CN1291994A - 新的(2e)－5－氨基－5－甲基已－2－烯酸n－甲基－n－((1r)－1－(n－甲基－n－(1r)－1－(甲基氨基甲酰基)－2－苯2基氨基甲酰基－2－(2－萘基)2基酰胺的盐 - Google Patents

新的(2e)－5－氨基－5－甲基已－2－烯酸n－甲基－n－((1r)－1－(n－甲基－n－(1r)－1－(甲基氨基甲酰基)－2－苯2基氨基甲酰基－2－(2－萘基)2基酰胺的盐 Download PDF

Info

Publication number
CN1291994A
CN1291994A CN99803429A CN99803429A CN1291994A CN 1291994 A CN1291994 A CN 1291994A CN 99803429 A CN99803429 A CN 99803429A CN 99803429 A CN99803429 A CN 99803429A CN 1291994 A CN1291994 A CN 1291994A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
acid
ethyl
amino
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99803429A
Other languages
English (en)
Inventor
克劳斯·U·杰森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
Publication of CN1291994A publication Critical patent/CN1291994A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明涉及(2E)－5－氨基－5－甲基己－2－烯酸N－甲基－N－((1R)－1－(N－甲基－N((1R)－1－(甲基氨基甲酰基)－2－苯乙基)氨基甲酰基)－2－(2－萘基)乙基)酰胺的盐、其制备以及作为治疗剂的用途。

