CH97799A - Process for the preparation of ergotamine formate. - Google Patents

Process for the preparation of ergotamine formate.

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CH97799A
CH97799A CH97799DA CH97799A CH 97799 A CH97799 A CH 97799A CH 97799D A CH97799D A CH 97799DA CH 97799 A CH97799 A CH 97799A
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ergotamine
marked
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man
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German (de)
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Sandoz Chemische Fabri Vormals
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Chem Fab Vormals Sandoz
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  

  Verfahren zur Darstellung von     Ergotaminforniiat.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein Verfahren zur     Darstellung    des bisher  noch unbekannten     Ergotaminformiates.    Als  Ausgangsmaterial kann man sowohl die reine  Base, z. B. ihre Kristallisation aus wasserhal  tigem Aceton, wie sie in Patent Nr. 86321  erwähnt ist, oder ein     ergotaminreiches        Al-          kaloidrohpro,dukt    verwenden und in letzterem  Fall die Salzbildung zur Abtrennung des     Er-          gotamins    von     Begleitstoffen    verwenden.  



  Das Verfahren zur Darstellung von     Ergo-          taminformiat    beruht darauf,     dass    man auf  das Alkaloid eine .ausreichende Menge von  Ameisensäure nach Art der Salzbildung ein  wirken lässt.  



  Zur Darstellung von     Ergotaminformiat     in fester kristallisierter Form löst     m.a.n    die  freie Base zweckmässig in mit Wasser misch  baren, indifferenten, organischen Lösungs  mitteln, wie Alkohol oder Holzgeist auf und  fügt hierauf die     Ameisensäure    zu, worauf die  kristallinische Ausscheidung von     Ergotamin-          formiat    einsetzt, oder man fällt das Salz aus  einer Lösung des     Ergotamins    in mit Wasser  nicht mischbaren     organischen    Lösungsmitteln,  wie Äther, Chloroform, Benzol, indem man    vorsichtig verdünnte Ameisensäure so lange  zusetzt, als eine Fällung entsteht.

   Man kri  stallisiert darauf die     abfiltrierte    amorphe  Fällung aus einem geeigneten Lösungsmittel,  z. B. Holzgeist.     Ergotaminformiat    bildet  schöne     Kristallisationsverbin.dungen    mit or  ganischen Lösungsmitteln, z. B.     Methyl-    und       Athylalkohol.     



  Zur Darstellung von     Ergotaminformiat    in  wässerigen Lösungen, sowohl reinen als auch  solchen, denen Konservierungsmittel, wie Al  kohol und Glyzerin, zugesetzt sind, fügt man  dem     Lösungsmittel    die ausreichende Menge  Ameisensäure: zu und versetzt die so ver  dünnte Säure mit einer konzentrierten Lö  sung .der     Ergotaminbase    in einem organischen  Lösungsmittel, z. B. Alkohol.  



  Wie die freie Base, so erleiden auch     Er-          gotaminformiat    und seine Lösungen nament  lich am Licht durch Luftsauerstoff     o-,-,y:da-          tive    Veränderungen unter Gelb- und Braun  färbung.

   Man vermeidet dieselben, indem man  bei der Herstellung und bei der Aufbewah  rung von     Ergotaminformiat    und seiner Lö  sungen, insbesondere beim Bereiten und Ab  füllen von Injektionslösungen, unter Verwen-    
EMI0002.0001     
  
    durrb <SEP> geeigneter <SEP> sauerstoffreier <SEP> Gase, <SEP> wie
<tb>  Stickstoff <SEP> und <SEP> Kohlendioxyd, <SEP> :den <SEP> Luftzutritt
<tb>  verhindert.
<tb>  <I>Beispiel:</I>
<tb>  <B>1,0</B> <SEP> gr <SEP> Ergotamin <SEP> wird <SEP> in <SEP> J <SEP> ciri@l <SEP> warmem
<tb>  Alkohol <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> 0,08 <SEP> -r
<tb>  Ameisensäure, <SEP> in <SEP> etwas <SEP> Alkohol <SEP> geltisi, <SEP> ver  setzt. <SEP> Beim <SEP> Erkalten <SEP> beginnt <SEP> bald <SEP> eine <SEP> reich  Ii:

