CN1119829A - 含有3-o-脱酰基单磷酰脂a的疫苗制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了含有小颗粒3-O-脱酰基单磷酰脂A的新型疫苗制剂。具体地说，这种颗粒小于120nm。这种疫苗制剂具有优越的免疫学性质。

Description

含有3-O脱酰基单磷酰 脂A的疫苗制剂
本发明涉及新的疫苗制剂及其制备方法和它们在治疗上的应用。
3-O-脱酰基单磷酰脂A(或3脱-O-酰基单磷酰脂A)以前被称为3D-MPL或d3-MPL，以表明还原末端葡糖胺的位置3是脱-O-酰基的。制备方法请参阅GB2220211 A。从化学角度来说，它是具有4、5或6酰基的链的3-脱酰基单磷酰脂A的混合物。在本文里3D-MPL(或d3-MPL)一词缩写成MPL，因为“MPL”是Ribi Immunochem.，Monata的注册商标，Ribi使用它来明确表明他们的3-O-脱酰基单磷酰脂A这一产品。
GB 2220211A提到以前使用的肠杆菌脂多糖(LPS)的内毒性降低而其免疫原性仍保留。然而GB 2220211仅引用了与细菌(革兰氏阴性)系统有关的这些发现。没有提及MPL的颗粒大小。事实上已知的3-O-脱酰基单磷酰脂A的颗粒大小超过500nm。
WO 92/16231公开了含有单纯性庖疹病毒糖蛋白gD或其免疫性片段与3-脱酰基单磷酰脂A联合的疫苗制剂。也未提及3-脱酰基单磷酰脂A的颗粒大小。
WO 92/06113公开了含有HIV gp 160或其衍生物，如gp 120与3-脱酰基单磷酰脂A联合的疫苗制剂。没有提及MPL的颗粒的大小。
本发明提供了一种疫苗制剂，其含有一种抗原与3-O-脱酰基单磷酰脂A(本文缩写成MPL)的联合和适当的载体，其中MPL的颗粒大小是“小的”，一般来说制备时不超过120nm。
这种配方适合于很大范围内的单价或多价疫苗。
令人惊奇地发现，根据本发明的疫苗制剂特别具有本文描述的优点。特别是这种配方具有很高的免疫原性。另外，也能保证佐剂的消毒效果，因为可将该产品进行过滤消毒。当与氢氧化铝一起配制时，“小的”MPL具有另一优点，因为MPL与氢氧化铝和抗原一起相互作用形成一个单一体。
在本发明的一个实施方案中，抗原是病毒抗原，如针对肝炎病毒感染的抗原(甲、乙、丙、丁或戊型肝炎)，或如下文描述的疱疹感染(HSV-1或HSV-2)。关于当前肝炎疫苗的综述，包括一些关键性的参考资料，可参阅1990年5月第12期Lancet杂志1142页(A.L.W.F.Eddleson教授)。也可参阅“Viral Hepatitis and LiverDisease”(Vyas，B.N.，Dienstag，J.L.，and Hoofnagle，J.H.，eds，Grune and Stratton，Inc.(1984)和“Viral Hepatitis andLiver Disease”(Proceedings of the 1990 InternationalSymposium，eds F.B.Hollinger，S.M.Lemon and H.Margolis，Published by Williams and Wilkins)。有关HSV-1和HSV-2的资料可参阅WO 92/16231。
甲型肝炎病毒(HAV)感染是一个普遍问题，但已有进行群体免疫所用的疫苗，如“Havrix”产品(SmithKline Beecham Biolog-icals)。该产品是一种从HAV的HM-175品系中得到的杀死的减毒疫苗[见“Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A”F.E.Andre，A Hepburn和E.D′Hondt著，Prog.med.Virol.，Vol 37，第72-95页(1990)，和由SmithKline Beecham Biologicals(1991)发表的Havrix”产品专著]。
Flehmig等(loc cit.，第56-71页)已综述了甲肝的临床医学、病毒学、免疫学和流行病学。并讨论了开发抗御这种普通病毒感染的疫苗的方法。
如本文所用，“HAV抗原”的意思是指能够刺激人体产生中和HAV的抗体的任何抗原。该HAV抗原可包括活的减毒的病毒颗粒或灭活的减毒病毒颗粒或可能是HAV外壳或HAV病毒蛋白(该蛋白可通过DNA重组技术很容易地获得)。
乙肝病毒(HBV)感染是一个普遍问题，但已有用于群体免疫的疫苗，如：产品“Engenix B”(SmithKline Beecham Plc)它可通过基因工程技术获得。
有关乙肝表面抗原(HBsAg)的制备方法文献已详细记载。如Harford等，Develop.Biol.Stardard 54，125页(1983)；Gregg等Biotechnology，5，479页(1987)；EP-A-0226846；EP-A-0299108和其中的参考文献。
如本文所用，“乙肝表面抗原”或“HBsAg”包括能显示出HBV表面抗原的抗原性的任何HBsAg抗原或它的片役。读者将会看到，除了HBsAg S抗原的226个氨基酸序列外(见Tiollais等，Nature，317，489(1985)和其中的文献)，在此所述的HBsAg，如果需要，包括以上参考文献和EP-A-0278940描述的全部或部分S序列前体。特别是，该HBsAg可含有一氨基酸序列的多肽，该氨基酸序列含有与ad血清型乙肝病毒开放阅读框架有关的HBsAg L-蛋白的12-52残基、随后的133-145残基和随后的175-400残基(该多肽被称为L*，见EP 0414374)。本发明范围内的HBsAg也可包括EP 0198474(Endotronics)描述的pre S1-pre S2-S多肽，或它们的类似物，如EP 0304578(Mc Cormick和Jones)所述。本文所述的HBsAg也可表示突变子，如WO 91/14703或欧洲专利申请公开NO.0511855 A1描述的“逃跑突变(escape mutant)”特别是其中的145位甘氨酸由精氨酸替代的HBsAg。
通常HBsAg是颗粒状。该颗粒可以只含有S蛋白，或者是复合颗粒，如(L*，S)，其中L*如上文所定义，S指HBsAg的S蛋白。所说的颗粒是以酵母里所表达的那种形式。
单纯性疱疹病毒糖蛋白D位于病毒外壳，也存在于感染细胞的胞浆内(Eisenberg R.J.等，J.of Virol.(1980)35：428-435)。它由393氨基酸组成，包括一个信号肽，分子量约为60KD。在所有的HSV外壳糖蛋白中，它是表述最多的(Cohen等，J.Virology，60：157-166)。已知在体内它在病毒吸附到细胞膜的过程中起着关键性作用。此外，已证明糖蛋白D在体内能诱导中和抗体的产生(Eing等，J.Med.Virology 127：59-65)。然而，潜伏的HSV2病毒能再次被激活，导致病情复发，即使在病人血清中有高滴度的中和抗体存在。因此，很显然单纯的诱导中和抗体的能力不足以有效地控制该疾病。
在本发明的疫苗制剂中最好使用哺乳细胞分泌的成熟的重组截断糖蛋白D(rgD2t)或等效蛋白。等效蛋白包括来自于HSV-1的糖蛋白gD。
确切地说，rgD2t是一个308个氨基酸的HSV-2糖蛋白D，它含有天然糖蛋白的从1至306个氨基酸，另外在其截断的蛋白质的C末端再加上一个天冬酰胺和一个谷氨酰胺。这种形式的蛋白质包含信号肽，信号肽被切除后产生一个成熟的含有283个氨基酸的蛋白质。在Genentech′s European patent EP-B-139417和Science  222第524页，和1984年6月的Biotechnology第527页里描述了在中国仓鼠卵巢细胞产生这种蛋白质。当与根据本发明的小的MPL组合配制疫苗时，该疫苗与已知的rgD2t疫苗相比具有更好的治疗潜力。
虽然某些实验性和商品疫苗具有很好的效果，但都认为一种理想的疫苗不仅需要刺激产生中和抗体，而且还需要尽可能有效地刺激产生由T-细胞介导的细胞免疫。