Description

新的(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1- (N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基) 氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的盐
发明领域
本发明涉及(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的盐、其制备以及作为治疗剂的用途。
发明背景
生长激素是一种刺激所有能够生长的组织生长的激素。此外，已知生长激素对于代谢过程有许多影响，例如刺激蛋白质合成和游离脂肪酸的迁移作用，并引起碳水化合物至脂肪酸能量代谢的转换。生长激素的缺乏会导致许多严重的医疗病症，例如矮小。
生长激素从脑垂体中释放。该释放受到许多激素和神经递质直接或间接的严密控制。生长激素的释放可以通过生长激素释放激素(GHRH)来刺激并通过促生长素抑制素来抑制。在两种情况下激素均从丘脑下部释放，但是它们的作用主要通过位于脑垂体的特定受体来调节。现已公开了刺激生长激素从脑垂体中释放的其他化合物。例如精氨酸、L-3，4-二羟基苯基丙氨酸(L-多巴)、高血糖素、后叶加压素、PACAP(脑垂体腺苷酰基环化酶体活化肽)、毒蕈硷受体激动剂和合成的六肽、GHRP(生长激素释放肽)通过直接作用于脑垂体或通过影响丘脑下部释放GHRH和／或促生长素抑制素来释放出内生的生长激素。
WO97／23508中公开了(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺化合物。在其中制备了盐酸盐。
对于商业使用，重要的是具有生理学上可接受的盐，其具有好的稳定性、好的溶解度、无吸湿性、好的生物可利用率和好的处理性能，以及可再生的结晶形式。
发明概述
本发明涉及水溶解度至少约为5mg／ml和在98％RH下吸湿性小于约8的(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的盐。具体地讲，本发明涉及(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的无水半富马酸盐。本发明也涉及(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的含水半富马酸盐和(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的L(+)扁桃酸盐。
发明详细描述
本发明涉及具有如下所示的结构式Ⅰ的(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的盐：
Figure 9980342900041
其水溶解度至少约为5mg／ml，在98％相对湿度(RH)下吸湿性小于约8。这种水溶解度和吸湿性通过本技术领域熟知的方法测定。
下文中上述式Ⅰ化合物称为化合物Ⅰ。
所提供的化合物Ⅰ的盐为多形晶体形式，其具有好的稳定特性、在例如水中有好的溶解度、好的生物可利用率，好的处理性能，以及可再生的结晶形式。
在一个实施方案中，化合物Ⅰ的盐的水溶解度至少约7mg／ml，优选至少约100mg／ml，更优选至少约200mg／ml，尤其为5-400mg／ml，例如150-250mg／ml。
在另一个实施方案中，化合物1的盐的吸湿性在98％RH下小于约7，优选在98％RH下为0．1-8，特别是在98％RH下为0．5-7，例如在98％RH下为1-6．5。
在另一个实施方案中，化合物Ⅰ的盐为半富马酸盐。在另一个实施方案中化合物Ⅰ的盐为半富马酸盐一水合物。在另一个实施方案中化合物Ⅰ的盐为L(+)扁桃酸盐。
本发明还提供了制备化合物Ⅰ盐的方法，该方法包括将化合物Ⅰ溶解于合适的溶剂中，和将特定的酸溶解于同样的溶剂中，再将酸的溶液加入到化合物Ⅰ的溶液中并从溶液中结晶出生成的盐。常用溶剂的例子包括但不局限于有机溶剂，尤其是低级链烷醇如乙醇、2-丙醇、2-丁醇、1-己醇和例如丙酮、异丁基甲基酮和四氢呋喃的溶剂。优选乙醇、2-丙醇和丙酮。各组份的混合在40℃-回流的温度下方便地进行，然后冷却至0-5℃，过滤收集结晶。冷却的速度会影响得到的盐的类型。可选择的是，如果在混合后1-2小时内未发生沉淀，则加入晶种。
本发明还提供了药物组合物，包括化合物Ⅰ的盐与任选可药用的载体或稀释剂。
化合物Ⅰ的盐可以用在人和兽的药中用于刺激生长激素的释放。因此根据另一方面，本发明提供了用于刺激患者例如哺乳动物如人的生长激素释放的方法，包括给药治疗有效量的本发明化合物Ⅰ的盐。
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的盐用于刺激老年人生长激素的释放；预防糖皮质激素分解代谢的副作用，预防和／或治疗骨质疏松症，治疗慢性疲劳症(CFS)，治疗急性疲劳综合症和选择外科手术后的肌肉损伤(muscle loss following election surgery)，刺激免疫系统，加速伤口愈合，加速骨折修复，加速复杂性骨折例如disctraction的骨生成，治疗骨折继发性消瘦，治疗生长迟缓，治疗肾衰竭或由于生长迟缓导致的机能不全，治疗心肌病，治疗慢性肝病，治疗血小板减少症，治疗克罗恩氏病，治疗短肠症，治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，治疗与移植术有关的并发症，治疗生理上矮身材，包括缺乏生长激素的儿童和与慢性病有关的矮身材，治疗肥胖和与肥胖有关的生长迟缓，治疗厌食症，治疗与Prader-Willi症和特纳氏综合症有关的生长迟缓；提高部分生长激素感觉迟钝综合症病人的生长速度；加速烧伤病人恢复和减少烧伤病人的住院期；治疗子宫内生长迟缓、骨骼发育不良、肾上腺皮质机能亢进和库兴氏综合症；诱导搏动的生长激素的释放；置换紧张病人的生长激素，治疗骨软骨发育不良、Noonan综合症、精神分裂症、抑郁症、阿耳茨海默氏病、延迟性伤口愈合和精神社会丧失，治疗肺机能障碍和呼吸器依赖性，治疗心力衰竭或相关血管机能障碍，治疗损害的心脏功能，治疗或预防心肌梗塞，低血压，预防心室的机能障碍或预防reperfusion events；治疗成人的慢性透析；减弱大手术后蛋白质的分解代谢的反应，减小由于慢性病如癌症或艾兹病导致的恶病质和蛋白质损失；治疗血胰岛素过多包括胰岛细胞增殖症，用于诱导排卵的辅助治疗；刺激胸腺发育并预防与年龄有关的胸腺功能的衰退，治疗免疫抑制的病人；治疗sarcopenia，治疗与艾兹病相关的消瘦；肌肉韧力、可动性、保持皮肤厚度、代谢激素、虚弱老年人肾的自身稳定、刺激成骨细胞、骨骼再造和软骨生长和调节食物摄取方面的改善；刺激伴生动物的免疫系统和治疗伴生动物的衰老紊乱，促进家畜生长和刺激绵羊羊毛生长，和治疗代谢综合症(综合症X)；治疗抗胰岛素性，包括哺乳动物如人的NIDDM，并提高睡眠质量和矫正由于REM睡眠高增加和REM潜伏的降低导致的有关的生长激素过少症衰老。治疗也趋向包括预防性治疗。
用于本发明的化合物Ⅰ的盐可以与可药用的载体或赋形剂一起配制提供用于根据通用方法经肠胃外、口、鼻、直肠、皮下、皮内或经皮肤给药的药物。制剂还可以包括一种或多种稀释剂、填料、乳化剂、防腐剂、缓冲剂、赋形剂等，可以以液体、粉剂、乳剂、栓剂、脂质体、经皮肤的贴剂、控制释放剂、皮肤植入片、片剂等形式提供。
