UA75402C2 - Use of pyrazoline derivative for the preparation of medicament for prevention or treatment of proliferative cellular diseases - Google Patents
Use of pyrazoline derivative for the preparation of medicament for prevention or treatment of proliferative cellular diseases Download PDFInfo
- Publication number
- UA75402C2 UA75402C2 UA2003119998A UA2003119998A UA75402C2 UA 75402 C2 UA75402 C2 UA 75402C2 UA 2003119998 A UA2003119998 A UA 2003119998A UA 2003119998 A UA2003119998 A UA 2003119998A UA 75402 C2 UA75402 C2 UA 75402C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- pyrazole
- dihydro
- methylsulfonylphenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 9
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 31
- -1 acetylaminosulfonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 25
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 20
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 claims description 31
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 208000008636 Neoplastic Processes Diseases 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 6
- DXANXCBCSPZANW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C(C(F)(F)F)C1 DXANXCBCSPZANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WYTGCYYFONATBA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CC(C(F)(F)F)=N1 WYTGCYYFONATBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DMMVWGZOGYNMGY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C(=CC=CC=2)F)N=C(C(F)(F)F)C1 DMMVWGZOGYNMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWAUQQYFPQVQSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(CC(=N2)C(F)(F)F)C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 SWAUQQYFPQVQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTHYHPLQWLNMPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CC(C(F)(F)F)=N1 RTHYHPLQWLNMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQMJBDAPQSEBHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CC(C(F)(F)F)=N1 BQMJBDAPQSEBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICDOEQFGMOCZMV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 ICDOEQFGMOCZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGTRCKXLJLADDX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1C(C)=NN(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C1C1=CC=C(F)C=C1 WGTRCKXLJLADDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFHHSMJIOSROMS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)N=C(C#N)C1 HFHHSMJIOSROMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SALWHXXPZFQWIF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfonylphenyl)-2-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C(F)(F)F)C1 SALWHXXPZFQWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDJRZKJPHCZNDT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=C(C(F)(F)F)C1 QDJRZKJPHCZNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKKYVYAAEHCIQR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C(C(F)(F)F)C1 VKKYVYAAEHCIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMRBITBSIDDKSD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(4-methylsulfonylphenyl)-2-phenyl-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1C(C)=NN(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 VMRBITBSIDDKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N fluoridochlorine Chemical compound ClF OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 7
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 7
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- QOCDZDDDUCWJFM-DUXPYHPUSA-N (e)-4-(2,4-difluorophenyl)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\C(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1 QOCDZDDDUCWJFM-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- ZZMJXWXXMAAPLI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 ZZMJXWXXMAAPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical class C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZMJXWXXMAAPLI-AWEZNQCLSA-N 4-[(3s)-3-(2,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1[C@H](C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 ZZMJXWXXMAAPLI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IKEURONJLPUALY-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NS(=O)(=O)C1=CC=C(N[NH3+])C=C1 IKEURONJLPUALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 1
- 108010055400 Aspartate kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058643 Fungal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- AOMUHOFOVNGZAN-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)dodecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(CCO)CCO AOMUHOFOVNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 101800001776 Nuclear inclusion protein B Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108700025695 Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000000783 acetimidoyl group Chemical group C(C)(=N)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 230000016833 positive regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід має відношення до застосування похідних піразоліну загальної формули (І), а також їхніх 2 фізіологічно прийнятних солей для одержання лікарського засобу, що може застосовуватись у медицині та/або ветеринарії для запобігання або лікування клітинних проліферативних захворювань, зокрема, для лікування передракових або неопластичних процесів, пухлинного ангіогенезу, кахексії та процесів, пов'язаних із некротичним пухлинним фактором (ТМЕ) і, у цілому, будь-яких процесів, корисним для яких може бути пригнічення експресії гена, що відповідає за синтез циклооксигенази-2 (СОХ-2), окремо або у поєднанні з 70 іншими продуктами, з одержанням синергії у останньому згаданому випадку.
У нашій заявці на патент МУО 99/62884 наведено опис сполук загальної формули (І) та їхніх фізіологічно прийнятних солей,
Кі
КЗ кг Х ка рих
М кв
Кк с о
КТ кб с (І) о в як інгібіторів циклооксигенази-2 (СОХ-2) із застосуванням у медицині як протизапальних лікарських засобів.
Посилення інтересу до регуляції гена, що відповідає за синтез СОХ-2, пояснюється залученням ів) циклооксигенази не тільки до протизапальної відповіді, але також і до важливих патологічних процесів, М наприклад, проліферації клітин та раку, регуляції імунної відповіді, дегенеративних захворювань головного мозку тощо, що проявляється у збільшенні обсягу відповідної літератури. Результатом цілого ряду спостережень є розглядання інгібіторів СОХ-2 як потенційних хіміопрофілактичних засобів у разі раку ободової та прямої кишок (СКС). Вибір СОХ-2 на роль мішені пояснюється частотою її надекспресії: до 90956 карцином та 4090 « 0 ЗДденом товстої кишки демонструють високі рівні мРНК та білка СОХ-2 |Еберхарт (Ебрегпага) та інші: -о (Сазігоепіегоїсду 1994 107: 1183-1188; Дюбуя (Оо Віовз) та інші: («зазвігоепіегоїсду 1993 110: 1259-1262; с Прескотт (Ргаусой) та інші: Се! 1996 87: 783-786)|. Окрім того, видається зрозумілим, що ця надекспресія :з» додає свій внесок до пухлинного фенотипу у разі СКС: а) надекспресія СОХ-2 пов'язується з пригніченням апоптозу ІЦуджі (Твціїйї) та інші: Се 1995 83: 493-5011; Б) інактивація СОХ-2 у мишей Арс (-) асоціюється із 415 пригніченням пухлинного росту; с) дві з найпоширеніших генетичних змін у разі раку ободової та прямої кишок, -1 мутації генів супресії пухлин Арс та мутації онкогенів газ, пов'язуються з надекспресією СОХ-2 |Булбол (Вооірої) та інші: Сапсег Кев5. 1996 56: 2556-2560; Шенг Г. (бБепд Н.) та інші: 9. Віої. Спет. 1998 273 (34): 1 2720-2727). їз У нашій заявці на патент РСТ/ЕБЗО0/00245 наведено опис лінії клітин, що включає генно-інженерну конструкцію, до складу якої у цілому або частково, входить промоторна послідовність гена СОХ-2 та («в») ген-мішень, функціонально взаємозв'язані таким чином, що згадана промоторна послідовність гена СОХ-2
Кз спрямовує експресію згаданого гена-мішені у відповідь на відповідний стимул. Експериментальний спосіб перевірки включає контактування згаданої клітинної лінії зі сполукою, що підлягає перевірці, з визначенням існування сигналу, що вказує на експресію активності, обумовленої геном-мішенню. Цей спосіб заявляється як придатний для пошуку селективних інгібіторів індукції на транскрипційному рівні СОХ-2 відповідними стимулами.
Ми встановили, що сполуки загальної формули (І), а також їхні фізіологічно прийнятні солі, є особливо (Ф) придатними для одержання лікарського засобу, що може застосовуватись у медицині та/або ветеринарії для
Ге запобігання або лікування клітинних проліферативних захворювань, зокрема, для лікування передракових або неопластичних процесів, ангіогенезу, кахексії та процесів, пов'язаних із некротичним пухлинним фактором (ТМЕ) во і, у цілому, процесів, корисним для яких може бути пригнічення експресії гена, що відповідає за синтез циклооксигенази-2 (СОХ-2), окремо або у поєднанні з іншими продуктами, з одержанням синергії у останньому згаданому випадку.
Цей винахід має відношення до застосування піразолінів, що є похідними д2-піразоліну, відомими також як 4,5-дігидро-1Н-піразоли, загальної формули (І) б5 іч.
КЗ к2 Х 4 М р
М к8
Ко о Кк7 кб с (І) о для одержання лікарського засобу, що може застосовуватись у медицині та/або ветеринарії для запобігання або лікування клітинних проліферативних захворювань, зокрема, для лікування передракових або неопластичних процесів, ангіогенезу, кахексії та процесів, пов'язаних із некротичним пухлинним фактором (ТМЕ) с і, у цілому, процесів, корисним для яких може бути пригнічення експресії гена, що відповідає за синтез о циклооксигенази-2 (СОХ-2), окремо або у поєднанні з іншими продуктами, з одержанням синергії у останньому згаданому разі. «
У формулі (І) ю
Ку - атом водню, метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, карбонова кислота, алкілкарбоксилат з 32 менше ніж 1-4 атомами вуглецю, карбоксамід або ціаногрупа, ї-
КЕ» - атом водню або метил,
Кз, Ка, К»7 та Ка, однакові або різні, - атом водню, хлору, фтору, метил, трифторметил або метоксигрупа,
КБ - атом водню, хлору, фтору, метил, трифторметил, метокси-, трифторметоксигрупа, метилсульфоніл, « аміносульфоніл або ацетиламіносульфоніл,
Кв - атом водню, хлору, фтору, метил, трифторметил, метокси-, трифторметоксигрупа, метилсульфоніл, З с аміносульфоніл або ацетиламіносульфоніл, » за умови, що одним із замісників К5 або К; є метилсульфоніл, аміносульфоніл або ацетиламіносульфоніл, та за умови, що у разі коли Ку є метилом,
КЕ» - атом водню або метил,
Ез та Кв, однакові або різні, - атом водню, хлору, фтору, метил або трифторметил, - Ку - атом водню, фтору, метил, трифторметил або метоксигрупа, с КБ о - атом фтору, трифторметил, трифторметоксигрупа, метилсульфоніл, аміносульфоніл або ацетиламіносульфоніл, ве Кв - атом водню, хлору, фтору, метил, трифторметил, метокси-, трифторметоксигрупа, метилсульфоніл, о 20 аміносульфоніл або ацетиламіносульфоніл, за умови, що одним із замісників К5 або К; є метилсульфоніл, аміносульфоніл або ацетиламіносульфоніл, та г» КУ - атом водню, хлору, фтору, метил, трифторметил або метоксигрупа.
Сполуки загальної формули (І) мають стереогенний центр і, завдяки цьому, їх можна одержувати у енантіомерно чистому вигляді або у формі рацематів. Рацемати сполук (І) можуть розділятись на їхні оптичні 22 ізомери традиційними способами, наприклад, засобами хіральної роздільної хроматографії або шляхом
ГФ) фракціонованої кристалізації їхніх діастереоїзомерних солей, які можуть одержуватись шляхом реагування сполук (І) з енантіомерно чистими кислотами або основами. Подібним чином, їх можна також одержати шляхом о енантіоселективного синтезу з використанням енантіомерно чистих хіральних попередників.
Цей винахід має також відношення до фізіологічно прийнятних солей сполук загальної формули (І), до солей, 60 які одержують доданням мінеральних та органічних кислот, та до солей, які одержують із лужними металами.
Сполуки загальної формули (І), а також їхні фізіологічно прийнятні солі, пригнічують експресію гена, що відповідає за синтез циклооксигенази-2 (СОХ-2), що може бути показано на клітинній системі стабільно трансфікованих клітин "ОККАТ промотором гена СОХ-2, асоційованим із геном люциферази, за способом, опис якого наведено у нашій заявці на патент РСТ/ЕЗО0/00245. бо Сполуки загальної формули (І) можуть застосовуватись, із введенням терапевтично ефективної дози, на ссавцях, у тому числі людині, як засоби для запобігання або лікування передракових або неопластичних процесів, із частковим або повним пригніченням росту, розповсюдження або метастазування новоутворень, а також із частковим або повним руйнуванням неопластичних клітин. Наприклад, сполуки загальної формули (І)
Можуть застосовуватись у разі неоплазій, наприклад, раку шлунково-кишкового тракту, раку печінки, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку легень, раку передміхурової залози, раку яєчника, раку шийки матки та раку молочної залози, або для запобігання чи лікування аденоматозних поліпів, у тому числі вродженого родинного поліпозу.
Сполуки загальної формули (І) можуть застосовуватись, із введенням терапевтично ефективної дози, на 7/о ссавцях, у тому числі людині, як засоби для запобігання або лікування захворювань, пов'язаних з ангіогенезом, наприклад, росту та метастазування пухлин, які залежать від процесу ангіогенезу, та інших розладів, наприклад, ретинопатій та ендометріозу.
Сполуки загальної формули (І) можуть застосовуватись, з введенням терапевтично ефективної дози, на ссавцях, у тому числі людині, як засоби для запобігання або лікування кахексії або інших розладів, до яких є /5 залученим некротичний пухлинний фактор о, (ТМЕ-о).
