CN1299682C - 吡唑啉衍生物在用于预防和/或治疗细胞增殖疾病的药物制备中的用途 - Google Patents

吡唑啉衍生物在用于预防和/或治疗细胞增殖疾病的药物制备中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1299682C
CN1299682C CNB028098935A CN02809893A CN1299682C CN 1299682 C CN1299682 C CN 1299682C CN B028098935 A CNB028098935 A CN B028098935A CN 02809893 A CN02809893 A CN 02809893A CN 1299682 C CN1299682 C CN 1299682C
Authority
CN
China
Prior art keywords
trifluoromethyl
dihydro
pyrazoles
methyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028098935A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1509171A (zh
Inventor
M·R·库贝雷斯－阿尔蒂森特
J·M·贝罗卡尔－罗梅罗
M·M·孔蒂约赫－洛贝特
J.弗里戈拉－康斯坦萨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios del Dr Esteve SA filed Critical Laboratorios del Dr Esteve SA
Publication of CN1509171A publication Critical patent/CN1509171A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1299682C publication Critical patent/CN1299682C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)吡唑啉衍生物，其中R1代表氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧酸、具有少于1至4个碳原子的烷基羧酸酯、酰胺或氰基，R2代表氢或甲基，R3、R4、R7和R8独立地代表氢、氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基，R5和R6独立地代表氢、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基，其条件是取代基R5或R6之一是甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基，其条件是如果R1是甲基，那么R2是氢或甲基，R3和R8独立地是氢、氯、氟、甲基或三氟甲基，R4是氢、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基，R5是氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基，R6是氢、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基，其条件是取代基R5或R6之一是甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基，R7代表氢、氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基。所述衍生物可用于预防或治疗细胞增殖性疾病。

