CN1414958A - 作为血管升压素拮抗剂的非肽、取代的苯并硫氮杂䓬 - Google Patents

作为血管升压素拮抗剂的非肽、取代的苯并硫氮杂䓬 Download PDF

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CN1414958A
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Abstract

本发明涉及式(I)的非肽、取代的苯并二氮杂䓬，其中A、X、Z、Bp、W、n、R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>如在说明书中描述，其用作治疗包括血管阻力增加和心机能不全的疾病的血管升压素受体拮抗剂。还公开了包含式(I)化合物的药用组合物和治疗以下疾病的方法，包括：如高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成或水潴留。

Description

作为血管升压素拮抗剂的非肽、取代的苯并硫氮杂䓬
相关申请的相互参考
该申请要求1999年11月4日递交的美国专利申请顺序号60/163,544的优先权。
发明领域
本发明涉及新的非肽、取代的血管升压素受体拮抗剂。更具体地说，本发明化合物阻断肽类激素血管升压素与其受体结合，因此用于治疗包括血管阻力增加和心机能不全的疾病。
发明背景
血管升压素是一种主要自垂体后叶腺分泌的非肽激素。该激素通过血管V-1和肾V-2受体亚型影响其作用。血管升压素的功能包括子宫、膀胱和平滑肌收缩；刺激肝中糖原的分解、从垂体前叶释放促肾上腺皮质激素；诱导血小板聚集；及行为和应激应答的中枢神经系统调节作用。V-1受体介导血管升压素的平滑肌收缩、肝糖原分解和中枢神经系统作用。V-2受体，大概仅在肾中发现，借助刺激腺苷酸环化酶影响血管升压素的抗利尿作用。
升高的血浆血管升压素水平似乎在充血性心力衰竭的发病机制中起作用(P.A.Van Zwieten，Progr.Pharmacol.Clin.Pharmacol.1990，7，49)。随着治疗充血性心力衰竭的进展，非肽类血管升压素V-2受体拮抗剂诱导低重量摩尔渗透压浓度促水排泄(aquaresis)和降低患有充血性心力衰竭的有意识的犬的外周阻力(H.Ogawa，J.Med.Chem.1996，39，3547)。在一些病理状态下，血浆血管升压素水平对于一定的重量摩尔渗透压浓度可不适当地被升高，因此导致肾水潴留和血钠过少。与水肿疾病(肝硬变、充血性心力衰竭、肾衰竭)有关的血钠过少可伴随抗利尿激素(SIADH)不适当分泌综合征。用血管升压素V-2拮抗剂治疗受SIADH损害的大鼠，可矫正它们所存在的血钠过少(G.Fujisawa，Kidney Iht.1993，44(1)，19)。部分由于血管升压素对血管系统中其V-1受体的收缩作用，血管升压素V-1拮抗剂也作为潜在治疗高血压的药物降低血压。因此，血管升压素受体拮抗剂能够在以下疾病中用作治疗药物，包括：高血压、充血性心力衰竭/心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成和水潴留。
发明概述
本发明涉及由下式I表示的化合物：
Figure A0081803100101
其中
R1选自-COOH、甲酰基、O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷氧基磺酰基、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基(aralcarboxy)、取代芳烷基羧基、-NR4R5、-OH、氰基、N-吗啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲酰基、取代烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、-NHCOR6和-CONR7R8，其中
R4、R5、R6、R7和R8独立选自H、烷基和芳基；
A为S、SO或SO2；
X为CH2或羰基；
Z为CH2、SO2或羰基，条件是当Z为CH2时，X不为CH2；
B为(CH2)m、NH或O；
W为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R2为-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y为H或羰基；
R3为H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
m为1-3；
n为1-5；和
p为0或1。
本发明化合物为用作促水排泄药(aquaretics)的血管升压素受体拮抗剂，一般是用在血管阻力的疾病状态中。
本发明的实例为包含药学上可接受的载体和以上描述的化合物中任何一种的药用组合物。本发明的实例为通过使以上描述的化合物中任何一种与药学上可接受的载体混合制备的药用组合物。本发明的实例为制备药用组合物的方法，该方法包括：将以上描述的化合物中任何一种与药学上可接受的载体混合。
本发明一个实例为治疗需要其的受治疗者充血性心力衰竭的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的以上描述的化合物或药用组合物中任何一种。
本发明另一个实例为抑制受治疗者血管阻力疾病发作的方法，该方法包括给予受治疗者预防有效量的式I化合物的药用组合物。
本发明的另一个实例为治疗充血性心力衰竭的方法，其中所述化合物的治疗有效量为大约1-大约30mg/kg/天。
本发明的另一个实例为抑制充血性心力衰竭发作的方法，其中所述化合物的预防有效量为大约1-大约30mg/kg/天。
本发明的另一个实例是在需要其的受治疗者中治疗选自以下的疾病的方法，包括：高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成或水潴留，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的以上描述的化合物或药用组合物中任何一种。优选用于治疗这些疾病中的任何一种所给予化合物的治疗有效量为大约1-大约30mg/kg/天。
本发明也包括以上描述的化合物中任何一种用于制备在需要其的受治疗者中治疗选自以下的疾病的药物中的用途，包括：内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成或水潴留。发明详述
本发明提供非肽、取代的苯并硫氮杂化合物，它们用作血管升压素拮抗剂。更具体地说，式I化合物抑制血管升压素与V-1和V-2受体结合，因此在治疗伴随血管阻力增加的疾病中是有效的。伴随血管阻力增加的疾病包括(但不限于)充血性心力衰竭、水肿、水潴留状态等。更具体地说，本发明涉及式I化合物：
Figure A0081803100121
其中
R1选自-COOH、甲酰基、O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷氧基磺酰基、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代芳烷基羧基、-NR4R5、-OH、氰基、N-吗啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲酰基、取代烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、-NHCOR6和-CONR7R8，其中
R4、R5、R6、R7和R8独立选自H、烷基和芳基；
A为S、SO或SO2；
X为CH2或羰基；
Z为CH2、SO2或羰基，条件是当Z为CH2时，X不为CH2；
B为(CH2)m、NH或O；
W为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R2为-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y为H或羰基；
R3为H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
m为1-3；
n为1-5；和
p为0或1。
本发明非肽、取代的苯并二氮杂化合物为血管升压素受体拮抗剂，在一个优选的实施方案中，所述化合物是口服有效的。如由在下文中描述的药理研究结果证实的那样，所述化合物显示阻断血管升压素与重组V-1和V-2结合的能力，因此作为针对以下疾病的治疗药物或预防药物是有效的，包括：高血压、充血性心力衰竭/心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成和水潴留。
尤其式I化合物，其中R1为-COOH、甲酰基、O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代芳烷基羧基、氰基、N-吗啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲酰基或取代烷基氨基甲酰基，为本发明的实施方案。
更具体地说，式I化合物，其中A为S，p为0，且n为1或2，为本发明的实施方案。
式I化合物，其中X为CH2和Z为羰基，也为本发明的具体实施方案。
式I化合物，其中W为苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、吡啶基、取代吡啶基、萘基或取代萘基，也为本发明的具体实施方案。
式I化合物，其中R2为-N(H)YR3，其中Y为羰基且R3为取代苯基，为本发明另外的具体实施方案。尤其是其中R2为-NHCO(2-Ph)Ph的式I化合物也为本发明其它的实施方案。
式I化合物，其中R3为苯基或取代苯基，也为本发明其它的实施方案。
另外，式I化合物，其中R1为胺、取代胺、-NHCOR6或-CONR7R8，其中R6、R7和R8如上文描述，为本发明的具体实施方案。
更具体地说，式I化合物，其中R1选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHBOC、-N(BOC)2、-NHCOC(CH3)2NH2、-N(COC(CH3)2NH2)2和-NCH2(2，5-OCH3)Ph；
W为Ph或取代Ph；
R2为-NH2、-NHAc、-NHCO(2-CH3)Ph或-NHCO(2-Ph)Ph；
和
p为0，也为本发明的具体实施方案。
其中R1为-OH的式I化合物也为本发明的具体实施方案。
更具体地说，式I化合物，其中
R1为-OH；
W为杂芳基、Ph或取代Ph；
R2为-NH2、-NHAc、-NHCOCH3、-NHCO(2-CH3)Ph、-NHCO(2-Ph)Ph、-NHCO(2-CH3，5-F)Ph或-NHCO(3，4-Cl)Ph；和
p为0也为本发明的具体实施方案。
式I化合物，其中R1为烷氧基羰基、取代烷氧基羰基或-CONR7R8，其中R7和R8如上文描述，也为本发明的具体实施方案。
更具体地说，式I化合物，其中
R1为烷氧基羰基、取代烷氧基羰基或-CONR7R8，其中R7和R8如上文描述；
Z为羰基；
W为Ph或取代ph；
R2为-NHCO(2-Ph)Ph；和