本发明的疫苗制剂的一个特别的优点就是，即使抗原在极低剂量的情况下也能有效地诱导保护性免疫。
他们对初次和再次感染提供了很好的保护，并有效地刺激特异的体液的(中和抗体)和效应细胞介导的(DTH)免疫应答。
为了制备小颗粒(一般不超过120nm)的3-O-脱酰基单磷酰脂A，可按照GB 2220211描述的过程得到已知的3D-MPL(或可购于Ribi Immunochem的较大颗粒的商品MPL)，然后用超声波处理该产品，直至悬浮液变清。可通过下面描述的动态光散射方法估计颗粒大小。在与氢氧化铝一起配制后为了保持MPL大小在100nm左右，可加入抗原和缓冲液，Tween 80或山梨糖醇。在这种条件下，已知在磷酸缓冲液存在时MPL不会凝集，如没有这些，在配制过程中凝集就会发生。通过这样做，最终配方被进一步限定，并具体化。同样已经知道在这些条件下，MPL还会与氢氧化铝和抗原相互作用形成单一体。
清澈的MPL溶液构成了本发明的一方面，该溶液通过滤膜而消毒。
颗粒大小最好在60-120nm的范围内。
最好的颗粒大小为100nm以下。
如上所定义的MPL每一剂量的量一般为10-200μg，最好为25-50μg，其中抗原的量在每一剂量中为2-50μg范围或更多。本发明的疫苗配方可以进一步含有其它的免疫刺激物，在一优选的实施方案中，本发明的疫苗可含有QS21(有时被称为QA21)。这是皂角苷的高效液相层析分离的一部分，皂角苷是从一种树(QuillazaSaponaria Molina)的树皮中提取的，其生产方法公开于美国专利5057540。
可选择的载体可以是在水中乳化的油脂载体，或氢氧化铝(氢氧化铝盐)。
水中乳化的非毒性油最好是在水相载体中含有非毒性油(如角鲨烯)和乳化剂(如Tween 80)。该水相载体可以是磷酸盐缓冲液。
该疫苗配方最好含有能诱导抗人或动物病原体免疫反应的抗原或抗原制剂，该抗原或抗原制剂来自于HIV-1(如gP 120或gp 160，见WO 92/06113和其中的参考资料)、疱疹病毒(如gD或它的衍生物或如ICP27的来自于HSV-1或HSV-2的立即早期蛋白(ImmediateEarly protein))，来自于人巨细胞病毒的gB(或它的衍生物)，或来自于水痘带状疱疹病毒的gpI、II、或III，或来自于肝炎病毒(如乙肝病毒)，或来自于其它病毒病原体(如呼吸道合胞体病毒，人乳头瘤病毒或流感病毒)，或抗细菌性病原体(如沙门氏菌属，奈瑟氏菌属，包柔氏螺旋体属(如OspA或OspB或它们的衍生物))，或衣原体(Chlamydia)或博代氏杆菌属(如P.69，PT和FHA)，或抗寄生虫(如疟原虫或弓形体)。本发明的疫苗配方可含有肿瘤抗原，抗肿瘤疫苗是很有用的。
本发明的一个实施方案是HAV抗原(如在Havrix中)与MPL和氢氧化铝的混合物，如下所述。
本发明的另一个实施方案是HB病毒表面抗原(HBsAg)(如在Engerix-B中)与MPL和氢氧化铝的混合物，如下所述。
本发明的另一个特殊实施方案是如(L*，S)颗粒的HBSAg抗原(如上面所定义)，与MPL和氢氧化铝的混合物。
根据本发明可制备甲肝、乙肝联合疫苗。
根据本发明的另一实施方案是含有截断的成熟糖蛋白D(rgD2t)或如上所述的等效蛋白的配方。本发明的又一个实施方案是含有来自于包柔氏螺旋体属的burgdorferi的OspA抗原或其衍生物的配方。例如，可使用尤其是来自于ZS7或B31品系的OspA抗原。本发明的另外一个实施方案是含有流感抗原的配方。这提供了一种改良的流感疫苗，特别是如果使用的是“分裂”病毒。
该配方还可使用疱疹病毒轻颗粒(herpetic light particle)，如国际申请NO.PCT/GB 92/00824和国际申请NO.PCT/GB 92/00179中所述。
本发明的疫苗制剂还可含有其它抗原，从而使其有效地治疗或预防一种或多种其它细菌、病毒、或真菌感染。
例如，根据本发明的肝炎疫苗配方最好含有至少一种从非肝炎抗原中选出的现有技术已知的其它成份，从而提供对下述一种或多种疾病的抵抗力，如白喉、破伤风、百日咳、流感嗜血杆菌B(Hib)和脊髓灰质炎。
根据本发明的疫苗最好含有如上所述的HBsAg。
本发明范围内的特殊的联合疫苗包括DTP(白喉-破伤风-百日咳)-乙肝联合疫苗配方、流感嗜血杆菌B-乙肝疫苗配方、DTP-Hib-乙肝疫苗配方和IPV(灭活脊髓灰质炎疫苗)-DTP-Hib-乙肝疫苗配方。
上述联合疫苗可以含有抗御甲肝的成份，特别是来自于HM-175品系的杀死减毒品系，如存在于Havrix中的那样。
适用于这些疫苗的成份可通过商业途径得到，详细情况可从世界卫生组织获得。如IPV成份可以是Salk灭活的脊髓灰质炎疫苗。百日咳疫苗可含整个细胞或无细胞产物。
根据本发明的肝炎疫苗或联合疫苗更有利于作为儿童疫苗。
本发明的又一方面提供了根据本发明的用于医学治疗的疫苗制剂，特别是用于治疗或预防传染病(包括病毒和细菌传染)，或用于肿瘤的免疫治疗。更优选的一个方面，根据本发明的疫苗可作为治疗性疫苗，用于治疗正在发生的感染，如治疗已经感染上乙肝和疱疹病毒的病人。
“New Trends and Developments in Vaccines，edited by Vol-ler et al，University Park Press，Baltimore，Maryland U.S.A.1978”一书全面描述了疫苗的制备。Fullerton在美国专利4235877中描述了用脂质体包埋的方法。Likhite在美国专利4372945和Armor等在美国专利4474757中公开了将蛋白质连接于大分子的方法。
每一疫苗制剂中选择的抗原的量是在典型的接受疫苗者中，能诱导免疫保护性反应而没有显著的负作用的量。这一量随着所用的特异的免疫原的不同而不同。一般来说希望在每一制剂中含有1-1000μg总的免疫原，优选为2-100μg，最好为4-40μg。对某一特定疫苗的最适量可通过包括观察受试者的抗体滴度和其它反应等标准实验来确定。第一次接种后，在大约4周内可再接种一次。
本发明的又一方面提供了制备可有效预防或治疗感染的疫苗的方法，其中，该方法包括将抗原与载体和MPL混合，MPL的颗粒大小不超过120nm，通常为60-120nm，最好为约100nm或小于100nm。
下面的实施例阐明了本发明及其优点。实施例1：制备大小为60-120nm的MPL
用注射器将注射用水注射到含有干燥的3-脱-O-酰基单磷酰脂A(MPL)(来自于Ribi lmmunochem，Monata)的小瓶中，使其浓度为1-2mg/ml。通过旋转混合得到初步的悬浮液。然后将小瓶内的溶液转移到圆底的25ml Corex管中(每管10ml悬浮液)，用水浴超声器超声处理该悬浮液。当悬浮液变清时，用动态光散射(MalvernZetasizer 3)估计颗粒大小。继续超声处理直至MPL颗粒大小在60-120nm范围内。
有时悬浮液可4℃贮藏达5个月而没有显著凝集。等渗NaCl(0.15M)或等渗NaCl加10mM磷酸盐可导致迅速凝集(颗粒的大小＞3-5μm)。实施例2：大批量生产颗粒小于100nm的消毒的可溶性MPL
从Ribi Immunochem得到干燥的3脱-O-酰基单磷酰脂A，并将其悬浮在注射用水(WFI)中。将该悬浮液连续抽过一个超声流动室。该流动室是由玻璃或不锈钢做成的，用聚四氟乙烯密封，以便符合GMP标准。超声是用超声发生器和从Undatim Ultrasonics(Louvain-LaNeuve，Belgium)获得的超声器(超声探头)产生的。一个热交换器与该环相连以避免因热使该产品降解。将流动室的入口和出口之间MPL的温度保持在+4℃和30℃之间，并将入口和出口之间的温差保持在20℃以下。将观察到当该物质通过该装置时也消除了热量。
所用装置如图1所示。2.1超声处理
将MPL粉末(50-500mg)以1～2mg/ml的浓度悬浮在WFI中。
将MPL悬浮液(在搅拌下)连续抽过超声环(见图1)其流速在50-100ml/分，以达到该系统的平衡温度，该平衡温度为+4℃至+15℃之间。
