidquelle kann jede verwendbare Quelle sein. Bevorzugte Quellen sind KCN, NACN oder (R min 4N)CN worin R min 4 wie oben definiert ist. Die Cyanidquelle wird in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss verwendet, vorzugsweise werden 1-2 Equivalente pro Equivalent Ausgangsmaterial der Formel IV verwendet. R min 4N<+> kann geeigneterweise (Bu)4N min  sein. Die Cyanidverbindung ist vorzugsweise NaCN oder KCN oder Zn(CN)2. 



  Der Nickelkatalysator kann jeder geeignete Ni(0) oder Ni(II) enthaltender Komplex sein, welcher als Katalysator wirkt, wie Ni(PPh3)3, ( sigma -Aryl)-Ni(PPh3)3Cl etc. Die Nickelkatalysatoren und deren Herstellung ist in WO 96/11 906, EP-A-613 720 oder EP-A-384 392 beschrieben. 



  In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion in Anwesenheit einer katalytischen Menge an Cu<+> oder Zn<2><+> durchgeführt. 



  In einer speziell bevorzugten Ausführungsform wird ein Nickel(0)-Komplex vor der Cyanierungsreaktion durch Reduktion eines Nickel(II)-Vorläufers wie NiCl2 oder NiBr2 durch ein Metall, wie Zink, Magnesium oder Mangan in Anwesenheit eines Überschusses an Komplexierungsliganden, vorzugsweise Triphenylphosphin, in situ hergestellt. 



  Der Nickelkatalysator wird geeigneterweise in einer Menge von 0.5-10, vorzugsweise 2-6, speziell bevorzugt etwa 4-5 Mol.-% verwendet. 



  Katalytische Mengen von Cu<+> resp. Zn<2><+> meint stöchiometrische Mengen wie 0.5-5, vorzugsweise 1-3 Eq.%. Jede geeignete Quelle für Cu<+> und Zn<2><+> kann verwendet werden. Cu<+> wird vorzugsweise in der Form von CuI verwendet und Zn<2><+> wird geeigneterweise als Zn(CN)2-Salz verwendet oder in situ durch Reaktion einer Nickel(II)-Verbindung unter Verwendung von Zink gebildet. 



  In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R Chlor. 



  In einer speziell bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung der Formel IV, worin R gleich Cl ist, mit NaCN oder KCN in Anwesenheit von Ni(PPh3)3 reagiert, welches vorzugsweise wie oben beschrieben in situ hergestellt wird. 



  Das Zwischenprodukt der Formel IV, worin R gleich Brom oder Chlor ist, kann aus Bromo- resp. Chlorophthalin, wie in DE 2 657 013 und der entsprechenden US 4 136 193 beschrieben, hergestellt werden. 



  Die Reaktion kann in irgendeinem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise Acetonitril, Propionitril, THF und Ethylacetat. 



  Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel, etc. sind übliche Bedingungen für solche Reaktionen und können von einem Fachmann einfach festgestellt werden. 



  Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann als freie Base oder als ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet, welche mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Beispielhaft für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Zinnsäure, Citraconsäure, Asparginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure, sowie die 8-Halotheophylline, z.B. 8-Bromotheophyllin.

   Beispielhaft für solche Salze anorganischer Säuren sind jene mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäuren. 



  Die Säureadditionssalze der Verbindungen können mittels auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren hergestellt werden. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,  wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Konzentrieren und Kühlen, oder mit einem Überschuss der Säure in einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wodurch sich das Salz spontan abtrennt, zur Reaktion gebracht. 



  Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z.B. oral in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirups, oder parenteral in Form üblicher steriler Lösungen für die Injektion. 



  Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können mittels konventioneller Verfahren des Stands der Technik hergestellt werden. Beispielsweise können Tabletten durch Mischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsmitteln und/oder Verdünnungsmitteln und anschliessendem Komprimieren der Mischung in einer üblichen Tablettierungsmaschine hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummi und Ähnliches. Irgendwelche anderen Hilfsstoffe oder farbgebende Additive, Aromen, Konservierungsmittel etc. können verwendet werden, vorausgesetzt dass sie mit den Wirkstoffen verträglich sind. 