p为0也为本发明的具体实施方案。
以下化合物为本发明另外的具体实施方案：
化合物24：2-羧基甲基-1-氧代-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂
Figure A0081803100151
化合物29：2-羧基甲基-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂
化合物31：2-(2-羧基乙基)-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂
Figure A0081803100153
化合物33和化合物34：2-羧基甲基-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂
Figure A0081803100161
本发明化合物也可以药学上可接受的一种盐或更多种盐的形式存在。为用于医疗，本发明化合物的一种盐或更多种盐指的是非毒性“药学上可接受的一种盐或更多种盐”。然而，其它的盐可用于制备本发明化合物或它们的药学上可接受的盐。代表性的有机酸或无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、己糖酸或三氟乙酸。代表性的碱/阳离子盐包括(但不限于)二苄基乙二胺(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌盐。
当本发明化合物具有至少一个立体中心时，它们可相应作为对映体存在。当化合物具有两个或更多个立体中心时，它们可相应作为非对映体存在。应理解所有这样的异构体和它们的混合物包括在本发明范围内。此外，化合物的一些结晶形式可作为多晶形存在且同样打算包括在本发明范围内。另外，一些化合物可与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也打算包括在本发明范围内。
在此使用的术语“受治疗者”指的是动物，优选为哺乳动物，最优选为人，人一直为治疗、观察或实验的对象。
在此使用的术语“治疗”疾病意指消除或改善它们的原因和/或影响。“抑制”疾病的发作意指预防、延迟或减少这类发作的可能性。
用于确定本发明药用组合物的治疗和预防有效剂量的方法在本领域中是已知的。在此使用的术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物在组织系统、动物或人中引发生物或医学反应的量，其由研究者、兽医、主治医生或其他临床医师发现，它包括使受治疗的疾病或紊乱的疾病得以缓解。在此使用的术语“预防有效量”指的是活性化合物或药物在疾病发作中抑制受治疗者的量，其由研究者、兽医、主治医师或其他临床医师发现，以延缓通过减少增加的血管阻力介导的疾病。
除非另外指明，根据本公开全部内容所使用的标准命名法，首先描述所指定侧链的末端部分，随后描述朝着连接点的相邻的官能团。
除非另外指明，在此使用的术语“烷基”和“烷氧基”，无论单独使用或作为取代基的一部分使用，包括具有1-8个碳原子或在这个范围内任何数目的直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基为从先前描述的直链或支链的烷基形成的氧醚。环烷基包含3-8个环碳且优选为5-7个环碳。
在此使用的术语“Ar”或“芳基”，无论单独使用或作为取代基的一部分使用，指的是芳基，例如苯基和萘基。当Ar或芳基被取代时，它可具有1-3个独立选自以下的取代基，包括：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基(例如三氟甲基)、氟代C1-C8烷氧基(例如三氟甲氧基)、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基(即-NH-C1-C4烷基)、C1-C4二烷基氨基(即-N-[C1-C4烷基]2，其中该烷基可以相同或不同)、或未取代的一-、二-或三-取代苯基，其中苯基上的取代基独立选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基、氟代C1-C8烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基或杂芳基。“Ph”或“PH”指的是苯基。
在此使用的术语“杂芳基”表示稳定的五或六元单环芳环系统，其由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成。杂芳基可连接在任何杂原子或碳原子上，导致建立稳定的结构。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基或喹啉基。优选的杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和喹啉基。当杂芳基被取代时，杂芳基可具有1-3个独立选自以下的取代基，包括：C1-C8烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硝基和羟基。
术语“芳烷氧基”指的是用芳基取代的烷氧基(例如苄氧基)。
在此使用的术语“酰基”，无论单独使用或作为取代基的一部分使用，意指经除去羟基衍生自有机酸的具有2-6个碳原子(分支或直链)的有机基团。
术语“卤素”应包括碘、溴、氯和氟。
术语“取代烷基羧基”、“取代芳烷基羧基”和“取代烷基氨基甲酰基”指的是用以下基团取代的烷基羧基、芳烷基羧基和烷基氨基甲酰基，包括(但不限于)卤素、烷基、烷氧基、氨基等。
当术语“烷基”、“酰基”或“芳基”或它们的前缀中的任何一个出现在取代基的命名中时(例如芳烷基、二烷基氨基)，它应解释为包括以上对“烷基”、“酰基”和“芳基”给出的那些限制。碳原子指定的数目(例如C1-C6)应独立地指在烷基或环烷基部分中碳原子的数目或指更长的取代基的烷基部分，其中烷基作为其前缀出现。
打算在分子的具体位置上任何取代基或变量的定义独立于在该分子中其它位置上的定义。应理解本领域普通技术人员能够选择本发明化合物中的取代基和取代模式，以提供化学上稳定且能够通过本领域已知技术以及在此阐述的那些方法易于合成的化合物。
在此使用的术语“组合物”打算包括含有具体量的具体成分的产物以及直接或间接来自于具体量的具体成分的组合产生的任何产物。
按照在此描述的方法，能够确定治疗血管阻力增加的疾病的化合物的用途。因此，本发明提供在需要其的受治疗者中治疗血管阻力疾病的方法，该方法包括给予有效治疗血管阻力疾病量的在此定义的化合物中任何一种。
通过以下任何常规给药途径可给予受治疗者所述化合物，包括(但不限于)静脉、口服、皮下、肌内、皮内和非肠道。
本发明也提供包含一种或更多种本发明化合物及药学上可接受的载体的药用组合物。
为制备本发明的药用组合物，将本发明的一种或更多种式I化合物或其盐作为活性成分与根据常规药用混合技术的药用载体紧密混合，依要求给予的制剂形式而定，例如口服或非肠道如肌内，该载体可采用各种形式。在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常见的药用介质。因此，对液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂而言，适宜的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、caplets、gelcaps和片剂而言，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在这些情况下明显使用固体药用载体。如果需要，经标准技术可将片剂糖包衣或包肠溶衣。对非肠道给药而言，载体通常将包括灭菌水，尽管出于例如增加溶解度或防腐的目的可以包括其它的成分。也可制备注射混悬剂，在该情况下可使用合适的液体载体、悬浮剂等。在此药用组合物每剂量单位例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、茶匙剂等将包含提供以上描述的有效剂量所需量的活性成分。在此药用组合物每单位剂型例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等将包含大约1mg-30mg/kg，且可以大约1-30mg/kg/天的剂量给予(优选3-15mg/kg/天)。然而，依病人的需要、所治疗疾病的严重性和所使用的化合物而定，可变化剂量。可采用每天给药或周期性给药的用途。
优选这些组合物以用于口服、非肠道、鼻内、舌下或直肠给药或用于经吸入或吹入给药的单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、灭菌非肠道溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂的形式存在。或者，该组合物可以适于每周一次或每月一次给药的形式提供；例如，可采用活性化合物的不溶性盐，例如癸酸盐以便提供用于肌内注射的储库型(depot)制剂。为制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药用载体，例如常规压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其它的药用稀释剂例如水混合，以形成包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预先配制的组合物。当称这些预先配制的组合物为均匀混合物时，这意味着活性成分均匀分散于组合物中以至于组合物易于再分为等效剂量的剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预先配制的组合物再分为以上描述类型的单位剂型，其包含0.1-大约500mg本发明活性成分。可将新组合物的片剂或丸剂包衣，或者将它们配合以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量成分，后者以包封前者的形式存在。通过肠溶层能够分开两种成分，该肠溶层用于在胃中抵御崩解且使内层成分通过肠道进入十二指肠或延迟释放。多种材料能够用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合酸以及例如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料。
可将本发明的新组合物加入其中、用于口服或经注射给药的液体形式，包括水溶液剂、适宜的矫味糖浆剂、水或油混悬液和含有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂以及酏剂和相似的药用媒介物。用于水混悬剂的合适的分散或悬浮剂包括合成或天然树胶例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
当用于制备本发明化合物的方法得到立体异构体的混合物时，通过常规技术例如制备性层析法可分离这些异构体。可以外消旋形式制备化合物，或通过对映特异性合成或经拆分可制备各自的对映体。例如，通过标准技术，例如经形成盐以形成非对映体对，可将化合物拆分为它们的组分对映体。通过形成非对映体酯或酰胺，随后层析分离和除去手性助剂，也可拆分所述化合物。或者，使用立体选择性HPLC柱，可拆分所述化合物。