根据制造商的设备说明书设定系统(电源、流动室、液体流速，T0，)结构中超声器的固有的频谱。对于20,000赫兹的传导器来说，预置范围固定在19000～21000赫兹之间。
在已知时间间隔内可控制发生器产生超声的效率(更多的能量传导而较少地产生热量)。
在这个过程中将温度维持在30℃以下，以免MPL降解。
当颗粒大小降到100nm以下和通过肉眼观察溶液变清时，这一过程就完成了。在超声处理过程中，使用Malvern Zetaszer 3型装置(方法同实施例1)通过光相关分光镜(动态光散射)评估样品的颗粒大小。采用一个20ml容量的流动室和循环流速为50ml/分时液体在超声发生器流动室的总停留时间是在2.5～3.5分钟之间(见表1)。根据这个流速可知每一循环的平均停留时间为25秒，通常不需十个循环就可得到预期效果的小颗粒的MPL。2.2消毒过程
将产生的“溶解的”MPL在亲水的聚偏二氟乙烯(PVDF)0.22mcm(μm)膜上通过终端过滤而消毒。观察到的压力通常在1巴(bar)以下。每平方厘米的膜至少很容易地处理25mg“溶解的”MPL，其回收率高于85％。2.3贮藏/稳定性
将消毒“溶解的”MPL贮存于+2℃～8℃。贮存6个月后，稳定性资料(Malvern)表明其颗粒大小无任何显著差别(见表2)。实施例3：乙肝疫苗配制
如实施例1描述的那样获得MPL(颗粒大小不超过100nm)。氢氧化铝从Superfos(Alhydrogel)获得。
将MPL再次悬浮于注射用水中，其浓度为0.2至1mg/ml，水浴中超声处理，直至通过光相关光散射测定的颗粒大小在80～500nm之间。
将溶于磷酸盐缓冲液中的1～20μg HBsAg(如在Engerix B中的S抗原)(浓度为1mg/ml)，在室温下一小时并不断搅动的条件下吸附到30-100μg氢氧化铝上(其浓度为10.38Al3+mg/ml)。然后在该溶液中加入30-50μg的MPL(溶液中为1mg/ml)。用注射用水和5倍浓缩的磷酸盐缓冲液把体积和克分子渗透压浓度调至600μl。将该溶液在温室下温浴1，时，之后贮存在4℃直至使用。
在贮存期间，该制剂成熟。对于小鼠试验，这代表10次注射剂量。实施例4：甲肝疫苗配制
如实施例1中描述的那样得到MPL(颗粒小于100nm)。氢氧化铝从Superfos(Alhydrogel)获得。
将HAV(360每一剂量为22EU)预吸附于10％的氢氧化铝终浓度(0.5mg/ml)。将MPL(每一剂量12.5～100μg)加至该溶液中。
将剩余的氢氧化铝加入该溶液中，室温放置1小时。用磷酸盐缓冲液(磷酸盐10mM，NaCl 150mM)调整体积，并将最终的制品贮放在4℃直至使用。实施例5：重组单纯性疱疹糖蛋白DE单位疫苗的佐剂效率之比较
该项研究中，在预防性和治疗性豚鼠模型中评价不同的Al(OH)3MPL制剂对提高来自于单纯性疱疹病毒2型(HSV2)的截断糖蛋白D的(rgD2t)的保护性免疫能力的影响。在灵长目中进行同样的免疫原性研究。这些实验的目的就是为了研究3-脱-O-酰基单磷酰脂A(MPL)颗粒大小对rgD2t Al(OH)3MPL制剂在啮齿动物和灵长目中的免疫原性和保护效率的作用。测试了三种不同的小MPL的Al(OH)3MPL制剂：
Al(OH)3MPL 100nm(如前所述)
Al(OH)3MPL 100nm与山梨糖醇
Al(OH)3MPL 100nm与Tween。5.2抗原-佐剂制备和免疫计划5.2.1抗原制剂
氢氧化铝(Al(OH)3)从Superfos(Alhydrogel Superfos，Denmark)获得。MPL从Ribi Immunochem Research Inc.获得。5.2.1.1rgD2t(Al(OH)3)/MPL TEA(三乙醇胺)
水浴中用超声重新悬浮MPL，产生含有200～600nm大小的颗粒。根据专利申请WO92/16231制备该制剂，并贮于4℃直至使用。
一次剂量含有5μg rgD2t，0.5mg Al(OH)3和50μg MPL。5.2.1.2rgD2t/Al(OH)3/MPL 100nm
如实施例1中所述得到MPL(颗粒小于100nm)。将rgD2t吸附到氢氧化铝上，并室温放置1小时。将MPL加到该溶液中至所需浓度，再在室温下放置1小时。
加PBS(磷酸盐缓冲液)，使终浓度达到10mM PO4，150mM NaCl，完成该制剂。将最终制剂再在室温下放置30分钟，之后贮存于4℃直至使用。
每一剂量含有5μg rgD2t，0.5mg Al(OH)3和50μg MPL。5.2.1.3rgD2t/Al(OH)3/MPL 100nm山梨糖醇
如实施例1中所述制备MPL。将rgD2t吸附于氢氧化铝上，并室温放置1小时。然后加50％的山梨糖醇溶液至其终浓度为5％。然后加入10mM Tris(三羟甲基氨基甲烷)溶液，直至所需最终体积，在搅拌下，室温放置1小时。
将该制剂贮存于4℃，直至使用。
每一剂量含有5μg rgD2t，0.5mg Al(OH)3和50μg MPL。5.2.1.4rgD2t/Al(OH)3/MPL 100nm Tween
如实施例1中所述制备MPL。为了使MPL的大小维持在100nm，将一定浓度的Tween 80加入该溶液中，使其在最终制剂中的浓度为0.01％。然后按照上述的制剂5.2.1.3中描述的方法制备该制剂。
每一剂量含有5μg rgD2t，0.5mg Al(OH)3和50μg MPL。5.3豚鼠预防实验
在这些实验中，用在两种不同Al(OH)3/MPL制剂中的5μgrgD2t，在第0和28天接种几组豚鼠。以0.5ml的剂量皮下免疫。在第二次接种一个月后，用105空斑形成单位(pfu)的MS的品系的HSV2从阴道内接种到豚鼠体内。从接种后的第4-39天，每天观察其HSV2疾病初发和复发的发展。5.3.1豚鼠治疗性实验
在这些实验中，在第0天用105pfu MS品系的HSV2接种于豚鼠。在初次感染恢复后，每天评估其病情复发情况(从第13天至第21天)。在第21天和第42天用rgD2t Al(OH)3MPL疫苗接种这些豚鼠。以0.5ml剂量皮下注射。每天观察动物的疱疹损伤直至±60天或±80天。5.3.2灵长目中的免疫原性研究
用非洲绿猴(African Green Monkeys)评估rgD2t Al(OH)3MPL山梨糖醇的免疫原性。在第0天和28天用在山梨糖醇溶液里的20μgrgD2t和0.5mg Al(OH)3再加上50，20或5μg MPL接种几组猴子。评估特异性体液免疫反应(ELISA和中和滴度)和效应细胞介导的免疫反应(迟发性过敏反应：DTH)。每个组有5只猴子。以1ml剂量皮下注射该制剂。该制剂的制备。如上所述在每±二周进行一次抽血用于抗体测定。
第二次接种14天后进行DTH反应测试。皮试过程描述如下。5.4读数结果(read outs)
建立分析模型来评估用rgD2t Al(OH)3MPL制剂接种所诱导的特异性抗体反应(确定抗rgD2t ELISA滴度及抗HSV2中和滴度)。在预防性和治疗性豚鼠模型中评估这些gD2制剂的保护功效。也用猴子进行免疫原性研究。评估特异性体液及DTH反应。5.4.1ELISA和中和滴度
根据专利申请NO.WO 92/16231描述的方法确定抗rgD2t抗体滴度和抗HSV2中和活性。5.4.2迟发性过敏(DTH)
也在猴子身上试验rgD2t制剂诱导T-细胞特异性免疫反应的能力，这种能力可通过诱导迟发性过敏(DHT)反应来测定。
在第0及第28天用20μg gD2疫苗制剂通过肌肉内注射接种非洲绿猴。在第二次接种后第14天经腹部皮内注射溶于盐水中的15或5μgrgD2t给他们进行皮试。同时也用盐水作皮试作为对照。24和48小时后观察注射部位的红斑情况，测量这些局部反应的硬度及大小。5.4.3豚鼠阴道内刺激模型