Description

吡唑啉衍生物在用于预防和/或治疗 细胞增殖疾病的药物制备中的用途
发明领域
本发明涉及通式(I)吡唑啉衍生物以及它们的生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物在人和/或兽医疗法中可用于预防或治疗细胞增殖疾病，特别是用于治疗肿瘤形成前或肿瘤形成过程、肿瘤性血管生成、恶病质和涉及肿瘤坏死因子(TNF)的过程，一般为任何能够从抑制负责环加氧酶(COX-2)合成的基因表达中获益的过程，单用或者与其他产物联合使用均可，在后者情况下产生协同性。
发明背景
我们的专利申请No.WO 99/62884描述了通式(I)化合物和它们的生理学上可接受的盐
它们是环加氧酶-2(COX-2)的抑制剂，在医药中用作抗炎剂。
人们对于调节负责COX-2合成的基因的兴趣日益增加，它的应用不仅在于抗炎反应，而且在于重要的病理学过程，例如细胞增殖与癌症、免疫应答的调节、脑变性性疾病等，这表现在日益增加的相关文献中。一组观察结果已经引起人们考虑COX-2抑制剂作为潜在的结肠直肠癌(CRC)化学预防剂。选择COX-2作为目标是基于它的过度表达频率的：结肠中高达90％的癌和40％的腺瘤显示有大量的COX-2的mRNA和蛋白质(Eberhart等：Gastroenterology 1994  107：1183-1188；Du Bois等：Gastroenterology 1996  110：1259-1262；Prescott等，Cell1996  87：783-786)。另外，似乎这种过度表达归于CRC中的肿瘤表型：a)COX-2的过度表达已经涉及编程性细胞死亡的抑制(Tsujii等；Cell1995  83；493-501)；b)COX-2在Apc(-)小鼠中的灭活与被抑制的肿瘤生长有关；c)结肠直肠癌中两种最常见的基因改变、即Apc肿瘤抑制基因突变和ras致癌基因突变都涉及COX-2的过度表达(Boolbol等：CancerRes.1996  56：2556-2560；Sheng H.等：J.Biol.Chem.1998  273(34)：2120-2127)。
我们的专利申请PCT/ES00/00245描述了包含这样一种DNA构建体的细胞系，它由全部或部分的COX-2基因启动子序列和表征基因组成，它们可有效地彼此连接，以便所述COX-2基因的启动子序列指向所述表征基因响应于适合刺激的表达。试验方法涉及使所述细胞系与供试化合物接触，测定表明活性因表征基因而表达的信号的存在。所要求保护的这种方法适合于寻找适合的刺激在COX-2转录水平上的诱导作用的选择性抑制剂。
我们现已发现，通式(I)化合物以及它们的生理学上可接受的盐尤其可用于制备药物，该药物在人和/或兽医疗法中用于预防或治疗细胞增殖疾病，确切地用于治疗肿瘤形成前或肿瘤形成过程、血管生成、恶病质和涉及肿瘤坏死因子(TNF)的过程，一般为任何能够从抑制负责环加氧酶-2(COX-2)合成的基因表达中获益的过程，单用或者与其他产物联合使用均可，在后者情况下产生协同性。
发明的详细说明
本发明涉及源于Δ2-吡唑啉的通式(I)吡唑啉在药物制备中的用途，也已知为4，5-二氢-1H-吡唑：
Figure C0280989300091
该药物在人和/或兽医疗法中用于预防或治疗细胞增殖疾病，确切地用于治疗肿瘤形成前或肿瘤形成过程、血管生成、恶病质和涉及肿瘤坏死因子(TNF)的过程，一般为任何能够从抑制负责环加氧酶-2(COX-2)合成的基因表达中获益的过程，单用或者与其他产物联合使用均可，在后者情况下产生协同性。
式(I)中，
R1代表氢原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧酸、具有少于1至4个碳原子的烷基羧酸酯、酰胺或氰基，
R2代表氢原子或甲基，
R3、R4、R7和R8相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，
R5代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基，
R6代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基，
其条件是取代基R5或R6之一是甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基，和
其条件是当R1代表甲基时，
R2代表氢原子或甲基，
R3和R8相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基或三氟甲基，
R4代表氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，
R5代表氟原子、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基，
R6代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基，
其条件是取代基R5或R6之一是甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基，和
R7代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基。
通式(I)化合物具有立体中心，因而可以制备成对映异构纯的或外消旋物。化合物(I)的外消旋物可以被常规方法拆分为它们的旋光异构体，例如它们的非对映异构盐的手性分离色谱法或分步结晶法，使化合物(I)与对映异构纯的酸或碱反应可以得到该非对映异构盐。同样，使用对映异构纯的手性前体也可以通过对映选择性合成得到它们。
本发明还涉及通式(I)化合物的生理学上可接受的盐、无机与有机酸加成盐和与碱金属生成的盐。
通式(I)化合物以及它们的生理学上可接受的盐抑制负责环加氧酶-2(COX-2)合成的基因表达，这一点可以用稳定的转染体JURKAT细胞的细胞系统显示出来，按照我们的专利申请PCT/ES00/00245所述方法，使基因COX-2启动子与荧光素酶基因缔合。
通式(I)化合物可以用于哺乳动物，包括人，给以治疗上的有效量，作为肿瘤形成前或肿瘤形成过程的预防或治疗剂，部分地或完全地抑制肿瘤的生长、扩散或转移，以及部分地或完全地破坏肿瘤细胞。例如，通式(I)化合物可以用在肿瘤形成中，例如胃肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌，或者用于预防或治疗腺瘤息肉，包括常见的息肉病。
通式(I)化合物可以用于哺乳动物，包括人，给以治疗上的有效量，作为涉及血管生成的疾病的预防或治疗剂，例如依赖于血管生成过程的肿瘤生长和转移，和其他障碍，例如视网膜病和子宫内膜异位。
通式(I)化合物可以用于哺乳动物，包括人，给以治疗上的有效量，作为恶病质和其中有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)参与的其他障碍的预防或治疗剂。
通式(I)衍生物可以按照我们的专利申请WO 99/62884所述方法制备。下面，借助实施例描述1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑(实施例3)及其对映异构体(实施例79和80)的制备。表1和2显示了非常相关的通式(I)化合物家族，以及它们的特征性物理化学性质。
实施例3.-1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
经由亚氨代乙酰基制备(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮
在干燥惰性气氛的烧瓶内加入260ml无水THF，将其冷却至-780℃，加入225ml 2M LDA的THF/正庚烷溶液，加入速率保持温度在-65℃以下。此后，快速滴加二乙基甲基膦酸酯(34.25g，0.225mo1)的30ml THF溶液，将其在-78℃下摇动30分钟。然后滴加N-苯基三氟亚氨代乙酰氯(46.7g，0.225mol)的40ml THF溶液，在相同条件下摇动1小时。加入2，4-二氟苯甲醛(33.6g，0.236mol)的40ml THF溶液，除去冷却浴，使温度升至环境温度。在这些条件下摇动过夜。第二天早上，加入450ml 2NHCl，继续摇动24小时。在旋转蒸发器内除去THF，将所得水溶液用AcOEt萃取(2×200ml)，用5％NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，利用旋转蒸发器蒸发溶剂。以这种方式得到54.6g红色液体粗产物，固化。在35mbar压力下蒸馏粗产物，在107-14℃下收集(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮的部分(43g，81％)。熔点50-1℃。
IR(KBr，cm-1)：1717，1602，1583，1277，1146，1059，706
1H-RMN(CDCl3)：6,9(m，2H)，7.05(d，J＝16Hz，1H)，7,6(m，1H)，8.0(d，J＝16Hz，1H)
13C-RMN(CDCl3)：105.1(t，J＝26Hz)，112,6(dd，J＝4，22Hz)，116.4(q，J＝291Hz)，118.2，118.5，131.5(dd，J＝4，11Hz)，141.5，162.5(dd，J＝13，193Hz)，165,7(dd，J＝13，190Hz)，180(q，J＝36Hz)
经由羟醛缩合制备(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮
在烧瓶内将2，4-二氟苯甲醛(250g，1.76mol)、冰乙酸(152.5g，2.54mol)和哌啶(152.5g，1.79mol)溶于3l THF。将溶液冷却至5-10℃，向其中通入CF3COCH3(
Figure C0280989300121
140g，1.2mol)。除去冷却浴，使温度升至环境温度，在所述温度下摇动2小时。再次加入CF3COCH3(
Figure C0280989300122
40g，0.36mol)，摇动2小时。加入另外 40g，摇动另外2小时，等等，直至加入总计约415g(3.7mol)CF3COCH3。加入20％氯化铵溶液(600ml)，在低压下(50℃，80mbar)除去溶剂。加入300ml水，用AcOEt萃取。将有机相用水、5％H2SO4、水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤，蒸发。蒸馏所得粗产物，收集(30mbar)(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮的部分(281.4g，68％)，熔点50-1℃。IR、1H-RMN和13C-RMN等同于经由亚氨代乙酰基所得产物。
1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
将4-(氨基磺酰基)苯基氯水合肼(hidrazine chlorhydrate)(243.8g，1.09mol)与(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮(281.4g)的1600ml乙酸溶液在氮气氛中回流24小时。将其冷却，缓慢倒在水-冰(10-12l)上，同时剧烈摇动和过滤。将其用甲苯(500ml)洗涤，干燥。得到328g粗产物(纯度：95.6％)，从二烷中结晶。得到216.7g 1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑，纯度98.1％。结晶母液一旦浓缩，得到另外69.3g，纯度97.5％。合并这两部分，从异丙醇中重结晶，得到267.8g(61％)微细产物，粒径＜100μm，纯度99.5％，熔点161-2℃。
元素分析：    ％C      ％H     ％N      ％F
计算值        47.41      2.98      10.37      23.43
实测值        47.42      2.77      10.35      23.57
IR(KBr，cm-1)：3315，3232，1617，1593，1506，1326，1179，1099，1067
1H-RMN[300 MHz，CDCl3，25℃，δ(ppm)]：3.0(dd，J＝6.3和11.4Hz，1H)；3,80(dd，J＝11.4和12,6Hz，1H)；4,79(s宽峰，2H)；5,70(dd，J＝6.3和12,6Hz，1H)；6,8-6,95(m，2H)；7.01-7.09(m，3H)；7,74(d，J＝8,7Hz，2H)
1H RMN[300 MHz，DMSO-d6，25℃，δ(ppm)]：3.13(dd，J＝18，5Hz，1H)；3.89(t，J＝16Hz，1H)；5.96(dd，J＝13,6Hz，1H)；7.03-7.16(m，5H)；7.33(m，2H)；7.64(d，J＝9Hz，2H)
13C-RMN[75 MHz，CDCl3，25℃，δ(ppm)]：40.2，57,9，104,9(t，J＝25Hz)，112.4(dd，J＝4，22Hz)，113.5，120.4(q，J＝269Hz)，122.1(d，J＝17Hz)，128，128.2，133.5，139.5(q，J＝38Hz)，145,8，159,6(dd，J＝12，245Hz)，163(dd，J＝12,248Hz)
13C RMN[75 MHz，DMSO-d6，25℃，δ(ppm)]：39.7，58.8，105.1(t，JC-F＝26Hz)，112.1(dd，JC-F＝22，3Hz)，113.3，120.9(q，JC-F＝268Hz)，123.1(dd，JC-F＝14，4Hz)，127.4，130.0(dd，JC-F＝10，5Hz)，135.9，139.0(q，JC-F＝37Hz)，144.6，160.0(dd，JC-F＝247，13Hz)，162.3(dd，JC-F＝246，13Hz)
Ms[EI，-70eV，m/z(％)]：405(M+，100)，386(4)，341(7)，292(14)，156(26)，139(16)
(+)-1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑(实施例79)和(-)-1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑(实施例80)的制备
外消旋混合物(±)-1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑被高分辨率液相色谱法拆分为它的对映异构体，使用CHIRALPAK AS柱，粒径10μ，尺寸25×2cm(Daicel)，流动相为含0.1％二乙胺的甲醇，流速8ml/min。得到保留时间为7.4分钟的(+)-1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑，为白色固体，m.p.：173-4℃；对映异构纯度99.9％；[α]D＝+183.9(c＝1 CH3OH)。得到保留时间为9.2分钟的(-)-1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑，为白色固体，m.p.：173-4℃；对映异构纯度99.9％；[α]D＝-189.4(c＝1 CH3OH)。