在制备本发明化合物的方法中任何一种方法当中，保护任何参与反应的分子上敏感或活性基团为必需和/或要求的。借助常规保护基团，例如在J.F.W.McOmie编辑的 Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，1973和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiely & Sons，1991中描述的那些基团，可达到这样的目的。使用本领域已知的方法，在便利的随后的阶段可脱除保护基团。
通过参照以下流程和实施例将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解这些流程和实施例仅是对本发明的举例说明，如同在下文权利要求书中更充分描述的那样。
                      流程1
Figure A0081803100221
如在流程1中所示的那样，其中R1’为-COOH、甲酰基、烷氧基、芳烷氧基或-O(CO)R9，R9为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，R2’为硝基、-N(H)Y3或-YN(H)R3，且A、X、Z、Bp、W、Y、R2、R3、n如上所述，将碱例如三乙胺加入到2-氨基苯硫酚和式II化合物例如5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮的混合物中，它们均为市场上可得到的或可通过已知方法容易地制备。该混合物可溶于合适的非极性溶剂如二氯甲烷中，然后在回流的二甲苯中加热以得到相应的式III化合物。在碱性条件(例如用碳酸钾或NaH)下，可将式III化合物烷基化以得到相应的式IV化合物，例如通过在回流的丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，用烷基化试剂包括(但不限于)取代苄基溴或苄基氯处理完成。
或者，在合适的溶剂例如四氢呋喃、乙醚或1，4-二噁烷中，用合适的还原剂例如乙硼烷或氢化铝锂处理式III化合物，可得到相应的式V化合物。优选在0-60℃范围内的温度下，将式V化合物烷基化或酰化，可形成相应的式VI化合物，例如通过将取代苄基卤、取代苯磺酰卤或苯甲酰甲基卤加入相应的式V化合物在用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺预处理的四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷中的溶液中完成。
借助标准方法例如催化氢化或酸处理，可将其中R2’为硝基或乙酰胺的式IV和VI化合物转化为取代苯胺。然后，在合适的溶剂例如用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺一次性处理的二氯甲烷或THF及碱如三乙胺中，用多种取代苯甲酰甲基卤可将所述苯胺进一步取代以形成相应的式Ia化合物，其中R2为-N(H)YR3或-YN(H)R3。
可将式IV和VI化合物烷基化、酰化或氧化以形成式Ia化合物。在合适的溶剂例如THF、DMF或二氯甲烷中，在碱例如氢化钠、氢化钾或三乙胺存在下，通过加入烷基卤化物或酰卤能够实现在羟基位置上的烷基化或酰化。在溶剂例如四氢呋喃中，使用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯，通过把苯酚或取代苯酚加入到式IV和VI化合物中，能够形成苯酚或取代苯酚醚。使用已知用于该转化的方法，通过使用氧化剂例如氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓或Jones试剂，能够进行氧化。
为制备式I化合物，其中R1为O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷氧基磺酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、-NR4R5、-OH、氰基、N-吗啉代、-NHCOR6或-CONR7R8，按照流程2，式III或V的化合物可用作起始原料且能够进一步转变为相应的式I或VIII化合物。
                      流程2
Figure A0081803100241
如在流程2中所示的那样，其中E为-NR7R8或-OR10，R10为烷基或取代烷基，且A、X、Z、Bp、W、R2、R7、R8、n如上所述，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，使用氧化剂例如3-氯过苯甲酸，中间体(III和V)可氧化形成相应的式VII化合物。优选在0-60℃的温度范围内，例如通过将取代苄基卤或苯甲酰甲基卤加入到相应的式VII化合物在用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺预处理的四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷的溶液中，能够完成式VII的环氮上烷基化或酰化，形成相应的式Ib化合物。
在碱性条件例如TEA下，式Ib化合物中的羟基能够转化为式Ic化合物中的甲磺酸酯。然后，在合适的溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，优选在60和80℃之间的温度下，可用各种取代的胺或吗啉置换该甲磺酸酯，得到式Id化合物。在相似的条件下，也能够与氢氧化铵一起加热该甲磺酸酯，得到式Ih化合物，在非极性溶剂例如THF或二氯甲烷中，通过用取代酰卤和三乙胺处理，可将其进一步官能化，得到相应的式Ii化合物。
或者，在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺中，能够用氰化钠处理式Ic的甲磺酸酯，得到式Ie化合物。在碱性条件例如NaOH下，能够将式Ie化合物进一步水解，形成式If化合物。延长连接R1的CH2链的另一种方法是用合适的还原剂例如氢化锂铝(LAH)还原式If化合物，得到式VIII化合物，然后可用其代替Ib来制备式Ic-Ik化合物。
在碱性条件(例如用NaH或碳酸钾)下，在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，通过用烷基卤处理式If羧酸能够制备式Ig的酯。在适宜的溶剂例如二噁烷中，通过用二碳酸二叔丁酯、碳酸氢铵和吡啶处理式If羧酸，能够制备式Ig的未取代酰胺。通过使用亚硫酰氯作为试剂形成Ig的酰氯，能够得到式Ig的取代酰胺。该酰氯然后可与取代胺反应。
或者，在干燥的四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈中，使用金属卤化物例如溴化锂、溴化钾或溴化钠，也能够把式Ic的甲磺酸酯转化为溴化物。然后，在合适的溶剂例如乙醇/水中，通过用亚硫酸钠处理该溴化物，可将溴化物转化为式Ij化合物中的磺酸。在已知的条件下，使用碱例如吡啶，通过用亚硫酰氯或五氯化磷处理，把所述磺酸转化为磺酰氯，随后用链烷醇处理，可得到相应的式Ik化合物。
本发明化合物以外消旋形式以及(-)和(+)对映体存在。通过已知方法，例如手性HPLC方法、非对映体盐的转化和分离、或非对映体酯或氨基甲酸酯的形成和分离，可将外消旋体拆分为光学对映体。如在以下流程3中举例说明的那样，其中按照流程1和/或2可制备式I1化合物且(*)表示立体异构体中心，在回流的甲苯中，通过把手性助剂例如(S)-(-)-1-苯乙基异氰酸酯加入到起始的式I1的取代苯并硫氮杂中，能够形成式Im的非对映体氨基甲酸酯。一旦经柱层析法分离，在碱性条件(乙醇钠)下，每一个纯的非对映体能够水解得到以纯的形式存在的式In和Ip每一个对映体。
                      流程3
Figure A0081803100261
使用包含在此定义的任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物，也可进行治疗本发明中描述的血管阻力疾病的方法。药用组合物可包含大约100mg-1000mg，优选大约100-500mg的化合物，且可组成适于所选择的给药方式的任何形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括(但不限于)粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣物。适于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、caplets、胶囊剂(每一种包括即时释放、定时释放和缓释制剂)、颗粒剂和散剂，以及液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于非肠道给药的形式包括灭菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利地是本发明化合物可以单次日剂量给药，或者总日剂量可以每天两、三或四次分开的剂量给药。另外，借助局部使用适宜的鼻内载体，或借助本领域普通技术人员熟知的经皮贴剂，能够以鼻内形式给予本发明化合物。当然，为以经皮传递系统的形式给药，在整个剂量方案中，剂量的给予是持续的而不是间歇的。
例如，对以片剂或胶囊剂的形式给药而言，活性药物成分能够与口服、非毒性、药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。另外，当要求或必要时，适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也能够掺入该混合物中。适宜的粘合剂包括(未加以限制)淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶类例如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(未加以限制)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式能够以适宜的矫味悬浮剂或分散剂例如合成和天然树胶的形式存在，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。对于非肠道给药而言，需要灭菌混悬剂和溶液剂。当要求静脉给药时，使用通常包含适宜防腐剂的等渗制剂。
本发明化合物也能够以脂质体传递系统的形式给药，例如小单室囊泡，大单室囊泡和多室囊泡。能够从多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成脂质体。
通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶合的各载体，也可传递本发明化合物。本发明化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明化合物可偶合于一类用于达到药物控释的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