L.Stanberry等(.of Infectious Disease 1982，146：397-403；Intervirology 1985，24：226-231)已经描述了豚鼠HSV生殖系感染模型。简述如下：在预防性实验中，在最后一次接种后一个月，用105pfu的MS品系HSV2从阴道内刺激豚鼠。在激发后的第4-12天期间，通过每日观察生殖系皮肤损伤的发生率及严重程度来监测初发病的临床过程。然后从第13天至第39天，每日检测该动物复发性疱疹损伤的证据。在治疗性实验中，在第0天用105pfu的MS品系的HSV2激发豚鼠。在初次感染恢复以后，每日评估其复发的疱疹疾病(第13天至21天)，然后根据他们初发及复发情况进行随机分组(在每组中感染较轻和较重的动物等同分布)，对其既不治疗也不接种。在激发后的第20天和41天注射疫苗。直至激发后的第±70天全面观察复发疾病情况。
用损伤评分方法(0-32)来定量疱疹损伤程度。
评分系统损伤类型                         分数无                                0阴道损伤-出血                             0.5-无出血红肿一两天                 0.5-红肿和出血一天                   1-无出血至少红肿3天                1表面疱疹小疱-＜4个小疱                        2-≥4个小疱或只有一个大疱          4-≥4个大的损伤                    8-融合性大损伤                     16-整个外生殖器区融合性大损伤       32临床数据资料
初次感染
-损伤严重程度＝感染后第4-10天每日分数之和。损伤程度用算术平均值±SD和中值(对非参数试验更适用)来表示。
-初次感染率＝具有0、0.5、1、2、4、8或16(32极少)最大损伤积分的动物的百分比。
初次感染系数＝∑i(最大积分i)×(i＝0、0.5、2、4、8或16的(发病率％))。复发病
-复发天数＝感染后第13-19天的复发天数。复发指复发前、后一天无损伤，并具有至少两天伴有红斑或一天伴有水疱的特征。复发天数由算术平均值±SD和中值表示。
-复发严重程度＝感染后第13-39天的每日积分之和。结果以算术平均值±SD及中值表示。5.5结果
在豚鼠预防和实验性实验中，比较不同rgD2t Al(OH)3 MPL制剂的保护性功效。也在灵长目中进行了免疫原性研究。这些实验的目的是为了比较rgD2t Al(OH)3与不同颗粒大小MPL的免疫原性和保护功效。5.5.1预防性实验
为评估不同rgD2t Al(OH)3MPL疫苗在豚鼠阴道接种病毒前施用时对初次和复发的HSV2疾病的保护能力，进行了两个实验。实验1：MPL 100nm山梨糖醇与MPL TEA的比较
将一组雌性hartley豚鼠(200-250g)在第0天和第28天用5μgrgD2tAl(OH)3与小颗粒的MPL(100nm；于山梨糖醇溶液中)的组合物，或与大颗粒MPL(溶于TEA)的组合物进行免疫。按照同样的方案只用佐剂注射或不进行处理对照动物。在第二次接种后第14天和第28天给动物放血，通过ELISA和中和分析测定其抗体。在第二次接种后第29天用105pfu的MS品系HSV2通过阴道内激发它们。激发后，每日监测这些豚鼠急性感染的临床症状(激发后第4-12天)和疱诊病复发的证据(接种后第13至39天)。a)诱导体液免疫
如表3所示，在rgD2t Al(OH)3制剂中当使用小颗粒MPL时，诱导出了较高的ELISA和中和滴度。b)接种疫苗对初次HSV2感染的效果(表3)
与被感染的，并经历了急性初次感染的对照组相比，两组接种疫苗的动物的损伤程度显著降低(P＜0.00005)。rgD2t Al(OH)3MPL 100nm接种组的皮肤损伤发病率显著下降(P＜0.06)。c)接种疫苗对复发性HSV2病的效果
结果如表4所示。与对照组相比，两种疫苗都能改变复发性疱疹病的病程，如检测到复发次数减少(对用rgD2t Al(OH)3MPL 100nm来说P＜0.02)。d)结论
两种制剂均能对初次感染提供显著保护并能降低复发。这些结果显示含有小颗粒MPL的rgD2t Al(OH)3制剂有很强的预防功效。实验2：Al(OH)3MPL 100nm的功效
在第0天和第28天，用5μg gD2与Al(OH)3MPL 100nm一起制备的疫苗免疫Hartley豚鼠(200-250g)。以0.5ml剂量皮下免疫。在Al(OH)3MPL制剂中用50μg的MPL量。按照相同的方案只用佐剂注射或不予处理对照动物。在第二次接种疫苗后第14和28天给动物抽血，通过ELISA和中和分析测定其抗体。在最后一次免疫后的第29天，用105pfu的MS品系HSV2从阴道内激发豚鼠。a)诱导体液免疫
如表3所示，接种疫苗组具有很好的ELISA和中和滴度。对照组未产生任何可检测到的抗体反应。b)接种疫苗对HSV2初次感染的影响(表3)
与被感染并经历了急性初次感染的对照组相比，接种疫苗组的损伤程度(P＜0.00005)和发病率(p＜0.002)显著下降。在接受疫苗的任一豚鼠中，均没有外部皮肤损伤。c)接种疫苗对复发性HSV2病的影响(表4)
与对照相比，rgD2t Al(OH)3MPL疫苗能改变复发性疱疹病的病程，检测到复发病的严重程度(P＜0.00005)和复发率(P＜0.01)显著下降。d)结论
rgD2t Al(OH)3与小颗粒MPL的联合在豚鼠中对HSV2初次和再次感染有很强的保护作用。
从上述实验可以看出，通过两种不同方法得到的小颗粒MPLAl(OH)3制剂至少可诱导出与大颗粒MPL Al(OH)3制剂所诱导的同样强的预防性反应。此外，小颗粒MPL具有使用之前易于消毒的优点。5.5.2治疗性实验
这些实验之目的就是在已有HSV2感染的豚鼠中比较不同的rgD2t Al(OH)3MPL制剂对复发性疱疹病的治疗能力。
在第0天用105pfu的MS品系HSV2从阴道内接种豚鼠。观察其急性感染的临床症状(第4至12天)和复发性疱疹病的证据(第13至20天)。根据其初发和复发程度将动物随机分成不同的实验组，在每组中，患病较轻和较重的动物均等分布。没有感染症状的豚鼠没有被列入方案中。在激发后的第21和41天皮下注射疫苗。
用三个不同的实验评估rgD2t Al(OH)3MPL制剂的治疗功效。实验1：rgD2t Al(OH)3与大颗粒MPL(溶于TEA)的组合的功效
将患有复发病的豚鼠随机地接受20gμg rgD2t Al(OH)3与大颗粒MPL(溶于TEA)的组合，或接受单一佐剂。在激发后第21和42天注射疫苗。观察复发病的情况直至第84天。
如表3所示，rgD2t Al(OH)3MPL TEA制剂在减弱正在发作的复发病是无效的。实验2：rgD2t Al(OH)3MPL 100nm的功效
两组豚鼠，或用20μg rgD2t Al(OH)3与小颗粒MPL(MPL 100nm)的疫苗免疫，或不处理。
在激发第20和41天后接种疫苗。观察复发病直至第69天。
如表5所示：与使用大颗粒MPL的实验1的数据形成对照的是，用rgD2t Al(OH)3MPL 100nm疫苗接种与对照组相比改变了已建立的HSV2病的复发，显著降低了复发病的严重程度(-39％，P＜0.05)和复发天数(-28％，P＜0.1)。实验3：Al(OH)3与小颗粒MPL组合的比较功效
在这项实验中，采用获得小颗粒MPL的第三个方案：加入Tween，如Tween 80。实验组如下：第一组(n＝15)：20μg rgD2t/Al(OH)3 MPL 100nm及Tween第二组(n＝15)：20μg rgD2t/Al(OH)3MPL 100nm以及山梨糖醇第三组(n＝16)：对照将对照或不处理或用单独的Al(OH)3MPL接种。在激发后第21和42天注射疫苗。观察复发病的情况直至激发后的第60天。
结果如表5所示。在用两种rgD2t/Al(OH)3MPL制剂的动物中观察到显著的治疗效果。两种制剂均显著降低复发病的严重程度、复发天数和复发次数。结论
用含有小颗粒MPL(约100nm)的rgD2t Al(OH)3MPL制剂观察到对已有的复发性HSV2生殖性疾病有很强的治疗效果。相反，当将大颗粒MPL(100nm，溶于TEA)加到rgD2t Al(OH)3疫苗中时未观察到这种治疗效果。