Похідні загальної формули (І) можуть одержуватись за способами, опис яких наведено у нашій заявці на патент Ів) 99/62884. Нижче, як приклад, наведено опис одержання 1--4-аміносульфонілфеніл)-5-(2,4-дифторфеніл)-4,5-дигідро-З-трифторметил-1Н-піразолу (Приклад 3) та його енантіомерів (Приклади 79 та 80). У Таблицях 1 та 2 наведено сімейство сполук загальної формули (І), які становлять особливий інтерес, а також їхні характерні фізико-хімічні властивості.
Приклад З. Одержання 1--4-аміносульфоніл феніл)-5-(2,4-дифторфеніл)-4,5-дигідро-3-трифторметил-1Н-піразолу
СН.СОСЕ, сч щі 6)
Н СЕ,
Е я с / о | «в) сно . -
Се, ою
Е м-К Е -
З - с . и? -І сл АН, НС щ» о СЕ,
І» Е "т М 5о,н, їх ИЕ 60
Одержання, через ацетимідоїл. (Е)-1,1,1-трифтор-4-(2,4-дифторфеніл)-3-бутен-2-ону
До колби із сухою інертною атмосферою вносять 2б60мл безводного тетрагідрофурану, охолоджують до температури -782С і додають 225мл 2М розчину ІА (лаурилдіетаноламіду) у суміші тетрагідрофурану/п-гептану
Зі швидкістю, яка дозволяє підтримувати температуру нижче -65 С. Після цього крапля за краплею швидко додають розчин діетилметилфосфонату (34,25г, 0,225моль) у ЗОмл тетрагідрофурану і збовтують впродовж ЗОхв при температурі -782С. Потім крапля за краплею додають розчин М-фенілтрифторацетимідоїлхлориду (46,7г, 0,225моль) у 40мл тетрагідрофурану і витримують зі збовтуванням за тих саме умов продовж год. Додають розчин 2,4-дифторбензальдегіду (33,6бг, 0,23бмоль) у 40мл тетрагідрофурану, охолоджувальну ванну видаляють 70 і витримують із підвищенням температури до температури навколишнього середовища. Суміш збовтують впродовж ночі за тих саме умов. Наступного ранку додають 450мл 2М розчину НСЇ і збовтування здійснюють впродовж 24год. Тетрагідрофуран видаляють на роторному випарнику, одержаний водний розчин екстрагують
АсоОгї (2х200мл), промивають 595 розчином МанНнсСоО»з, насиченим розчином Масі, сушать сульфатом натрію, фільтрують і розчинник випарюють на роторному випарнику. Таким чином одержують 54,6бг рідкої неочищеної 75 речовини червонуватого кольору, яка твердне. Згадану неочищену речовину переганяють під тиском З5мбар (3,5кПа) і при температурі 107-114 збирають фракцію (Е)-1,1,1-трифтор-4-(2,4-дифторфеніл)-3-бутен-2-ону (43г, 8195). Температура плавлення: 50-5120.
ІЧ (КВ, см"): 1717, 1602, 1583, 1277, 1146, 1059, 706 7Н-ЯМР (СОСІ»): 6,9 (т, 2Н), 7,05 (а, У-16Гц, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 8,0 (4, У-16Гц, 1Н). 720 1ЗС-ЯМР (СОСІ8): 105,1 (5 9У-26Гц), 112,6 (да, 9-4,22Гу), 116,4 (д, 9-291Гц), 118,2, 118,5, 131,5 (ад, 4-4, 11Гу), 141,5, 162,5 (ад, 9-13, 193Гцу), 165,7 (да, 9-13, 190Гц), 180 (ад, 9-36 ц).
Одержання, через альдольну конденсацію. (Е)-1,1,1-трифтор-4-(2,4-дифторфеніл)-3-бутен-2-ону
У колбі у Зл тетрагідрофурану розчиняють 2,4-дифторбензальдегід (250г, 1,7бмоль), льодяну оцтову кислоту сч ре (152,5г, 2,54моль) та піперидин (152,5г, 1,7Умоль). Розчин охолоджують до температури 5-102С і барботують
СЕЗСОСНУ (-140г, 1,2моль). Охолоджувальну ванну видаляють, розчин витримують із підвищенням (о) температури до температури навколишнього середовища, після чого збовтують при згаданій температурі впродовж 2год. Ще раз додають СЕЗСОСН» (-40г, 0,З3бмоль) і збовтують впродовж 2год. Додають ще --40г і знову збовтують впродовж 2год, і подібну процедуру повторюють доти, доки не буде додано у загальній кількості СУ приблизно 415г (3,7моль) СЕЗСОСН». Додають 2095 розчин амонію хлориду (б0Омл) і розчинник видаляють під низьким тиском (502С, 8Омбар (8кПа)). Додають ЗбОмл води і екстрагують АСОЕЇ. Органічну фазу промивають о водою, 595 розчином Н»ЗО), водою і сушать над безводним сульфатом натрію. Органічну фазу фільтрують та «Ж випарюють. Одержану неочищену речовину переганяють зі збиранням (ЗОмбар (ЗкПа)) фракції (281,4г, 6890) (Е)-1,1,1-трифтор-4-(2,4-дифторфеніл)-3-бутен-2-ону з температурою плавлення 50-51 20. Дані о
ІЧ-спектрометрії "Н-ЯМР та "ЗС-ЯМР є ідентичними відповідним даним продукту, який одержали через Ге ацетимідоїл.
Одержання 1-(4-аміносульфонілфеніл)-5-(2,4-дифторфеніл)-4,5-дигідро-З-трифторметил-1Н-піразолу
Розчин 4-(аміносульфоніл)фенілгідразину хлоргідрату (234 8г, 1,09моль) та « (Е)-1,1,1-трифтор-4-(2,4-дифторфеніл)-3-бутен-2-ону (281,4г) у 1600мл оцтової кислоти нагрівають зі зворотним холодильником впродовж 24год у атмосфері азоту. Розчин охолоджують, повільно виливають на суміш води та в) с льоду (10-12л) з енергійним збовтуванням і фільтрують. Суміш промивають толуолом (500мл) і сушать. Шляхом "» кристалізації з діоксану одержують 328г неочищеного продукту (чистота 95,695). Одержують 216,7г " 1--4-аміносульфонілфеніл)-5-(2,4-дифторфеніл)-4,5-дигідро-З-трифторметил-1Н-піразолу з чистотою 98,195. З кристалізаційного розчину, після концентрування, додатково одержують 69,3г із чистотою 97,5905. Дві згадані фракції об'єднують і перекристалізовують з ізопропанолу з одержанням 267,8г (6195) цільового продукту з
Ш- розміром частинок «100мкм, чистотою 99,595 і температурою плавлення 161-16226. 1
Елементний аналіз: 956С 90Н 95М Фе т. Обчислено: АТ7,А1 2,98 10,37 23,43 о 20 Одержано: АТА? 2,77 10,35 23,57 о) ІЧ (КВг, см"): 3315, 3232, 1617, 1593, 1506, 1326, 1179, 1099, 1067. 7"Н-ЯМР |ІЗООМГЦц, СОСІз, 252С, 5 (млн.")|: 3,0 (ай, 9-6,3 та 11,4Гц, 1Н); 3,80 (ад, 9У-11,4 та 12,6Гц, 1Н); 4,79 (широкий синглет, 2Н); 5,70 (ад, 9У-6,3 та 12,6Гц, 1Н); 6,8-6,95 (т, 2Н); 7,01-7,09 (т, ЗН); 7,74 (а, 9-8,7Гц, 2Н); 99 ІН яЯМР ІЗООМГЦ, диметилсульфоксид-дв, 2590, 5 (млн. 773): 3,13 (аа, 0-18, 5Гу, 1); 3,89 (ї, 9д-16Гу, (Ф) 1Н); 5,96 (да, 2-13, 6Гц, 1Н); 7,03-7,16 (т, 5Н); 7,33 (т, 2Н); 7,64 (а, У-9Гц, 2Н);
ГІ 13С-ЯМР (75МГц, СОСІз, 259С, 5 (млн.")); 40,2, 57,9, 104,9 (5 9-25Гц), 112,4 (да, 9-4, 22Гу), 113,5, 120,4 (а, 9У-269Гц), 122,1 (а, 9-17ГЦ), 128, 128,2, 133,5, 139,5 (да, У-38Гц), 145,8, 159,6 (да, 9-12, 245Гу), во 163 (да, 9-12, 248Гу); 13С ЯМР (75МГЦц, диметилсульфоксид-ав, 252С, 5 (млн. |: 39,7, 58,8, 105,1 (ї, У92-Р-26Гу), 112,1 (ад, УР -22,
ЗГЦ), 113,3, 120,9 (д, 92-Р-268ГЦ), 123,1 (да, 952 -14, 4Гц), 127,4, 130,0 (аа, 92-10, 5Гц), 135,9, 139,0 (ад, 45-Р-37Гц), 144,6, 160,0 (ад, 992-247, 13Гц), 162,3 (да, 992-246, 13Гу);
М (мас-спектрометрія) (Е! (метод іонізації під впливом електронного удару), -70еВ, т/2 (95)1: 405 (М, 100), бо 386 (4), 341 (7), 292 (14), 156 (26), 139 (16).
Одержання (-3-1--4-аміносульфонілфеніл)-5-(2,4-дифторфеніл)-4,5-дигідро-З-трифторметил-1Н-піразолу (Приклад 79) та (-)-1-(4-аміносульфонілфеніл)-5-(2,4-диоторфеніл)-4,5-дигідро-З-триоторметил-1Н-піразолу (Приклад 80)
Рацемічну суміш (--)-1--(4-аміносульфонілфеніл)-5-(2,4-дифторфеніл)-4,5-дигідро-З-трифторметил-1Н-піразолу розділяють на енантіомери засобами високоефективної рідинної хроматографії із застосуванням колонки
СНІКАГ РАК із розміром частинок 1Омкм та розмірами 25х2см (Оаїсе!), рухомою фазою: 0,195 розчин діетиламіну у метанолі та витратою Змл/хв. При часі утримання 7 4хв (-3-1--4-аміносульфонілфеніл)-5-(2,4-дифторфеніл)-4,5-дигідро-З-трифторметил-1Н-піразол одержують у вигляді 70 твердої речовини білого кольору з температурою плавлення: 173-174 С; енантіомерна чистота 99,996; (сІр-183,9 (с-1 сСНЗОН). При часі утримання 9,2хв (-)-1--4-аміносульфонілфеніл)-5-(2,4-дифторфеніл)-4,5-дигідро-3-трифторметил-1Н-піразол одержують у вигляді твердої речовини білого кольору з температурою плавлення: 173-174 С; енантіомерна чистота 299,9965;
ІсЧо--189,4 (с-1 СНЗОН). с (8) с о «
ІС) м. ші с ;» -І 1 щ» о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 1 кі й в к2 ка у: . М ке
КБ
Фа кб я (як Ір вІкрв к ІБ1К 1 | св |НІ НН | нн сн | в5оМН, |н|ні 2 | СВ |сС| Н | н | н | 5оМмн, |НІНн 3 | СБ | НІ Е | Н | ЕЕ | 5БОЖН |Н|НІ » (І 4-1 св Гн н | н|5ФснІ свв Інні з | св |н| нн н | 5ожМн. |ніні о 6 | св | Н| нн | НН | НН | 5осв | ніІНн 7 | св |НІ Н | нн | св | 50ос |н ні о» |. 8 | Св | Н| Н | нн | ж | 50ощМН;Й |Н|ІН. 79 | св |н| н | ні в | 5ост | ніні о юю | св | НІ! Нн | н |50с0щ| в |Н|Н|І її
І 11 | св | Н| Н | Б | Б | 50МН, |Н|НІ| ю » (12 | св | ні с | ні с | 850ос |ніні| к 13 | Сів | Н| СІ | н | сі | 5оМНнІ Інн 14 | св |НнН|сСВіІнНнІ| н | 5оМмН, |НнНІНн. 15 | СВ | НІ Н |СсСВ!| н | 5оМН, |НІНІ| « «(6 | св ні в | н | н | 5оМмн. | ННІ з с
І» 18 | св | НІ Н | ЕЕ | НН | 5о0оМН; |Н|Н 7 ре св |ні| нн | в | но | 50осн | нн з | .20 | Сів | НІ Н | Н Госн.| 50МН, |Н|Н - 21 | се |ні| н | с | в | 50МН, |Н|Н. с 2 | св | нНі| н | Н | освв| 50МН; |Н|Н. гч 23 1 св | Н| Б | ЕЕ | нН | 5ОоМН |нНні|нНн о | Св | Н| Н | Е | Б | 50СсН3 |Н|Н їз 26 | с |нНІ| Н | н | к | 5о0Жщ; /|Н|Н 27 | св нНу| н | н | Б | з5осн |!Н|Н з» | 28 | С | нН| Н | нН Її ст | 50оМН, |Н|Н о 29 | СНІ | Н| нн | Н | с | 50сСНі ІНН. ю 3 | ст |НІ н | НН | св | 5ОМН, «Н|Н.