本领域技术人员可以以合适的方法并按照可接受的实验操作配制化合物，例如在雷明顿药物科学，1985或雷明顿药物科学，Gennaro编辑，Mack出版公司，Easton，PA，1990或雷明顿：药学科学和实践，第19版(1995)中所描述的那样。该组合物可以配制成通用剂型，例如胶囊、片剂、烟雾剂、溶液、悬浮液或局部使用制剂。
所用的药物载体或稀释剂可以是通用的固体或液体载体。固体载体的例子为乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素低级烷基醚。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯或水。
同样，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何持续释放的物质，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单独或与蜡混合。
本发明的组合物通常适合口服。
为了用于口服，将化合物Ⅰ的盐制备成适合口服的形式，例如片剂或胶囊。通常，将化合物Ⅰ与载体混合并压制成片剂。在这点上合适的载体包括淀粉、糖、磷酸二钙、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。这种组合物还可以包括一种或多种辅助物质，例如湿润剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、着色添加剂等。
药物组合物每天或每星期服给药一次或数次。这种药物组合物的有效量是能够提供显著临床效果的量。该量部分地取决于特定的治疗条件、年龄、重量和病人总的健康状态，以及对于本领域技术人员明显的其他因素。
该药物组合物可以以单位剂量的形式每天或每星期给药一次或多次。另外，它们可以配制成适合植入皮肤的控制释放的制剂。配制植入片以在希望的时间段内提供活性化合物的释放，该时间段多达数年。控制释放制剂例如在Sanders等人的药物科学73(1964)，1294-1297；美国专利4489056和美国专利4210644中公开，在此作为参考文献引用。
根据本发明用于口服剂量时，该组合物通常为含有0．01-1000mg化合物I的盐的单位剂量组合物。口服时产生生长激素释放效果的通常剂量为每天0．1-500mg，优选0．1-280mg，一次或分成2或3个剂量给药，或者每星期2或3次或每星期一次或每14天一次给药。
优选的单位剂量形式包括固体形式的片剂或胶囊，液体形式的溶液、悬浮液、乳液、酏剂或装有同样药物的胶囊，或者无菌的可注射溶液或贴剂、vagitories、阴道环或长效植入片的形式。
本发明的组合物可以按照植物药学(galenic pharmay)的通用方法配制。
通用的赋形剂例如为适合肠胃外用药或口服的可药用的有机或无机载体，该载体不会与活性化合物I发生有害的反应。
这种载体的例子是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、糖浆、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、琼脂、果胶、阿拉伯胶、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、硬脂酸、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮和磷酸钙。
药物制剂可以灭菌，如需要可与助剂如粘结剂、润滑剂、防腐剂、分解剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂和／或着色物质等混合，这些助剂不会与活性化合物发生有害的反应。对于肠胃外用药，特别适合的是可注射的溶液或悬浮液，优选溶解于聚羟基化蓖麻油的活性化合物的水溶液。
对于口服，特别适合的是片剂、锭丸或含有滑石和／或碳水化合物载体或粘结剂等的胶囊，载体优选是乳糖或磷酸钙和／或玉米淀粉和／或马铃薯淀粉。当采用加糖赋形剂时可以使用糖浆或酏剂等。
可以按照通用压片技术制备的一般片剂含有：
活性化合物              10mg
乳糖                    67．8mg Ph．Eur．
微晶纤维素(Avicel)    31．4mg
滑石                    1．0mg
硬脂酸镁                0．25mg Ph．Eur．
本发明将通过如下实施例作进一步说明，然而这些实施例不能解释为限制保护范围。前面说明书中和如下实施例中公开的特征可以是独立的或其任意的结合，是以其不同的方式实现本发明的实质。
按照如下实施例中所描述的方法，合成、纯化和结晶出本发明的化合物Ⅰ的盐。
实施例
化合物(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺具有如下所示的结构式Ⅰ：
Figure 9980342900091
可以按照WO97／23508中实施例1所公开的方法进行制备：
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺盐酸盐的制备3-羟基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯：
步骤A：在0℃下，将氯甲酸乙酯(1．10mL，11．5mmol)滴加到3-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(2．50g，11．5mmol)和三乙胺(1．92mL，13．8mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。该溶液在0℃下搅拌40分钟。过滤形成的沉淀并用四氢呋喃(20mL)洗涤。立即将液体冷却至0℃。滴加2M硼氢化锂的四氢呋喃(14．4mL，28．8mmol)溶液。得到的溶液在0℃下搅拌2小时，然后在4小时内加热至室温。冷却至0℃。小心加入甲醇(5mL)。加入1N盐酸(100mL)。该溶液用乙酸乙酯(2×100mL，3×50mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤并用硫酸镁干燥。真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶(110g)色谱分离，用1∶2乙酸乙酯／庚烷洗脱，得到1．84g 3-羟基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)：d 1．33(s，6H)；1．44(s，9H)；1．88(t，2H)；1．94(br，1H)；3．75(q，2H)；4．98(br，1H)。
3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛：
步骤B：将DMSO(1．22mL，17．2mmol)加入到草酰氯(1．1mL，12．9mmol)的-78℃的二氯甲烷(15mL)溶液。混合物在-78℃下搅拌15分钟。在15分钟内滴加3-羟基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(17．5g，8．6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。该溶液在-78℃下再搅拌15分钟。加入三乙胺(6．0mL，43mmol)。得到的溶液在-78℃下搅拌5分钟然后加热至室温。该溶液用二氯甲烷(100mL)稀释并用1N盐酸(100mL)萃取。水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤并用硫酸镁干燥。真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶(140g)色谱纯化，用乙酸乙酯／庚烷(1∶3)洗脱，得到1．10g 3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛。MHz-1H-NMR(CDCl3)：d 1．39(s，6H)；1．45(s，9H)；2．85(d，2H)；4．73(br，1H)；9．80(t，1H)。