表1
  实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R6   R7   R8
  1   CF3   H   H   H   CH3   SO2NH2   H   H
  2   CF3   CH3   H   H   H   SO2NH2   H   H
  3   CF3   H   F   H   F   SO2NH2   H   H
  4   CF3   H   H   H   SO2CH3   CH3   H   H
  5   CF3   H   H   H   H   SO2NH2   H   H
  6   CF3   H   H   H   H   SO2CH3   H   H
  7   CF3   H   H   H   CH3   SO2CH3   H   H
  8   CF3   H   H   H   F   SO2NH2   H   H
  9   CF3   H   H   H   F   SO2CH3   H   H
  10   CF3   H   H   H   SO2CH3   F   H   H
  11   CF3   H   H   F   F   SO2NH2   H   H
  12   CF3   H   Cl   H   Cl   SO2CH3   H   H
  13   CF3   H   Cl   H   Cl   SO2NH2   H   H
  14   CF3   H   CH3   H   H   SO2NH2   H   H
  15   CF3   H   H   CH3   H   SO2NH2   H   H
  16   CF3   H   F   H   H   SO2NH2   H   H
  17   CF3   H   F   H   H   SO2CH3   H   H
  18   CF3   H   H   F   H   SO2NH2   H   H
  19   CF3   H   H   F   H   SO2CH3   H   H
  20   CF3   H   H   H   OCH3   SO2NH2   H   H
  21   CF3   H   H   Cl   F   SO2NH2   H   H
  22   CF3   H   H   H   OCF3   SO2NH2   H   H
  23   CF3   H   F   F   H   SO2NH2   H   H
  24   CF3   H   CH3   H   CH3   SO2NH2   H   H
  25   CF3   H   H   F   F   SO2CH3   H   H
  26   CH3   H   H   H   F   SO2NH2   H   H
  27   CH3   H   H   H   F   SO2CH3   H   H
28 CH3 H H H CH3 SO2NH2 H H
29 CH3 H H H CH3 SO2CH3 H H
  30   CH3   H   H   H   CF3   SO2NH2   H   H
  31   H   H   H   H   H   SO2NH2   H   H
  32   H   H   H   H   H   SO2CH3   H   H
  33   CH3   H   H   H   CF3   SO2CH3   H   H
  34   CO2H   H   H   H   CH3   SO2NH2   H   H
  35   CO2H   H   H   H   H   SO2NH2   H   H
  36   CO2H   H   H   H   CH3   SO2CH3   H   H
  37   CO2CH3   H   H   H   CH3   SO2NH2   H   H
  38   CO2CH3   H   H   H   H   SO2NH2   H   H
  39   CO2CH3   H   H   H   CH3   SO2CH3   H   H
  40   CONH2   H   H   H   H   SO2NH2   H   H
  41   CONH2   H   H   H   CH3   SO2NH2   H   H
  42   CONH2   H   H   H   CH3   SO2CH3   H   H
  43   CN   H   H   H   CH3   SO2CH3   H   H
  44   CF3   H   H   CH3   CH3   SO2NH2   H   H
  45   CF3   H   H   CH3   OCH3   SO2NH2   H   H
  46   CF3   H   H   F   OCH3   SO2NH2   H   H
  47   CF3   H   F   H   OCH3   SO2NH2   H   H
  48   CF3   H   OCH3   H   OCH3   SO2NH2   H   H
  49   CF3   H   OCH3   H   F   SO2NH2   H   H
  50   CHF2   H   CH3   H   CH3   SO2NH2   H   H
  51   CF3   H   F   F   F   SO2NH2   H   H
  52   CF3   H   Cl   H   F   SO2NH2   H   H
  53   CF3   H   F   H   CF3   SO2NH2   H   H
  54   CF3   H   CF3   H   CF3   SO2NH2   H   H
  55   CF3   H   CH3   F   H   SO2NH2   H   H
  56   CF3   H   CH3   H   OCH3   SO2NH2   H   H
  57   CHF2   H   F   H   F   SO2NH2   H   H
  58   CF3   H   CF3   H   F   SO2NH2   H   H
  59   CF3   H   H   H   SO2CH3   F   H   F
  60   CF3   H   Cl   H   H   SO2NH2   H   H
  61   CF3   H   F   H   Cl   SO2NH2   H   H
  62   CF3   H   CH3   H   F   SO2NH2   H   H
  63   CF3   H   F   H   CH3   SO2NH2   H   H
  64   CF3   H   F   H   F   SO2NHCOCH3   H   H
  65   CF3   H   H   H   SO2CH3   Cl   H   H
  66   CF3   H   H   H   SO2CH3   H   H   H
  67   CF3   H   H   H   SO2CH3   H   H   F
  68   CF3   H   H   H   SO2CH3   Cl   H   CH3
  69   CF3   H   H   H   SO2CH3   H   F   H
  70   CF3   H   H   H   SO2CH3   H   CH3   H
  71   CF3   H   H   H   SO2CH3   CH3   H   CH3
  72   CF3   H   H   H   SO2CH3   H   H   Cl
  73   CF3   H   H   H   SO2CH3   H   H   CH3
  74   CF3   H   H   H   SO2CH3   Cl   H   Cl
  75   CF3   H   H   H   SO2CH3   H   H   CF3
  76   CF3   H   H   H   SO2NH2   F   H   H
  77   CH3   H   H   H   SO2CH3   H   H   H
  78   H   H   H   H   SO2CH3   F   H   H
实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8   对映异构体纯度％   比旋光度[α]D
  79   CF3   H   F   H   F   SO2NH2   H   H   ＞99   +183,9(c＝1；CH3OH)
  80   CF3   H   F   H   F   SO2NH2   H   H   ＞99   -189.4(c＝1；CH3OH)
  81   CF3   H   H   H   SO2CH3   F   H   H   ＞99   +181.2(c＝1；CH3OH)
  82   CF3   H   H   H   SO2CH3   F   H   H   ＞99   -183.4(c＝1；CH3OH)
  83   CF3   H   H   H   SO2CH3   F   H   F   ＞99   +88(c＝1；CH3OH)
  84   CF3   H   H   H   SO2CH3   F   H   F   ＞99   -86(c＝1；CH3OH)
表2
  实施例   m.p.℃   IR(KBr)cm-1  1H-RMN(CDCl3)δppm
  1   140-3   3356，3268，1594，1326，1170，1139，1120，1097   2.34(s，3H)；3(dd，J＝6.9，14Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.6，14Hz.1H)；4.7(bs，2H)；5.4(dd，J＝6.9，12.6Hz.1H)；7.1(2d，J＝8.1，9.3Hz，4H)；7.2(d，J＝8.1Hz，2H)；7.7(d，J＝9.3Hz，2H)
  2   60-6   3384，3266，1593，1498，1327，1151，1099，703   1.6(s，3H)；2.8(m，1H)；3.1(m，1H)；4.5(bs，2H)；7.2(m，3H)；7.4-7.55(m，4H)；7.7(d，2H)
  3   160-2   3315，3232，1617，1593，1506，1326，1179，1099，1067   3(dd，J＝6.3，11.4Hz，1H)；3.8(dd，J＝11.4，12.6Hz，1H)；4.8(bs，2H)；5.7(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；6.8-6.95(m，2H)；7-7.1(m，3H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  4   140-3   1516，1310，1148，1131，1060，774   2.2(s，3H)；2.9(dd，J＝7.8，17.1Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.9，17.1Hz，1H)；5.45(dd，J＝7.8，12.9Hz，1H)；6.8(d，J＝8.4Hz，2H)；7(d，J＝8.4Hz，2H)；7.45(d，J＝8.4Hz，2H)；7.9(d，J＝8.4Hz，2H)
  5   156-7   3350，3269，1596，13151188，1142，1101   3.04(dd，J＝6.6，18Hz，1H)；3.7(dd，J＝12,9，18Hz，1H)；4.8(s，2H)；5.45(dd，J＝6.6，12，9Hz，1H)；7.0(d，J＝9Hz，2H)；7.2(d，J＝6.6Hz，2H)；7.3(m，3H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  6   137-40   1595，1333，1297，1282，1148，771   3.0(s，3H)；3.06(dd，J＝6.6，18Hz，1H)；3.75(dd，J＝12.8，18.1H)；5.45(dd，J＝6.6，12.6Hz，1H)；7.05(d，J＝9Hz，2H)；7.2(d，J＝7.8Hz，2H)；7.4(m，3H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  7   115-19   1592，1332，1148，1133，825，775   2.3(s，3H)；3.0(s，3H)；3.05(dd，J＝6.6，19Hz，1H)3，7(dd，J＝12.6，19.1H)；5.4(dd，J＝6.6，12.6Hz，1H)；7.1(2d，J＝8.1，8.7Hz，4H)；7.2(d，J＝8.1Hz，2H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  8   154-6   3337，3254，1594，1510，1324，1158，740   3.0(dd，J＝6.6，18Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.6，18Hz，1H)；4.8(s，2H)；5,4(dd，J＝6.6，12.6Hz，1H)；7.1(m，4H)；7.2(m，2H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  9   121-22   1592，1509，1148，1120，774   3.0(s，3H)；3.05(dd，J＝6.6，17，4Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.6，17,4Hz，1H)；5.4(dd，J＝6.6y 12.6Hz，1H)；7.0(m，4H)；7,2(m，2H)；7,7(d，J＝9Hz，2H)
  10   103-5   1514，1313，1155，1133，1061，827   2.9(dd，J＝8,4，17.4Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.6，17.4Hz，1H)；5.4(dd，J＝8.4，12.6Hz，1H)；6.9(m，4H)；7.45(d，J＝8.4Hz，2H)；7.95(d，J＝8.4Hz，2H)