总之，用豚鼠得到的结果清楚地证明了用小颗粒MPL制备的rgD2t Al(OH)3MPL制剂具有预防功效。这些制剂相对于与大颗粒MPL联合的rgD2t Al(OH)3具有更大的治疗潜力。5.5.3在灵长目中对rgD2t Al(OH)3与小颗粒MPL组合物的免疫原性研究
用灵长目动物(非洲绿猴)评估rgD2t Al(OH)3与小颗粒MPL(MPL 100nm溶于山梨糖醇中)组合物的免疫原性。将50、20或5μg剂量的MPL 100nm与20μg rgD2t和Al(OH)3(0.5mg)联合。在第0月和第一个月时两次进行接种。测定特异的体液(ELISA和中和滴度)和效应细胞介导的(DTH)免疫反应。a)实验程序
在第0和28天用分别含有50、20或5μg MPL的20μg gD2tAl(OH)3制剂接种三组非洲绿猴，每组5只。以1ml的剂量肌肉注射进行免疫。每两周将动物放血一次，通过ELISA(抗gD2滴度)和中和分析测定抗体。也比较三种制剂诱导体内T-细胞介导的免疫能力，它是通过对诱导特异性迟发性过敏(DTH)反应的测定进行的。在第二次接种疫苗后的第14天用溶于盐水中的15或5μg的gD2t在腹部给每组中的三只猴子作皮试。也用单独的盐溶液作皮试作为对照。24小时和48小时之后，监测皮内接种位置处的红斑和硬度。b)结果
血清学和DTH反应的结果如表6所示。用含有50或20μg MPL的gD2t Al(OH)3制剂接种的几组猴子比接受5μg MPL剂量的猴子产生更多的中和抗体(分别为P＜0.003和P＜0.008)。在50或20μg MPL组测到的ELISA或中和滴度无显著差异。观察到MPL剂量与其对效应细胞介导的免疫反应的作用之间具有相关性。在用50或20μg MPL制剂接种的大多数猴子(3/4)中检测到很强的DTH反应。相反，在5μg MPL组中只有一只猴子产生了皮试反应。C)结论
上述的资料显示：Al(OH)3与小颗粒MPL组合的佐剂效应在灵长目中也是有效的，并不局限于小动物。在猴子中观察到MPL剂量与rgD2t Al(OH)3MPL制剂的免疫原性之间存在着相关性，用20和50μg MPL能产生最强的血清学和DTH反应。实施例6：用莱姆、乙肝疫苗和小颗粒MPL进行临床研究6.1含有来自于流感病毒的NS1(1-81)和从B.Burgdorferi ZS7制备的OspA的融合蛋白的莱姆病疫苗制剂的制备6.1.1NS1-OspA/Al(oH)3
将根据WO 93/04175描述的程序制备的NS1-OspA吸附到氢氧化铝上并室温放置1小时。用磷酸盐缓冲液(PO4 10mM，NaCl 150mM)调整终体积。将制剂贮存于4℃直至使用。
1次剂量含有10μg NS1-OspA/500μg Al(OH)3。6.1.2NS1-OspA/Al(OH)3/MPL
将NS1-OspA吸附到氢氧化铝上并室温温育1小时。然后将按照先前的描述制备的MPL加至该制剂中并室温再温育1小时。然后用磷酸盐缓冲液(10mM PO4，150mM NaCl)将该制剂调至终体积。将其贮存于4℃，直至使用。
1次剂量含有10μg OspA/500μg Al(OH)3/50μg MPL。6.1.3免疫时间表
在第0、31和62天用1ml的所制备的制剂对人类志愿者肌肉注射三次。在注射I、II和III后的第30天取血清。
然后用ELISA分析其抗OspA的总IgG和在抑制试验中类似抗体反应的LA-2(已证明LA-2 Mab(单克隆抗体)是对鼠类感染的保护性抗体)。6.2人的HBsAg/MPL制剂6.2.1制剂的制备
HBsAg 20μg/Al(OH)3 500μg
将HBsAg吸附于总的最终量的氢氧化铝上，以每一剂量1ml的量用磷酸盐缓冲液(PO4 10mM，NaCl 150mM)调整终体积。将该制剂贮存于4℃，直至使用。6.2.2HBsAg 20μg/Al(OH)3 100μg
根据先前所述配制HBsAg，但仅吸附于100μg的Al(OH)3上。终体积是(1ml)每一剂量。6.2.3HBsAg 20μg/Al(OH)3 100μg/MPL 50μg
将HBsAg吸附于100μg氢氧化铝上并室温孵育1小时。然后加MPL到所需浓度，室温孵育1小时。然后用适当的缓冲液(同上)把制剂调至终体积(1ml/每剂量)，贮于4℃直至使用。6.2.4免疫计划
用1ml所制备的制剂之一肌内注射人类志愿者(每组20人)。在第0、1、3和6个月收集血清。用商品Abbot试验分析其中和抗体。6.3结果
表8显示与氢氧化铝和NS1-OspA联合使用的MPL(颗粒大小为100nm)比仅吸附到氢氧化铝上的抗原可有效地产生具有抑制特性的更高滴度的抗体，并具有更快的血清阳转动力学。
这些证实了对于人体的可溶性抗原，如NS1-OspA，制作的小颗粒MPL保持着佐剂特性，在动物中与其它可溶性抗原组合时它已显示出这种特性。
表7显示了因减少乙肝制剂中存在的氢氧化铝量而失去的佐剂效应可通过加入本专利描述的MPL而得到恢复。该MPL同样也可提高血清阳转速度。实施例7：联合疫苗制剂-乙肝+甲肝
将HBsA9吸咐于90％的终量氢氢化铝上(0.5mg/ml)，室温下过夜孵育。将pH值调至6.2并将该制剂室温下放置14天以便成熟。
将每一剂量中的22EU的甲肝360抗原(灭活的HM-175品系衍生物(如在Havrix中))预吸附到10％的氢氧化铝终浓度(0.5mg/ml)。然后将剩余的氢氧化铝加入该溶液中，在搅拌下室温放置1小时。
然后将吸附到氢氧化铝上的HAV加入HBsAg制剂中。
将MPL(颗粒小于100nm)加入HAV/HBsAg溶液中，至终浓度为每1ml剂量12.5-100μg，将体积调整至终剂量体积，并将该制剂贮存于4℃，直至使用。实施例8：含有其它抗原的联合疫苗
通过将一种或多种所需抗原加至上文实施例2或实施例3或实施例4所述的制剂中，可制备出联合疫苗。实施例9：通过用与氢氧化铝和MPL联合的HBsAg免疫小鼠来提高体液免疫和诱导细胞介导的免疫9.1、Al(OH)3+MPL对诱导抗HBs抗体的作用
用吸附在氢氧化铝上的重组HBsAg以及MPL佐剂通过皮下或皮内免疫Balb/c小鼠。用HBsAg/Al/MPL制剂免疫小鼠两次，并在第一和第二次免疫之后检测抗体反应。通过ELISA或AUSAB Kit(AbbotLab，ILL.)测定总的Ig，并特别注意IgG2a同种异型抗体的诱导，因为这种同种异型抗体主要是通过g-干扰素分泌而诱导的。因此这种同种异型抗体的诱导间接地反映了细胞介导免疫的激活，即Th1的激活。
已经研究了HBsAg与MPL的比率以及MPL颗粒的大小。9.1.1、实验1：MPL(＞500nm制剂对吸附在Al(OH)3上重组HBsAg(recHBsAg)的免疫原性的作用
用吸附于50mcg(μg)Al3+(如AlOH)3)上的2.5mcg recHBsAg和颗粒大于500nm的MPL(其量由3.1-50mcg逐步增加)皮下注射几组雌性Balb/c小鼠(共10只)。两次注射小鼠，每次100mcl(μl)，间隔两周。在第一次注射后两周放血(部分放血)，加强免疫后一周放血。通过ELISA用recHBsAg作为捕获抗原测定总的抗-HBs IgG和特异的IgG2a。滴度以相应于最大值的50％(中间稀释度)的稀释度之倒数来表示。结果表明，随着MPL的剂量增加，特异性IgG和IgG2a也增加，特别是在12.5-50mcg范围之内。对初次和再次反应来说均能观察到这种效果，对IgG2a尤其明显(增加高达20倍)，间接地反映了用MPL免疫所诱导的g-干扰素的分泌。9.1.2、实验2：含有或不含有MPL(＞500nm)的被吸附recHBsAg的临床比较
制备三组吸附到Al(OH)3上的用于临床的recHBsAg：DSAH16组不含MPL，用作对照；DSAR 501和502组以相似的方法制备(20mcgrecHBsAg吸附于0.5mg Al3+(如Al(OH)3))，但含有50mcg的MPL(＞500nm)。