  che <SEP> Kristallisation <SEP> von <SEP> Ergotaminformiat
<tb>  in <SEP> riieist <SEP> zii <SEP> Drusen <SEP> gruppierten <SEP> glänzenden
<tb>  rhombiscilien <SEP> Tä <SEP> felchen, <SEP> die <SEP> durch <SEP> starkes
<tb>  Abkühlen <SEP> vermehrt. <SEP> wird. <SEP> Abgesaugt <SEP> und
<tb>  kurz <SEP> mit <SEP> etwas <SEP> Alkohol <SEP> und <SEP> Äther <SEP> naclibe  lvaschen, <SEP> verliert <SEP> das <SEP> Salz <SEP> bis <SEP> zur <SEP> Gewichts..
<tb>  konsta-nz <SEP> etwa- <SEP> 6 <SEP>  ,ö <SEP> @iristallösungs.nittel <SEP> und
<tb>  W(-ist <SEP> dann <SEP> einen <SEP> Stickstoffgehalt <SEP> von <SEP> etwa
<tb>  11a1 <SEP>  G <SEP> rinf. <SEP> Da <SEP> das <SEP> Kristallösungsmittel
<tb>  wclbsi:

   <SEP> im <SEP> Ilocliv <SEP> alcuum <SEP> in <SEP> der <SEP> Wä <SEP> rrne <SEP> nur
<tb>  1 < i-ir-@@:sanr <SEP> vollständig <SEP> entweicht, <SEP> anderseits
<tb>  aber <SEP> hei <SEP> langem <SEP> Trocknen <SEP> in <SEP> der <SEP> -Wärme
<tb>  <B>(</B>z. <SEP> B. <SEP> <B>80</B> <SEP> bis <SEP> 1.00 <SEP> ' <SEP> C) <SEP> bereits <SEP> Ameisensäure
<tb>  abrlisoziiert, <SEP> so <SEP> ergeben <SEP> die <SEP> :@nalseri <SEP> leicht
<tb>  etw;is <SEP> schwankende <SEP> Werte.



  Process for the preparation of ergotamine form. The present invention relates to a method for the preparation of the previously unknown ergotamine formate. The starting material can be either the pure base, e.g. B. their crystallization from water-containing acetone, as mentioned in patent no. 86321, or use an ergotamine-rich alkaloid raw product and in the latter case use the salt formation to separate the ergotamine from accompanying substances.



  The process for the preparation of ergotamine formate is based on allowing a sufficient amount of formic acid to act on the alkaloid in the manner of salt formation.



  To prepare ergotamine formate in solid crystallized form, the free base is expediently dissolved in water-miscible, inert, organic solvents, such as alcohol or wood spirit, and the formic acid is then added, whereupon the crystalline precipitation of ergotamine formate begins, or one the salt is precipitated from a solution of ergotamine in water-immiscible organic solvents, such as ether, chloroform, benzene, by carefully adding dilute formic acid as long as a precipitate is formed.

   One kri installed thereupon the filtered amorphous precipitate from a suitable solvent, eg. B. Wood Spirit. Ergotamine formate forms beautiful crystallization compounds with organic solvents such. B. methyl and ethyl alcohol.



  To prepare ergotamine formate in aqueous solutions, both pure and those to which preservatives such as alcohol and glycerine have been added, a sufficient amount of formic acid is added to the solvent and a concentrated solution is added to the diluted acid Ergotamine base in an organic solvent, e.g. B. Alcohol.



  Like the free base, ergotamine formate and its solutions also undergo o -, -, y: dative changes with yellow and brown coloration when exposed to light due to atmospheric oxygen.

   The same can be avoided by using in the production and storage of ergotamine formate and its solutions, in particular in the preparation and filling of injection solutions,
EMI0002.0001
  
    durrb <SEP> suitable <SEP> oxygen-free <SEP> gases, <SEP> like
<tb> nitrogen <SEP> and <SEP> carbon dioxide, <SEP>: the <SEP> air admission
<tb> prevented.
<tb> <I> Example: </I>
<tb> <B> 1.0 </B> <SEP> gr <SEP> Ergotamine <SEP> is <SEP> in <SEP> J <SEP> ciri @ l <SEP> warm
<tb> Alcohol <SEP> dissolved <SEP> and <SEP> the <SEP> solution <SEP> with <SEP> 0.08 <SEP> -r
<tb> formic acid, <SEP> in <SEP> some <SEP> alcohol <SEP> gelisi, <SEP> offset. <SEP> When <SEP> cools down <SEP>, <SEP> soon begins <SEP> a <SEP> range Ii:

  che <SEP> crystallization <SEP> of <SEP> ergotamine formate
<tb> in <SEP> riieis <SEP> zii <SEP> drusen <SEP> grouped <SEP> shiny
<tb> rhombiscilien <SEP> tabs <SEP> felchen, <SEP> the <SEP> through <SEP> strong
<tb> cooling down <SEP> increased. <SEP> will. <SEP> Extracted <SEP> and
<tb> briefly <SEP> with <SEP> some <SEP> alcohol <SEP> and <SEP> ether <SEP> naclibe, <SEP> loses <SEP> the <SEP> salt <SEP> to <SEP> for <SEP> weight ..
<tb> Konsta-nz <SEP> about- <SEP> 6 <SEP>, ö <SEP> @ iristallösungs.nittel <SEP> and
<tb> W (-is <SEP> then <SEP> a <SEP> nitrogen content <SEP> of <SEP> approximately
<tb> 11a1 <SEP> G <SEP> rinf. <SEP> Da <SEP> the <SEP> crystal solvent
<tb> wclbsi:

   <SEP> in <SEP> Ilocliv <SEP> alcuum <SEP> in <SEP> the <SEP> Wä <SEP> rrne <SEP> only
<tb> 1 <i-ir - @@: sanr <SEP> completely <SEP> escapes, <SEP> on the other hand
<tb> but <SEP> hot <SEP> long <SEP> drying <SEP> in <SEP> the <SEP> heat
<tb> <B> (</B> e.g. <SEP> e.g. <SEP> <B> 80 </B> <SEP> to <SEP> 1.00 <SEP> '<SEP> C) <SEP> already <SEP> formic acid
<tb> disconnected, <SEP> so <SEP> results in <SEP> the <SEP>: @nalseri <SEP> easily
<tb> sth; is <SEP> fluctuating <SEP> values.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: EMI0002.0002 Verfahren <SEP> zur <SEP> Darstellung <SEP> von <SEP> Erbota rninforrniat, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> class <SEP> man <tb> auf <SEP> Er, <SEP> otainin <SEP> eine <SEP> ausreiehencle <SEP> Menge <SEP> voll <tb> Ameisensäure <SEP> nach <SEP> Art. <SEP> der <SEP> Salzbildung <SEP> ein -#virl:eri <SEP> lässt. <SEP> Ergotaminformiat <SEP> bildet <SEP> mit <tb> @@ecigneten <SEP> oro,a.nischen <SEP> Lösungsmitteln <SEP> schöne <tb> Iiristallisritionsverbindungen: <SEP> es <SEP> erleidet <SEP> wie <tb> die <SEP> freie <SEP> Base <SEP> durch <SEP> Luftsa.uentoff. <SEP> n <SEP> ament lielr <SEP> am <SEP> Liclrt, <SEP> leicht- <SEP> oxvdative <SEP> Verä <SEP> nderun gen <SEP> unter <SEP> Gelb- <SEP> und <SEP> Braunfärbung. PATENT CLAIM: EMI0002.0002 Method <SEP> for <SEP> representation <SEP> of <SEP> hereditary information, <SEP> characterized by <SEP>, <SEP> class <SEP> man <tb> on <SEP> Er, <SEP> otainin <SEP> a <SEP> sufficient <SEP> amount <SEP> full <tb> Formic acid <SEP> according to <SEP> Art. <SEP> of <SEP> salt formation <SEP> - # virl: eri <SEP> allows. <SEP> Ergotamine formate <SEP> forms <SEP> with <tb> @@ ecigneten <SEP> oro, a.niche <SEP> solvents <SEP> beautiful <tb> Iiristallisritionsverbindungen: <SEP> it <SEP> suffers <SEP> like <tb> the <SEP> free <SEP> Base <SEP> through <SEP> Luftsa.uentoff. <SEP> n <SEP> ament lielr <SEP> am <SEP> Liclrt, <SEP> easy- <SEP> oxidative <SEP> changes <SEP> changes <SEP> under <SEP> yellow- <SEP> and < SEP> brown color. EMI0002.0003 UNTERANSPRüCHE: <tb> 1. <SEP> Verfahren <SEP> bemäss <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <tb> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> als <SEP> Ausgangsma terial <SEP> reines <SEP> Erbotainin <SEP> verwendet. <tb> 2. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <tb> gekennzeichnet, <SEP> da.ss <SEP> man <SEP> als <SEP> Au <SEP> sgangsma terial <SEP> ein <SEP> ergotaminreiches <SEP> Alkaloidrolrpro dukt <SEP> verwendet. <tb> <I>.</I> <SEP> ahren <SEP> gemäss <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <tb> <I>3</I> <SEP> Verf, <SEP> <B>Z,</B> <tb> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> zur <SEP> Dar: EMI0002.0003 SUBClaims: <tb> 1. <SEP> method <SEP> according to <SEP> patent claim, <SEP> thereby <tb> marked, <SEP> that <SEP> is used <SEP> as <SEP> starting material <SEP> pure <SEP> erbotainin <SEP>. <tb> 2. <SEP> method <SEP> according to <SEP> patent claim, <SEP> thereby <tb> marked, <SEP> da.ss <SEP> one <SEP> uses an <SEP> ergotamine-rich <SEP> alkaloid product <SEP> as <SEP> Au <SEP> raw material <SEP>. <tb> <I>. </I> <SEP> ahren <SEP> according to <SEP> patent claim, <SEP> thereby <tb> <I> 3 </I> <SEP> Verf, <SEP> <B> Z, </B> <tb> marked, <SEP> that <SEP> man <SEP> to <SEP> Dar: siellun2 <tb> von <SEP> Ergotaminformiat <SEP> in <SEP> fester <SEP> kristalli sierter <SEP> Form <SEP> die <SEP> freie <SEP> Base <SEP> in <SEP> mit <SEP> Zaser <tb> inischba.ren, <SEP> indifferenten, <SEP> organischen <SEP> T@A sungsmitteln <SEP> auflöst <SEP> und <SEP> hierauf <SEP> durch <tb> Zufügen <SEP> der <SEP> Ameisensäure <SEP> die <SEP> kristallini sche <SEP> Ausscheirlun- <SEP> voll <SEP> Er;-otaminformiai <tb> bewirkt. <tb> 1. <SEP> Verfahren <SEP> gem:iss <SEP> Patentanspruch, <SEP> cla <SEP> durch <tb> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> zur <SEP> Darstellung <tb> des <SEP> Ergotaminfornriates <SEP> in <SEP> wässeriger <SEP> Lti.. <tb> sung <SEP> .dem <SEP> Lösungsmittel <SEP> die <SEP> ausreichende <tb> Menge <SEP> Ameisensäure <SEP> zusetzt: siellun2 <tb> of <SEP> ergotamine formate <SEP> in <SEP> solid <SEP> crystallized <SEP> form <SEP> the <SEP> free <SEP> base <SEP> in <SEP> with <SEP> Zaser <tb> inischba.ren, <SEP> indifferent, <SEP> organic <SEP> T @ A ssolvents <SEP> dissolves <SEP> and <SEP> then <SEP> <tb> Add <SEP> to the <SEP> formic acid <SEP> the <SEP> crystalline <SEP> separation- <SEP> full <SEP> Er; -otaminformiai <tb> causes. <tb> 1. <SEP> method <SEP> according to: iss <SEP> patent claim, <SEP> cla <SEP> through <tb> marked, <SEP> that <SEP> man <SEP> for <SEP> representation <tb> of the <SEP> Ergotamine Formation <SEP> in <SEP> aqueous <SEP> Lti .. <tb> solution <SEP> .dem <SEP> solvent <SEP> the <SEP> sufficient <tb> Amount of <SEP> formic acid <SEP> adds: <SEP> und <SEP> die <SEP> so <tb> verdünnte <SEP> Säure <SEP> mit <SEP> einer <SEP> horizi-ni-rierieii <tb> Lösung <SEP> des <SEP> Er-otamins <SEP> in <SEP> einem <SEP> organi sehen <SEP> Lösungsmittel <SEP> versetzt. <tb> 5. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentanspruch. <SEP> claclrti,di <tb> gekennzeichnet. <SEP> dass <SEP> man <SEP> die <SEP> ozv@lative <tb> Veränderung <SEP> beim <SEP> Herstellen <SEP> und <SEP> Aufbe wahren <SEP> vonrgoti.minformiat <SEP> und <SEP> seiner <tb> Lösungen <SEP> infolge <SEP> der <SEP> Einwirkun- <SEP> von <tb> Luftsauerstoff <SEP> vermeidet, <SEP> indem <SEP> man <SEP> unt-r <tb> Z'erwendunL, <SEP> @ecigneter <SEP> sa-Llerstoffreier <tb> Cra.se <SEP> den <SEP> :fuftziiir@itt <SEP> verhindert. <SEP> and <SEP> the <SEP> so <tb> diluted <SEP> acid <SEP> with <SEP> a <SEP> horizi-ni-rierieii <tb> Solution <SEP> of <SEP> Erotamine <SEP> in <SEP> an <SEP> organic <SEP> solvent <SEP> mixed. <tb> 5. <SEP> method <SEP> according to <SEP> patent claim. <SEP> claclrti, di <tb> marked. <SEP> that <SEP> man <SEP> the <SEP> ozv @ lative <tb> Change <SEP> when <SEP> production <SEP> and <SEP> keep <SEP> vonrgoti.minformiat <SEP> and <SEP> its <tb> Solutions <SEP> as a result of <SEP> the <SEP> action- <SEP> of <tb> Avoid atmospheric oxygen <SEP>, <SEP> by <SEP> and <SEP> below <tb> Z'erwendunL, <SEP> @ecigneter <SEP> sa-llerstofffreier <tb> Cra.se <SEP> the <SEP>: fuftziiir @ itt <SEP> prevents.
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