І 31 | нн |нНіІ нн |нНн| н | 5оМмН; |н|н ю | 32 | Н |НІ| Н | Н | НН | 50сНн |Н|Н 33 | С | Н| н | н | се | 50сн |Н|Н 34 |сонінуІ н |Нн | сн, | ЗоМН, |Н|Н б5
736 сонні но но) ст | осн | нн ; 7-9 |состІ НІ н | н | сн | ост | НІНІ 720 сом ні НО | нн | н | 5омн. | нні юс (а їсомн,.. ні ної но ст | 5ожн. | нн з І см тні ноІ ніс осв ні ні
Я м 51717 св ГНІВ 1 в 1 в | 5ожн,. | нн | св |на ні кі 5ожн. | НІНІ с з о 756 | св |нісн| но | осн 5ОМН. | НІНІ с зо о 58 | св |НніІсвІ ні в І 5ожн. | НН -ио св Гн н | нн 15бсБІ в | нІ 6 | св |нІ с ні ної 5омя, | нні шо » Ге св ні в | нн «71 5омн, 7631 св 1 ні в | нс | 5ожн, | НІНІ 6 | свв Інні в Ін вк |5оМНнсостІ НІНІ «о з є рої св фні чн | нозоснІ но нн з» Ге 1 св ні НІ но |зосвіІ я |НІе ев | св Гн но | ності с 1 носни з |Г7е-ст св ні но но |зостІ но | НІ з я || св І ні ної но50оСн. Сн: (| но |сну в ф|7 7 | св'|ні н | н|зостІ но ніс о» |з 1 св | нн | н І5оснІ но ІНН й » Гл т сн. ні ної ноїзостІ нні ні о (І-І ни Гні н/| н ізосвІ в (Інн ко бо б5
При- з Кк В КЕ Е; | Ех | Енантіо- Питоме клад мерна обертання чистота, со 9
МИ ШИ А ше В ох МИ ЩЕ ЧНІ (сі, б сон
МАК А нон й НОЯ ШАНИ (с-1; сон
ММА и о НИ Б БАХ ННЯ ША (с-1; сон
МИ и и НОМ І Б НААН ШИЯ (с-1; 720 сон (с-1; сСНЗОоН сч (с-1; спон
Таблиця 2 с 30 о
ЇЧ «КВг) ІН-ЯМР (СОСІз) що см"! 5 млин"! - 140-143 | 3356, 3268, 12,34 (в, ЗН); 3 (44, 7-6,9, 14 Гц, ІН); 3,7 (да, що 35 1594, 1326, 1-12,6, 14 Гц, 1Н); 4,7 (Б, 2Н); 5,4 (аа, ї- 1170, 1139, | 7-6,9, 12,6 Гц, ІН); 7,1 (24, 1-8,1, 9,3 Гц, 1120,1097 | 4НУ; 7,2 (4, 1-8,1 Гц, 2Н); 7,7 (4, 7-9,3 Гн, зн « 2 2 60-66 | 3384, 3266, | 1,6 (5, ЗН); 2,8 (т, ІН); 3,1 (т,1Н); 4,5 (Б, з с 1593,1498, | 2Н); 7,2 (т, ЗН); 7,4-7,55 (т, 4Н); 7,7 (а, з» 1327, 1151, 2) " 1099, 703
З 160-162| 3315, 3232, з' (аа, 1-6,3, 11,4 Ги, ІН); 3,8 (аа, 7-11,4, - 1617,1593, | 12,6 Гн, 1Н); 4,8 (65, 2Н); 5,7 (ча, 1-6,3, сл 1506, 1326, | 12,6 Гц, ІН); 6,8-6,95 (т,2НУ; 7-7,1 (т,3Н); 1179, 1099, 7,7 (а, 1-8,7 Гц, 2Н) ть 1067 о 7 140-143 | 1516, 1310, 12,2 (5, ЗН); 2,9 (44, 7-78, 17,1 Гц, ІН); З (5, го 1148, 1131, | ЗН); 3,7 (аа, 1-12,9, 17,1 Гц, ІН); 5,45 (аа, 1060, 774 | 7-7,8, 12,9 Гц, ІН); 6,8 (й, 7-8,4 Гц, 2Н); 7 (а, 1-84 Гц, 2Н); 7,45 (й, 1-8,4 Гц, 2Н); 7,9 а, 2-8,4 Гц, 2Н " о) 1596, 1315 18 Гн, ІН); 4,8 (5, 2Н); 5,45 (аа, 1-6,6, 1188, 1142, | 12,9 Гц, ІН); 7,0 (а, 1-9 Гц, 2НУ; 7,2 (й, бо 1101 1-6,6 Гц, 2Н); 7,3 (т, ЗН); 7,7 (8, 7-9 Гн, 2НІ б5
137-140 | 1595, 1333, | 3,0 (5, ЗН); 3,06 (44, 7-6,6, 18 Гц, 1Н); 3,75 1297,1282, | (ай, 3-12,8, 18 Гц, ІН); 5,45 (да, 1-66, 1148, 771 12,6 Гц, ІН); 7,05 (й, 2-9 Гц, 2Н); 7,2 (й, 7-7,8 Ги, 2Н); 7,4 (т, ЗНУ; 7,7 (8, 2-9 Гц, 2Н 7 115-119 | 1592, 1332, 12,3 (в, ЗН); 3,0 (5, ЗН); 3,05 (ай, 7-6,6, 19 Го, о 1148, 1133, 1Н); 3,7 (да, 7-12,6, 19 Гц, ІН); 5,4 (аа, 825, 775 І-6,6, 12,6 Гц, 1Н); 7,1 (24, 72-8,1, 8,7 Гц,
АН); 7,2 (а, 72-8,1 Сц, 2Н)У; 7,7 (9, 1-8,7 Гц, 2Н 8 154-156) 3337, 3254, | 3,0 (аа, 7-6,6, 18 Гц, ІН); 3,7 (аа, )-12,6, 1594, 1510, 18 Гц, ІН); 4,8 (5, 2Н); 5,4 (а4а, 1-6,6, 1324, 1158, |12,6 Гц, ІН); 7,1 (т, 4Н); 7,2 (т, 2Н); 7,7 (4, 740 1-9 Гц, 2Н 121-122 | 1592, 1509, | 3,0 (5, ЗН); 3,05 (йа, /-6,6, 17,4 Го, ІН); 3,7 1148, 1120, (44, 1-12,6, 17,4 Гц, ІН); 5,4 (а4, 7-6,6, 714 12,6 Гц, ІН); 7,0 (т, 4Н); 7,2 (т, 2Н); 7,7 (й,
Т-9 Ги, 2Н 10. | 193-105 | 1514, 1313, 12,9 (ай, 1-8,4, 17,4 Гц, ІН); 3 5,3Н); 3,749,|..ссч 1155, 1133, | /-12,6, 17,4 Гц, ІН); 5,4 (94, 3-8,4,12,6Гі,| о 1061, 827 |1Н); 6,9 (т, 4Н); 7,45 (48, 2-8,4 Гн, 2Н); 7,95
Я, 7-8,4 Гцд, 2Н 153-155 3318, 3250, З (аа, 1-6,9, 18 Гц, 1Н); 3,7 (аа, 1-12,6, сч зо 1596, 1323, | 18 Гц, ІН); 4,7 (широкий синглет, 2Н); 5,4 о 1135, 1066 | (аа, 7-6,9, 12,6 Ги, ІН); 7,0 (т,4Н); 7,2 (т, 1Н); 7,7 (а, 2-9 Го, 2Н ч 12 198-200 | 1596, 1320, 1 2,9-3,0 (аач-, 4Н); 3,855 (аа, 1-12,6, 18,3 Гц, юю 1303, 1138, | 1Н) 5,8 (аа, 7-6,6, 12,6 Гц, ІН); 7,0 (24, Кк 775 1-9 Гц, ЗНУ; 7,2 (а, 7-9 Гц, ІН); 7,5 (5, 1Н); 7,8 (а, 1-9 Гц, 2Н 13 143-145| 3425, 3275, |2,95 (44, 1-6,3, 18,3 Гц, ІН); 3,8 (ай, 7-12,3, « ю 1594, 1332, 18,3 Гц, ІН); 4,8 (5, 2Н); 5,8 (аа, 7-6,3, З с 1158, 1111, | 12,3 Гиї, ІН); 7,0 (24, ЗН); 7,2 (а, 7-8,7 Гц, з» 825 1Н); 7,5 (5, ІН); 7,7 (а, 7-8,1 Гц, 2Н " 14 124-126 | 3370, 3240, |(46-ЮМ50), 2,4 (5, ЗН); 2,9 (ай, 7-6,3, 18 Гц, 1595, 1331, ІН); 3,9 (ад, 1-13,2, 18 Гц, 1Н); 5,9 (ай, -1 щі 1154, 1103 | 7-6,3, 13,2 Гц, ІН); 6,8 (широкий синглет,
ІН); 7,9 (4, 1-9 Ги, 2Н); 7,1 (пі, ЗНУ; 7,2 (, п ІН); 7,25 (ад, 1Н); 7,6 (д, 1-9 Гц, 2Н е 15 125-128 | 3370, 3265, (а6Є-ЮМ50), 2,3 (5, ЗН); з (аа, 7-6,3, 18,3 Гц,
Ге ШІ 1595, 1329, ІН) 3,9 (а4, 7-12,6, 18,3 Гн, ІН); 5,7 (аа, з 1158, 1066 | 7-6,3, 12,6 Гц, 1ІНУ; 7-7,15 (т, 5Н); 7,25 (5
ІН); 7,6 (а, 7-9 Гц, 2Н 166-168 | 3330, 3239, |3,05 (ай, 7-6,3, 17,7 Гц, ІНУ; 3,7 (да, /-12,6, 1597, 1334, | 17,7 Гц, ІН); 5,7 (Чай, 7-6,3, 12,6 Гц, ІН); 7-
ГФ! 1122, 769 17,2 (т, 5Н); 7,3 (т, ІН); 7,7 (а, 7-9 Гц, 2Н юю 17 117-121 | 1594,1304, | 3 (5, ЗН); 3,05 (ад, /-6,6, 17,1 Гц, ІН); 3,6 1150, 1119, (аа, 1-12,9, 17,1 Го, ІН); 5,75 (аа, І-6,6, бо 776 12,9 Гц, ІН); 7-7,2 (т, 5Н); 7,3 (т, 1Н); 7,75 4, 7-9 Гц, 2Н б5
ІВ 13У2-133| 3323, 3249, | з (аа, 5-7,2, 16,8 Гц, ІН); 3,75 (д4, 5-12,9, 1596, 1323, 116,8 Гц, ІН); 4,8 (широкий синглет, 2Н); 5,4 й 1179, 1131, | (44, 7-7,2, 12,9 Гі, ІН); 6,9 (а, 7-9 Гц, 1Н); 741 7,05 (т, 4Н); 7,4 (т, ІН); 7,7 (9, 2-9 Го, 2Н 149-151 | 1593, 1296, | 3 (вад, 4Н); 3,75 (да, -12,6, 13,8 Гц, ІН); 1144, 965, 789| 5,4 (аа, 1-6,9, 12,6 Гі, ІНУ; 6,9-7,1 Ст, 58); б 7,4 (т, ІНУ; 7,7 (4, 1-9 Гц, 2Н 125-128 | 3336, 3254, | З (аа, 7-6,6, 18 Гц, ІН); 3,7 (ай, 4Н); 4,75 1593, 1329, (широкий синглет, 2Н); 5,4 (44, 1-6,6, 1156, 1112, 1 12,9 Гд, ІН); 6,9 (4, 3-8,4 Го, 2Н); 7,05 (4, 834 Т-8,4 Гц, 2НУ; 7,1 (4, 1-8,4 Ги, 2Н); 7,7 (а, то 1-8,4 Гц, 25 21 171-173| 3376, 3239, | 3 (аа, 7-6,9, 18,3 Гц, 1Н); 3,75 (404, 5-12,6, 1593, 1500, 118,3 Гц, ІН); 4,7 (широкий синглет, 2Н); 5,4 1328, 1153 | (да, 7-6,9, 12,6 Гц, 1Н); 7-7,2 (т, ЗНУ; 7,3 20 т, 1Н); 7,7 (а, 4-8,7 Гц, 2Н 22 134-137 | 3386, 3265, |(46-0М 50): з (44, 1-6, 18,3 Гц, 1Н); 3,9 (ад, 1595,1259, | 1-12,9, 18,3 Гц, ІН); 5,9 (44, 7-6, 12,9 Гц, 1159 ІН); 7,05 (а, 1-8,7 Гц, 2Н); 7,1 (широкий сч синглет, 2Н); 7,4 (5, 4Н)У; 7,6 (а, 1-8,7 Гц, о 2Нн 23 152-154 | 3334, 3237, (3,05 (а4, 1-6,6, 18,6 Гц, 1Ну; 3,8 (аа, 7-12,9, 1595, 1331, (18,6 Гн, 1Н); 4,7 (широкий синглет, 2Н); 5,7 сч зо 1128, 831 | (ад, 1-6,6, 12,9 Гц, 18); 6,8 (т, ІН); 7-7,2 т, 4Н); 7,7 (4, 7-7,8 Гц, 2Н о 24 158-160 | 33601, 3279, 2,3 (5, ЗНУ; 2,4 (5, ЗН); 2,9 (аа, 3-6,9, т 1593, 1325, | 17,7 Гц, ІНУ; 3,8 (44, 7-12,9, 17,7 Гц, 18); ю зе 1168, 1140, 4,7 (Ь 5, 2Н); 5,6 (44, 1-6,9, 12,9 Гц, 1Н); М 821 6,8-7,0 (т, 4Н); 7,1 (5, ІН); 7,7 (й, 1-8,4 Гц, 2н 25 132-135 | 1595, 1325, | З (3нач, 4Н); 3,8 (44, 1-6,6, 18 Гц, 1Н); 5,45 « рю 1281, 1135, | (аа, 7-12,6, 18 Гц, 1Н); 6,9-7,05 (п, 4Н); 7,2 - с 774 т, ХНУ; 7,75 (4, 1-9 Гц, 2Н . 