给几组10只小鼠皮下注射这三组制剂(200mcl，含有2.5mcgHBsAg，100mcg Al3+和6.25mcg MPL)，每两周一次，共二次。在第14天和加强剂量后的一周取血。使用AUSAB Kit或in-houseELISA测定抗-HBs抗体(IgG或IgG2a)。结果如表2所示。他们表明，在第一次注射两周后，含有MPL的两组诱导出十分明显的抗-HBs反应(12.4和41.9mIU/ml)，而不含MPL的那组只产生微弱的反应(0.75mIU/ml)。含有MPL的有反应者的数目也较高(9/10和9/10比不含MPL的1/10)。加强剂量后证实了MPL的效应，因为DSAR 501和502组得到的滴度比没有MPL组观察到的滴度高出约6倍。
这表明，至少在小鼠中MPL(＞500nm)既能提高抗-HBs反应的动力学，也能提高抗-HBs反应的水平。
当用DSAH16(不合MPL)和DSAR 502(含有MPL)免疫后测定特异性IgG和IgG2a时证实了这些结果：当有MPL时，抗-HBs IgG的滴度高出5倍(初次反应)和3倍(再次反应)。
对IgG2a反应来说，MPL的效应更显著，至少是在第二次注射以后，这表明优先诱导IgG2a。这间接地反映了含有MPL的制剂激活的细胞介导的免疫(g-干扰素的分泌)。9.1.3、实验3：MPL(＜100nm)药剂对吸附于Al(OH)3上的重组HBsAg的免疫原性的影响
用1mcg的吸附于50mcg Al3+(如Al(OH)3)上的重组HBsAg及MPL(＜100nm，其量从3.1-25mcg逐步增加)，皮下注射几组10只小鼠(Balb/c，雌性，7周龄)。用200mcl体积以两周的间隔注射2次，在第一次注射后二周及加强剂量后一周取血，在混合在一起的血清中用ELISA评估抗-HBs反应(总Ig、IgG、IgG2a)。滴度以中点稀释度来表示(最高值的50％的稀释度的倒数)。结果表明，少至3.1mcg的MPL都可诱导出很强的抗体反应，无论是初次反应还是再次反应。当MPL为6.25mcg时反应达到顶点，随后反应下降，当使用高剂量的MPL时(25mcg)，与没有MPL时观察到的反应相似，对于IgG、IgG2a和总的Ig来说，抗体反应模式相似。这与用较大颗粒的MPL(＞500nm)得到的结果相反，并显示小颗粒的MPL(＜100nm)比较大颗粒(7500nm)的更有效(至少对体液免疫来说)，因为需要较少的MPL就可得到最大效果。在几个实验中都证实了小颗粒MPL的最高活性。
正如较大MPL(＞500nm)显示的那样，MPL的佐剂效应对IgG2a来说比对总IgG或Ig要高。在第二次反应的最大效应时(6.25mcgMPL)，对IgG2a来说增加25倍，而对IgG或总Ig来说只增加7.6和4.3倍9.2、由吸附于Al(OH)3的recHBsAg诱导细胞介导的免疫-MPL的作用
如果体液免疫足以抵抗乙肝，那么诱导细胞介导的免疫(CTL，Th1)对治疗该病来说就具有特别重要的意义。
然而需要新的制剂作为治疗性疫苗，因为Al(OH)3能提高体液免疫，但不能提高细胞介导的免疫。
我们已经研究了MPL在用吸附到Al(OH)3上的recHBsAg免疫的Balb/c小鼠中诱导可分泌IL-2和g-(即gamma)干扰素的Th1细胞的作用。9.2.1、实验1：用吸附了HBsAg的Al(OH)3免疫Balb/c小鼠后MPL(＞500nm)对诱导Th1细胞的作用
将一组10只Balb/c小鼠(雌性，5周龄)通过在每一脚趾上注射30mcl含有10mcg的HBsAg，15mcg的Al3+(如Al(OH)3)和15mcg的MPL进行免疫。将对照鼠用相同量的，或与弗氏完全佐剂(FCA)(正对照)相混合，或吸附于无MPL的Al(OH)3上(负对照)的recHBsAg进行类似的注射。
在免疫后的第6天，杀死小鼠，取出腘淋巴结。在添加有1％阴性小鼠血清和含有5mcg/ml recHBsAg的RPMI培养基中，以不同的期间(24小时至74小时)培养淋巴结细胞(LNC 2.105/ml)。终止培养后，测定分泌在培养基里的IL-2，1NF-g和IL-4的量。通过IL-2刺激IL-2依赖性CTL株(VDA2细胞)增殖(通过3H-胸苷的掺入进行评估)的能力来估计IL-2，其滴度以刺激指数(stimulation index)来表示(SI＝受刺激细胞里掺入的3H-胸苷的量/非刺激细胞里掺入的3H-胸苷的量)。使用商品ELISA试剂盒(Holland Biotechnology forIFN-g and Endogen for IL-4)测定IL-4和INF-g的量。其滴度以IFN-g的pg/ml来表示。
结果表明，从用吸附于Al(OH)3上的HBsAg免疫的小鼠中取出的LNC细胞分泌的IL-2、IL-4或INF-g的量很少。相反，从用吸附于Al(OH)3+MPL上的HBsAg免疫的小鼠中取出的LNC分泌出高水平IL-2(在48小时时I.S.＝38)和相当量的INF-g。这一分泌与用HBsAg+FCA所免疫的小鼠中所观察到的相似(INF-g)或较高(IL-2)，在体外分泌发生的稍早。
即使有MPL存在下，用吸附到Al(OH)3上的HBsAg免疫后没有检测到IL-4。
这一分泌模式表明，通过用吸附的HBsAg，在有MPL存在下进行免疫，可诱导出特异的Th1细胞(IL-2，INF-g)；但没有MPL时却不能。然而，在这些免疫条件下检测不到Th2(IL-4)。9.2.2、实验2：在用Al(OH)3吸附的recHBsAg免疫(Balb/c小鼠后MPL(＜100nm)的剂量对诱导Th1细胞的作用
用30mcl含有10mcg吸附于15mcg Al3+(如Al(OH)3)上的recHBsAg和MPL(100nm，其量由0-15mcg逐步增加)，在两个脚趾上免疫一组5只Balb/c小鼠。
注射后第6天，杀死小鼠，在添加有1％阴性小鼠血清和含有5mcg/ml recHBsAg的RPMI培养基中，以不同的期间(24小时至96/25)，以2.106细胞/ml的浓度培养淋巴结细胞(LNC)。
通过刺激VDA2细胞的增殖测定IL-2的分泌，其浓度用刺激指数(SI)表示；用商品试剂盒测定INF-g的分泌，以pg/ml表示。
发现较低剂量的MPL(7.5mcg)能显著提高IL-2的分泌，用15mcg的MPL可得到最大效果。
一般来说，在第24小时时分泌比第48或72小时分泌更重要。
当HBsAg吸附于Al(OH)3上而不含有MPL时，没有INF-g的分泌。小剂量的MPL(7.5mcg)可诱导INF-g的分泌，并且用15mcg MPL可获得最大效应。与观察到的IL-2分泌相反，在培养中INF-g的分泌延迟，随着时间延长而增加，可长达96小时。
综观这些资料可以看出，当与吸附在Al(OH)3上的HBsAg联合使用时，MPL(＜100nm)是Th1的强有力的诱导剂。已经研究了含有吸附于Al(OH)3上的HBsAg和MPL的制剂对诱导Balb/c小鼠的体液和细胞介导免疫的影响。结果表明，MPL很显然能提高抗-HBs反应的动力学，因为在初次和再次免疫后，发现有更多的抗-HBs抗体。同样也能改变抗-HBs的质量，并已观察到优先诱导IgG2a，这间接地反映INF-g的分泌，从而诱导出细胞介导的免疫。
直接评估用含有HBsAg，Al(OH)3和MPL的制剂诱导TH1细胞的结果表明，MPL是分泌IL-2和INF-g的Th1细胞强有力的诱导剂。因此，这种制剂在开发治疗性疫苗方面是很重要的。
用小于100nm的MPL颗粒可得到最好结果。
有关显示上述结果的表格，请参阅下面的表9至表14。13、结论
所有这些资料提示，与大颗粒MPL相比，在灵长目中(包括人)小颗粒MPL是一种改进的免疫刺激物。这一特性再加上可大规模消毒的能力使得小的MPL成为用于人和动物健康疫苗的适合的免疫刺激物。表1：采用不同的超声参数时MPL颗粒及过滤回收率
   试验编号   浓度(mg/ml) 流动室内总停留时间(分) 滤前颗粒大小(nm) 滤后回收率(％)
    1617181920     11121     2,533,52,82,8     9279957798     10478,586,4N.A.N.A.