  11   153-5   3318，3250，1596，1323，1135，1066   3(dd，J＝6.9y 18Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.6.18Hz，1H)；5.4(dd，J＝6,9，12.6Hz，1H)；4.7(s ancho，2H)；7.0(m，4H)；7.2(m，1H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  12   198-200   1596，1320，1303，1138，775   2.9-3.0(dd+s，4H)；3.85(dd，J＝12.6，18,3Hz，1H)5.8(dd，J＝6.6，12.6Hz，1H)；7.0(2d，J＝9Hz，3H)；7.2(d，J＝9Hz，1H)；7.5(s，1H)；7.8(d，J＝9Hz，2H)
  13   143-5   3425，3275，1594，1332，1158，1111，825   2.95(dd，J＝6.3，18.3Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.3，18,3Hz，1H)；4.8(s，2H)；5.8(dd，J＝6.3，12.3Hz，1H)；7.0(2d，3H)；7.2(d，J＝8.7Hz，1H)；7.5(s，1H)；7.7(d，J＝8.1Hz，2H)
  14   124-6   3370，3240，1595，1331，1154，1103   (d6-DMSO)，2.4(s，3H)；2.9(dd，J＝6.3，18Hz，1H)；3.9(dd，J＝13.2，18Hz，1H)；5.9(dd，J＝6.3，13.2Hz 1H)；6.8(sancho，1H)；7.0(d，J＝9Hz，2H)；7.1(m，3H)；7.2(t，1H)；7.25(d，1H)；7.6(d，J＝9Hz，2H)
  15   125-8   3370，3265，1595，1329，1158，1066   (d6-DMSO)，2.3(s，3H)；3(dd，J＝6.3，18.3Hz，1H)3.9(dd，J＝12.6，18.3Hz，1H)；5.7(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；7-7.15(m，5H)；7.25(t，1H)；7.6(d，J＝9Hz，2H)
  16   166-8   3330，3239，1597，1334，1122，769   3.05(dd，J＝6.3，17.7Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.6，17.7Hz，1H)；5.7(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；7-7.2(m，5H)；7.3(m，1H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  17   117-121   1594，1304，1150，1119，776   3(s，3H)；3.05(dd，J＝6.6，17.1Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.9，17.1Hz，1H)；5.75(dd，J＝6.6，12,9Hz，1H)；7-7.2(m，5H)；7.3(m，1H)；7.75(d，J＝9Hz，2H)
  18   132-3   3323，3249，1596，1323，1179，1131，741   3(dd，J＝7.2，16.8Hz，1H)；3.75(dd，J＝12.9，16.8Hz，1H)；4.8(sancho，2H)；5.4(dd，J＝7.2，12.9Hz，1H)；6.9(d，J＝9Hz，1H)；7.05(m，4H)；7.4(m，1H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  19   149-151   1593，1296，1144，965，789   3(s+dd，4H)；3.75(dd，J＝12.6，13.8Hz，1H)；5.4(dd，J＝6.9，12.6Hz，1H)；6.9-7.1(m，5H)；7.4(m，1H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  20   125-8   3336，3254，1593，1329，1156，1112，834   3(dd，J＝6.6，18Hz，1H)；3.7(s+dd，4H)；4.75(sancho，2H)；5.4(dd，J＝6.6，12.9Hz，1H)；6.9(d，J＝8.4Hz，2H)；7.05(d，J＝8.4Hz，2H)；7.1(d，J＝8.4Hz，2H)；7.7(d，J＝8.4Hz，2H)
  21   171-3   3376，3239，1593，1500，1328，1153   3(dd，J＝6.9，18.3Hz，1H)；3.75(dd，J＝12.6，18.3Hz，1H)；4.7(s ancho，2H)；5.4(dd，J＝6，9，12.6Hz，1H)；7-7.2(m，4H)；7.3(m，1H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  22   134-7   3386，3265，1595，1259，1159   (d6-DMSO)：3(dd，J＝6，18.3Hz，1H)；3.9(dd，J＝12.9，18.3Hz，1H)；5.9(dd，J＝6，12.9Hz，1H)；7.05(d，J＝8.7Hz，2H)；7.1(sancho，2H)；7.4(s，4H)；7.6(d，J＝8.7Hz，2H)
  23   152-4   3334，3237，1595，1331，1128，831   3.05(dd，J＝6.6，18.6Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.9，18.6Hz，1H)；4.7(s ancho，2H)；5.7(dd，J＝6,6，12.9Hz，1H)；6.8(m，1H)；7-7.2(m，4H)；7.7(d，J＝7.8Hz，2H)
  24   158-160   3361，3270，1593，1325，1168，1140，821   2.3(s，3H)；2.4(s，3H)；2.9(dd，J＝6.9，17.7Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.9，17.7Hz，1H)；4.7(bs，2H)；5.6(dd，J＝6.9，12.9Hz，1H)；6.8-7.0(m，4H)；7.1(s，1H)；7.7(d，J＝8.4Hz，2H)
  25   132-5   1595，1325，1281，1135，774   3(s+dd，4H)；3.8(dd，J＝6.6，18Hz，1H)；5.45(dd，J＝12.6，18Hz，1H)；6.9-7.05(m，4H)；7.2(m，1H)；7.75(d，J＝9Hz，2H)
  26   206-8   3329，3215，1593，1509，1333，1155，817   (d6-DMSO)：2(s，3H)；2.65(dd，J＝5.6，20Hz，1H)；3.55(dd，J＝12.6，20Hz，1H)；5.35(dd，J＝5.6，12.6Hz，1H)；6，8(d，J＝8.4Hz，2H)；6.95(s，2H)；7.1-7.25(m，4H)；7.5(d，J＝8.4Hz，2H)
  27   120-3   1590，1508，1293，1141   2.1(s，3H)；2.7(dd，J＝6，18.3Hz，1H)；2.95(s，3H)；3.5(dd，J＝12，18.3Hz，1H)；5，1(dd，J＝6，12Hz，1H)；6.9(d，J＝9Hz，2H)；7(m，2H)；7.2(m，2H)；7.6(d，J＝9Hz，2H)
  28   195-7   3300，3210，1594，1509，1330，1157   (d4-CH3OH)：2(s，3H)；2.2(s，3H)；2.6(dd，J＝5.4，17.7Hz，1H)；3.5(dd，J＝11.7，17.7Hz，1H)；5.3(dd，J＝5.4，11.7Hz，1H)；6.8(d，J＝8.7Hz，2H)；6.9(s，2H)；7.1(m，4H)；7.5(d，J＝8.7Hz，2H)
  29   113-7   1592，1509，1298，1142，771   2.1(s，3H)；2.3(s，3H)；2.7(dd，J＝6.3，20Hz，1H)；2.95(s，3H)；3.5(dd，J＝13，20Hz，1H)；5.1(dd，J＝6.3，13Hz，1H)；6.9(d，J＝9Hz，2H)；7.1(m，4H)；7.6(d，J＝9Hz，2H)
  30   190-4   3344，3263，1596，1329，1155，616   (d4-CH3OH)：2.9(dd，J＝6，18.3Hz，1H)；3.7(dd，J＝12，18.3Hz，1H)；5.3(dd，J＝6，12Hz，1H)；7.1(m，3H)；7.4(m，5H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  31   206-8   1595，1290，1144，774   2.9(s+dd，4H)；3.6(dd，J＝12.3，18.3Hz，1H)；5.1(dd，J＝6.3，12.3Hz，1H)；6.9(s，1H)；7(d，J＝9Hz，2H)；7.3(m，5H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  32   197-202   3320，3250，1594，1325，1165   (d6-DMSO)：2(s，3H)；2.7(dd，J＝5.4，18Hz，1H)；3.6(dd，J＝12，18Hz，1H)；5.5(dd，J＝5.4，12Hz，1H)；6.85(d，J＝8.1Hz，2H)；7(s，2H)；7.4(d，J＝8,1Hz，2H)；7.5(d，J＝8.1Hz，2H)；7.7(d，J＝8.1Hz，2H)
  33   136-8   1595，1512，1325，1141，771   2.1(s，3H)；2.7(dd，J＝6.3，19Hz，1H)；3(s，3H)；3.5(dd，J＝12.6，19Hz，1H)；5.2(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；6.9(d，J＝8.4Hz，2H)；7.35(d，J＝8.4Hz，2H)；7.6(2d，4H)
  34   172-6   3304，3237，1706，1326，1138，   (d4-CH3OH)：2.35(s，3H)；3.05(dd，J＝6.6，18.6Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.6，18.6Hz，1H)；5.5(dd，J＝6.6，12.6Hz，1H)；7.2(m，6H)，7.7(d，J＝9Hz，2H)
  35   157-164   3247，1700，1595，1333，1150，1098   (d4-CH3OH)：3.1(dd，J＝6，18.3Hz，1H)；3.9(dd，J＝12.6，18.3Hz，1H)；5.7(dd，J＝6，12.6Hz，1H)；7.2-7.5(m，7H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  36   202-5   1730，1582，1275，1206，1134，1087   (d6-DMSO)：2.2(s，3H)；2.8(dd，J＝6.3，18Hz，1H)；3.05(s，3H)；3.8(dd，J＝12.6，18Hz，1H)；5.7(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；7，2(m，6H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)；13.2(bs，1H)
  37   192-7   3306，3231，1706，1324，1158   2.2(s，3H)；3(dd，J＝6.3，18Hz，1H)；3.2(bs，2H)；3.65(dd，J＝12.6，18Hz，1H)；3.8(s，3H)；5.4(dd，J＝6,3，12.6Hz，1H)；7-7.1(m，6H)；7.6(d，J＝8.7Hz，2H)
  38   84-90   3308，3224，1700，1317，1147，1094   (d4-CH3OH)：3.1(dd，J＝6，18.3Hz，1H)；3.9(s+dd，4H)；5.7(dd，J＝6，12.9Hz，1H)；7.2-7.4(m，7H)；7.75(d，J＝8.7Hz，2H)
  39   155-160   1741，1561，1260，1226，1135，1089   2.3(s，3H)；3(s，3H)；3.1(dd，J＝6，18.3Hz，1H)；3.75(dd，J＝12.6，18,3Hz，1H)；5.4(dd，J＝6，12.6Hz，1H)；7-7，25(m，6H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  40   200-5   3431，3285，1647，1592，1328，1142   (d4-CH3OH)：3.1(dd，J＝6，18,3Hz，1H)；3.9(dd，J＝12.9，18.3Hz，1H)；5.7(dd，J＝6，12.9Hz，1H)；7.2-7.5(m，7H)；7.75(d，J＝8.7Hz，2H)
  41   210-5   3450，3337，1656，1596，1345，1141   (d4-CH3OH)：2.4(s，3H)；3.05(dd，J＝6，17.7Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.9，17.7Hz，1H)；5.6(dd，J＝6，12.9Hz，1H)；7.2-7.3(m，6H)7.75(d，J＝8.7Hz，2H)