26 206-208 | 3329, 3215, | (а6с-ЮМ50): 2 (5, ЗН); 2,65 (да, 1-5,6, 20 Гн, а 1593,1509, | ІН); 3,55 (а4, 1-12,6, 20 Гц, 1Н); 5,35 (44, 1333, 1155, 1 1-5,6, 12,6 Гц, 1Н); 6,8 (а, 1-8,4 Гц, 2Н); -1 що 817 6,95 (5, 2Н)У; 7,1-7,25 (т, 4Н); 7,5 (й, 1-84 Гц, 2Н п 27 120-123 1 1590, 1508, 12,1 (5, ЗН); 2,7 (аа, 7-6, 18,3 Го, ІН); 2,95 (8, -е 1293, 1141 |ЗН); 3,5 (ай, 7-12, 18,3 Гн, ІН); 5,1 (да, 5-6, ие ШК 12 Гц, 1Н); 6,9 (4, 1-9 Гц, 2Н); 7 (т, 2Н); га 7,2 (т, 2Н); 7,6 (4, 2-9 Гц, 2Н 28 195-197 1 3300, 3210, | (44-СНЗОН): 2 (5, ЗН); 2,2 (8, ЗН); 2,6 (аа, 1594, 1509, | 7-5,4, 17,7 Гц, ІН); 3,5 (ад, /-11,7, 17,7 Гц, 1330, 1157 ІН); 5,3 (44, 1-5,4, 11,7 Гц, ІН); 6,8 (4, о 1-8,7 Гн, 2Н); 6,9 (5, 2Н); 7,1 (т, 4Н); 7,5 юю 4, 1-8,7 Гп, 2Н 29 113-117 1 1592, 1509, | 2,1 (5, ЗН); 2,3 (5, 3Н); 2,7 (аа, Т-6,3, 20 Гц, во 1298, 1142, | 18); 2,95 (5, ЗН); 3,5 (ай, 1-13, 20 Сц, 1Н); ті 5,1 (ай, 1-6,3, ІЗ Гц, ІН); 6,9 (а, 7-9 Ги, 2Н); 7,1 (пт, 4Н); 7,6 (а, 2-9 Гц, 2Н б5
30 190-194 | 3344, 3263, | (44-СНЗОН): 2,9 (44, 1-6, 18,3 Гц, 1Н): 3,7 1596, 1329, | (ай, 7-12, 18,3 Гц, ІН); 5,3 (да, 1-6, 12 Гц, ; 1155, 616 ІН); 7,1 (т, ЗН); 7,4 (т, 5Н); 7,7 (4, 1-8,7 ГИ, 2Н 31 206-208 | 1595, 1290, |2,9 (вада, 4Н); 3,6 (44, 7-12,3, 18,3 Гц, ІН); 1144, 774 |5,1 (да, 7-6,3, 12,3 Гц, ІН); 6,9 (5, ІН); 7 (4, о 1-9 Гц, 2Н); 7,3 (т, ЗНУ; 7.7 (4, 7-9 Гц, 2Н 32 197-202 | 3320, 3250, | (45-0ЮМ50): 2 (5, ЗН); 2,7 (а, -5,4, 18 Гл, 1594, 1325, | 1НУ; 3,6 (40, 1-12, 18 Гц, ІН); 5,5 (ад, 1-54, 1165 12 Гц, 1Н); 6,85 (а, 1-8,1 Гц, 2Н); 7 (5, 28); в 7,4 (4, 32-8,1 Гц, 2Н); 7,5 (4, 2-8,1 Гц, 28); 7,7 (0, 1-81 Го, 7Н 33 136-138 | 1595,1512, | 2,1 (5, ЗН); 2,7 (44, 3-6,3, 19 Гц, 1Н); З (5, 1325, МА, ЗН); 3,5 (ад, 1-12,6, 19 Гц, ІН); 5,2 (аа, 771 1-6,3, 12,6 Гц, НУ; 6,9 (а, 1-84 Гц, 2); 20 7,35 (а, 5-8,4 Гц, 29); 7,6 024, 4 34 172-6 | 3304, 3237, | (44-СНЗОН): 2,35 (5, ЗН); 3,05 (ай, 1-6,6, 1706, 1326, | 18,6 Гц, 1Н); 3,8 (ай, 1-12,6, 18,6 Гц, ІН); 1138, 5,5 (44, 1-6,6, 12,6 Гц, 1НУ; 7,2 (т, 6), 7,7| см 25 а, 1-9 Гц, 2Н о 35 157-164 | 3247, 1700, !| (44-СНЗОН): 3,1 (44, 1-6, 18,3 Гц, ІН): 3,9 1595, 1333, (аа, 1-12,6, 18,3 Гц, ІН); 5,7 (да, 7-6, 1150, 1098 12,6 Гц, ІНУ; 7,2-7,5 (т, 7НУ; 7,7 (а, сч зо 1-8,7 Гц, 2Н о 36 202-205 | 1730, 1582, ((46-ОМ50): 2,2 (5, ЗН); 2,8 (40, 7-63, 18 ГІ 1275, 1206, (18); 3,05 (5, ЗНУ; 3,8 (44, 7--12,6, 18 Гц, ІН); 1134, 1087 | 5,7 (944, 7-6,3, 12,6 Гі, 18); 7,2 (т, 6Н); 7,7 |. ю 35 й, 7-9 Гц, 2Н); 13,2 (65, ІН ї- 37 192-197 | 3306, 3231, 12,2 (5, ЗН); 3 (44, 7-6,3, 18 Гц, 1Н); 3,2 (Б 5, 1706, 1324, |2НУ; 3,65 (ай, 1-12,6, 18 Гц, 1Н); 3,8 (5, ЗНУ; 1158 5,4 (ай, 3-6,3, 12,6 Ги, ІН); 7-71 (т, 6Н); « 40 7,6 4, 3-85, Гц 2н шщ с 38 84-90 1 3308, 3224, | (44-СНЗОН): 3,1 (44, 3-6, 18,3 Гц, 1Н); 3,9 з» 1700, 1317, (ва, 4Н); 5,7 (44, 1-6, 12,9 Гц, 1НУ; 72-74 " 1147, 1094 т, 7Н); 7,75 (а, 71-8,7 Гц, 2Н 15 39 155-160 | 1741, 1561, 1 2,3 (5, ЗН); 3 (5, ЗН); 3,1 (44, 7-6, 18,3 Ги, - 1260, 1226, | 1Н)У; 3,75 (да, 7-12,6, 18,3 Ги, ІН); 5,4 (аа, сл 1135, 1089 1-6, 12,6 Гц, ІН); 7-7,25 (т, НУ; 7,7 (4, 1-8,7 Гц, 2Н що 5 40 200-5 1 3431, 3285, | (44-СНЗОН): 3,1 (44, 7-6, 18,3 Ги, 18); 3,9 о 1647, 1592, (аа, 7-12,9, 18,3 Ги, ІН); 5,7 (дай, 7-6, то 1328, 1142 12,9 Гц, ІН); 7,2-7,5 (т, 7НУ; 7,75 (й, 1-8,7 Гц, 2Н 41 210-5 | 3450, 3337, (44-СНЗОН): 2,4 (5, ЗН); 3,05 (ад, 1-6, 1656, 1596, | 17,7 Гц, 1НУ; 3,8 (дд, 1-12,9, 17,7 Гц, ІН);
ІФ) 1345, 1141 | 5,6 (да, 1-6, 12,9 Гц, ІН); 7,2-7,3 (т, 6Н) т 7,75 (8, 1-8,7 Гц, 2Н бо 65
42 128-132 3440, 3200, | 2,3 (5, ЗН); З (5, ЗНУ; 3,1 (44, 1-6,3, 185,6 Ги, 1680, 1590," 1Н); 3,8 (44, 7-12,6, 18,6 Гц, 1Н); 5,4 (44, 1135 Т-6,3, 12,6 Гі, ІН); 5,6 (широкий синелет,
ІН); 6,7 (широкий синглет, ІНУ; 7-7,2 (т, 6Ну; 7,7 (а, 2-8,7 Гц, 7 43 162-164 2220, 1593, |2,3 (в, ЗНУ; 3-3,1 (5-44, 4Н); 3,75 (аа, 7-12,6, о 1500, 1389, |18 Гц, ІН); 5,5 (аа, У-6,3, 12,6 Гц, 1Н); 7-7,2 1296, 1143 т, 6Н); 7,7 (д, 1-8,7 Гц, 2Н 44 1152-1551 3316, 3240, | 2,2 (5, 6Н); 3 (44, 7-6,3, 18,3 Гц, ІН); 3,7 1594, 1323, (49, 7-12,6, 18,3 Гц, 1Н); 4,7 (широкий в 1178, 1121, | синглет, 2Н); 5,4 (да, 7-6,3, 12,6 Гц, ІН); 1065, 549 6,95 (5а, 7-7,8 Ги, 2Н); 7,1 (20, 7-7,8, 8,7 Гц, ЗНУ; 7,7 (4, 1-8,7 Гц, 2Н 45 170-175 | 3360, 3267, | 2,2 (5, ЗН); З (аа, 7-7,2, 18 Гц, ІН); 3,6-3,8 1595, 1507, (хай, 4Н); 4,6 (Ь 5, 2Н); 5,35 (аа, 7-72, 720 1329, 1255, | 12,9 Гц, ІНУ; 6,75 (а, 7-7,8 Гн, 1НУ; 7 (84, 1159, 619. | 28); 7,1 (а, 7-8,7 Гц, 2Н)У; 7,7 (а, 1-8,7 Гц,
Р
108-114 1 335853, 2270, зач, 7-66 18,3 Гц, ІН); 3,75 «44, 1-12,3, с 25 1595, 1519, 18,3 Гц, 1Н)У; 3,9 (в, ЗА); 5,4 (44, /-6,6, ге) 1329, 1277, 112,3 Гц, ІН); 6,95 (т, ЗН); 7,05 (4, 7-8,7 Гн, 1160, 1066 2Н); 7,7 (4, 2-8,7 Гц, 2Н 47 157-159 3357, 3267, 3,05 (44, 4-6,3, 18 Гі, ІН); 3,7-3,8 (8-44, с 30 1630 1595, АН); 4,8 (широкий синглет, 29); 5,7 (ад, о 1508, 1330, | 7-6,3, 12,9 Гі, 18); 6,6-6,7 (т, 2Н); 6,951... 1264, 1158, | 57-8,7 Гц, ІН); 7,05 (а, 7-9 Гп, 2Н); 7,7 са, 1066 1-9 Гі, 2Н юю з5 48 121-126| 3376, 3268, 2,9 (ад, 7-6, 18 Гц, ІН); 3,65 (аа, 1-12,6, - 1593, 1507, | 18 Гц, 1Н); 3,75 (5, ЗН); 3,85 (5, ЗН); 4,9 (5, 1329, 1160 2Н); 5,65 (44, 1-6, 12,6 Гн, ІН); 6,35 (4, 1-8,7 Гц, 1Н); 6,5 (5, 1Н); 6,9(а,1-8,7 Гі, | « 40 1Ну; 7 (0, 7-8,7 Гц, 2Н); 7,7 (а, 3-8,7 Гц, но с 2Нн "» 49 179-82 | 3317, 3231, | (аб-0М50): 2,95 (да, 7-5,4, 18 Ги, ІН); 3,7-
І 1593, 1507, | 3,8 (т, 4Н); 5,8 (44, 5-5,4, 12,6 Гц, 1Н); 6,7 1326, 1178 | (44, 1-8,1, 10,5 Гц, ІН); 6,9-7,1 (т, 6Н); 7,6 - 4, 1-8,7 Гц, 2Н сл 50 181-3 3348, 3268, 2,25 (з, ЗН); 2,35 (5, ЗН); 2,85 (ай, 7-6,9, щ 1593, 1321, | 18 Гц, ІН); 3,7 (аа, 7-12,6, І8 Гц, ІН); 5,45 1165 (аа, 1-6,9, 12,6 Гц, ІН); 6,5 (ї, 2-54 Гц, ІН); о 6,8-6,9 (пп, 4НУ; 7 (5, ІН); 7,65 (а, 7-9 Гц, "з 2Н. 51 159-161 | 3382, 3285, | 3 (аа, 7-6,3,17,7 Гц, ІН); 3,5 (ай, 7-12,6, й 1595, 1514, 17,7 Сц, ІН); 4,7 (в, 2Н)У; 5,7 (44, 1-6,3, 1328, 1161 | 12,6 Гц, 1Н); 6,8 (т, 18); 6,9 (т, ІН); 7 (4, о 1-9 Гц, 2НУ; 7,75 (4, 1-9 Гоа, 2Н о 52 167-169 3318, 3239, ! (а,;-ЮМ50У: З (44, 7-6,3, 18,3 Гц, 1Н); 3,95 1593, 1503, (ад, 12,9, 18,3 Гі, ІН); 5,95 (40, 3-6,3, бо 1492, 1321, 112,9 Гц, 1Н); 7 (а, 7-:8,7 Гц, 28); 7,1-7,2 (т, 1068 4Н); 7,55 (а, 1-8,4 Гц, ІН); 7,65 (а, 78,7 Ги, зн 65