当需要治疗血管阻力疾病时，可以任何前述组合物的形式和按照已建立剂量方案给予本发明化合物。
产品的每天剂量可在每天每个成人100-1000mg的范围内变化。对于口服给药而言，优选以包含足以受治疗病人的症状调节的剂量的活性成分的片剂形式提供所述组合物。通常以每天大约1mg/kg-大约30mg/kg体重的剂量水平提供有效量的药物。所述范围优选为每天大约3-大约15mg/kg体重，最优选为每天大约5-大约10mg/kg体重。在每天1-2次的方案下可给予所述化合物。
本领域技术人员可容易地确定最适给药剂量，并随具体使用的化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和疾病的进展而变化。另外，与受治疗的具体病人有关的因素，包括病人的年龄、体重、饮食和给药时间将导致需要调整剂量。
以下实施例打算阐明本发明但不对其加以限制。
实施例12-(2-羟基乙基)-苯并硫氮杂-4-酮
将2-氨基苯硫酚(51g，410mmol)和5，6-二氢吡喃-2-酮(40g，410mmol)与在CH2Cl2(500ml)中的三乙胺(1ml)混合，引起放热反应，使之冷却至室温(RT)。在室温下，把混合物搅拌两天。先后用稀的NH4Cl和盐水洗涤反应物，经Na2SO4干燥。真空除去挥发物。用二甲苯(500ml)稀释生成的黄色油(91g)，并在回流下搅拌5天，冷却，经过滤收集生成的淡棕色结晶52g，61％。mp 173-175℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)9.66(宽s，1H)，7.60-6.85(m，4H)，4.45(t，1H)，3.77(m，1H)，3.67-3.13(m，2H)，2.63-2.00(m，2H)，1.90-1.53(m，2H)；IR(KBr)3400，2200，1600cm-1；MS：m/z(MH+)224。
实施例22-(2-羟基乙基)-1，5-苯并硫氮杂
将硼烷THF溶液(1M溶液；600ml)缓慢加入到如在实施例1中制备的2-(2-羟基乙基)-苯并硫氮杂-4-酮(50g，0.22M)在干燥THF(500ml)中的冷却的(0℃)溶液中。除去冰浴并在回流下搅拌混合物过夜，然后使之冷却至室温。在冰浴中冷却混合物并用1N NaOH猝灭。减压除去THF，并用乙酸乙酯(EtOAc)(2×300ml)提取含水混合物。用盐水洗涤合并的EtOAc提取液，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，得到黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(d，1H)；7.046(t，1H)；6.766(t，1H)；6.725(d，1H)；4.413(s，1H)；3.915-3.773(m，2H)；3.646-3.57(m，1H)；3.317-3.227(m，1H)；3.119-3.051(m，1H)，2.248-2.186(m，1H)；1.934-1.789(m，1H)。MS：m/z(MH+)210。
实施例32-(2-羟基乙基)-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂(化合物17)
在室温下，将在亚硫酰氯(80ml)中的2-联苯基羧酸(25g，0.13M)的混合物搅拌过夜，并减压除去过量的SOCl2，得到为黄色油的酰氯。把该油溶于二氯甲烷(60ml)中并经加料漏斗缓慢加入到溶于二氯甲烷(400ml)中的(4-氨基)苯甲酸甲酯(20g，0.13M)和三乙胺(28ml，0.198M)的溶液中。在室温下，把生成的混合物搅拌4-5小时并加入水(500ml)。分离各层，干燥(MgSO4)CH2Cl2层，并减压除去溶剂。用乙醚洗涤生成的固体并干燥，得到褐色固体苄基酯(37g，89％)。M.P.160-161℃。向该酯(37g，0.11M)在CH3OH(400ml)中的搅拌的溶液中缓慢加入6.6N NaOH(100ml)。继续搅拌，直到所有固体溶解(6小时)。减压除去甲醇，把固体溶于H2O中和将浓HCl缓慢加入到搅拌的溶液中。在RT下搅拌混合物过夜，并收集生成的白色固体沉淀，干燥，得到为白色结晶固体的要求的对位取代的苯甲酸(34.4g，97％)。MS：m/z(M+)318。通过伴随温和的加热(40℃油浴)下，把在亚硫酰氯(260ml)中的所述酸(34g，0.1M)搅拌4小时，制备酰氯。用甲苯稀释残余的半固体，过滤，得到为白色固体的酰氯产物(33.6g，93.5％)。M.P.148-150℃。向如在实施例2中制备的2-(2-羟基乙基)-1，5-苯并硫氮杂(17g，0.082M)在干燥THF(100ml)中的冷却(冰浴)的溶液中缓慢加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(36ml，0.16M)。在室温下，把生成的混合物搅拌1.5小时，并经加料漏斗于45分钟内缓慢加入溶于二氯甲烷中的所制备的4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰氯(27g，0.082M)。继续搅拌另外两小时并缓慢加入H2O。把含水混合物搅拌过夜，经过滤收集生成的固体沉淀，干燥，得到要求的取代的苯并硫氮杂产物(35.4g，85％)。M.P.224-228℃。化合物作为一对旋转异构体存在。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ10.26(s，1H)；7.62-6.88(m，18H)，4.85，4.54(m，2H)；3.59(m，2H)；3.07，2.96，2.14(m，2H)；2.27，2.14(m，1H)；1.94(m，1H)；1.76(m，1H)；1.54(m，1H)。MS：m/z(MH+)509。
实施例42-羧基甲基-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂(化合物29)
将重铬酸吡啶鎓(38g，0.1M)缓慢加入到如在实施例3中制备的化合物17(10.2g，0.02M)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中。在室温下，把生成的混合物搅拌4-6小时并用二氯甲烷(200ml)稀释。在室温下，把混合物搅拌30分钟，并通过短柱过滤(EM硅胶60/硅藻土)，先后用二氯甲烷和乙酸乙酯进一步洗脱。减压除去溶剂，得到粗品半固体。快速柱层析化(EM硅胶60；5％MeOH在CH2Cl2中)，随后重结晶，得到为白色固体的纯的产物(9.2g，88％)。M.P.204-208℃。化合物作为一对旋转异构体存在。1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ10.29(s，1H)；7.52-7.07(m，18H)，6.90(m，1H)；4.83，4.62(m，1H)；3.55，3.30(m，1H)；2.99，2.78(m，1H)；2.63，2.52(m，1H)；2.46，2.37(m，1H)；2.24，2.13(m，1H)；1.99，1.88(m，1H)。m/z(MH+)523。
实施例52-羧基甲基-1-氧代-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂(化合物24)
将通过向CrO3(180g，1.8M)在冰水(1.21)中的冷的溶液(0-5℃)中缓慢加入浓硫酸(150ml)，并在0℃下搅拌1小时制备的过量的Jones试剂(5.0ml)缓慢加入到如在实施例3中制备的化合物17(4.0g，7.8mM)在丙酮(60ml)中的冷的混合物中。在室温下，把生成的混合物搅拌过夜。然后缓慢加入水(100ml)，真空除去挥发性溶剂。用乙酸乙酯(2×100ml)提取含水混合物。干燥(MgSO4)合并的EtOAc提取液，过滤，真空蒸发，得到粗品产物。经快速柱层析法(EM硅胶60；10％EtOAc在CH2Cl2中)纯化，得到为白色固体的要求的产物。m/z(MH+)539。
实施例62-(2-甲磺酰基乙基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂
将甲磺酰氯(1.8ml，2.3mM)缓慢加入到如在实施例2中制备的2-(2-羟基乙基)-1，5-苯并硫氮杂(5g，23mM)和三乙胺(6.6ml，47mM)在二氯甲烷(100ml)中的冷的溶液中。在0℃下，把混合物搅拌3小时，然后倾入到冰水(100ml)中。分离各层，干燥(MgSO4)二氯甲烷层。一旦过滤，先后用三乙胺(4.8ml，34mM)和4-硝基苯甲酰氯(4.2g，23mM)处理含有要求的甲磺酸酯产物的溶液。在室温下，把混合物搅拌过夜，倾入到水(150ml)中，分离各层。干燥(MgSO4)二氯甲烷溶液，真空蒸发，经柱层析法纯化，得到要求的产物(8.7g，86％)。m/z(MH+)437。
实施例72-(2-二甲基氨基乙基)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂(化合物12)
在密封管中，伴随搅拌下，于80℃油浴中将如在实施例6中制备的2-(2-甲磺酰基乙基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂(0.9g，2.1mM)和三乙胺(40％溶液在水中，3.0ml)在四氢呋喃(10ml)中的混合物加热16小时。把混合物冷却至室温，蒸发至干，用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2×35ml)提取。干燥(MgSO4)合并的乙酸乙酯提取液，真空蒸发，得到要求的产物(0.78g，97％)。把该产物(0.78g，2.0mM)溶于乙醇中，并加入催化量的10％Pd/C。在PARR装置中，于30磅/平方英寸的H2压下，将混合物氢化16小时，通过硅藻土过滤，真空蒸发，得到要求的产物(0.64g，90％)。m/z(M+)356。
实施例82-(2-二甲基氨基乙基)-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂(化合物11)
将2-苯基苯甲酰氯(0.36g，1.67mM)(如在实施例3中描述的那样从2-联苯基羧酸制备)缓慢加入到如在实施例7中制备的化合物12(0.5g，1.4mM)和三乙胺(0.38ml，3.3mM)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中。在室温下，把混合物搅拌16小时，并加入水(80ml)。分离各层，干燥(MgSO4)二氯甲烷层，过滤，真空蒸发，得到粗品产物。经快速柱层析法(EM硅胶60；30％EtOAc在CH2Cl2中)纯化，得到为白色固体的要求的产物。m/z(MH+)536。实施例92-(2-二甲基氨基乙基)-5-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂(化合物9)