  42   128-132   3440，3200，1680，1590，1135   2.3(s，3H)；3(s，3H)；3.1(dd，J＝6.3，18.6Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.6，18.6Hz，1H)；5.4(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；5.6(s ancho，1H)；6.7(sancho，1H)；7-7.2(m，6H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  43   162-4   2220，1593，1500，1389，1296，1143   2.3(s，3H)；3-3.1(s+dd，4H)；3.75(dd，J＝12.6，18Hz，1H)；5.5(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；7-7.2(m，6H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  44   152-5   3316，3240，1594，1323，1178，1121，1065，549   2.2(s，6H)；3(dd，J＝6.3，18.3Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.6，18.3Hz，1H)；4.7(sancho，2H)；5.4(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；6.95(s+d，J＝7.8Hz，2H)；7.1(2d，J＝7,8，8.7Hz，3H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  45   170-5   3360，3267，1595，1507，1329，1255，1159，619   2.2(s，3H)；3(dd，J＝7.2，18Hz，1H)；3.6-3.8(s+dd，4H)；4.6(bs，2H)；5.35(dd，J＝7,2，12.9Hz，1H)；6.75(d，J＝7.8Hz，1H)；7(s+d，2H)；7.1(d，J＝8.7Hz，2H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  46   108-14   3383，2270，1595，1519，1329，1277，1160，1066   3(dd，J＝6,6 18.3Hz，1H)；3，75(dd，J＝12.3，18.3Hz，1H)；3.9(s，3H)；5.4(dd，J＝6.6，12.3Hz，1H)；6.95(m，3H)；7.05(d，J＝8.7Hz，2H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  47   157-9   3357，3267，1630  1595，1508，1330，1264，1158，1066   3.05(dd，J＝6.3，18Hz，1H)；3.7-3.8(s+dd，4H)；4.8(sancho，2H)；5.7(dd，J＝6.3，12.9Hz，1H)；6.6-6.7(m，2H)；6.95(t，J＝8.7Hz，1H)；7.05(d，J＝9Hz，2H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  48   121-6   3376，3268，1593，1507，1329，1160   2.9(dd，J＝6，18Hz，1H)；3.65(dd，J＝12,6，18Hz，1H)；3.75(s，3H)；3.85(s，3H)；4.9(s，2H)；5.65(dd，J＝6，12.6Hz，1H)；6.35(d，J＝8,7Hz，1H)；6.5(s，1H)；6.9(d，J＝8.7Hz，1H)；7(d，J＝8.7Hz，2H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  49   179-82   3317，3231，1593，1507，1326，1178   (d6-DMSO)：2.95(dd，J＝5.4，18Hz，1H)；3.7-3.8(m，4H)；5.8(dd，J＝5.4，12.6Hz，1H)；6.7(dd，J＝8.1，10.5Hz，1H)；6.9-7,1(m，6H)；7.6(d，J＝8.7Hz，2H)
  50   181-3   3348，3268，1593，1321，1165   2.25(s，3H)；2.35(s，3H)；2.85(dd，J＝6.9，18Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.6，18Hz，1H)；5.45(dd，J＝6.9，12.6Hz，1H)；6.5(t，J＝54Hz，1H)；6.8-6.9(m，4H)；7(s，1H)；7.65(d，J＝9Hz，2H)
  51   159-61   3382，3285，1595，1514，1328，1161   3(dd，J＝6.3，17.7Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.6，17.7Hz，1H)；4.7(s，2H)；5.7(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；6.8(m，1H)；6.9(m，1H)；7(d，J＝9Hz，2H)；7.75(d，J＝9Hz，2H)
  52   167-9   3318，3239，1593，1503，1492，1321，1068   (d6-DMSO)：3(dd，J＝6.3，18.3Hz，1H)；3.95(dd，12.9，18.3Hz，1H)；5.95(dd，J＝6.3，12.9Hz，1H)；7(d，J＝8.7Hz，2H)；7.1-7.2(m，4H)；7.55(d，J＝8.4Hz，1H)；7.65(d，J＝8.7Hz，2H)
  53   170-3   3425，3284，1595，1330，1138   (d6-DMSO)：3.2(dd，J＝5.7，18Hz，1H)；3,9(dd，J＝12.9，18Hz，1H)；6(dd，J＝5.7，12.9Hz，1H)；7.1(m，4H)；7.4-7.7(m，4H)；7,8(d，J＝10.8Hz，1H)
  54   212-4   3376，3277，1597，1332，1274，1132   2.8(dd，J＝6.3，18.5Hz，1H)；3.7(dd，J＝13，18.5Hz，1H)；5.75(dd，J＝6.3，13Hz，1H)；6.1(s，2H)；6.8(d，J＝8.5Hz，2H)；7.2(d，J＝8.3Hz，1H)；7.6(d，J＝8.5Hz，2H)；7.65(d，J＝8.3Hz，1H)；7.9(s，1H)
  55   193-5   3353，3270，1593，1509，1321，1141   (d6-DMSO)：2.3(s，3H)；2.9(dd，J＝6.1，12.2Hz，1H)；3.95(dd，J＝12.2，12.9Hz，1H)；5.95(dd，J＝6.1，12.9Hz，1H)；6.65(s ancho，1H)；7(d，J＝8,8Hz，2H)；7.1-7.2(m，4H)；7.65(d，J＝8.8Hz，2H)
  56   148-50   3384，3266，1593，1324，1252，1166   2.35(s，3H)；2.9(dd，J＝5.6，18Hz，1H)；3.7-3.8(m，4H)；4.9(banda ancha，2H)；5.5(dd，J＝5.6，12.6Hz，1H)；6.6(ddJ＝2.2，8.5Hz，1H)；6.8(s，1H)；6.85-6.95(2d，3H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  57   157-60   3384，3346，3277，3255，1596，1503，1341，1158   3(dd，J＝6.1，17.8Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.4，17.8Hz，1H)；4.75(s，2H)；5.6(dd，J＝6.1，12.4Hz，1H)；6.5(t，J＝54Hz，1H)；6.8-7(m，5H)；7.7(d，J＝8.8Hz，2H)
  58   174-7   3384，3261，1596，1329，1117   2.95(dd，J＝5.6，17.3Hz，1H)；3，75(dd，J＝12,4，17.3Hz，1H)；4.7(s ancho，2H)；5.8(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)；6.95(d，J＝8.3Hz，2H)；7.2(m，2H)；7.5(d，J＝7.5Hz，1H)；7.75(d，J＝8.3Hz，2H)
  59   105-6   1596，1510，1314，1264，1150，845   3(s+dd，4H)；3.6(dd，J＝12.2，17.6Hz，1H)；5.6(dd，J＝6,2，12.2Hz，1H)；6.65(t，J＝9Hz，1H)；6,75(t，J＝8Hz，1H)；7.35(m，3H)；7.8(d，J＝8.3Hz，2H)
  60   157-9   3354，3268，1594，1325，1122，753   2.95(dd，J＝6.6，18.5Hz，1H)；3.85(dd，J＝12,7，18.5Hz，1H)；4.8(s，2H)；5.8(dd，J＝6.6，12.7Hz，1H)；6.9-7(m，3H)；7.1-7.3(m，2H)；7.45(d，J＝7.8Hz，1H)；7.7(d，J＝8.6Hz，2H)
  61   180-5   3407，3295，1593，1334，1161   (d4-CH3OH)：3.2(dd，J＝6.3，18.1Hz，1H)；3.95(dd(J＝12.9，18.1Hz，1H)；6(dd，J＝6.3，12.9Hz，1H)；7.2(d，J＝8.8Hz，2H)；7.3(m，2H)；7.4(d，J＝10.3Hz，1H)；7.8(d，J＝8.8Hz，2H)
  62   154-60   3406，3262，1593，1330，1155   2.4(s，3H)；2.9(dd，J＝6.6，17.8Hz，1H)；3.75(ddJ＝12，7，17.8Hz，1H)；4.8(s，2H)；5.5(dd，J＝6.6，12.7Hz，1H)；6.8-7(m，5H)；7.7(d，J＝8.8Hz，2H)
  63   166-7   3430，3298，1593，1508，1334，1161，1123   2.3(s，3H)；3(dd，J＝6.3，18.3Hz，1H)；3.75(dd，J＝12，7，18.3Hz，1H)；4.65(s，2H)；5.7(dd，J＝6.3，12.7Hz，1H)；6.85-7(m，3H)；7.05(d，J＝8.8Hz，2H)；7.7(d，J＝8.8Hz，2H)
  64   172-4   3302，1722，1593，1506，1337，1165   2(s，3H)；3(dd，J＝6.6，18Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.9，18Hz，1H)；5.7(dd，J＝6.6，12.9Hz，1H)；6.8-6.95(m，2H)；7-7.1(m，3H)；7.85(d，J＝8.7Hz，2H)；8.1(s，1H)
  65   117-21   1594，1492，1310，1257，1154，1063   2.95(dd，J＝7.3，17.8Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.7，17.8Hz，1H)；5.45(dd，J＝7.3，12.7Hz，1H)；6.8(d，J＝8.8Hz，2H)；7.1(d，J＝8.8Hz，2H)；7.4(d，J＝8.3Hz，2H)；7.9(d，J＝8.3Hz，2H)
  66   114-5   1598，1503，1275，1156，1079，749   2.95(dd，J＝7.6，17.8Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.7，17.8Hz，1H)；5.45(dd，J＝7.6，12.7Hz，1H)；6.9(m，3H)；7.15(t，J＝7.8Hz，2H)；7.4(d，J＝8，1Hz，2H)；7.9(d，J＝8.1Hz，2H)
  67   98-9   1606，1503，1317，1148，1123，762   3(s+dd，4H)；3.65(dd，J＝13.1，17.1Hz，1H)；5.8(dd，J＝7.6，13，1Hz，1H)；6.9(m，2H)；7(t，J＝8.1Hz，1H)；7.3(d，J＝8.1Hz，2H)；7.45(t，J＝8.3Hz，1H)；7.8(d，J＝8.1Hz，2H)
  68   104-8   1617，1496，1310，1253，1154，1113，809   2，3(s，3H)；3(m，4H)；3.5(dd，J＝11.7，17.1Hz，1H)；5.45(t，J＝11.7Hz，1H)；6.75(d，J＝8.5Hz，1H)；7(d，J＝8.5Hz，1H)；7.1(s，1H)；7.45(d，J＝8Hz，2H)；7，9(d，J＝8Hz，2H)
  69   116-7   1616，1587，1498，1310，1155，828   2.9(dd，J＝7.5，16.8Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.7，16.8Hz，1H)；5.4(dd，J＝7.5，12.7Hz，1H)；6.6(m，2H)；6.7(d，J＝11Hz，1H)；7,1(dd，J＝7.6，14.9Hz，1H)；7.4(d，J＝8Hz，2H)；7.9(d，J＝8Hz，2H)
  70   114-6   1597，1315，1149，1072，959，789   2.25(s，3H)；2.9(dd，J＝7.6，17.8Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.9，17.8Hz，1H)；5.45(dd，J＝7.6，12.9Hz，1H)；6.6(d，J＝7.8Hz，1H)；6.7(d，J＝7.8Hz，1H)；6.9(s，1H)；7(t，J＝7.8Hz，1H)；7.45(d，J＝8Hz，2H)；7.9(d，J＝8Hz，2H)
  71   132-3   1601，1509，1314，1154，1113，809   2.2(s，3H)；2.3(s，3H)；3(m，4H)；3.5(dd，J＝11.7，16.6Hz，1H)；5.4(t，J＝11.7Hz，1H)；6.8(m，2H)；6.9(s，1H)；7.5(d，J＝8Hz，2H)；7.85(d，J＝8Hz，2H)
  72   1617，1589，1483，1313，1149，759(膜)   2.95(s，3H)；3.15(dd，J＝6.5，17.8Hz，1H)；3.65(dd，J＝12.7，17.8Hz，1H)；5.95(dd，J＝6.5，12.7Hz，1H)；6.95(d，J＝7.8Hz，1H)；7.1(t，J＝7.3Hz，1H)；7.2(m，2H)；7.35(d，J＝8.3Hz，2H)；7.8(d，J＝8.3Hz，2H)
  73   1598，1496，1406，1312，1151，757(膜)   2.3(s，3H)；3(s+dd，4H)；3.5(dd，J＝11.7，17.8Hz，1H)；5.5(t，J＝11.7Hz，1H)；6.85(d，J＝7.8Hz，1H)；7(m，2H)；7.1(d，J＝6.1Hz，1H)；7.5(d，J＝8.3Hz，2H)；7.85(d，J＝8.3Hz，2H)
  74   103-6   1625，1483，1312，1150，1130，819   3(s，3H)；3.15(dd，J＝5.9，17.8Hz，1H)；3.7(dd，J＝11.7，17.8Hz，1H)；5.95(dd，J＝5.9，11.7Hz，1H)；7.05(d，J＝8.8Hz，1H)；7.2(m，2H)；7.3(d，J＝8.1Hz，2H)；7.8(d，J＝8.1Hz，2H)