33 170-173 | 3425, 3284, (46-0М50): 3,2 (ай, 1-5,7, 18 Гн, ІН); 3,9 1595, 1330, |(ад, 1-12,9, 18 Го, ІН); 6 (ай, 1-5,7, 12,9 Гц, 1138 1Н); 7,1 (т, 4Н); 7,4-7,7 (т, 4Н); 7,8 (й,
І-10,8 Гц, ІН 54 212-214 | 3376, 3277, 2,8 (аа, /-6,3, 18,5 Гц, ІН); 3,7 (44, 1-13, 1597, 1332, | 18,5 Гц, 1Н); 5,75 (а, 7-6,3, 13 Гу, 1НУ; 6,1 б 1274, 1132 (в, 2Н); 6,8 (0, 1-8,5 Гц, 2Н); 7,2 (4, 1-8,3 Гц, 1Н); 7,6 (9, 7-8,5 Гц, 2Н); 7,65 (4, 7-8,3 Ги, ІНУ; 7,9 (5.1Н 55 193-195 | 3353, 325), (а5-0М50): 2,3 (5, ЗН); 2,9 (ай, 1-6,1, 18 1593, 1509, | 12,2 Гц, 1Н); 3,95 (да, 1-12,2, 12,9 Ги, 18); 1321, 1141 /5,95 (да, 1-6,1, 12,9 Гц, ІН); 6,65 (широкий синглет, 1Н); 7 (4, 7-8,8 Гн, 2Н); 7,1-7,2 (т, 4НУ; 7,65 (д, 27-8,8 Гц, 7Н 56 |148-1501 3384, 3266, 1 2,35 (5, ЗН); 2,9 (44, 1-5,6, 18 Гц, ІН): 3,7- 1593, 1324, 13,8 (п, 4Н); 4,9 (широка смуга, 2Н); 5,5 (44, 1252, 1166 | 3-5,6, 12,6 Ги, 1Н)У; 6,6 (404, Зе-2,2, 8,5 ГИ,
ІН); 6,8 (5, ІН); 6б,85-6,95 (24, ЗН); 7,7 (4, 1-9 Гц, 2Н с
Й
3277, 3255, 17,8 Гп, ІН); 4,75 (5, 2Н); 5,6 (ад, 1-6,1, 1596, 1503, | 12,4 Гц, ІН); 6,5 (5, 1-54 Гц, ІН); 6,8-7 (т, 1341, 1158 5Н); 7,7 (а, 7-8,8 Гд, 2Н сч 58 174-177 | 3384, 32601, 2,95 (да, 7-5,6, 17,3 Гц, 1НУ; 3,75 (ад, о 1596, 1329, | 1-12,4, 17,3 Гц, 1Н); 4,7 (широкий синглет, 1117 2Н); 5,8 (44, 1-5,6, 12,4 Гц, ІН); 6,95 (й, З 1-8,3 Га, 2НУ; 7,2 (т, 2НУ; 7,5 (й, 1-7,5 Гц, ю зв ІН); 7,75 (4, 7-8,3 Гц, 2Н ща 59 105-106 | 1596, 1510, | З (сад, 4Н); 3,6 (да, 7-12,2, 17,6 Гц, ІН); 1314, 1264, | 5,6 (аа, 1-6,2, 12,2 Гц, 1Н); 6,65 (, 1-9 Гц, 1150, 845 ІН); 6,75 (ї, 1-8 Гц, 1НУ; 7,35 (т, ЗН); 7,8 « й 4, 2-8,3 Гц, 2Н - с 157-159 | 3354, 3268, 2,95 (аа, 1-6,6, 15,3 Гц, 15); 3,85 (аа, й 1594,1325, | 1-12,7, 18,5 Ги, ІН); 4,8 (5, 7Н); 5,8 (да, но 1122,753 | 1-6,6, 12,7 Гц, ІН); 6,9-7 (т, ЗН); 7,1-7,3 (т, 2Н); 7,45 (а, 1-7,8 Гц, ІН); 7,7 (4, -1 75 728,6 Гц, 2Н 61 180-185 3407, 3295, (4,-СНЗОН): 3,2 (аа, І-6,3, 18,1 Гц, ІН); і-й 1593, 1334, | 3,95 (94 (7-12,9, 18,1 Гц, ІНУ; 6 (44, 7-6,3, їх 1161 12,9 Гц, ІН); 7,2 (4, 1-8,8 Гц, 2Н); 7,3 (іп, ою 2Н)у; 7,4 (а, 32-10,3 Гц, ІН); 7,8 (4, 5-8,8 Гц, зн йо 62 1154-1601 3406, 3262, | 7,4 (5, ЗНУ; 2,944, 1-6,6, 17,8 Гц, ІН); 3,75 1593, 1330, (ай, 1-12,7, 17,8 Гц, 1Н); 4,8 (5, 2Н); 5,5 (44, 1155 1І-6,6, 12,7 Гп, ІН); 6,8-7 (т, 5Н); 7,7 (а, о 1-88 Гц, 2Н юю 63 166-167 | 3430, 3298, | 2,3 (5, ЗНУ; З (да, 7-6,3, 18,3 Гц, 1Н); 3,75 1593, 1508, | (да, 7--12,7, 18,3 Гц, 1Н); 4,65 (5, 2Н); 5,7 й 1334, 1161, |(ад, 7-6,3, 12,7 Гц, ІН); 6,85-7 (т, ЗН); 7,05 1123 а, 7-8,8 Гц, 2Ну; 7,7 (а, 1-8,8 Гц, 2Н б5
64 172-4 | 3302,1722, | 2 (5, ЗНУ; 3 (44, 3-66, 18 Гн, 1пу; 3,5 (44, 1593, 1506, | 7/-12,9, 18 Гп, ІН); 5,7 (49, 7-6,6, 12,9 Гц, ; 1337, 1165 |18; 6,8-6,95 (т, 2Н); 7-7,1 (т, ЗНУ; 7,85 (а, 1-8,7 Гц, 2НУ; 8.1 (5, ІН 65 117-21 | 1594, 1492, | 2,95 (аа, 7-7,3, 17,8 Гц, ІН); 3 (5, ЗН); 3,7 1310, 1257, | «аа, 7-12,7, 17,8 Гц, ІН); 5,45 (ад, 7-7,3, о 1154,1063 | 12,7 Гц, ІН); 6,8 (4, 1-8,8 Гц, 2Н); 7,1 (4, 7-8,8 Гц, 2Н); 7,4 (4, 1-8,3 Гц, 2Н); 7,9 (4, 1-8,3 Гц, 2НІ 114-115| 1598, 1503, | 2,95 (49, 7-7,6, 17,8 Гц, ІН); 3 (5, 3Н); 3,7 й 1275, 1156, | (аа, 7-12,7, 17,8 Гц, ІН); 5,45 (44, 1-:7,6, 1079, 749 | 12,7 Гц, 1Н); 6,9 (т, ЗНУ; 7,15 (6, 1-7,8 Гц, 2Н); 7,4 (4, 1-81 Гц, 28; 7,9 (а, 1-8,1 Гц,
НН
67 98-99 1 1606, 1503, | З (в--а4, 4Н); 3,65 (аа, 1-13,1, 17,1 Гц, 1НУ; 1317, 1148, 15,8 (ай, 1-7,6, 13,1 Ги, 1Н); 6,9 (т, 2НУ; 7 (0, 1123, 762 | 1-8,1 Гц, ІН); 7,3 (а, 1-8,1 Гц, 2Н); 7,45 (Ї, 1-8,3 Гц, ІН); 7,8 (4, 2-8,1 Гц, 2Н 104-108 | 1617, 1496, 2,3 (5, ЗН); 3 (т, 4Н); 3,5 (449, 7-11,7, сч 1310, 1253, |17,1 Гц, 1Н); 5,45 (ї, 7-11,7 Гц, ІН); 6,75(4,1Ї.«сю 1154, 1113, | 7-8,5 Гц, ІН); 7 (й, 7-8,5 Гц, ІН); 7,1 (5, 809 ІН); 7,45 (а, 1-8 Гн, 2Н); 7,9 (0, 7-8 Гі, 2Н 116-117 1616,1587, | 2,9 (44, 7-7,5, 16,8 Гц, 1Н); 3 (5, ЗН); 3,7 сч зо 1498,1310, 1 ю«а4, 7-12,7, 16,8 Гц, 1Н); 5,4 (44, 7-7,5, о 1155, 828 12,7 Гц, ІН); 6,6 (т, 2Н); 6,7 (4, 1-41 Гц,
ІН); 7,1 (44, 7-:7,6, 14,9 Си, 1); 7,4 (4, З 1-8 Га, 2НУ; 7,9 (4, 7-8 Гц, 2Н ю зв 70 114-116 1597, 1315, 12,25 (5, ЗН); 2,944, 7-7,6, 17,5 Гц, ІН); 3(5,... 1149,1072, | ЗНУ; 3,7 (й, 7-12,9, 17,8 Гц, ІНУ; 5,45 (ай, 959, 789 |7-7,6, 12,9 Гц, 1Н)У; 6,6 (а, 71-7,8 Гц, 1Н); 6,7 (4, 1-7,8 Га, 1Н); 6,9(5,183; 7 (0, 1-7, Гц,| «С рю ІН); 7,45 (4, 7-8 Гц, 2НУ; 7,9 (й, 7-8 Гц, 2Н - с 71 132-133 | 1601,1509, | 2,2 (5, ЗН); 2,3 (5, ЗН); З (т, 4Н); 3,5 (44, з 1314, 1154, | 1-11,7, 16,6 Гц, ІН); 5,4 (і, 7-11,7 Гц, 1Н); и 1113,809 | 6,8 (т, 2НУ; 6,9 (5, ІН); 7,5 (а, 2-8 Гн, 2Н); й 7,85 (й, 1-8 Гц, 2Н - 72 І617,1589, | 2,95 (5, ЗН); 3,15 (44, 7-6,5, 17,8 Гц, ІН); сл 1483, 1313, 3,65 (да, -12,7, 17,8 Гц, ІН); 5,95 (44, 1149,759 | 7У-6,5, 12,7 Сц, 1Н); 6,95 (4, 7-7,8 Гц, ІН); ть (плівка) 7,1 0, 1-7,3 Гц, 1НУ; 7,2 (т, 2НУ; 7,35 (4, ге Ж 7-8,3 Гц, 2Н); 7,8 (98, 72-8,3 Гц, 2Н т 73 1598, 1496, 1 2,3 (5, ЗНУ; 3 (5-49, 4НУ; 3,5 (44, 3-11,7, 1406, 1312, | 17,8 Гц, 1Н)У; 5,5 (ії, 1-11,7 Гц, 15); 6,85 (й, 1151, 757 | 1-7,8 Гц, 1Н); 7 (т, 2Н); 7,1 (8, 7-61 Гл, 59 (плівка) 1Н); 7,5 (8, 7-8,3 Гц, 2Н); 7,85 (0, 1-8,3 Гц, є. 2Н юю 74 103-106 | 1625, 1483, | 3 (5, ЗН); 3,15 (44, 1-5,9, 17,8 Гц, 1Н); 3,7 1312, 1150, | «йа, 1-11,7, 17,8 Гп, ІН); 5,95 (да, 7-5,9, во 1130, 819. | 11,7 Гц, ІН); 7,05 (4, 7-8,8 Гц, ІН); 7,2 (т, 2Н)у; 7,3 (а, 1-8,1 Гц, 2НУ; 7,8 (а, 7-8,1 Гц, зн б5
75 1603, 1318, | 3 (5, ЗН); 3,1 (44, 7-8,8, 16,4 Ги, ІН): 3,6 1148, 1060, | (44, 712,7, 16,4 Ги, ІНУ; 5,6 (да, 3-8,8,
Й 955, 760 12,7 Гц, ІНУ; 7 (й, 7-7,8 Гц, 1Н)У; 7,15 (ї, (плівка) 7-81 Гц, 1Н); 7,3 (ї, 78,1 Гц, ІН); 7,4 «4, 1-8,3 Сц, 28); 7,6 (4, 7-7,8 Гц, 1Н); 7,8 (4, 1-83 Гц, 24 б 76 138-140 | 3340, 3249, | (4,-ЮМ50): 3 (44, 7-7,6, 16,1 Гц, 18); 3,8 1508, 1332, (ад, 34-12,9, 16,1 Гц, ІН); 5,8 (да, 7-76, 1165, 1121, | 12,9 Ги, ІН); 6,9 (т, 2НУ; 7,1 (ї, 1-8,9 Гц, 832 2Н); 7,35 (широкий синглет, 2Н); 7,4 (а, ів 1-8,3 Гц, 2Н); 7,8 (й, 7-8,3 Гц, 2Н 77 132-135 | 1598, 1508, /2,1 (в, ЗН); 2,7 (44, 7-7,8, 17,3 Ги, ІН); 3 (5, 1303, 1149, | 3Н); 3,5 (49, 1-12,2, 17,3 Гц, ІН); 5,1 (ай, 744 Т-7,8, 12,2 Гц, ІН); 6,8 (ї, 7-7,1 Гц, 1Н); 6,9 (а, 3-8 Гц, 2НУ; 7,1 (, 7-8 Гп, 2Н); 7,5 (4,