按照实施例8的方法，用2-甲苯酰氯(0.04ml，0.33mM)替代2-苯基苯甲酰氯，处理如在实施例7中制备的化合物12(0.118mg，0.37mM)，得到白色固体产物。m/z(MH+)474。
实施例102-(2-甲磺酰基乙基)-5-(4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂(化合物13)
将如在实施例6中制备的2-(2-甲磺酰基乙基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂(0.3g，0.68mM)溶于乙醇中，并加入催化量的10％Pd/C。在PARR装置中，于30磅/平方英寸的H2压下，将混合物氢化16小时，通过硅藻土过滤，真空蒸发，然后如在实施例8中描述的那样用2-甲苯酰氯替代2-苯基苯甲酰氯处理，得到为白色固体的要求的甲磺酸酯产物(0.22g，56％)。m/z(MH+)525。
实施例112-(2-甲磺酰基乙基)-5-[(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)]-1，5-苯并硫氮杂(化合物16)
将如在实施例6中制备的2-(2-甲磺酰基乙基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂溶于乙醇中，并加入催化量的10％Pd/C。在PARR装置中，于30磅/平方英寸的H2压下，将混合物氢化16小时，通过硅藻土过滤，真空蒸发，然后如在实施例8中描述的那样处理，得到为白色固体的要求的甲磺酸酯。m/z(MH+)587。实施例122-(2-甲基氨基乙基)-5-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂(化合物14)
在密封管中，伴随搅拌下，在80℃油浴上将在四氢呋喃(4ml)中的如在实施例10中制备的化合物13(0.045g，0.08mM)和甲胺(40％溶液在水中；1ml)加热16小时。把混合物冷却至室温，蒸发至干，用水(30ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×35ml)提取。干燥(MgSO4)合并的乙酸乙酯提取液，真空蒸发，得到粗品混合物。经层析法(EM硅胶60；10％EtOAc在CH2Cl2中)纯化，得到为白色固体的产物。m/z(MH+)460。
实施例132-(2-氨基乙基)-5-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂(化合物15)
如在实施例12中描述的那样，用氢氧化铵(1ml)替代二甲基胺，处理如在实施例10中制备的化合物13(0.050g，0.09mM)在四氢呋喃(4ml)中的混合物，得到白色固体产物。m/z(MH+)446。
实施例142-(2-氨基乙基)-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂(化合物28)
如在实施例13中描述的那样，处理如在实施例11中制备的化合物16，得到白色固体产物。m/z(MH+)508。
实施例152-[2-氨基-2-甲基丙酰胺基]-乙基-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂盐酸盐(化合物39)
在室温下，将如在实施例14中制备的化合物28(0.180g，0.36mM)、2-(叔丁氧基羰基氨基异丁酸(0.072g，0.36mM)、1-羟基苯并三唑(0.05g，0.36mM)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.169g，0.9mM)在二氯甲烷(30ml)中的混合物搅拌6小时并加入饱和碳酸钾溶液。加入水并分离各层。干燥(MgSO4)二氯甲烷层，真空蒸发，经层析法纯化生成的半固体。用三氟乙酸除去BOC基团，得到要求的胺。制备HCl盐并从甲醇/乙醚中重结晶，得到为白色结晶固体的要求的产物。m/z(MH+)593。
实施例162-[5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂]乙醛(化合物25)
在RT下，将如在实施例3中制备的化合物17(0.24g，0.47mM)、硅藻土和氯铬酸吡啶鎓(0.2g，0.90mM)在二氯甲烷(30ml)中的混合物搅拌过夜，经硅藻土过滤。减压除去二氯甲烷，将残余物层析化(EM硅胶60；30％EtOAc在CH2Cl2中)，得到标题产物(160mg，67％)。m/z(MH+)507。
实施例172-(2-氰基乙基)-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂(化合物30)
在70℃油浴中，将如在实施例11中制备的化合物16(0.115g，0.197mM)和氰化钠(20mg)在二甲基甲酰胺中的混合物搅拌4小时。然后，把反应混合物冷却至RT，减压除去DMF。用水(30ml)稀释残余的半固体并用乙酸乙酯(2×30ml)提取。干燥(MgSO4)合并的乙酸乙酯提取液，过滤，真空蒸发。经层析法纯化粗品混合物，得到为白色固体的纯的产物(71mg，70％)。m/z(MH+)518。实施例182-(2-羧基乙基)-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂(化合物31)
将6.6N NaOH溶液(0.5ml)加入到如在实施例17中制备的化合物30(0.05g，0.096mM)在甲醇中的混合物中。在回流下，把混合物搅拌过夜，冷却至室温，真空蒸发。用水稀释残余物并滴加足够的6NHCl以沉淀出产物。经过滤收集固体产物，干燥。m/z(MH+)537。
实施例192-乙基[5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂]磺酸(化合物32)
在回流下，将如在实施例11中制备的化合物16(0.31g，0.5)和溴化锂(46mg)在干燥四氢呋喃(30ml)中的混合物搅拌6小时，冷却至室温，真空蒸发。用水稀释残余物，并用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4)乙酸乙酯提取液，过滤并真空蒸发，得到溴化物。用乙醇/水混合物(20/10)稀释溴化物并用两当量的亚硫酸钠处理。在回流下，把混合物搅拌16小时，冷却至室温，减压除去乙醇。先后加入另外30ml的水和2N HCl。用乙酸乙酯(2×50ml)提取含水混合物。干燥(MgSO4)乙酸乙酯提取液，过滤，真空蒸发。把粗品半固体层析化(EM硅胶60；10％MeOH在CH2Cl2中)，得到产物。m/z(MH+)573。
实施例202-乙酰氨基-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂(化合物38)
将碳酸氢铵(0.029g，0.36mM)加入到如在实施例4中制备的化合物29(0.160g，0.31mM)、二碳酸二叔丁酯(0.078g，0.36mM)和吡啶(0.2ml)在二噁烷(10ml)中的混合物中。在室温下，把混合物搅拌过夜并加入水。收集沉淀，干燥，得到白色固体产物(0.11g，68％)。m/z(MH+)522。
实施例212-(2-羟基乙基)-5-(4-氨基苄基)-1，5-苯并硫氮杂-4-酮
在回流下，将如在实施例1中制备的2-(2-羟基乙基)-苯并硫氮杂-4-酮(3g，13.5mM)、碳酸钾和对硝基苄基溴(3.0g，13.8mM)在丙酮(100ml)中的混合物搅拌48小时，冷却至室温，用水(80ml)稀释，并真空蒸发以除去丙酮。用乙酸乙酯(2×80ml)提取含水混合物。干燥(MgSO4)合并的有机提取液，过滤，真空蒸发，得到为油的要求的产物(4.2g，87.5％)。m/z(M+)359。把该油(1.2g，3.4mM)溶于乙醇中并加入5mole％的10％Pd/C。在帕尔装置中，于H2压下，把混合物氢化16小时，经硅藻土过滤，真空蒸发，得到为油的要求的产物(1.1g，100％)。m/z(MH+)329。
实施例222-(2-羟基乙基)-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苄基)-1，5-苯并硫氮杂-4-酮(化合物23)
向如在实施例21中制备的2-(2-羟基乙基)-5-(4-氨基苄基)-1，5-苯并硫氮杂-4-酮(0.865g，2.6mM)在干燥THF中的冷的(冰浴)溶液中加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.16ml，5.2mM)。1小时后，加入如在实施例3中描述的、从2-联苯基羧酸制备的2-苯基苯甲酰氯(0.570g，2.6mM)并继续搅拌另外1小时。加入水(80ml)并用乙酸乙酯(2×80ml)提取混合物。干燥(MgSO4)有机提取液，过滤，真空蒸发，得到粗品产物。经快速柱层析(EM硅胶60；30％EtOAc在CH2Cl2中)纯化，得到为白色固体的要求的产物(1.1g，83％)。m.p.116-120℃。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ7.8(d，J＝7Hz，1H)；5.09(d，J＝15Hz，H)；4.89(d，J＝15Hz，1H)；3.79(m，3H)；2.69-2.24(m，2H)；1.71(m，2H)；m/z(MH+)509。实施例232-(2-羟基乙基)-5-(4-(2-甲基苯甲酰氨基)苄基)-1，5-苯并硫氮杂-4-酮(化合物22)
使用在实施例22中描述的方法，用邻甲苯酰氯(0.04ml，0.33mM)替代2-苯基苯甲酰氯，处理如在实施例21中制备的2-(2-羟基乙基)-5-(4-氨基苄基)-1，5-苯并硫氮杂-4-酮(0.105g，0.31mM)，得到为白色固体的标题产物(0.086g，64％)。m/z(MH+)447。
实施例242-(2-羟基乙基)-5-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-1，5-苯并硫氮杂
向如在实施例2中制备的2-(2-羟基乙基)-1，5-苯并硫氮杂(3g，14.4mM)在吡啶(30ml)中的混合物中缓慢加入N-乙酰基磺胺酰氯(6.7g，28.7mM)。在室温下，把生成的混合物搅拌16小时，减压除去过量的吡啶。用H2O(80ml)稀释残余的半固体，并用CH2Cl2(2×80ml)提取。干燥(MgSO4)合并的二氯甲烷提取液，过滤，真空蒸发，得到粗品油。快速柱层析化(EM硅胶60；2％MeOH在CH2Cl2中)，得到为白色固体的要求的产物(2.9g，50％)。m/z(MH+)407。
实施例252-(2-羟基乙基)-5-(4-氨基苯磺酰基)-1，5-苯并硫氮杂(化合物4)