  75   1603，1318，1148，1060，955，760(膜)   3(s，3H)；3.1(dd，J＝8.8，16.4Hz，1H)；3.6(dd，J＝12.7，16.4Hz，1H)；5.6(dd，J＝8.8，12.7Hz，1H)；7(d，J＝7.8Hz，1H)；7.15(t，J＝8.1Hz，1H)；7.3(t，J＝8.1Hz，1H)；7.4(d，J＝8.3Hz，2H)；7.6(d，J＝7.8Hz，1H)；7.8(d，J＝8.3Hz，2H)
  76   138-40   3340，3249，1508，1332，1165，1121，832   (d6-DMSO)：3(dd，J＝7.6，16.1Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.9，16.1Hz，1H)；5.8(dd，J＝7.6，12.9Hz，1H)；6.9(m，2H)；7.1(t，J＝8.9Hz，2H)；7.35(s ancho，2H)；7.4(d，J＝8.3Hz，2H)；7.8(d，J＝8.3Hz，2H)
  77   132-5   1598，1508，1303，1149，744   2.1(s，3H)；2.7(dd，J＝7.8，17.3Hz，1H)；3(s，3H)；3.5(dd，J＝12.2，17.3Hz，1H)；5，1(dd，J＝7.8，12.2Hz，1H)；6.8(t，J＝7.1Hz，1H)；6.9(d，J＝8Hz，2H)；7.1(t，J＝8Hz，2H)；7.5(d，J＝8Hz，2H)；7.9(d，J＝8Hz，2H)
  78   155-60   1510，1290，1140，800，540   2.8(dd，J＝8.3，17，8Hz，1H)；3(s，3H)；3.5(dd，J＝12.2，17.8Hz，1H)；5(dd，J＝8.3，12.2Hz，1H)；6.8-6.95(m，5H)；7.5(d，J＝8.3Hz，2H))；7.9(d，J＝8.3Hz，2H)
  79   173-4   3330，3250，1617，1593，1506，1329，1121，1099，855   3(dd，J＝6.3，11.4Hz，1H)；3.8(dd，J＝11.4，12.6Hz，1H)；4.8(s ancho，2H)；5.7(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；6.8-6.95(m，2H)；7-7.1(m，3H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  80   173-4   3330，3250，1617，1593，1506，1329，1121，1099，855   3(dd，J＝6.3，11.4Hz，1H)；3.8(dd，J＝11.4，12.6Hz，1H)；4.8(s ancho，2H)；5.7(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；6.8-6.95(m，2H)；7-7.1(m，3H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  81   113-5   1508，1315，1155，1133，1067，831   2.9(dd，J＝8.4，17.4Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.6，17.4Hz，1H)；5.4(dd，J＝8.4，12.6Hz，1H)；6.9(m，4H)；7.45(d，J＝8.4Hz，2H)；7.95(d，J＝8.4Hz，2H)
  82   113-4   1508，1315，1155，1133，1067，827   2.9(dd，J＝8.4，17.4Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.6，17.4Hz，1H)；5.4(dd，J＝8.4，12.6Hz，1H)；6.9(m，4H)；7.45(d，J＝8.4Hz，2H)；7.95(d，J＝8.4Hz，2H)
  83   86-9   1596，1510，1314，1264，1150，845   3(s+dd，4H)；3.6(dd，J＝12.2，17,6Hz，1H)；5.6(dd，J＝6.2，12.2Hz，1H)；6.65(t，J＝9Hz，1H)；6.75(t，J＝8Hz，1H)；7,35(m，3H)；7.8(d，J＝8.3Hz，2H)
  84   84-6   1596，1510，1314，1264，1150，845   3(s+dd，4H)；3.6(dd，J＝12.2，17.6Hz，1H)；5.6(dd，J＝6.2，12,2Hz，1H)；6.65(t，J＝9Hz，1H)；6.75(t，J＝8Hz，1H)；7.35(m，3H)；7.8(d，J＝8.3Hz，2H)
在人类疗法中，本发明化合物的给药剂量取决于所治疗病症的严重性。通常位于10与500mg/天之间。本发明化合物可以作为单一的活性成分给药，或者与另一种产物一起给药，目的是获得协同性。本发明化合物的适合的药物制剂可以被口服、透皮、肠胃外、皮下、鼻内、肌内或静脉内给药。含有通式(I)化合物的药物组合物描述在我们的专利申请WO 99/62884中。
生物学评价
通式(I)化合物可用于治疗肿瘤形成前或肿瘤形成过程、血管生成、恶病质和涉及肿瘤坏死因子(TNF)的过程，一般为能够从抑制负责环加氧酶(COX-2)合成的基因表达中获益的过程。为了证明这些活性，下面借助实例提供若干药理试验。
COX-2诱导作用的抑制
为了测定对环加氧酶-2转录诱导作用的抑制能力，使用稳定的转染体JURKAT细胞的细胞系统，并使基因COX-2的启动子与荧光素酶基因缔合。使用三种独立的克隆C3、C7和F9，它们的基础荧光素酶活性从4500至180,000RLUs/105细胞不等，活性响应于刺激剂而增加，例如细胞发信号途径的前炎型激活物，例如佛波酯(TPA)和实电解质(离子霉素)。
关于试验，将细胞用供试化合物预处理1小时，然后用TPA+离子霉素刺激6小时。然后得到细胞提取物，其中检查荧光素酶活性，测定蛋白质浓度。把荧光素酶活性的抑制作为COX-2诱导作用的抑制指征。
作为通式(I)化合物的活性实例，我们在下面显示利用实施例10化合物所得结果，显示对COX-2诱导作用具有明确的抑制作用。
  实施例10(浓度μg/ml)          荧光素酶活性的抑制(％)
  克隆C7   克隆C9   克隆F9
  0.5550   20％55％85％   40％75％85％   32％65％95％
  IC-50(μg/ml)   5.8   0.9   1.8
对人结肠癌的抗肿瘤活性
研究了通式(I)化合物的抗肿瘤活性，测定它们对人结肠癌细胞系TD20和NC59的影响。这两种细胞系具有野生型蛋白质K-Ras。TD20含有p53抑制基因的突变，而NC59具有p53野生型蛋白质。
在37℃和5％CO2下，在补充有10％胎牛血清(Life Technologies)的DMEM培养基(Life Technologies)中培养这两种细胞系。
利用XTT试剂盒(Boehringer-Manheim)进行细胞毒性试验，测量细胞将四唑盐代谢为甲
Figure C0280989300331
的能力。
  浓度(μM)           ％结肠直肠癌细胞的存活±SD
  NC59   TD20
  实施例3120304060100   99.64±0.5176.52±8.7056.50±0.2516.74±10.531.16±0.830±0IC-50＝29.87   98.58±2.8384.46±3.0566.34±5.8427.38±4.121.79±2.090.69±0.01IC-50＝33.87
  实施例10120406080   92.09±9.3576.14±7.1715.77±9.372.59±1.541.66±1.57IC-50＝27.18μM   95.03±8.8790.24±5.9743.13±13.775.42±4.113.22±3.46IC-50＝37.92μM
作为通式(I)化合物活性的实例，实施例3和10化合物对两种人结肠癌细胞系都显示细胞毒活性。它们对细胞系NC59的IC50分别为30μM和27μM，对细胞系TD20的IC50分别为34μM和38μM。
为了获得对这些化合物的作用机理的深入认识，研究了实施例3化合物诱导肿瘤细胞系TD20编程性细胞死亡的能力(剂量100μM)。在这些病症中，在24小时后见到20％编程性细胞死亡的细胞，在48小时后见到80％，而在用载体处置的细胞中，编程性细胞死亡的细胞不超过1％。用XTT测量的细胞毒性水平与编程性细胞死亡水平相似，提示了实施例3的细胞毒活性是由它们诱导编程性细胞死亡的能力所引起的。
然后研究了与编程性细胞死亡过程有关的信号转导途径。使NC59细胞暴露于100μM实施例3化合物达5小时和20小时后，研究关于p53、FAK与β-肌动蛋白的表达水平和MAP激酶、JNK与PKB/Akt的活化水平。结果证明了除p53、JNK或p38以外的信号转导途径的活化，它们是被常规基因毒性药物(例如5-FU)所活化的途径。
总之可以说，实施例3和10化合物是对人结肠癌有效的抗肿瘤剂，这提示了使用通式(I)化合物不仅作为化学预防剂、而且用于既定结肠癌的可能性。另外，它们的抗肿瘤作用受编程性细胞死亡的介导，转导途径的活化受除p53、JNK或p38以外的信号的影响，这提示了这些化合物可以构成目前化疗方案的一部分补充，因为它们具有不同的细胞毒作用机理。
对乳腺癌的抗肿瘤活性
研究了通式(I)化合物的抗肿瘤活性，测定它们对乳腺癌细胞系MDAMB 453的影响。在37℃和5％CO2下，在补充有10％胎牛血清(Life Technologies)的DMEM培养基(Life Technologies)中培养该细胞系。
利用XTT试剂盒(Boehringer-Manheim)进行细胞毒性试验，测量细胞将四唑盐代谢为甲
Figure C0280989300351
的能力。
  浓度(μM)   ％乳腺癌细胞的存活±SDMDAMB 453
  实施例3120406080   94.76±8.7131.52±9.1212.77±4.805.97±5.062.84±1.71IC-50＝12.87μM
  实施例10120406080   97.53±3.2542.75±9.3133.30±7.348.25±6.825.8±4.76IC-50＝17.88μM
作为通式(I)化合物活性的实例，实施例3和10化合物显示了对乳腺癌细胞系的细胞毒活性，IC50为3μM(实施例3)和18μM(实施例10)。
总之可以说，实施例3和10化合物是对乳腺癌有效的抗肿瘤剂，这提示了使用通式(I)化合物不仅作为化学预防剂、而且用于既定乳腺癌的可能性。
抗血管生成活性
已经研究了这种活性，测定对VEGF表达的诱导作用的抑制。血管内皮生长因子(VEGF)表达增加已经涉及肿瘤进展和血管生成。VEGF是一种血管生成前因子，促进体外内皮细胞的有丝分裂发生、移行和血管渗透性增加。最近研究已经显示，COX-2能够调节由结肠癌细胞诱导的血管生成过程，增加血管生成前因子被所述细胞表达。抑制COX-2可以阻滞这种过程，抑制一些因子的表达，例如VEGF。
继而，VEGF也诱导单核细胞膜、上皮细胞和内皮中的组织因子(TF)表达。尽管TF的主要功能是引发凝血级联，不过它也能转导参与与肿瘤有关的转移和血管生成的细胞内信号。TF使肿瘤的体内生长更容易，有利于血管生成。已经证明，用TF转染的肿瘤细胞产生更大的血管形成。
为了研究通式(I)产物的抗血管生成活性，使用被含有人VEGF基因启动子f的载体暂时转染的Caco-2人结肠癌细胞系，在基础的和受刺激的情形中研究VEGF启动子的表达。一旦建立了试验条件，通过测量启动子的荧光素酶活性，研究所研究的产物抑制VEGF和TF基因表达的能力。
在试验中，在24孔平板内，在500μl DEMEM-10％FCS培养基中使用被t对应性DNA暂时转染的1.25×105Caco-2细胞。将细胞用供试化合物预处理1小时，然后用TPA刺激16小时。然后得到细胞提取物，检查它们的荧光素酶活性，测定蛋白质浓度。
以通式(I)化合物的活性为例，下面提供实施例3和10化合物所得结果，显示具有明确的抗血管生成作用，因为VEGF和TF都被抑制了。
  化合物             对诱导作用的抑制
  VEGFIC-50(μg/ml)   TFIC-50(μg/ml)
  实施例3实施例10   2025   2522
对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的抑制
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种细胞因子、一种强大的前炎性与免疫调制剂，参与各种炎性病症，例如类风湿性关节炎、克罗恩氏病、多发性硬化和与癌症有关的恶病质，以及与病毒感染有关的人免疫缺陷。TNF-α之名最初来自它诱导用脂多糖(LPS)处理的动物某些肿瘤出血性坏死的能力。它也被称为恶液质素，因为它是涉及某些寄生虫疾病的衰弱综合征的循环介质。恶病质或由TNF导致的衰弱涉及它增加脂蛋白脂酶的性质，为此耗尽脂肪细胞。TNF-α主要是由被多种刺激物活化的巨噬细胞产生的，例如细菌或分枝杆菌蛋白、真菌抗原、病毒、C5a补体或γ-干扰素的存在。
TNF-α是革兰氏阴性细菌内毒素性休克的介质之一，似乎负责发热、代谢性酸中毒、腹泻、高血压、播散性血管内凝血，在某些情况下甚至是死亡。另外，TNF-α能够引起嗜中性白细胞的活化，诱导IL-1的基因表达，增加内皮细胞中的MHC抗原(以I类组织相容性为主)的表达，参与骨髓的重吸收和滑膜细胞与人成纤维细胞的PGE2与胶原酶产生。因而，能够拮抗这种介质活性的产物可能具有临床价值，以对抗它们的致命后果(C.A.Mc Intyre等：Drugs News and Perspectives1992  5(4)：207-213；A.J.H.Gearing等：Nature 1994  370：555-557；M.A.Pahlavani：Drugs of Today 1993  29(8)：525-533)。
已经按照P.Klemen等所述方法(Europ.J.Pharmacol.1995  281：69-74)进行了对TNF-α的抑制活性研究，测定其中炎症处于急性期的局部区域中的TNF-α产生，具体使用小鼠酵母多糖膨胀空气囊模型。测定在所述囊中产生的炎性渗出物中的TNF-α，作为用酵母多糖刺激的结果。用ELISA进行TNF-α的分析测定。
以通式(I)化合物的活性为例，下面显示利用实施例10化合物所得结果，这显示了明显的TNF-α抑制活性，与剂量的相关性非常良好。
  实施例10剂量(mg/kg，i.p.)   小鼠空气囊模型被酵母多糖刺激的炎性渗出物中TNF-α的抑制％
  0.0390.1560.6252.5   12.6±2.615.7±4.946.8±12.558.8±13.6
  DE-50＝1.20mg/kg，i.p.(r＝0.957)(*)
i.p.：腹膜内