І-в Ги, 2Н); 7,9 (й, 7-8 Го, 2Н 78. 1155-160| 1510, 1290, | 2,8 (44, 1-8,3, 17,85 Гн, ІН); З (5, ЗНУ; 3,5 1140, 8500, 540 (44, 7-12,2, 17,5 Гц, 1); 5 (44, 7-83, 12,2 Ги, 1НУ; 6,8-6,95 (1, 5Н); 7,5 (4, сч 3-8,3 Ги, 28); 7,9 (9, 5-85,3 Го, 2Н о 79 173-174 | 339), 3250, зай, у-е,3, 11,4 Гц, 1Н); 3,5 (44, 3-11,4, 1617, 1593, 112,6 Гц, ІН); 4,8 (широкий синглет, 2Н); 5,7 1506, 1379, | (44, 3-6,3, 12,6 Гц, 1Н); 6,8-6,95 (т, 2Н); 7-1... сч зо 1121, 1099, 7,1 (т, ЗН); 7,7 (0, 7-8,7 Гц, 2Н) я 855 173-4 3330, 3250, 3 (ад, 7-6,3, 11,4 Гі, 1Н); 3,8 (ай, 7-11,4, З 1617, 1593, 112,6 Гн, ІН); 4,8 (широкий синглет, 2Н); 5,7 юю 1506, 1329, |«(аа, 7-6,3, 12,6 Гц, ІН); 6,8-6,95 (т, 2Н); 7- м 1121, 1099, 7,1 (т, ЗНУ; 7,7 (4, 7-8,7 Ги, 2Н) 855 81 113-115) 1508, 1315, 2,9 (а4, 1-8,4, 17,4 Сп, ІН); З (в, ЗН); 3,7 « ю 1155, 1133, | (аа, 7-12,6, 17,4 Ск, ІН); 5,4 (44, 7-84, З с 1067, 831 12,6 Гц, ІН); 6,9 (т, 48); 7,45 (й, 7-8,4 Гц, хз 2Н); 7,95 (а, 1-84 Гц, 2Н " 82 113-114 | 1508, 1315, 2,9 (44, 7-8,4, 17,4 Гц, ІН); 3 (5, ЗП); 3,7 16 1155, 1133, (аа, 3-12,6, 17,4 Гн, ІН); 5,4 (аа, 7-84, -1 1067, 827 12,6 Гц, 1НУ; 6,9 (т, 4Н); 7,45 (а, у-5,4 Гц, сл 2Н); 7,95 (а, 1-8,4 Гц, 2Н 83 86-89 1596, 1510, | З (8їнаа, 4Н); 3,6 (ай, 1-12,2, 17,6 Го, ІН); ь 1314, 1264, | 5,6 (йй, 7-:6,2, 12,2 Гц, ІН); 6,65 (ї, 7-9 Гц,
Ге Шо 1150, 845 ІН); 6,75 (ї, 1-8 Ги, 1Н); 7,35 (т, 3Н); 7,8 ще 4, 7-8,3 Гц, 2 84 84-86 1596, 1510, | З (5-44, 4Н); 3,6 (аа, 1-12,2, 17,6 Гц, ІН); 1314, 1264, | 5,6 (аа, 1-6,2, 12,2 Гц, 1Н); 6,65 (6 7-9 Гц, 59 1150, 845 ІН); 6,75 (, 1-8 Гц, 1Н)У; 7,35 (іп, ЗН); 7,8
Ф. а, 1-8,3 Га, 2Н ко При лікуванні людей, доза введення сполук за цим винаходом залежить від тяжкості стану, що підлягає лікуванню. Вона, як правило, знаходиться у межах 10-500мг/день. Сполуки за цим винаходом можуть вводитись бо як окрему активну речовину або разом з іншим продуктом із метою одержання синергії. Сполуки за цим винаходом, у відповідній фармакологічній композиції можуть вводитись перорально, черезшкірно, парентерально, підшкірно, інтраназально, внутрішньом'язово або внутрішньовенно. Опис фармацевтичних композицій, що містять сполуки загальної формули (І), наведено у нашій заявці на патент УУО 99/62884.
Біологічна оцінка 65 Сполуки загальної формули (І) є придатними для лікування передракових або неопластичних процесів, ангіогенезу, кахексії та процесів, пов'язаних із некротичним пухлинним фактором (ТМЕ) і, у цілому, процесів,
корисним для яких може бути пригнічення експресії гена, що відповідає за синтез циклооксигенази-2 (СОХ-2).
Для демонстрації цих активностей нижче наведені, як приклад, декілька фармакологічних тестів.
Пригнічення індукції СОХ-2
Для визначення пригнічувальної здатності транскрипційної індукції циклооксигенази-2 використовували клітинну систему стабільно трансфікованих клітин Л/ОККАТ промотором гена СОХ-2, асоційованим із геном люциферази. Були використані три окремі клони (С3З, С7 та Е9), які різняться за своєю основною активністю люциферази, що коливається у межах 4500-180000 відносних світлових одиниць/10 ? клітин, яка зростає як реакція на стимулювальні агенти, наприклад, активатори шляхів передачі сигналу клітинами передзапального 70 типу, наприклад, форболові складні ефіри (терефталева кислота) та іонофори (іономіцин).
Для проведення випробування клітини впродовж 1год піддавали попередній обробці експериментальними сполуками, після чого стимулювали терефталевою кислотоютіономіцин впродовж бгод. Після цього одержували клітинні екстракти, у яких перевіряли активність люциферази та визначали концентрацію білка. Пригнічення активності люциферази вказує на пригнічення індукції СОХ-2.
Як приклад активності сполук загальної формули (І), нижче ми наводимо результати, одержані зі сполукою
Прикладу 10, які показують чітке пригнічення індукції СОХ-2.
Овомемл 58109118 с
Протипухлинна активність у разі раку товстої кишки людини
Протипухлинну активність сполук загальної формули (І) вивчали шляхом визначенняїхньої дії на лінії клітин і) раку товстої кишки людини (Т020 та МС59). Дві згадані клітинні лінії мають білок К-Каз дикого типу. ТО 20 включає мутацію гена-супресора ро5і3, у той час як МС 59 має білок рб53 дикого типу.
Обидві лінії клітин культивували на модифікованому за способом Дульбекко живильному середовищі гла су зо (Ше ТесНпоіодіеєв) доповненому 10956 сироватки зародка великої рогатої худоби (Ге Тесппоіодіев), при температурі 372С та 595 СО». о
Тести на цитотоксичність здійснювали із застосуванням набору ХТТ (Воепгіпдег-Маппеїт), за допомогою «І якого визначають здатність клітин метаболізувати сіль тетразолію на формазан. ою зв м
ПОН ПЕТ ст хо ПОС НН нини ЕІ нин НН сс с зн М
Фоми с юю г ПОН ЕТ ПОН ООН НО оп ' єв 01010101 сю кед ИН ПОН ПЕ ПОЛ с: КЛ ПОН сс вла
Фі ПИ НЕТ ПОН УНН ПО кп » вия 00101011 яви 1111 свовотивмомо 17111111 свогатямомо («в)
ГІ Як приклад активності сполук загальної формули (І), сполуки прикладів З та 10 продемонстрували цитотоксичну активність відносно обох ліній клітин ракової пухлини ободової та прямої кишок людини. ІС во згаданих сполук відносно лінії клітин МС59 становила ЗОмкМ та 27мкМ; відносно лінії клітин ТО20 вона становила З4мМкМ та З8мкМ, відповідно.
Для кращого розуміння механізму дії цих сполук, вивчали здатність сполуки прикладу З до індукування (Ф. апоптозу лінії пухлинних клітин ТО20 (доза 100мкМ). За цих умов через 24год було виявлено 2095 апоптозних ко клітин і 8095 через 48год, у той час як у лінії клітин, яка піддавалась обробці носієм, вміст апоптозних клітин не перевищував 1905. Рівні цитотоксичності, що визначались за допомогою ХТТ, були подібними рівням бо апоптозу, що дозволяє зробити припущення про те, що цитотоксична активність прикладу З обумовлена їхньою здатністю до індукування апоптозу.
Після цього вивчали шляхи трансдукції сигналу, що асоціювались з апоптозним процесом. Після піддання клітин лінії МС59 дії сполуки прикладу З у концентрації 100мкМ, вивчали рівні експресії ро3, РАК та р-актину і рівень активації МАР-кіназ (ЖАР - білок, асоційований з мікротрубочкамм), УМК та РКВ/АКІ (протеїнкіназа 65 В/аспартаткіназа) після 5 та 20год експозиції. Результати показали активацію інших шляхів трансдукції сигналу, аніж р53, УМК або р38, які є шляхами, що активуються традиційними генотоксичними лікарськими засобами (наприклад, 5-фторурацилом).
Підсумково можна сказати, що сполуки прикладів З та 10 є ефективними протипухлинними засобами для раку прямої кишки людини, що дозволяє припустити можливість застосування сполук загальної формули (І) не лише для профілактики, але і для лікування уже існуючого раку прямої кишки. Крім того, їхній протипухлинний ефект опосередковується апоптозом і активація шляхів трансдукції здійснюється іншими сигналами, окрім роз,
УМК або р38, що дозволяє припустити можливість того, що ці сполуки можуть застосовуватись як допоміжні засоби до сучасних хіміотерапевтичних протоколів, оскільки вони мають інший механізм цитотоксичної дії.