将如在实施例24中制备的2-(2-羟基乙基)-5-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-1，5-苯并硫氮杂溶于10％HCl/MeOH(100ml)溶液中并在回流下搅拌2小时。冷却混合物并加入饱和NaHCO3溶液(60ml)。减压除去甲醇并用EtOAc(2×80ml)提取含水混合物。干燥(MgSO4)合并的EtOAc提取液，过滤，真空蒸发，得到为固体的要求的产物(2.4g，92％)。m.p.145-148℃。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ7.50(d，J＝7Hz，1H)；7.41(d，J＝8.6Hz，2H)；7.33-7.19(m，3H)；6.59(d，J＝8.6Hz，2H)；6.05(s，2H)；4.51(t，J＝5Hz，1H)；3.45-3.35(m，4H)；2.96(m，1H)；2.07(m，1H)；1.81(m，1H)；1.49(m，2H)。m/z(MH+)365。
实施例262-(2-羟基乙基)-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)-苯磺酰基]-1，5-苯并硫氮杂(化合物19)
如在实施例22中描述的那样，先后用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.65g，3.0ml)和2-苯基苯甲酰氯(0.39g，1.8mM)处理如在实施例25中制备的化合物4(0.6g，1.5mM)，得到为白色固体的标题产物。m.p.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝7.4Hz，1H)；7.60-7.04(m，17H)；3.76(m，2H)；2.89(m，1H)；2.08(m，1H)；1.90(m，1H)；1.64(m，4H)。m/z(MH+)545。
实施例272-(2-羟基乙基)-5-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯磺酰基]-1，5-苯并硫氮杂(化合物5)
如在实施例26中描述的那样，用2-甲苯酰氯(0.3ml)替代2-苯基苯甲酰氯，处理如在实施例25中制备的化合物4(0.55g，1.5mM)，得到要求的产物m/z(MH+)483。
实施例282-(2-羟基乙基)-5-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯磺酰基]-1，5-苯并硫氮杂(化合物10)
如在实施例26中描述的那样，用3，4-二氯苯甲酰氯(0.085g，0.41mM)替代2-苯基苯甲酰氯，处理如在实施例25中制备的化合物4，得到产物。m/z(MH+)537。
实施例292-乙基-(2-甲磺酰基)-1，5-苯并硫氮杂-4-酮
将甲磺酰氯(3.6ml，45mM)缓慢加入到溶于二氯甲烷中的如在实施例1中制备的2-(2-羟基乙基)-苯并硫氮杂-4-酮(10g，45mM)和三乙胺(4.5ml，32mM)的冷却的(0℃)溶液中。在室温下，把混合物搅拌1.5小时，在冰浴中冷却并加入水。用乙酸乙酯提取含水混合物。干燥(MgSO4)有机相，过滤，真空蒸发，得到固体产物(14.1g，94％)。m/z(MH+)302。
实施例302-[N-(叔丁氧基羰基)-乙基]-5-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苄基]-1，5-苯并硫氮杂-4-酮(化合物6)
将叠氮化钠(5.9g，92mM)缓慢加入到如在实施例29中制备的2-乙基-(2-甲磺酰基)-1，5-苯并硫氮杂-4-酮(14.0g，46.5mM)在二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物中。在室温下，把混合物搅拌15分钟，然后在80℃油浴中加热另外4小时。把混合物冷却至室温，倾入到冰水(300ml)中并搅拌1小时。收集生成的沉淀，干燥，得到为灰白色固体的叠氮化物(8.2g，72％)。将溶于干燥四氢呋喃(60ml)中的叠氮化物(8.0g，32.2mM)加入到氢化铝锂(48ml；1M溶液在THF中)在THF(100ml)中的冷却的溶液中。在室温下，把混合物搅拌3小时并缓慢加入饱和K2CO3溶液。通过硅藻土过滤混合物，减压除去THF。用乙酸乙酯(250ml)稀释生成的混合物，并先后用水(1×250ml)和盐水(1×250ml)洗涤。干燥(MgSO4)乙酸乙酯提取液，过滤，真空蒸发，得到为黄色油的胺(3.96g，56％)。向该胺(3.9g，17.8mM)在干燥THF(80ml)中的冷的(0℃)混合物中加入二碳酸二叔丁酯(3.89g，17.8mM)。把混合物缓慢温热至室温，搅拌1小时。在冰浴中使该混合物再次冷却并加入水(80ml)。减压除去THF，并用乙酸乙酯(2×80ml)提取含水混合物。干燥(MgSO4)合并的乙酸乙酯提取液，过滤，真空蒸发。经快速柱层析法(EM硅胶；10％EtOAc在CH2Cl2中)纯化，得到要求的产物(3.7g，65％)。用4-硝基苄基溴进一步处理，如在实施例21中描述的那样催化氢化，随后如在实施例23中描述的那样用邻甲苯酰氯酰化，得到为灰白色固体的要求的产物。m/z(MH+)546。
实施例312-(2-氨基乙基)-5-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苄基]-1，5-苯并硫氮杂-4-酮(化合物7)
将如在实施例30中制备的化合物6溶于二氯甲烷中并用过量的三氟乙酸处理。在室温下，把混合物搅拌过夜，并用饱和碳酸氢钠稀释。分离各层，干燥(MgSO4)二氯甲烷层，过滤，真空蒸发，得到为固体的要求的产物m/z(MH+)446。
实施例322-[2-(2，4--二甲氧基苄基氨基)乙基]-5-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苄基]-1，5-苯并硫氮杂-4-酮(化合物8)
在室温下，将如在实施例31中制备的化合物7(0.105g，0.24mM)、2，4-甲氧基苯甲醛(0.040g，0.240mM)和乙酸(0.05ml)在甲醇中的混合物搅拌3小时并加入2.5当量的氰基硼氢化钠。在室温下，把混合物搅拌另外4小时并加入6N NaOH(0.5ml；调节至pH8)。减压除去甲醇，并用水(50ml)稀释残余物，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。干燥(MgSO4)乙酸乙酯提取液，真空蒸发，经快速柱层析法(EM硅胶60；5％MeOH在CH2Cl2中)纯化，得到白色固体产物。m/z(MH+)596。
实施例332-(2-二甲基氨基乙基)-5-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-1，5-苯并硫氮杂(化合物1)
如在实施例29中描述的那样，用三乙胺(0.6ml)和甲磺酰氯(0.2ml，3.05mM)处理如在实施例24中制备的2-(2-羟基乙基)-5-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-1，5-苯并硫氮杂(1.2g，2.77mM)，得到黄色固体的甲磺酸酯产物。在密封管中，伴随搅拌下，在80℃的油浴上将溶于四氢呋喃(4ml)中的该甲磺酸酯(0.20g，0.41mM)和二甲基胺(40％水溶液；3ml)的混合物加热16小时。把该混合物冷却至室温，蒸发至干，用水(30ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×35ml)提取。干燥(MgSO4)合并的乙酸乙酯提取液，真空蒸发，得到固体产物。m.p.78-80℃。m/z(MH+)434。
实施例342-(2-羟基乙基)-5-[2-氯-4-(2-甲基-5-氟苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂(化合物43)
如在实施例3中描述的那样，用2-氯-4-(2-甲基-5-氟苯甲酰氨基)苯甲酰氯(0.11g，0.32mM)替代4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰氯，处理如在实施例2中制备的2-(2-羟基乙基)-1，5-苯并硫氮杂(0.070g，0.34mM)和N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.15ml，0.67mM)的混合物，得到为白色固体的产物。m/z(MH+)500。
实施例352-(2-二甲基氨基乙基)-5-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯磺酰基]-1，5-苯并硫氮杂(化合物2)
如在实施例25和27中描述的那样，进一步处理如在实施例33中制备的2-(2-二甲基氨基乙基)-5-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-1，5-苯并硫氮杂，得到为灰白色固体的要求的产物。m/z(MH+)510。
实施例362-[2-(N-吗啉代)-乙基]-5-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯磺酰基]-1，5-苯并硫氮杂(化合物3)
如在实施例33中描述的那样，用吗啉替代二甲基胺，处理如在实施例24中制备的2-(2-羟基乙基)-5-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-1，5-苯并硫氮杂。然后，如在实施例25和27中描述的那样，进一步处理该产物，得到为固体的产物。m/z(MH+)552。
实施例372-(2-羟基乙基)-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)-吡啶酰基)-1，5-苯并硫氮杂(化合物40)
用亚硫酰氯处理5-羧基-2-(2-甲基-5-氟苯甲酰氨基)吡啶(0.66g，2.4mM)，然后加入到在四氢呋喃中的如在实施例2中制备的2-(2-羟基乙基)-1，5-苯并硫氮杂(0.7g，3.3mM)和N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.5ml，6.6mM)的混合物中，并分离固体产物。m/z(MH+)466。
实施例382-(2-羟基乙基)-5-(4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂(化合物18)
如在实施例3中描述的那样，用2-甲苯酰氯替代2-苯基苯甲酰氯，处理如在实施例2中制备的2-(2-羟基乙基)-1，5-苯并硫氮杂的混合物，得到为白色固体的产物。m/z(MH+)447。
实施例39和402-(2-羟基乙基)-1-二氧代-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)-苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂(化合物35)和2-(2-羟基乙基)-1-氧代-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)-苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂(化合物36)