Claims (3)

1.通式(I)吡唑啉或它们的生理学上可接受的盐之一在药物制备中的用途
其中
R1代表氢原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧酸、具有1至4个碳原子的低级烷基羧酸酯、酰胺或氰基，
R2代表氢原子或甲基，
R3、R4、R7和R8相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，
R5代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基，
R6代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或甲磺酰基，
其条件是至少R5是甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基或者R6是甲磺酰基，和
其条件是当R1代表甲基时，
R2代表氢原子或甲基，
R3和R8相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基或三氟甲基，
R4代表氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，
R5代表氟原子、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基，
R6代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或甲磺酰基，
其条件是至少R5是甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺酰基或者R6是甲磺酰基，和
R7代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，
该药物用于预防或治疗哺乳动物肿瘤形成前或肿瘤形成过程、肿瘤性血管生成、恶病质和涉及肿瘤坏死因子的过程以及能够从抑制负责合成环加氧酶-2的基因表达中获益的过程。
2.根据权利要求1的通式(I)化合物或它们的生理学上可接受的盐之一在药物制备中的用途，该化合物选自下组：
[4]4，5-二氢-1-(4-甲基苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[6]4，5-二氢-5-苯基-1-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[7]4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[9]4，5-二氢-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[10]4，5-二氢-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[12]5-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[17]4，5-二氢-5-(2-氟苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[19]4，5-二氢-5-(3-氟苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[25]5-(3，4-二氟苯基)-4，5-二氢-1-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[27]4，5-二氢-5-(4-氟苯基)-3-甲基-1-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吡唑
[29]4，5-二氢-3-甲基-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吡唑
[32]4，5-二氢-5-苯基-1-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吡唑
[33]4，5-二氢-3-甲基-1-(4-甲基磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑
[36]4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
[39]4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲基羧酸酯
[42]4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
[43]3-氰基-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吡唑
[59]1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[65]1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[66]4，5-二氢-1-苯基-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[67]4，5-二氢-1-(2-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[68]1-(4-氯-2-甲基苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[69]4，5-二氢-1-(3-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[70]4，5-二氢-1-(3-甲基苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[71]4，5-二氢-1-(2，4-二甲基苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[72]1-(2-氯苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[73]4，5-二氢-1-(2-甲基苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[74]1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[75]4，5-二氢-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑
[76]5-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氢-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[77]4，5-二氢-1-苯基-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吡唑
[78]4，5-二氢-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吡唑
[81](+)-4，5-二氢-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[82](-)-4，5-二氢-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[83](+)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
[84](-)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑；
该药物用于预防或治疗哺乳动物肿瘤形成前或肿瘤形成过程、肿瘤性血管生成、恶病质和涉及肿瘤坏死因子的过程以及能够从抑制负责合成环加氧酶-2的基因表达中获益的过程。
3.根据权利要求1的通式(I)化合物或其生理学上可接受的盐之一和其它常用于治疗肿瘤形成的产物在药物制备中的用途，在这种情况下产生协同性，该药物用于预防或治疗哺乳动物肿瘤形成前或肿瘤形成过程、肿瘤性血管生成、恶病质和涉及肿瘤坏死因子的过程以及能够从抑制负责合成环加氧酶-2的基因表达中获益的过程。
CNB028098935A 2001-04-06 2002-03-21 吡唑啉衍生物在用于预防和/或治疗细胞增殖疾病的药物制备中的用途 Expired - Fee Related CN1299682C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP200100818 2001-04-06
ES200100818A ES2174757B1 (es) 2001-04-06 2001-04-06 Empleo de derivados de firazolinas en la elaboracion de un medicamentopara la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares.