  Lösungen für die Injektion können hergestellt werden durch Lösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels für die Injektion, vorzugsweise steriles Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Abfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen. Jedes geeignete Additiv, das üblicherweise auf dem Fachgebiet verwendet wird, kann zugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsstoffe, Antioxidantien etc. 


 Beispiele 
 



  Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher veranschaulicht. 


 Beispiel 1
 Citalopramoxalat 
 



  Eine Mischung von NiCl2 (0.077 g, 0.006 Mol) und Triphenylphosphin (0.63 g, 0.0024 Mol) in Acetonitril (50 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss während 45 Min. erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde Zinkpulver (0.39 g, 0.006 Mol) zugegeben und während 15 Minuten gerührt, bevor eine Lösung von 1-(4 min -Fluorophenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-Chlorphthalan (5.0 g, 0.015 Mol) in Acetonitril (25 ml) zugegeben wurde. Nach Rühren während weiteren 10 Minuten wurde NaCN (0.32 g, 0.0065 Mol) zugegeben und die Reaktion am Rückfluss über Nacht erhitzt, gekühlt, mit Diethylether verdünnt, und dann durch Celit filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton (50 ml) gelöst und eine Lösung von Oxalsäure (1.35 g, 0.015 Mol) in Aceton 10 ml) wurde unter Rühren zugegeben.

   Das Citalopram Oxalat wurde mittels Filtration isoliert, dann aus Ethanol umkristallisiert und im Vakuum zu reinem Citalopram, Oxalat (3.4, 55%) getrocknet. 

Claims (13)

1. Ein Verfahren für die Herstellung von Citalopram umfassend zur Reaktion bringen einer Verbindung der Formel IV EMI10.1 worin R gleich Cl oder Br ist mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Nickelkatalysators und Isolieren der entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d.h. Citalopram EMI10.2 als Base oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

2. Das Verfahren gemäss Anspruch 1, worin R gleich Chlor ist.

3. Das Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Cyanidquelle KCN, NaCN, Zn(CN)2 oder (R min 4N)CN ist, wobei R min 4 vier Gruppen anzeigt, welche gleich oder verschieden sein können und welche ausgewählt sind aus Wasserstoff und geradkettigen oder verzweigtkettigem C1-6-Alkyl.

4. Das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, worin die Cyanidquelle NaCN oder KCN ist.

5.

Das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, worin der Nickelkatalysator Ni(PPh3)3 oder ( sigma -Aryl)-Ni(PPh)2Cl ist.

6. Das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-5, worin der Nickelkatalysator ein Nickel(0)Komplex ist, der vor der Cyanierungsreaktion durch Reduktion eines Nickel(II)-Precursors wie NiCl2 durch ein Metall, wie Zink, Magnesium oder Mangan in Anwesenheit eines Überschusses an Komplexierungsliganden in situ hergestellt worden ist.

7. Das Verfahren gemäss Anspruch 6, worin der Nickel(II)Precursor NiCl2 ist, das Metall Zink ist und die Komplexierungsliganden Triphenylphosphin sind.

8. Das Verfahren gemäss Anspruch 1, worin eine Verbindung der Formel IV, worin R gleich Cl ist, mit NaCN oder KCN in Anwesenheit eines Ni(PPh3)3-Katalysators zur Reaktion gebracht wird.

9.

Das Verfahren gemäss Anspruch 8, worin das Ni(PPh3)3 vor der Cyanierungsreaktion durch Reduktion von NiCl2 mit Zink, in Anwesenheit eines Überschusses an Komplexierungsligand Triphenylphosphin in situ hergestellt worden ist.

10. Das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-9, worin die Reaktion in Anwesenheit einer katalyti schen Menge an Cu<+>, vorzugsweise in Form von CuI, ausgeführt wird.

11. Das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-9, worin die Reaktion in Anwesenheit einer katalytischen Menge von Zn<2><+> durchgeführt wird.

12. Das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-11, worin die Verbindung der Formel IV das S-Enantiomer ist.

13. Eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Citalopram hergestellt mittels des Verfahrens gemäss einem der Ansprüche 1-12.