(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯
Figure 9980342900111
步骤C：将膦酰基乙酸三乙酯(1．96mL，9．8mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中。加入叔丁醇钾(1．10g，9．8mmol)。该溶液在室温下搅拌40分钟。加入3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛(1．10g，5．5mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液。该溶液在室温下搅拌75分钟。用乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(100mL)稀释。分离各相。水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(60mL)洗涤并用硫酸镁干燥。真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱(90g)色谱纯化，用乙酸乙酯／庚烷(1∶4)洗脱，得到1．27g(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)：d 1．30(s，6H)；1．30(t，3H)；1．46(s，9H)；2．62(d，2H)；4．27(q，2H)；4．42(br，1H)；5．88(d，1H)；6．94(td，1H)。
(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸：
Figure 9980342900112
步骤D：将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯(1．233g，4．54mmol)溶解于二恶烷(20mL)中。加入固体氢氧化锂(0．120g，5．00mmol)。加入水(10mL)直至形成清澈溶液。该溶液在室温下搅拌16小时。该溶液用水(70mL)稀释并用叔丁基甲基醚(2×100mL)萃取。水相用1N硫酸氢钠溶液酸化(pH=1)并用叔丁基甲基醚(3×70mL)萃取。合并有机相并用硫酸镁干燥。真空下除去溶剂得到1．05g(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。该粗产物用于进一步合成。1H-NMR(DMSO d6)：d1．15(s，6H)；1．35(s，9H)；2．53(d，2H)；5．75(d，1H)；6．57(br，1H)；6．75(td，1H)；12．15(s，1H)。
N-甲基-N-((R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯：
Figure 9980342900121
步骤E：将N-叔丁氧基羰基-N-甲基-D-苯丙氨酸(1．22g，4．4mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0．59g，4．4mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0．88g，4．6mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中并搅拌30分钟。加入甲胺(0．51g 40％甲醇溶液，6．6mmol)并将混合物搅拌过夜。加入二氯甲烷(80mL)和水(100mL)并分离各相。有机相用氢氧化钠(20mL，1N)、硫酸氢钠(50mL，10％)和水(50mL)洗涤，有机相经干燥(硫酸镁)和真空下除去溶剂得到1．39g N-甲基-N-((R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)：d 1．25，1．35(两个s(br)，9H)；2．73-2．94(m，7H)；3．30-3．50(m，1H)；4．68，4．90(两个m，1H)；5．90，6．12(两个s(br)；1H)；7．12-7．25(m，5H)。
(R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基丙酰胺：
步骤F：将N-甲基-N-((R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(1．39g，7．23mmol)溶解于三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物中并搅拌45分钟。真空下除去挥发物并将残余物与乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)的混合物一起搅拌。加入碳酸氢钠(50mL，饱和的)并分离各相。干燥有机相(硫酸镁)并在真空下除去溶剂得到330mg(R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)：d 2．1(s(br)，3H)；2．32(s，3H)；2．77(dd，1H)；2．81(两个s，3H)；3．21(dd，1H)；3．32(dd，1H)；7．12(s(br)，1H)；7．20-7．34(m，5H)。
N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯：
步骤G：将(R)-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酸(548mg，1．66mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中；将1-羟基-7-氮杂苯并三唑(227mg，1．66mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(2mL)一起加入。加入1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(351mg，1．83mmol)并将得到的溶液搅拌15分钟。加入溶解于二氯甲烷(4mL)和二异丙基乙胺(0．28mL，1．66mmol)的N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基丙酰胺(320mg，1．66mmol)并将混合物搅拌过夜。加入二氯甲烷(50mL)，有机相用水(100mL)、硫酸氢钠(50mL，5％)和碳酸氢钠(50mL，饱和的)洗涤。干燥有机相(硫酸镁)并在真空下除去溶剂。将残余物进行色谱分离(硅胶，2×45cm)，使用乙酸乙酯／二氯甲烷(1∶1)洗脱得到604mgN-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)：d 1．05，1．31，1．56(三个s，9H)；2．28-3．37(几个m，13H)；5．04，5．17，5．29，5．48(四个dd，2H)；7．05-7．79(m，12H)。