Протипухлинна активність у разі раку молочної залози Протипухлинну активність сполук загальної формули (І) 7/0 вивчали шляхом визначення їхнього ефекту на лінію клітин раку молочної залози (МОАМВ 453). Згадану лінію клітин культивували на модифікованому за способом Дульбекко живильному середовищі Ігла (І Те Тесппоіодіев), доповненому 1095 сироватки зародка великої рогатої худоби (І е Тесппоіодіев), при температурі 372С та 595
Со».
Тести на цитотоксичність здійснювали із застосуванням набору ХТТ (Воепгіпдег-Маппеїт), за допомогою 7/5 якого визначають здатність клітин метаболізувати сіль тетразолію на формазан.
Концентрація (мем) 2 нн Інн: х нн тя ванної 00101000 святим см 25 6)
ПИ ЕТ ПО п
ПИЛ НЯ ПО: НИ ви сч зо ПОН НЕТ ПОН НН 1свовітявммо 11111111 о ! . ! «
Як приклад активності сполук загальної формули (І), сполуки прикладів З та 10 продемонстрували цитотоксичну активність відносно лінії клітин ракової пухлини молочної залози з ІС5о), що становила ЗмкМ ЩО з (Приклад 3) та 18мкМ (Приклад 10). М
Підсумково можна сказати, що сполуки прикладів З та 10 є ефективними протипухлинними засобами для раку молочної залози, що дозволяє припустити можливість застосування сполук загальної формули (І) не лише для профілактики, але і для лікування уже існуючого раку молочної залози.
Антиангіогенна активність «
Цю активність вивчали шляхом визначення пригнічення індукції експресії МЕСЕ (судинно-ендотеліальний -в фактор росту). Підвищена експресія судинно-ендотеліального фактора росту (МЕСЕ) пов'язувалась із розвитком с пухлини та ангіогенезом. МЕСЕ являє собою проангіогенний фактор, що посилює мітогенез, міграцію та :з» підвищену судинну проникність ендотеліальних клітин іп мйго. Нещодавно було показано, що СОХ-2 може регулювати процес ангіогенезу, індукований клітинами ракової пухлини товстої кишки, з підвищенням експресії проангіогенних факторів згаданими клітинами. Пригнічення СОХ-2 може блокувати цей процес із пригніченням -1 що експресії деяких із цих факторів, наприклад, МЕОРЕ.
У свою чергу, МЕСЕ також індукує експресію тканинної тромбокінази (ТЕ) у мембранах моноцитів, 1 епітеліальних клітинах та ендотелії. Хоча головна функція ТЕ полягає у ініціюванні системи згортання крові, їх вона може трансдукувати внутрішньоклітинні сигнали, приймаючи участь у метастазуванні та ангіогенезі, що пов'язуються з пухлинами. ТЕ полегшує ріст пухлин іп мімо, сприяючи ангіогенезу. Було показано, що пухлинні (ав) клітини, трансфіковані ТЕ, забезпечують більшу васкуляризацію.
КЗ З метою вивчення антиангіогенної активності продуктів загальної формули (І), експресію МЕСЕ промотора вивчали за умов основної та стимульованої ситуації з використанням лінії клітин Сасо-2 ракової пухлини прямої кишки людини, тимчасово трансфікованих вектором, що включає промотор людського гена МЕОР. Після вв Встановлення експериментальних умов, здатність експериментального продукту до пригнічення експресії генів
МЕСЕ та ТЕ вивчали шляхом визначення люциферазної активності їхніх промоторів. (Ф. Під час експерименту було використано 1,25х109 клітин лінії Сасо-2, тимчасово трансфікованих ко відповідною ДНК у 500мкл модифікованого за способом Дульбекко живильного середовища Ігла, доповненого 1095 сироватки зародка великої рогатої худоби на 24-лункових планшетах. Клітини впродовж год піддавали во попередній обробці експериментальними сполуками, після чого стимулювали терефталевою кислотою впродовж 1бгод. У подальшому одержували клітинні екстракти і досліджували їхню люциферазну активність шляхом визначення концентрації білка.
Як приклад активності сполук загальної формули (І), нижче наведені результати, одержані для сполук прикладів З та 10, які демонструють чіткий антиангіогенний ефект, оскільки пригнічується як МЕСЕ, так і ТЕ. б5
Пригнічення некротичного пухлинного фактора-о, (ТМЕ-о)
Некротичний пухлинний фактор-о (ТМЕ-о) являє собою цитокін, сильнодіючий передзапальний та імунний 70 модулятор, що залучається до різних запальних станів, наприклад, ревматоїдного артриту, гранулематозної хвороби, розсіяного склерозу та кахексії, пов'язаної з раком, а також до імунодефіциту людини, що пов'язується з вірусними інфекціями. Початковий опис ТМЕ- о; було здійснено завдяки його здатності до індукування геморагічного некрозу певних пухлин у тварин, які піддавались обробці ліпополісахаридом (І Р).
Він також одержав назву кахектину, оскільки представляє собою циркулюючий медіатор синдрому хронічної 75 втомленості, що пов'язується з певними паразитарними захворюваннями. Кахексія або втомленість, що є наслідком ТМЕ, пов'язується з його властивістю до підвищення рівня ліпази ліпопротеїну і вичерпання, з цього приводу, ліпоцитів. ТМЕ-у продукується головним чином макрофагами, коли вони активуються найрізноманітнішими стимулами, наприклад, присутністю бактеріальних або мікобактеріальних білків, грибкових антигенів, вірусу, комплементу Сба або гамма-інтерферону.
ТМЕ-5 є одним із медіаторів ендотоксинового бактеріально-токсичного шоку і, як видається, несе відповідність за гарячку, метаболічний ацидоз, діарею, гіпертензію, генералізований тромбогеморагічний синдром і, у певних випадках, навіть смерть. Крім того, ТМЕ-у може призвести до активації нейтрофілів шляхом індукування експресії генів 1/-1 (інтерлейкіну-1), підвищення експресії антигенів головного комплексу гістосумісності (з головним комплексом гістосумісності класу І) у ендотеліальних клітинах і є залученим до ЄМ реабсорбування кісткового мозку та до продукування простагландину (РОЕ2) та колагенази синовіальними Ге) клітинами та людськими фібробластами. Таким чином, продукти, здатні до антагонізування активності цього медіатора, можуть мати клінічну цінність для боротьби з летальними ефектами |К.А. Макінтайр (С.А. Мс Іпіуге) та інші: ЮОгидз Мемуз апа Регзресіїмез 1992 5 (43: 207-213; АЮДЖ.Г. Гірінг (А.ЮШ.Н. Сеагіпд) та інші: Маїиге 1994 370: 555-557; М.А. Палавані (М.А. Рапіамапі): Огодв ої Тидау 1993 29 (8): 525-533). с
Вивчення пригнічувальної активності ТМЕ-о здійснювали за методом, опис якого наведено |(П. Клемен (Р. о
Кіетеп) та іншими (Епшгор. -). Рнагтасої. 1995 281: 69-74))|, сутність якого полягає у визначенні продукування
ТМЕ-о, на локалізованій ділянці з гострим запальним процесом, конкретно, з використанням моделі повітряних - мішків мишей, наповнених зимозаном. Визначали кількість ТМЕ-5 у запальних ексудатах, продукованих у (юю згаданих мішках, як результат стимулювання зимозаном. Аналітичне визначення ТМЕ- у здійснювали за допомогою імуноферментного твердофазного аналізу (ЕГІ5А). -
Як приклад активності сполук загальної формули (І), нижче наведені результати, одержані зі сполукою
Прикладу 10, які показують значну пригнічувальну активність ТМЕ-у, що дуже добре корелює з дозою. « - т с г» - 1 те
Claims (2)
- Формула винаходу о 50 з 1. Застосування похідної піразоліну загальної формули (І)в Ф. Раз В, ії(Ф. | з М ко в: ше Ре 60 Р Ре де 65 Кі - атом водню, метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, карбонова кислота, нижчий алкілкарбоксилат з 1-4 атомами вуглецю, карбоксамід або ціаногрупа,КЕ» - атом водню або метил, Кз, Ку, ЕК; та Ка, однакові або різні, - атом водню, хлору, фтору, метил, трифторметил або метоксигрупа, КБ - атом водню, хлору, фтору, метил, трифторметил, метокси-, трифторметоксигрупа, метилсульфоніл, аміносульфоніл або ацетиламіносульфоніл, Кв - атом водню, хлору, фтору, метил, трифторметил, метокси-, трифторметоксигрупа або метилсульфоніл, за умови, що має місце одне з нижченаведеного - або замісником Ко є метилсульфоніл, аміносульфоніл або ацетиламіносульфоніл, або замісником Ко є метилсульфоніл, та за умови, що у разі, коли К. - метил, 70 КЕ» - атом водню або метил, Ез та Кв, однакові або різні, - атом водню, хлору, фтору, метил або трифторметил, Ку - атом водню, фтору, метил, трифторметил або метоксигрупа, КБ о - атом фтору, трифторметил, трифторметоксигрупа, метилсульфоніл, аміносульфоніл або ацетиламіносульфоніл, Кв - атом водню, хлору, фтору, метил, трифторметил, метокси-, трифторметоксигрупа або метилсульфоніл, за умови, що має місце одне з нижченаведеного - або замісником Ко є метилсульфоніл, аміносульфоніл або ацетиламіносульфоніл, або замісником Ко є метилсульфоніл, та В - атом водню, хлору, фтору, метил, трифторметил або метоксигрупа; або однієї з її фізіологічно прийнятних солей для одержання лікарського засобу для запобігання або лікування клітинних проліферативних захворювань, зокрема для запобігання або лікування передракових або неопластичних процесів, пухлинного ангіогенезу, кахексії та процесів, пов'язаних із некротичним пухлинним фактором (ТМ) і, у цілому, процесів, корисним для яких може бути пригнічення експресії гена, що відповідає за синтез циклооксигенази-2 (СОХ-2) у ссавців, у тому числі у людини.