将3-氯代过苯甲酸(0.34g，1.97mM)加入到如在实施例3中制备的化合物17(1.0g，1.97mM)在二氯甲烷中的混合物中。在RT下，把混合物搅拌过夜，并加入亚硫酸钠水溶液。分离各层，并用饱和碳酸钾进一步提取二氯甲烷层，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，得到两种产物的混合物。经层析法(EM硅胶60；50％EtOAc在二氯甲烷中)纯化，得到砜产物(0.650g)和亚砜产物(0.43g)；m/z(MH+)分别为541和525。实施例412-(2-甲磺酰基乙基)-5-[(4-(2-苯基苯甲酰氨基)-苄基)]-1，5-苯并硫氮杂-4-酮(化合物21)
按照在实施例29中描述的方法，将甲磺酰氯(0.04ml，0.55mM)加入到如在实施例22中制备的化合物23(0.280g，0.55mM)和三乙胺(0.15ml，1.1mM)中，得到固体产物。m/z(MH+)587。
实施例422-(2-甲磺酰基乙基)-5-[(4-(2-苯基苯甲酰氨基)-苯磺酰基)]-1，5-苯并硫氮杂(化合物20)
按照在实施例29中描述的方法，将甲磺酰氯(0.02ml，0.278mM)加入到如在实施例26中制备的化合物19(0.151g，0.278mM)和三乙胺(0.07ml，0.55mM)中，得到固体产物。m/z(MH+)623。
实施例432-甲基-[5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂]乙酸酯(化合物37)
将碘甲烷(0.06ml，0.96mM)加入到如在实施例4中制备的化合物29(0.5g，0.96mM)和碳酸钾(0.26g，1.88mM)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中。在室温下，把混合物搅拌过夜，并缓慢加入到水(80ml)中。收集白色固体沉淀，干燥，得到产物。m/z(MH+)537。
实施例44-472-(2-羟基乙基)-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂(化合物26和27)和2-羧基甲基-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂(化合物33和34)的对映体的制备
将(S)-(-)-1-苯基乙基异氰酸酯(2.6ml)加入到实施例3化合物(7.8g，15.4mM)和催化量的N，N-二甲基乙醇胺在甲苯(150ml)中的悬浮液中。在回流下，把生成的混合物搅拌48小时，冷却至室温，过滤，以除去未反应的原料。真空蒸发滤液，并将残余的半固体层析化(EM硅胶60，10％叔丁基乙基醚在二氯甲烷中)，得到每一种纯的非对映异构体。然后，把每一种单一的非对映异构体溶于乙醇中，并加入到乙醇钠溶液中。在回流下，把混合物搅拌过夜，并冷却至室温。减压除去乙醇，用1N HCl稀释混合物并用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4)乙酸乙酯提取液，过滤。减压除去溶剂，干燥生成的固体，得到化合物26和27的纯的对映体。然后，按照在实施例4中描述的方法，处理每一种对映体，得到化合物33和34的纯的对映体。
实施例48体外结合试验
试验缓冲液为50mM Tris-Cl、5mM MgCl2、包含5μg/ml抑蛋白酶肽、亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽的0.1％BSA(pH 7.5)、50μg/ml杆菌肽及1mM Pefabloc。H3血管升压素为3H-精氨酸-8-升压素(68.5Ci/mmol，试验最终浓度为0.65-0.75nM)。将缓冲液、受试化合物、膜(包含已克隆的人V2受体)和H3血管升压素加入到96孔圆底聚丙烯板的各孔中。使反应板置于室温下1小时。通过Unifilter GF/C板(预先浸泡在0.3聚乙烯亚胺中)过滤样品。用冷却的包含0.05％吐温20的生理盐水将板冲洗5次。干燥后，将滤板的底部密封且将0.025ml的Microscint-20加入到每个滤器中。把板的顶部密封，将板计数。通过在这些孔中加入1.25μM的精氨酸-8-血管升压素，测定非特异性结合。如下计算％抑制率：
Figure A0081803100451
实施例49血管升压素诱导大鼠高血压的逆转
使用血管升压素诱导高血压的麻醉模型，可评价化合物的抗高血压活性。可用戊巴比妥(35mg/kg，ip)麻醉体重介于350-450g之间的雄性Long Evans血压正常的大鼠，并伴随ip输注10mg/kg/hr维持整个过程。可在30ng/kg/min下iv输注精氨酸血管升压素以诱导稳定的高血压状态(平均动脉血压增加大约50mmHg)。可以以剂量上升方式给予所研究的化合物且记录平均动脉血压的最大降低。从每只动物剂量-应答关系的线性部分可测定ED50。
该模型能够稍加改进以评价所研究化合物的生物利用度。除了以剂量上升的方式iv给予动物外，每一动物的单一剂量能够直接给予到十二指肠中。然后监测抗高血压作用60分钟，之后计算最大百分比逆转。
以下表I和II给出本发明一些化合物的血管升压素受体结合数据。
                       表1
Figure A0081803100461
  化合 物编 号 A n R 1 R 2 Z X          受体结合 (％抑制率@以μM 表示的浓度)V1a           V2
    1     S   2   N(CH3)2   NHCOCH3   SO2   CH2   14％@25   7％@25
    2     S   2   N(CH3)2   NHCO(2-CH3)Ph   SO2   CH2   29％@25   34％@25
    3     S   2   N-morpholine   NHCO(2-CH3)Ph   SO2   CH2   47％@25   37％@25
    4     S   2   OH   NH2   SO2   CH2   21％@10   20％@10
    5     S   2   OH   NHCO(2-CH3)Ph   SO2   CH2   13％@10   0.761
    6     S   2   NHBOC   NHCO(2-CH3)Ph   CH2   CO   13％@10   22％@10
    7     S   2   NH2   NHCO(2-CH3)Ph   CH2   CO   10％@10   4％@10
    8     S   2   NCH2-(2，4-OCH3)Ph   NHCO(2-CH3)Ph   CH2   CO   33％@10   32％@10
    9     S   2   N(CH3)2   NHCO(2-CH3)Ph   CO   CH2   1.51   63％@10
    10     S   2   OH   NHCO(3，4-Cl)Ph   SO2   CH2   0％@10   2.101
    11     S   2   N(CH3)2   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   63％@10   0.431
    12     S   2   N(CH3)2   NH2   CO   CH2   35％@10   6％@10
    13     S   2   OSO2CH3   NHCO(2-CH3)Ph   CO   CH2   0.301   0.201
    14     S   2   NHCH3   NHCO(2-CH3)Ph   CO   CH2   50％@1   28％@1
    15     S   2   NH2   NHCO(2-CH3)Ph   CO   CH2   42％@1   47％@1
    16     S   2   OSO2CH3   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   1.201   0.0131
    17     S   2   OH   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   0.0971   0.0081
    18     S   2   OH   NHCO(2-CH3)Ph   CO   CH2   0.0411   0.0481
    19     S   2   OH   NHCO(2-Ph)Ph   SO2   CH2   34％@1   27％@1
    20     S   2   OSO2CH3   NHCO(2-Ph)Ph   SO2   CH2   24％@1   6％@1
    21     S   2   OSO2CH3   NHCO(2-Ph)Ph   CH2   CO   5％@0.1   1％@0.1
    22     S   2   OH   NHCO(2-CH3)Ph   CH2   CO   54％@1   33％@1
    23     S   2   OH   NHCO(2-Ph)Ph   CH2   CO   33％@1   43％@1
    24     SO   1   COOH   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   0％@1   0.1081
    25     S   1   CHO   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   30％@.1   0.0141
    26     S   2   OH2   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   0.0271   0.0071
    27     S   2   OH2   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   0.0911   0.0141
    28     S   2   NH2   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   19％@.1   46％0.1
    29     S   1   COOH   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   16％@.1   0.0041
    30     S   2   CN   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   34％@.1   0.0691
    31     S   2   COOH   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   30％@.1   0.0091
    32     S   2   SO3H   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   10％@.1   0.0121