(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺：
Figure 9980342900141
步骤H：将N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(600mg，1．19mmol)在三氟乙酸／二氯甲烷(1∶1．5mL)中搅拌10分钟并在真空下除去挥发物。用乙醚(2×5mL)汽提残余物并溶解于甲醇(2mL)中，与碳酸氢钠(10mL)和乙酸乙酯(15mL)混合。分离有机相并干燥(硫酸镁)得到420mg(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)：(选择的值)d 1．69(s，3H)；2．08(d，3H)；2．54(s，3H)；2．76(dd，1H)；2．92(dd，1H)，3．12(dd，1H)，3．31(dd，1H)；3．72(dd，1H)，4．95(q(br)，1H)；5．50(dd，1H)。
((3E)-1，1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯：
Figure 9980342900142
步骤I：将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(200mg，0．82mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(112mg，0．82mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(173mg，0．90mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中，搅拌15分钟。加入溶解于二氯甲烷(5mL)和二异丙基乙胺(0．14mL)中的N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(332mg，0．82mmol)并将混合物在氮气气氛中搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(50mL)、碳酸氢钠(30mL，饱和)和硫酸氢钠(30mL，5％)洗涤。分离各相，有机相用硫酸镁干燥并在真空下蒸发。将残余物进行色谱分离(硅胶，2×40cm)得到450mg((3E)-1，1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)：(选择的值)d 1．20，1．22，1．24，1．30，1．41，1．55(六个s，15H)，4．30，4．40(两个s(br)，1H)；5．08，5．18，5．32，5．60，5．87(五个dd，2H)；6．05(dd，1H)；6．75(m，1H)。
步骤J：将((3E)-1，1-二甲基-4-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(403mg，0．63mmol)在三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物中搅拌10分钟。真空下除去挥发物并将粗产物进行硅胶(400g)色谱分离，使用二氯甲烷、乙醇和氨(25％水溶液)(80／18／2)的混合物作为洗脱剂。将分离出的产物溶解于3M盐酸的乙酸乙酯溶液中并蒸发，然后再溶解于二氯甲烷中并蒸发两次得到140mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：d 1．05，1．10，1．15，1．16(四个s，6H)；2．07(s(br)；3H)；5．12，5．32，5．40，5．60，5．91(五个dd，2H)；6．05，6 14(两个d，1 H)；6．80(m，1H)HPLC：Rt=29．02 min(方法A1)ESMS：m／z=529(100％)(M+H)+。
实施例1
化合物Ⅰ的半富马酸盐(下文中指化合物Ⅰ，hfum)的合成
将20．5g(MW：528．7)化合物Ⅰ的粗产物(含有约10-20％残余溶剂)溶解于200ml 45℃的2-丙醇中并将温度上升至75℃。将2．0g(MW：116．1；17mmol)富马酸溶解于100ml 75℃的2-丙醇中并缓慢加入。反应温度保持在75℃。重要的是不要加入太过量的富马酸，因为这将对产率和纯度产生不利的影响。如果在1小时内不发生沉淀，加入晶种。在70-75℃下连续搅拌过夜。第二天移去加热设备使得反应混合物在约4小时内保持平衡至室温。将混合物冷却至0-5℃并在此温度下保持2小时。很容易地过滤悬浮液并用冷的2-丙醇洗涤滤饼。在40℃的真空干燥柜中将产物干燥过夜得到18．1g(由富马酸计算为89％)白色结晶的化合物I，hfum(MW：586．7)。
实施例2
化合物Ⅰ的半富马酸盐一水合物的合成
将50．8g化合物Ⅰ的粗产物(含有约10-20％残余溶剂)溶解于500ml 70℃的乙醇(或2-丙醇)中，加入溶解于250ml 70℃的乙醇(或2-丙醇)中的5．4g富马酸(47mmol)。移去加热设备并使得混合物保持平衡至室温过夜。加入晶种后约60℃下发生沉淀。第二天用2小时将悬浮液冷却至0-5℃并过滤得到少量结晶，其过滤非常困难。用冷的乙醇(或2-丙醇)洗涤滤饼并在40℃的真空干燥柜中干燥过夜，得到35．3g(由富马酸计算为65％)白色结晶的化合物Ⅰ，hfum一水合物。
在2-丙醇中进行类似的实验，得到同样的结果。
将无水形式的化合物Ⅰ，hfum在98％RH的高湿度下暴露，生成含水形式的产物。
实施例3
化合物Ⅰ的L-(+)扁桃酸盐的合成
将2．0g化合物Ⅰ的粗产物(含有约10-20％残余溶剂)溶解于10ml丙酮中。将0．58g(MW：152．2；3．8mmol)的L-扁桃酸溶解于10ml丙酮中并加入。将混合物加热至回流。加入晶种后约5分钟内发生沉淀。回流保持2小时。移去加热设备并使得悬浮液保持平衡至室温。过滤悬浮液。用丙酮洗涤滤饼。在40℃的真空干燥柜中将产物干燥过夜得到1．5g(由L-(+)扁桃酸计算为58％)白色结晶的化合物Ⅰ的L-(+)扁桃酸盐(MW：680．8)。
实施例4
化合物Ⅰ的D-(-)扁桃酸盐的合成
将7．9g化合物Ⅰ的粗产物(含有约10-20％残余溶剂)溶解于160ml丙酮中。将2．3g(MW：152．2；15mmol)的D-扁桃酸溶解于40ml丙酮中并加入。将混合物加热至回流。加入晶种后约10分钟内发生沉淀。回流保持3小时。移去加热设备并使得悬浮液保持平衡至室温。过滤悬浮液。用丙酮洗涤滤饼。在40℃的真空干燥柜中将产物干燥过夜，得到6．6g(由D-(-)扁桃酸计算为65％)白色结晶的化合物Ⅰ的D-(-)扁桃酸盐(MW：680．8)。
实施例5
化合物Ⅰ的马来酸盐的合成
在回流下将0．44g马来酸溶解于10ml的丙酮中。将2．0g化合物Ⅰ的粗产物(含有约10-20％残余溶剂)溶解于10ml丙酮中并加入。混合物在45℃下搅拌过夜。夜间发生结晶。移去加热设备并使得混合物保持平衡至室温。过滤悬浮液。用丙酮洗涤滤饼。在40℃的真空干燥柜中将产物干燥过夜，得到1．57g(由马来酸计算为65％)白色结晶的化合物Ⅰ的马来酸盐(MW：644．8)。