- 2. Застосування за п. 1 сполуки загальної формули (І), яку вибирають із групи, що включає: Га 4,5-дигідро-1-(4-метилфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-З-трифторметил-1Н-піразол, 4,5-дигідро-5-феніл-1-(4-метилсульфонілфеніл)-3-трифторметил-1Н-піразол, і9) 4,5-дигідро-5-(4-метилфеніл)-1--4-метилсульфонілфеніл)-З-трифторметил-1Н-піразол, 4,5-дигідро-5-(4-фторфеніл)-1--4-метилсульфонілфеніл)-3-трифторметил-ІН-піразол, 4,5-дигідро-1-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-3-трифторметил-1Н-піразол, Ге 5-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1--4-метилсульфонілфеніл)-З-трифторметил-1Н-піразол, 4,5-дигідро-5-(2-фторфеніл)-1--4-метилсульфонілфеніл)-3-трифторметил-1Н-піразол, о 4,5-дигідро-5-(3-фторфеніл)-1--4-метилсульфонілфеніл)-3-трифторметил-1Н-піразол, «І 5-(3,4-дифторфеніл)-4,5-дигідро-1--4-метилсульфонілфеніл)-З-трифторметил-1Н-піразол, 4,5-дигідро-5-(4-фторфеніл)-3-метил-1-(4-метилсульфонілфеніл)-1Н-піразол, о 4,5-дигідро-3-метил-5-(4-метилфеніл)-1--4-метилсульфонілфеніл)-1Н-піразол, - 4,5-дигідро-5-феніл-1-(4-метилсульфонілфеніл)-1Н-піразол, 4,5-дигідро-3-метил-1-(4-метилсульфонілфеніл)-5-(4--рифторметилфеніл)-1Н-піразол, 4,5-дигідро-5-(4-метилфеніл)-1--4-метилсульфонілфеніл)-1Н-піразол-3-карбонову кислоту, « 4,5-дигідро-5-(4-метилфеніл)-1--4-метилсульфонілфеніл)-1Н-піразол-3-метилкарбоксилат, 4,5-дигідро-5-(4-метилфеніл)-1--4-метилсульфонілфеніл)-1Н-піразол-3-карбоксамід, - с З-ціан-4,5-дигідро-5-(4-метилфеніл)-1-(4-метилсульфонілфеніл)-1Н-піразол, ц 1--2,4-дифторфеніл)-4,5-дигідро-5-(4-метилсульфонілфеніл)-3-трифторметил-1Н-піразол, "» 1--4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-5--4-метилсульфонілфеніл)-З-трифторметил-1Н-піразол, 4,5-дигідро-1-феніл-5-(4-метилсульфонілфеніл)-3-трифторметил-1Н-піразол, 4,5-дигідро-1-(2-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-3-трифторметил-1Н-піразол, -І 1-(4-хлор-2-метилфеніл)-4,5-дигідро-5-(4-метилсульфонілфеніл)-З-трифторметил-1Н-піразол, 4,5-дигідро-1-(3-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-3-трифторметил-1Н-піразол, і-й 4,5-дигідро-1-(3-метилфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-З-трифторметил-1Н-піразол, «г» 4,5-дигідро-1-(2,4-диметилфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-З-трифторметил-1Н-піразол, 1-(-2-хлорфеніл)-4,5-дигідро-5--4-метилсульфонілфеніл)-З-трифторметил-1Н-піразол, о 4,5-дигідро-1--2-метилфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-З-трифторметил-1Н-піразол, Кз 1--2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(4-метилсульфонілфеніл)-3-трифторметил-1Н-піразол, 4,5-дигідро-5-(4-метилсульфонілфеніл)-3-трифторметил-1-(2-трифторметилфеніл)-1Н-піразол, 5-(4-аміносульфонілфеніл)-4,5-дигідро-1-(4-фторфеніл)-3-трифторметил-1Н-піразол, 4,5-дигідро-1-феніл-3-метил-5-(4-метилсульфонілфеніл)-1Н-піразол, 4,5-дигідро-1-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-1Н-піразол, Ф, (3-4,5-дигідро-1-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-3-трифторметил-1Н-піразол, ко (-)-4,5-дигідро-1-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-3-трифторметил-1Н-піразол, (-3-1-(2,4-дифторфеніл)-4,5-дигідро-5-(4-метилсульфонілфеніл)-3-трифторметил-1Н-піразол, во (-)-1--2,4-дифторфеніл)-4,5-дигідро-5-(4-метилсульфонілфеніл)-З-трифторметил-1Н-піразол, або однієї з її фізіологічно прийнятних солей для одержання лікарського засобу для запобігання або лікування клітинних проліферативних захворювань, зокрема для запобігання або лікування передракових або неопластичних процесів, пухлинного ангіогенезу, кахексії та процесів, пов'язаних із некротичним пухлинним фактором (ТМ) і, у цілому, процесів, корисним для яких може бути пригнічення експресії гена, що відповідає 65 за синтез циклооксигенази-2 (СОХ-2) у ссавців, у тому числі у людини.З. Застосування за п. 1 сполуки загальної формули (І) або однієї з її фізіологічно прийнятних солей,разом з іншим продуктом, що звичайно застосовується для лікування неоплазій, з одержанням у цьому разі синергії, для одержання лікарського засобу для запобігання або лікування клітинних проліферативних захворювань, зокрема для запобігання або лікування передракових або неопластичних процесів, пухлинного ангіогенезу, кахексії та процесів, пов'язаних із некротичним пухлинним фактором (ТМЕ) і, у цілому, процесів, корисним для яких може бути пригнічення експресії гена, що відповідає за синтез циклооксигенази-2 (СОХ-2) у ссавців, у тому числі у людини. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/0 Мікросхем", 2006, М 4, 15.04.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) с «в) « ів)м. -с . и? -І 1 щ» («в) Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200100818A ES2174757B1 (es) | 2001-04-06 | 2001-04-06 | Empleo de derivados de firazolinas en la elaboracion de un medicamentopara la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares. |
| PCT/ES2002/000137 WO2002080909A1 (es) | 2001-04-06 | 2002-03-21 | Empleo de derivados de pirazolinas en la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75402C2 true UA75402C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=8497370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003119998A UA75402C2 (en) | 2001-04-06 | 2002-03-21 | Use of pyrazoline derivative for the preparation of medicament for prevention or treatment of proliferative cellular diseases |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040034082A1 (uk) |
| EP (2) | EP1516621A3 (uk) |
| JP (1) | JP4451599B2 (uk) |
| KR (1) | KR20040025912A (uk) |
| CN (2) | CN1299682C (uk) |
| AT (1) | ATE326966T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002246152B2 (uk) |
| BR (1) | BR0208805A (uk) |
| CA (1) | CA2442974C (uk) |
| CY (1) | CY1105523T1 (uk) |
| DE (1) | DE60211681T2 (uk) |
| DK (1) | DK1384477T3 (uk) |
| ES (2) | ES2174757B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0400918A3 (uk) |
| IL (1) | IL158269A0 (uk) |
| IS (1) | IS6973A (uk) |
| MA (1) | MA27019A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA03009124A (uk) |
| NO (1) | NO20034470L (uk) |
| NZ (1) | NZ529304A (uk) |
| PL (1) | PL365220A1 (uk) |
| PT (1) | PT1384477E (uk) |
| RU (1) | RU2305545C2 (uk) |
| UA (1) | UA75402C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002080909A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200308626B (uk) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2238923B1 (es) * | 2004-02-16 | 2006-11-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Nuevos derivados pirazolinicos sustituidos. |
| KR20070044799A (ko) * | 2004-02-16 | 2007-04-30 | 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. | 암 치료에 유용한 피라졸린 유도체 |
| TW200533657A (en) * | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Esteve Labor Dr | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| US7998996B2 (en) | 2004-02-17 | 2011-08-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds for reducing triglycerides in blood |
| EP1637522A1 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds for reducing triglycerides in blood |
| BRPI0507790A (pt) * | 2004-02-17 | 2007-07-17 | Esteve Labor Dr | composto de pirazolina substituìda, processo para a sua manufatura, medicamentos e seus usos |
| ES2327379B1 (es) * | 2005-07-15 | 2010-05-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos de pirazolina indolinsustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. |
| WO2007009707A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of coagulation related diseases |
| EP1749527A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of the lipid parameters of the metabolic syndrome |
| EP1849784A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-10-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Indoline-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1743892A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| ES2334967B1 (es) * | 2005-07-15 | 2010-10-21 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos de pirazolina sustituidos, con una estereoquimica predeterminada, para la reduccion de trigliceridos en sangre. |
| WO2007009699A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A | Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases |
| WO2007009702A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood |
| EP1743889A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Sustituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood |
| EP1743890A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments |
| EP1749525A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combination of substituted pyrazolines and anti-addictive agent |
| WO2007009701A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome |
| WO2007009693A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr.Esteve, S.A | Combination of a substituted pyrazoline compound and a drug used in food-related disorders |
| EP1849776A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-10-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Azepane- or Azocane-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1746090A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-24 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Sustituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood |
| WO2007009700A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of the lipid parameters of the metabolic syndrome |
| EP1743637A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome |
| EP1743643A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New formulations of substituted pyrazoline compounds |
| ES2326724B1 (es) * | 2005-07-15 | 2010-05-11 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos. |
| US7897589B2 (en) | 2005-07-15 | 2011-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| ES2326725B1 (es) * | 2005-07-15 | 2010-05-11 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos alimentarios, que incluyen la obesidad o el sindrome metabolico en pacientes con diabetes desarrollada. |
| EP1749526A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of food disorders, including obesity or metabolic syndrome in patients with developed diabetes |
| EP1743636A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combination of a substituted pyrazoline compound and a drug used in food-related disorders |
| EP1743639A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of coagulation related diseases |
| WO2007009691A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combination of substituted pyrazolines and anti -addictive agent |
| EP1743642A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases |
| KR101457637B1 (ko) * | 2012-10-24 | 2014-11-20 | 건국대학교 산학협력단 | 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물 |
| CN103664785A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-03-26 | 南京大学 | 一类新颖的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用 |
| US20230082841A1 (en) * | 2021-09-14 | 2023-03-16 | Maverick Gold (NV) LLC | Methods and systems for titling and trading alternative reserves |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0674624T3 (da) * | 1992-12-17 | 1999-09-13 | Pfizer | Pyrazoler med CRF-antagonistisk aktivitet |
| CA2277954A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-06-08 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
| US5604253A (en) * | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
| US5972986A (en) * | 1997-10-14 | 1999-10-26 | G.D. Searle & Co. | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia |
| ES2137138B1 (es) * | 1998-05-29 | 2000-09-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| KR100796851B1 (ko) * | 1999-06-16 | 2008-01-22 | 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 | 사이클록시게나아제-2의 억제제로서 1-(4-설파밀아릴)-3-치환형-5-아릴-2-피라졸린 |
-
2001
- 2001-04-06 ES ES200100818A patent/ES2174757B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-21 DE DE60211681T patent/DE60211681T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-21 BR BR0208805-3A patent/BR0208805A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 PT PT02714233T patent/PT1384477E/pt unknown
- 2002-03-21 ES ES02714233T patent/ES2264723T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-21 PL PL02365220A patent/PL365220A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-21 CA CA2442974A patent/CA2442974C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-21 CN CNB028098935A patent/CN1299682C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-21 MX MXPA03009124A patent/MXPA03009124A/es active IP Right Grant
- 2002-03-21 JP JP2002578948A patent/JP4451599B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-21 HU HU0400918A patent/HUP0400918A3/hu unknown
- 2002-03-21 WO PCT/ES2002/000137 patent/WO2002080909A1/es not_active Ceased
- 2002-03-21 ZA ZA200308626A patent/ZA200308626B/en unknown
- 2002-03-21 AT AT02714233T patent/ATE326966T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 RU RU2003132457/15A patent/RU2305545C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 EP EP04030751A patent/EP1516621A3/en not_active Withdrawn
- 2002-03-21 UA UA2003119998A patent/UA75402C2/uk unknown
- 2002-03-21 DK DK02714233T patent/DK1384477T3/da active
- 2002-03-21 IL IL15826902A patent/IL158269A0/xx unknown
- 2002-03-21 CN CNA2005100713090A patent/CN1698602A/zh active Pending
- 2002-03-21 NZ NZ529304A patent/NZ529304A/en unknown
- 2002-03-21 US US10/312,193 patent/US20040034082A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-21 AU AU2002246152A patent/AU2002246152B2/en not_active Ceased
- 2002-03-21 EP EP02714233A patent/EP1384477B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-21 KR KR10-2003-7013062A patent/KR20040025912A/ko not_active Ceased
-
2003
- 2003-10-03 IS IS6973A patent/IS6973A/is unknown
- 2003-10-06 NO NO20034470A patent/NO20034470L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-05 MA MA27382A patent/MA27019A1/fr unknown
-
2006
- 2006-08-03 CY CY20061101088T patent/CY1105523T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4451599B2 (ja) | 細胞増殖疾患の予防及び／又は治療薬の調製におけるピラゾリン誘導体の使用 | |
| AU782409B2 (en) | Pharmaceutically active isoindoline derivatives | |
| JP4342939B2 (ja) | ピラゾール誘導キナーゼインヒビターおよびその使用 | |
| CN104245671B (zh) | 含氮杂环化合物或其盐 | |
| RU2757218C2 (ru) | Аминопиразолы в качестве селективных ингибиторов янус-киназы | |
| JP6720225B2 (ja) | ヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物 | |
| JP2023105214A (ja) | Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジン及びピリジン化合物を用いた癌の治療方法 | |
| SK284144B6 (sk) | Nitrilová zlúčenina ako inhibítor tumor necrosis faktora alfa, farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu a použitie tejto zlúčeniny ako liečiva | |
| CN104262328A (zh) | 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物 | |
| SK86797A3 (en) | Aryl amides as immunotherapeutically effective substances at reducing tnf- alpha level, pharmaceutical composition and use | |
| AU2013277154A1 (en) | Complement pathway modulators and uses thereof | |
| CZ203697A3 (en) | Substituted imide compounds functioning as tnf inhibitors, pharmaceutical composition containing thereof and the use of such compounds | |
| WO2014080290A2 (en) | Cyclic amines as bromodomain inhibitors | |
| KR20030020925A (ko) | 피리미딘 유도체 | |
| WO2000039116A1 (en) | Aminopyrazole derivatives | |
| JP2015526479A (ja) | 新規な４，６−二置換アミノピリミジン誘導体 | |
| CN115667216A (zh) | 用于治疗癌症的作为tead蛋白和hippo-yap1/taz信号传导级联抑制剂的(1h-吲哚-5-基)丙烯酰胺衍生物 | |
| CN110818641B (zh) | 哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 | |
| CN102471280B (zh) | 吡唑衍生物、其制备及其治疗用途 | |
| TWI640510B (zh) | Ｃｘｃｒ７受體調節劑 | |
| CN106795146A (zh) | 作为突变型异柠檬酸脱氢酶1抑制剂的异噁唑衍生物 | |
| WO2016041472A1 (zh) | 作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用 | |
| CN105579457A (zh) | 取代的n-联苯-3-乙酰基氨基-苯甲酰胺和n-[3-(乙酰基氨基)苯基]-联苯-甲酰胺及其作为wnt信号通路抑制剂用途 | |
| WO2022032484A1 (zh) | 哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 | |
| US8202899B2 (en) | Pyrazole urea derivatives used as kinase inhibitors |