    33     S   1   COOH2   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   7％@.1   0.0081
    34     S   1   COOH2   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   12％@.1   0.0071
    35     SO2   2   OH   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   2％@.1   20％@.1
    36     SO   2   OH   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   0@.1   38％@.1
    37     S   1   CO2CH3   NHCO(2-PhPh   CO   CH2   17％@.1   0.0501
    38     S   1   CONH2   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   2％@.1   0.0241
    39     S   1   NCOC(CH3)2NH2   NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2   0   0.017
                                               表II
Figure A0081803100481
编号 A n R 1 R 2 Z X         受体结合 (％抑制率@以μM表示 的浓度)V1a                V2
    40   5   2     OH  NHCO(2-CH3，5-F)Ph   CO   CH2  22％@.1     0.0301
    41   S   2     OH  NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2  -     -
    42   S   1     COOH  NHCO(2-Ph)Ph   CO   CH2  -     -
                                                表III
编号 A n R 1 R 2 Z X         受体结合 (％抑制率@以μM表示的 浓度)V1a                V2
 43  S  2     OH  NHCO(2-CH3，5-F)Ph  CO  CH2  4％@.1     0.0281
1IC50值(μM)2对映体
尽管以上说明书介绍了本发明的原理，借助从说明的角度提供的实施例，应理解本发明实施包括所有通常的变体、改进和/或修饰，这些均在以下权利要求书和其等同物的范围内。

Claims (27)

1.一种式I化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物、或其药学上可接受的盐
Figure A0081803100021
其中
R1选自-COOH、甲酰基、O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷氧基磺酰基、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代芳烷基羧基、-NR4R5、-OH、氰基、N-吗啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲酰基、取代烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、-NHCOR6和-CONR7R8，其中
R4、R5、R6、R7和R8独立选自H、烷基和芳基；
A为S、SO或SO2；
X为CH2或羰基；
Z为CH2、SO2或羰基，条件是当Z为CH2时，X不为CH2；
B为(CH2)m、NH或O；
W为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R2为-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y为H或羰基；
R3为H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
m为1-3；
n为1-5；和
p为0或1。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自-COOH、甲酰基、O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代芳烷基羧基、氰基、N-吗啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲酰基和取代烷基氨基甲酰基。
3.权利要求2的化合物，其中p为0，A为S和n为1或2。
4.权利要求2的化合物，其中X为CH2且Z为羰基。
5.权利要求2的化合物，其中W选自苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、吡啶基、取代吡啶基、萘基和取代萘基。
6.权利要求2的化合物，其中R2为-N(H)YR3，其中Y为羰基且R3为取代苯基。
7.权利要求6的化合物，其中R2为-NHCO(2-Ph)Ph。
8.权利要求2的化合物，其中R3为苯基或取代苯基。
9.权利要求1的化合物，其中R1为-NR4R5、-NHCOR6或-CONR7R8，其中R4、R5、R6、R7和R8如在权利要求1中所要求。
10.权利要求9的化合物，其中R1选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHBOC、-N(BOC)2、-NHCOC(CH3)2NH2、-N(COC(CH3)2NH2)2和-NCH2(2，5-OCH3)Ph；
W为Ph或取代Ph；
R2为-NH2、-NHAc、-NHCO(2-CH3)Ph或-NHCO(2-Ph)Ph；
和
p为0。
11.权利要求1的化合物，其中R1为-OH。
12.权利要求11的化合物，其中
W为杂芳基、Ph或取代Ph；
R2为-NH2、-NHAc、-NHCOCH3、-NHCO(2-CH3)Ph、-NHCO(2-Ph)Ph、-NHCO(2-CH3，5-F)Ph或-NHCO(3，4-Cl)Ph；和
p为0。
13.权利要求1的化合物，其中R1为烷氧基羰基、取代烷氧基羰基或-CONR7R8，其中R7和R8如在权利要求1中所要求。
14.权利要求13的化合物，其中
Z为羰基；
W为Ph或取代Ph；
R2为-NHCO(2-Ph)Ph；和
p为0。
15.权利要求1的化合物，它是2-(2-羧基乙基)-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂。
16.权利要求1的化合物，它是2-羧基甲基-1-氧代-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂
17.权利要求1的化合物，它是2-羧基甲基-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂。
18.一种权利要求17化合物的基本上纯的单一对映体。
19.一种药用组合物，它包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
20.一种治疗患有血管阻力疾病的受治疗者的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的如在权利要求1中定义的式I化合物。
21.一种抑制受治疗者血管阻力疾病发作的方法，该方法包括给予受治疗者预防有效剂量的如在权利要求1中定义的式I化合物。
22.权利要求20或21的方法，其中所述疾病选自内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成和水潴留。
23.权利要求22的方法，其中所述疾病为充血性心力衰竭或心机能不全。
24.一种制备式Ia化合物的方法，其中
R1’为-COOH或甲酰基、烷氧基、芳烷氧基或-O(CO)R9，其中R9为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
A为S、SO或SO2；
X为CH2或羰基；
Z为CH2、SO2或羰基，条件是当Z为CH2时，X不为CH2；
B为(CH2)m、NH或O；
W为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R2为-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y为H或羰基；
R3为H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
m为1-3；
n为1-5；和
p为0或1，该方法包括：
(a)使
Figure A0081803100052
与式II化合物反应，形成式III化合物；
(b)将式III化合物转化为式IV化合物，其中R2’为硝基、-N(H)YR3或-YN(H)R3；
Figure A0081803100061
和
(c)将式IV化合物转化为式Ia化合物。
25.一种制备式Ia化合物的方法
Figure A0081803100062
其中
R1’为-COOH或甲酰基、烷氧基、芳烷氧基或-O(CO)R9，其中R9为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
A为S、SO或SO2；
X为CH2或羰基；
Z为CH2、SO2或羰基，条件是当Z为CH2时，X不为CH2；
B为(CH2)m、NH或O；
W为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R2为-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y为H或羰基；
R3为H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
m为1-3；
n为1-5；和
p为0或1，该方法包括：
(a)使与式II化合物反应，形成式III化合物；
Figure A0081803100072
(b)将式III化合物转化为式V化合物；
Figure A0081803100073
(c)将式V化合物转化为式VI化合物，其中R2’为硝基、-N(H)YR3或-YN(H)R3；和
Figure A0081803100074
(d)将式VI化合物转化为式Ia化合物。
26.一种制备式III化合物的方法该方法包括使
Figure A0081803100081
与式II化合物反应。
Figure A0081803100082
27.一种式III化合物
Figure A0081803100083
其中n为1-5。
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