Claims (11)

1．水溶解度至少约为5mg／ml和在98％相对湿度下吸湿性小于约8的(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的盐。
2．(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的半富马酸盐。
3．(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的半富马酸盐一水合物。
4．(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的L(+)扁桃酸盐。
5．制备权利要求1-4中任一项盐的方法，该方法包括将(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺溶解于合适的溶剂中，并将特定的酸溶解于同种溶剂中，再将所述酸的溶液加入到(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的溶液中，从溶液中结晶出生成的盐。
6．药物组合物，包括权利要求1-4中任一项的盐与可药用的载体或稀释剂。
7．根据权利要求6的含有约0．01-1000mg的单位剂量形式的药物组合物。
8．用于刺激病人生长激素释放的药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-4中任一项的盐与可药用的载体或稀释剂。
9．用于治疗儿童生长激素缺乏的权利要求8的组合物。
10．权利要求1-4中任一项盐用于制备刺激病人生长激素释放的药物组合物的用途。
11．一种刺激病人生长激素释放的方法，包括向病人给药有效量的权利要求1-4中任一项的盐。
CN99803429A 1998-03-03 1999-02-26 新的(2e)－5－氨基－5－甲基已－2－烯酸n－甲基－n－((1r)－1－(n－甲基－n－(1r)－1－(甲基氨基甲酰基)－2－苯2基氨基甲酰基－2－(2－萘基)2基酰胺的盐 Pending CN1291994A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK0282/1998 1998-03-03
DK28298 1998-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1291994A true CN1291994A (zh) 2001-04-18