N.A.为无回收表2：用光子相关光谱学(Malvern)监测消毒MPL溶液(1mg/ml)的颗粒大小稳定性
试验编号   滤后颗粒大小(nm)         4℃稳定后的颗粒大小(nm)
    8天   1个月    3个月   6个月
    9     94     81    74     88    82
表3：在豚鼠中rgD2t Al(OH)3 MPL制剂的预防功效体液反应和疫苗对初次HSV2病的作用
 组别   制剂   抗体滴度(GMT)                          初次感染
1n＝122n＝123n＝111n＝102n＝10 实验1rgD2t5μgAl(OH)3/MPL(山梨  糖醇)rgD2t5μgAL(OH)3/MPL TEA对照实验2rgD2t/Al(OH)3 MPL 100nm对照 第III后的28天  损伤严重程度* 损伤积分发生率**％ 初次感染指数***
 ELISA  中和   算术平均值±SD 中间值  0   0.5   1   2   4   8   16
 104395454＜10021039＜100  673378＜50696＜50  2.2±3.14.6±6.355.3±51.80.5±0.728.5±29.1  0.51.555031.5  5042186030   1780300   080100   3325000   01727010   000040   0055020   7513098825680
*感染后第4-12天损伤积分之和**损伤评分：没有损伤(0)，阴道损伤(0.5或1)，外部皮肤小疱(2，4，8或16)***初次感染指数＝∑i(最大积分i)×(发生率％)；i＝0，0.5，1，2，8或16表4：在豚鼠中rgD2t Al(OH)3MPL制剂的预防功效疫苗对复发性HSV2病的作用
组别 制剂                                             复发病
1n＝122n＝123n＝111n＝102n＝10 实验1rgD2t5mg/Al(OH)3 MPL 100nm(sorb.)rgD2t5μg/Al(OH)3/MPL TEA对照实验2rgD2tAl(OH)3/MPL 100nm对照   复发严重程度*   复发天数**   复发病次数发生率(％)
  算术平均值   中间值  算术平均值   中间值   0   1   2   3   4   5
  ±SD5.4+6.26.5±5.98+5.41.6±3.96.1±6 3.56.5906.75  ±SD4+54.3+3.95.1±3.10.5±1.14.3±4.3 2.53604.5 3327188040 42270200 8918020 82764020 89000 000020
*感染后13-39天的损伤积分之和**感染后13-39天复发天数一次复发指复发前后一天无损伤并具有至少两天红斑或一天小疱的特征实验1中的sorb是指山梨糖醇表5：rgD2t Al(OH)3MPL制剂的治疗功效：
  组别   制剂                                                                 治疗效果
1n＝182n＝181n＝142n＝13 实验1rgD2t20μg/Al(OH)3/MPL TEA对照实验2rgD2t20μg/Al(OH)3MPL 100nm对照                        严重程度*                 复发天数** 复发病次数***
    算术平均值±SD   中间值(相对于对照的％)   算术平均值±SD 中间值(相对于对照的％) 算术平均值±SD  中间值(相对于对照的％)
无数据无数据11.1±8.7(-39％)p＜0.0518.3±10.3 无数据无数据10.25(-41％)p＜0.117.5 无数据无数据8.4±6(-28％)p＜0.111.7±6.8 118.5(-23％)p＜0.3111 无数据无数据3.3±24.4±2.1 7544
1n＝152n＝153n＝16  实验3rgD2t20μg/Al(OH)3/MPL 100nm；tweenrgD2t20μg/Al(OH)3 MPL 100nm；sorb.对照 10.3±10.18.3±6.712.5±8.1 6(-54％)p＜0.076.5(-50％)p＜0.0313 6.3±5.85.5±4.48.5±4.5 4(-43％)p＜0.14(-43％)p＜0.17 2.7±2p＜0.12.7±1.53.6±1.6 3(-25％)p＜0.13(-25％)p＜0.14
*感染后21-60天内损伤积分之和**感染后第21-60天内动物经历复发损伤的总天数***感染后第21-60天内复发次数。一次复发指复发前后一天没损伤，其特征为至少两天伴有红斑(评分0.5)或一天伴有外部小疱(评分≥2)免疫治疗性处理：在感染后第21天及42天皮下注射。统计分析：Wilcoxon分级求和测试(rank sum test)相对于佐剂对照(p＞0.1时无显著性：NS)。sorb指山梨糖醇。表6：
在灵长目类gD2t Al(OH)3MPL 100nm(山梨糖醇)的免疫原性
                血清学及DTH结果
疫苗 猴子编号   抗体反应*       DTH反应(硬度)**
    ELISA          中和滴度           滴度 磷酸      gD2       gD2缓冲液    5μg      15μg
20μg gD2t氢氧化铝50μg MPL   KQ 100KQ 101KQ 102KQ 103KQ 104GMT     1863055541487054861627010655     8001600800160016001213 -         +         ++-         -         --         ++        +++-         ++        +++无数据    无数据    无数据
20μg gD2氢氧化铝20μg MPL   KQ 105KQ 106KQ 107KQ 108KQ 109GMT     16170438920440561367658876     800800160080016001056 -         +         ++-         -         --         ++        +++-         +         +无数据    无数据    无数据
20μg gD2t氢氧化铝5μg MPL   KQ 110KQ 111KQ 112KQ 113KQ 114GMT     248699182526713783965181     200800400400400400 -         -         --         ++        +++-         -         --         -         -无数据    无数据    无数据
*第二次免疫后14天所测GMT＝几何平均滴度ELISA滴度＝中间点滴度中和滴度＝对细胞致病原作用具有100％保护效果的最高血清稀释度之倒数**在第II次免疫后第l天的皮试24小时硬度读数
      +＝1mm
      ++＝1-5mm
      +++＝＞5mm表7：
计时 数量 血清阳转     ％     GMT 最小滴度 最大滴度
Al(OH)3(500μg)HBsAg免疫前第一次免疫后1个月第二次免疫后3个月 202020 01019 05095 0680 017 058565
Al(OH)3(100μg)HBsAg免疫前第一次免疫后1个月第二次免疫后3个月 201919 0718 036.894.7 0424 012 056320
AL(OH)3(100μg)HBsAgMPL免疫前第一次免疫后1个月第二次免疫后3个月 202020 01220 060100 01073 016 066605
表8
    几批OspA在人中的免疫原性LA-2抑制分析中的抗OspA(ng equiv LA-2/ml)(GMT)
  疫苗 接种前第0天 第一次接种后30天第28天 第二次接种后30天第56天 第三次接种后30天第84天
NSI-OspA/Al(OH)3 118  233  409  768
血清阳转(％) 2.6  77.2  86.5  100
NS1-OspA+MPL/Al(OH)3 134  269  865  2424
血清阳转(％) 2.6  88.6  97.2  100
N＝8010μg/每剂量肌内途径ng equiv LA-2/ml＝LA-2单克隆抗体的等效量，ng/ml表9：
   剂量逐步增加的MPL(＞500nm)对吸附到Al(OH)3 上的
             recHBsAg的免疫原性的影响
  MPL量(mcg/每剂量)                 抗HBs反应
          总IgG         IgG2a
  第14天   第21天   第14天   第21天
    0*3.136.2512.52550     69122296371456403     743541882135914931776     3.23.86.4101833     11202448138242
*HBsAg吸附在Al。表10：
              有和无MPL的三批制剂之比较
                                 AUSAB反应
    批号  吸附到Al(OH)3上的HBsAg的量(mcg)) MPL量(mcg)  抗HBs GMT(mIu/ml)
    DSAH16DSAR501DSAR502     2.52.52.5     06.256.25     0.7512.441.9     15.196.789.2
表11：
                有和无MPL(＞500nm)的两批制剂之比较
                               抗HBs IgG和IgG2a反应
  批号 吸附到Al(OH)3上的HBsAg的量(mcg) MPL量(mcg)               抗HBs反应
          IgG     IgG2a
    d15     d21     d15     d21
 DSAH16DSAR502     2.52.5     06.25     20113     178641     ＜5＜5     528
表12：
              MPL(＜100nm)剂量对吸附于Al(OH)3上的recHBsAg的免疫原性的影响
吸附到Al(OH)3上的HBsAg量(mcg)    MPL量(＜100nm)(mcg)                               抗HBs反应
          总IgG          IgG          IgG2a
    d15     d21     d15     d21     d15     d21
    11111     03.126.2512.525.0     3031253839638     637230227192104446     67335856485141     516353239323625638     1516726112528     99175225211393233
表13：
                    MPL(＞500nm)对诱导Balb/c小鼠HBsAg特异的TH1细胞的作用
HBsAg量(mcg/小鼠)  制剂                                   体外分泌
              IL-2(SI)         INF-γ(pg/ml)          IL-4(pg/ml)
  24小时    48小时    72小时   24小时 48小时  72小时  24小时 48小时  72小时
    20-2020  FCAFCAAl(OH)3Al(OH)3+MPL(30mcg)     1.30.71.02     2.01.81.438     8.00.71.210   ＜125＜125＜125＜125  ＜125＜125＜125280   385＜125＜125280   NTNT＜40＜40   NTNT＜40＜40   NTNT＜40＜40
在如文中所述的免疫后，用含有5mcg recHBsAg/ml的培养基培养淋巴结细胞所定时间，并分别使用VDA2T-细胞株和两个商品ELISA试剂盒测定IL-2、INF-γ和IL4的分泌表14：
                   不同剂量的MPL(＜100nm)对诱导HBsAg特异的TH1细胞的作用
HBsAg量(mcg/小鼠)    MPL量                                       体外分泌
            IL-2(SI)                INF-γ(pg/ml)
   24小时    48小时    72小时     24小时    48小时    72小时    96小时
    20202020     07.51530     2.620727041     281737159     21.8583636     ＜67＜67275＜67     ＜67207878＜67     ＜675221249＜67     ＜676981582207

Claims (32)

1、一种疫苗制剂，含有与3-O-脱酰基单磷酰脂A(MPL)组合的抗原和适当的载体，其中，该MPL的颗粒大小不超过120nm。
2、一种如权利要求1中所述的疫苗制剂，其中，该MPL的颗粒大小在60-120nm的范围内。
3、一种如权利要求1或2所述的疫苗制剂，其中，该MPL的颗粒小于100nm。
4、一种如权利要求1至3中任何一项所述的疫苗制剂，其中，该载体为氢氧化铝。
5、一种如权利要求1至3中任何一项所述的疫苗制剂，其中，该载体是在水中乳化的油或以其它脂类为基的载体。
6、一种如权利要求1-5中任何一项所述的疫苗制剂，其中，该抗原是病毒抗原。
7、一种如前面任何一项权利要求所述的疫苗制剂，其中，该抗原是针对甲肝的抗原。
8、一种如权利要求7所述的疫苗制剂，其中，该甲肝抗原是从HM-175品系衍生出的灭活的整细胞成份。
9、一种如权利要求1-6中任何一项所述的疫苗制剂，其中，该抗原是针对乙肝的抗原。
10、一种如权利要求9所述的疫苗制剂，其中，该抗原含有乙肝表面抗原(HBsAg)或其变种。
11、一种如权利要求10所述的疫苗制剂，其中，HBsAg含有HBsAg的S抗原(226个氨基酸)。
12、一种如权利要求11所述的疫苗制剂，其中，HBsAg还含有S-序列前体。
13、一种如权利要求11或12所述的疫苗制剂，其中，HBsAg是式(L*，S)所示的复合颗粒，其中，L*表示乙肝病毒的一种修饰的L蛋白，它具有包括L-蛋白质的第12-52残基和随后的133-145残基和随后的175-400残基的氨基酸序列，S表示HBsAg的S蛋白。
14、一种根据权利要求9-13中任何一项的疫苗制剂，还含有甲肝抗原。
15、一种前述任何一项权利要求所述的疫苗制剂，含有一种或多种肝炎抗原及至少一种选自于非肝炎抗原的另外一种成份，用于提供对下述的一种或多种疾病的防护：白喉，破伤风，百日咳，流感嗜血杆菌b(Hib)和脊髓灰质炎。
16、一种根据权利要求15的疫苗制剂，选自于DTP(白喉-破伤风-百日咳)HBsAg组合、Hib-HBsAg组合、DTP-Hib-HBsAg组合和IPV(灭活的脊髓灰质炎疫苗)-DTP-Hib-HBSAg组合。
17、一种根据权利要求16的疫苗制剂，还含有甲肝抗原。
18、一种如权利要求1-6中任何一项所述的疫苗制剂，含有HSV糖蛋白D或其免疫性片段。
19、一种如权利要求18所述的疫苗制剂，其中，该糖蛋白D是一种截断的蛋白质。
20、一种如权利要求19所述的疫苗制剂，其中，该截断的蛋白质是HSVgD2并且去除了C末端锚定区。
21、一种如权利要求1-6中任何一项所述的疫苗制剂，含有HIV gP160或其衍生物。
22、一种如权利要求21所述的疫苗制剂，其中，该gp160的衍生物是gp120。
23、一种如前述任何一项权利要求所述的疫苗制剂，其中，3-O-脱酰基单磷酰脂A在每一剂量中含有的范围是10μg-100μg。
24、一种本权利要求书所述的疫苗制剂，另外含有Tween 80或山梨糖醇。
25、一种本权利要求书所述的疫苗制剂，应用于医学。
26、3-O-脱酰基单磷酰脂A，其颗粒小于120nm。
27、一种清澈的3-O-脱酰基单磷酰脂A无菌溶液。
28、一种制备清澈的3-O-脱酰基单磷酰脂A无菌溶液的方法，包括将3-O-脱酰基单磷酰脂A悬浮于水中，并将得到的悬浮液进行超声处理。
29、一种制备本权利要求书所述的疫苗的方法，包括将权利要求27的产品与一种抗原混合。
30、将一种抗原与颗粒不大于120nm的3-O-脱酰基单磷酰脂A的组合应用于制备预防或治疗感染的药物。
31、一种治疗患有或易于感染传染病的人类受治疗者的方法，包括施用有效量的根据权利要求1-23中任意一项的疫苗。
32、将颗粒小于120nm的3-O-脱酰基单磷酰脂A作为医用。
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