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005100713090A Division CN1698602A (zh) 2001-04-06 2002-03-21 吡唑啉衍生物在用于预防和/或治疗细胞增殖疾病的药物制备中的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1509171A CN1509171A (zh) 2004-06-30
CN1299682C true CN1299682C (zh) 2007-02-14

Family

ID=8497370

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028098935A Expired - Fee Related CN1299682C (zh) 2001-04-06 2002-03-21 吡唑啉衍生物在用于预防和/或治疗细胞增殖疾病的药物制备中的用途
CNA2005100713090A Pending CN1698602A (zh) 2001-04-06 2002-03-21 吡唑啉衍生物在用于预防和/或治疗细胞增殖疾病的药物制备中的用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005100713090A Pending CN1698602A (zh) 2001-04-06 2002-03-21 吡唑啉衍生物在用于预防和/或治疗细胞增殖疾病的药物制备中的用途

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20040034082A1 (zh)
EP (2) EP1516621A3 (zh)
JP (1) JP4451599B2 (zh)
KR (1) KR20040025912A (zh)
CN (2) CN1299682C (zh)
AT (1) ATE326966T1 (zh)
AU (1) AU2002246152B2 (zh)
BR (1) BR0208805A (zh)
CA (1) CA2442974C (zh)
CY (1) CY1105523T1 (zh)
DE (1) DE60211681T2 (zh)
DK (1) DK1384477T3 (zh)
ES (2) ES2174757B1 (zh)
HU (1) HUP0400918A3 (zh)
IL (1) IL158269A0 (zh)
IS (1) IS6973A (zh)
MA (1) MA27019A1 (zh)
MX (1) MXPA03009124A (zh)
NO (1) NO20034470L (zh)
NZ (1) NZ529304A (zh)
PL (1) PL365220A1 (zh)
PT (1) PT1384477E (zh)
RU (1) RU2305545C2 (zh)
UA (1) UA75402C2 (zh)
WO (1) WO2002080909A1 (zh)
ZA (1) ZA200308626B (zh)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077910A1 (en) * 2004-02-16 2005-08-25 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Pyrazoline derivatives useful for the treatment of cancer
ES2238923B1 (es) * 2004-02-16 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Nuevos derivados pirazolinicos sustituidos.
US7998996B2 (en) 2004-02-17 2011-08-16 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds for reducing triglycerides in blood
EP1637522A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds for reducing triglycerides in blood
CA2556568A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-25 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds for reducing triglycerides in blood
TW200533657A (en) 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1749525A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of substituted pyrazolines and anti-addictive agent
WO2007009703A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. New formulations of substituted pyrazoline compounds
EP1746090A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Sustituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood
EP1849776A1 (en) * 2006-04-26 2007-10-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Azepane- or Azocane-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
ES2327379B1 (es) * 2005-07-15 2010-05-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
ES2319074B1 (es) * 2005-07-15 2009-12-03 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de principios activos.
ES2327203B1 (es) * 2005-07-15 2010-06-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulacion.
US7897589B2 (en) 2005-07-15 2011-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743642A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases
ES2336883B1 (es) * 2005-07-15 2011-03-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos de pirazolina sustituidos, con una estereoquimica predeterminada, para la reduccion de trigliceridos en sangre.
ES2326725B1 (es) * 2005-07-15 2010-05-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos alimentarios, que incluyen la obesidad o el sindrome metabolico en pacientes con diabetes desarrollada.
EP1743639A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of coagulation related diseases
EP1749526A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of food disorders, including obesity or metabolic syndrome in patients with developed diabetes
WO2007009706A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood
EP1749527A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of the lipid parameters of the metabolic syndrome
EP1743889A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Sustituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood
EP1849784A1 (en) * 2006-04-26 2007-10-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Indoline-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743637A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
ES2316306B1 (es) * 2005-07-15 2009-11-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de un compuesto de pirazolina sustituido y un farmaco utilizado en trastornos relacionados con los alimentos.
ES2326857B1 (es) * 2005-07-15 2010-05-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de los parametros lipidicos del sindrome metabolico.
EP1743636A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a substituted pyrazoline compound and a drug used in food-related disorders
WO2007009699A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases
WO2007009701A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
EP1743890A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1743643A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. New formulations of substituted pyrazoline compounds
KR101457637B1 (ko) * 2012-10-24 2014-11-20 건국대학교 산학협력단 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물
CN103664785A (zh) * 2013-11-04 2014-03-26 南京大学 一类新颖的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用
WO2023043778A1 (en) * 2021-09-14 2023-03-23 Maverick Gold (Nv), Llc Methods and systems for titling and trading alternative reserves

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
WO2000076503A1 (en) * 1999-06-16 2000-12-21 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education 1-(4-sulfamylaryl)-3-substituted-5-aryl-2-pyrazolines as inhibitors of cyclooxygenase-2

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0674624T3 (da) * 1992-12-17 1999-09-13 Pfizer Pyrazoler med CRF-antagonistisk aktivitet
ES2141916T3 (es) * 1993-11-30 2000-04-01 Searle & Co Pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas para el tratamiento de la inflamacion.
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
ES2137138B1 (es) * 1998-05-29 2000-09-16 Esteve Labor Dr Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
WO2000076503A1 (en) * 1999-06-16 2000-12-21 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education 1-(4-sulfamylaryl)-3-substituted-5-aryl-2-pyrazolines as inhibitors of cyclooxygenase-2

Also Published As

Publication number Publication date
EP1516621A2 (en) 2005-03-23
CY1105523T1 (el) 2010-07-28
HK1067311A1 (zh) 2005-04-08
IL158269A0 (en) 2004-05-12
NZ529304A (en) 2006-02-24
CA2442974A1 (en) 2002-10-17
EP1384477B1 (en) 2006-05-24
EP1516621A3 (en) 2005-05-04
BR0208805A (pt) 2004-07-13
CN1509171A (zh) 2004-06-30
JP4451599B2 (ja) 2010-04-14
AU2002246152B2 (en) 2007-05-31
ES2264723T3 (es) 2007-01-16
ES2174757A1 (es) 2002-11-01
MXPA03009124A (es) 2005-04-11
RU2003132457A (ru) 2005-04-10
DE60211681T2 (de) 2007-05-16
HUP0400918A3 (en) 2004-10-28
JP2004525166A (ja) 2004-08-19
EP1384477A1 (en) 2004-01-28
IS6973A (is) 2003-10-03
DE60211681D1 (de) 2006-06-29
US20040034082A1 (en) 2004-02-19
MA27019A1 (fr) 2004-12-20
WO2002080909A1 (es) 2002-10-17
PT1384477E (pt) 2006-09-29
NO20034470D0 (no) 2003-10-06
HUP0400918A2 (hu) 2004-07-28
ATE326966T1 (de) 2006-06-15
CA2442974C (en) 2010-02-23
UA75402C2 (en) 2006-04-17
KR20040025912A (ko) 2004-03-26
NO20034470L (no) 2003-12-05
PL365220A1 (en) 2004-12-27
ZA200308626B (en) 2004-11-05
CN1698602A (zh) 2005-11-23
ES2174757B1 (es) 2003-11-01
RU2305545C2 (ru) 2007-09-10
DK1384477T3 (da) 2006-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1299682C (zh) 吡唑啉衍生物在用于预防和/或治疗细胞增殖疾病的药物制备中的用途
CN1325497C (zh) 具有药物活性的二氢异吲哚衍生物
KR100382619B1 (ko) 2,3-디아릴-피라졸로[1,5-ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조방법 및 시클로옥시게나제 2(ｃｏｘ-2) 억제제로서의 용도
CA2333475C (en) Derivatives of pyrazolines, their preparation and their application as medicaments
KR102598246B1 (ko) Jak 저해제로서 헤테로사이클릭 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도
US7678825B2 (en) Pharmaceutically active isoindoline derivates
KR101971887B1 (ko) 선택적 jak3 및/또는 jak1 키나아제 억제제로서 사용되는 방향족 헤테로고리 화합물의 제조 방법 및 방향족 헤테로고리 화합물의 용도
JP2009523805A (ja) ＴＮＦα、ＰＤＥ４及びＢ−ＲＡＦの阻害剤、それらの組成物及びそれらの使用法
CN104955456A (zh) 作为分拣蛋白抑制剂的n-取代的-5-取代的邻氨甲酰苯甲酸
WO2014127722A1 (zh) 氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其应用
DE69520750T2 (de) IMMUNOTHERAPEUTISCHE IMIDE/AMIDE UND IHRE VERWENDUNG ZUR VERMINDERUNG DES TNFalpha-SPIEGELS
CN1942446A (zh) 用于治疗癌症的吡唑啉衍生物
HK1067311B (zh) 吡唑啉衍生物在用於预防和/或治疗细胞增殖疾病的药物制备中的用途
HK1085671A (zh) 吡唑啉衍生物在用於预防和/或治疗细胞增殖疾病的药物制备中的用途
KR100590449B1 (ko) 제약학적으로 활성인 이소인돌린 유도체
HK1053467B (zh) 具有藥物活性的二氫異吲哚衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1067311

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070214

Termination date: 20130321