Family

ID=8091813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99803429A Pending CN1291994A (zh) 1998-03-03 1999-02-26 新的(2e)－5－氨基－5－甲基已－2－烯酸n－甲基－n－((1r)－1－(n－甲基－n－(1r)－1－(甲基氨基甲酰基)－2－苯2基氨基甲酰基－2－(2－萘基)2基酰胺的盐

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1060190B1 (zh)
JP (1) JP2002505340A (zh)
KR (1) KR20010041533A (zh)
CN (1) CN1291994A (zh)
AT (1) ATE254632T1 (zh)
AU (1) AU3247899A (zh)
BR (1) BR9908399A (zh)
CA (1) CA2322051A1 (zh)
DE (1) DE69912930D1 (zh)
HU (1) HUP0100998A3 (zh)
IL (1) IL137353A0 (zh)
PL (1) PL342706A1 (zh)
TW (1) TW538047B (zh)
WO (1) WO1999045029A1 (zh)
ZA (1) ZA991572B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9090642B2 (en) 2010-07-19 2015-07-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
US9724360B2 (en) 2014-10-29 2017-08-08 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating Filoviridae virus infections
US10251904B2 (en) 2015-09-16 2019-04-09 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
US10675296B2 (en) 2017-07-11 2020-06-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an RNA polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
US10696679B2 (en) 2010-07-22 2020-06-30 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
US10836787B2 (en) 2017-05-01 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (S)-2-ethylbutyl 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5- (4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
US10988498B2 (en) 2009-09-21 2021-04-27 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1′-substituted carba-nucleoside analogs

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1407779A1 (en) 2002-10-10 2004-04-14 Gastrotech A/S Use of ghrelin for treating low body weight and body fat in gastrectomized individuals
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
CA2677399C (en) 2007-02-09 2016-09-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
CN116036112A (zh) 2017-03-14 2023-05-02 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
AU2021214911A1 (en) 2020-01-27 2022-07-21 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating SARS CoV-2 infections
CN118994170A (zh) 2020-03-12 2024-11-22 吉利德科学公司 制备1'-氰基核苷的方法
EP4132651B1 (en) 2020-04-06 2026-03-18 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
ES3041698T3 (en) 2020-05-29 2025-11-13 Gilead Sciences Inc Remdesivir for the treatment of viral infections
CA3187821A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
WO2022047065A2 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
TW202525810A (zh) 2022-03-02 2025-07-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL327227A1 (en) * 1995-12-22 1998-12-07 Novo Nordisk As Compounds exhibiting growth hormone liberating properties

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10988498B2 (en) 2009-09-21 2021-04-27 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1′-substituted carba-nucleoside analogs
US9090642B2 (en) 2010-07-19 2015-07-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
US10696679B2 (en) 2010-07-22 2020-06-30 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
US9724360B2 (en) 2014-10-29 2017-08-08 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating Filoviridae virus infections
US9949994B2 (en) 2014-10-29 2018-04-24 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating Filoviridae virus infections
US10251898B2 (en) 2014-10-29 2019-04-09 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating Filoviridae virus infections
US10695357B2 (en) 2014-10-29 2020-06-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating filoviridae virus infections
US11344565B2 (en) 2014-10-29 2022-05-31 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of ribosides
US10251904B2 (en) 2015-09-16 2019-04-09 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
US10836787B2 (en) 2017-05-01 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (S)-2-ethylbutyl 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5- (4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
US10675296B2 (en) 2017-07-11 2020-06-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an RNA polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections

Also Published As

Publication number Publication date
EP1060190B1 (en) 2003-11-19
WO1999045029A1 (en) 1999-09-10
DE69912930D1 (de) 2003-12-24
ZA991572B (en) 1999-09-03
EP1060190A1 (en) 2000-12-20
BR9908399A (pt) 2000-10-31
AU3247899A (en) 1999-09-20
HUP0100998A2 (hu) 2001-08-28
KR20010041533A (ko) 2001-05-25
TW538047B (en) 2003-06-21
HUP0100998A3 (en) 2001-12-28
PL342706A1 (en) 2001-07-02
JP2002505340A (ja) 2002-02-19
IL137353A0 (en) 2001-07-24
CA2322051A1 (en) 1999-09-10
ATE254632T1 (de) 2003-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6123964A (en) Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
DE60112753T2 (de) Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen
JP4443763B2 (ja) 環式ジペプチドおよびアゼチジノン並びにｃｎｓ損傷および神経変性疾患の治療におけるそれらの使用
EP1060190B1 (en) New salt forms of (2e)- 5-amino-5- methylhex-2- enoic acid n-methyl-n-((1r)-1-(n- methyl-n-((1r)-1-(methylcarbamoyl)-2- phenylethyl)carbamoyl)-2- (2-naphtyl)ethyl)amide
KR20000023708A (ko) 염기성 약물의 산부가염을 함유하는 제약 조성물
DE3508251A1 (de) Dipeptide
WO1997006803A1 (en) 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
CN109153635B (zh) 神经肽s受体(npsr)激动剂
JP2008538547A (ja) 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類縁体及び使用方法
EP0761219A1 (en) 2-Acylaminopropanamines as growth hormone secretagogues
UA73530C2 (uk) Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту
US20090062372A1 (en) Glycopyrronium Salts and Their Therapeutic Use
DE69628360T2 (de) Azepinonverbindungen zur Anwendung bei der Hemmung von ACE und NEP
DE60133654T2 (de) Arzneimittel enthaltend analgetische peptide
JP2000511882A (ja) Ａｃｅ阻害剤及び／またはｎｅｐ阻害剤として有用なｎ―ホルミルヒドロキシルアミン化合物
CA2234817A1 (en) Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
DE60010711T2 (de) Amido-spiropiperidine promovieren die freisetzung von wachstumshormonen
TW202016065A (zh) 萘普生（ｎａｐｒｏｘｅｎ）及普加巴林（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）之１－（醯氧基）－烷基胺甲酸酯之藥物結合物的結晶型
CN113214207B (zh) 橙皮素与甜菜碱共晶物a及制备方法和其组合物与用途
FR2489320A1 (fr) Nouveaux peptides anorexigenes
CN1220609A (zh) 骨质疏松症周期性治疗中的生长激素组分和骨抗吸收剂
CN1309413C (zh) 四肽衍生物的晶体
CN1372468A (zh) 羟乙磷酸二钠口服制剂
CN113214206B (zh) 橙皮素与甜菜碱共晶物b及制备方法和其组合物与用途
LU86973A1 (fr) Agent therapeutique pour le traitement des troubles associes a l'ischemie cerebrale

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication