CS159591A3 - Azole derivatives, process for their production and pharmaceutical containing them - Google Patents
Azole derivatives, process for their production and pharmaceutical containing them Download PDFInfo
- Publication number
- CS159591A3 CS159591A3 CS911595A CS159591A CS159591A3 CS 159591 A3 CS159591 A3 CS 159591A3 CS 911595 A CS911595 A CS 911595A CS 159591 A CS159591 A CS 159591A CS 159591 A3 CS159591 A3 CS 159591A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- furyl
- amino
- formula
- compound
- triazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 225
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 218
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 207
- -1 5-membered heteroaryl radical Chemical group 0.000 claims description 200
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 179
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 173
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 21
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 7
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 7
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC([O])=C1 UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 8
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 claims 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GGFBICGBDXVAGX-UHFFFAOYSA-N propylaluminum Chemical compound [Al].[CH2]CC GGFBICGBDXVAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 372
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 109
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 31
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 101100138673 Arabidopsis thaliana NPF3.1 gene Proteins 0.000 description 21
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-chloro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 12
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotriazine Chemical compound C1NNNC=C1 FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 6
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 6
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PXCDIRKSCUAMKA-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound NC1=NNC(C=2OC=CC=2)=N1 PXCDIRKSCUAMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RYLZPVGMQCEAPP-UHFFFAOYSA-N [4-[2-oxo-2-(propylamino)ethyl]phenyl] acetate Chemical compound CCCNC(=O)CC1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 RYLZPVGMQCEAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- OITXOTZGDJLEBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(O)C=C1 OITXOTZGDJLEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNRIEBFNWGMXKP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanylethanol Chemical compound CCSCCO LNRIEBFNWGMXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001241 2-phenylethylthio group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])S* 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-9h-purin-9-yl)nonan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C(C(C)O)CCCCCC)C=NC2=C1N IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 2
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NALPFQIHOXTLGH-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-sulfanylacetamide Chemical compound SCC(=O)NC1CCCCC1 NALPFQIHOXTLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000012232 skeletal muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- NASLINFISOTVJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NO1 NASLINFISOTVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 1
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCZAFYRJVLCGLP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenoxy)-n-propylacetamide Chemical compound CCCNC(=O)COC1=CC=C(O)C=C1 RCZAFYRJVLCGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASAKJFAFFIPSP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-n-propylacetamide Chemical compound CCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BASAKJFAFFIPSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YXDXXGXWFJCXEB-UHFFFAOYSA-N 2-furonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CO1 YXDXXGXWFJCXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethiol Chemical compound SCCC1=CC=CC=C1 ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- ABESPALKZKANIA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CC1=NOC=C1C(Cl)=O ABESPALKZKANIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1O BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKGWLCZTTHWKIZ-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxypheoxyacetate Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(O)C=C1 PKGWLCZTTHWKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C)NN1C1=CC=CC=C1 KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYBMFOQKJJJCPY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,N-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 JYBMFOQKJJJCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJNZHICOWTVWOX-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound N1N=C(N)C=C1C1=CC=CO1 XJNZHICOWTVWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- YNWFCTLDFAYLSS-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NC1=C(C=C(C=C1)O)CCN Chemical compound C(C)(=O)NC1=C(C=C(C=C1)O)CCN YNWFCTLDFAYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100348341 Caenorhabditis elegans gas-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100243951 Caenorhabditis elegans pie-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 101100447658 Mus musculus Gas1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O Chemical compound N=S(=O)=O QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N NBMPR Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(SCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=C2N=C1 DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001543795 Oedipina complex Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101001077374 Oryza sativa subsp. japonica UMP-CMP kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006130 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- DXPOSRCHIDYWHW-UHFFFAOYSA-N Xamoterol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1 DXPOSRCHIDYWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRNOSREMVEDTC-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloro-2-oxoethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 VMRNOSREMVEDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000004340 exo-2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])[C@@]2([H])C([H])([H])[C@]1([H])C([H])([H])[C@]2([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VNOGKQUNRQWDIE-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(=O)NC1CCCCC1 VNOGKQUNRQWDIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022128 negative regulation of vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-M phloretate Chemical compound OC1=CC=C(CCC([O-])=O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BYMHXIQVEAYSJD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-sulfophenolate Chemical compound [Na+].OC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 BYMHXIQVEAYSJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000004078 waterproofing Methods 0.000 description 1
- 229960004928 xamoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
JODr.f TRAPLOVÁadvokátní kancelářPatenty, ochranné známkyprůmyslové vzory, licence 11505 Praha 1, štěpánská 16
Azolové deriváty, způsobstředky
Oblast techniky
Vynález se týká nových azolových derivátů, konkrétněurčitých 2-heteroaryl-triazolo/T,5-a7/T,3,57triazinů a pyra-zolo/5,3-a7/1,3,57triazlnů, které mají výhodné farmakologic-ké vlastnosti /a zejména antagonizují působení adenosinu,například vasodilatační/. Vynález rovněž zahrnuje farmaceu-tické prostředky, obsahující tyto nové azolové deriváty, po-užitelné Jako léčiva pro některé choroby a poruchy, napada-jící srdeční, periferní a/nebo mozkový cévní systémsavců. Zahrnuje také způsoby výroby a formulace těchto no-výclj azolových derivátů.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina, nazývaná theofyllin /1,3-dimethylxanthin/,se klinicky používá /obvykle ve formě soli s ethybidiaminem,která Je také známa Jako aminofyllin/ Jako respirační stimu-lans, centrálně působící stimulans, bronchodilatátor, srdeč-ní stimulans a Jako diuretikum. Tato rozmanitost klinickýchaplikací ukazuje na rozsah farmakologických účinků, které setheofyllinu přisuzují. Zahrnují inhlbici fosfodiesterázy,antagonismus receptorů adenosinu, mobilizaci intracelulární-ho vápníku a uvolňování katecholamlnů. V poslední době bylouvedeno, že theofyllin Je účinný také proti ischemii myokar-du /lYiaseri a d. , The Lahcet, 1989, 683-686/, ischemii kos-terního svalstva /Picano a d., Angiology, 1989, v tisku/, aischemii mozku /SkinhoJ a d., Acta Neurol. Scand., 1970, 129-140/. Příznivé účinky theofyllinu při těchto lschemickýchporuchách se připisují omezení nebo odstranění Jevu, zvaného"vascular steal" v důsledku schopnosti této sloučeniny anta-
goni2ovat působení adenosinu blokováním receptářů adenosinu,které zprostředkovávají vasodilatacl spojenou s metabolismem.
Ke Jmenovanému Jevu může dojít, Je-li hlavní tepna, zá-sobující konkrétní cévní řečiště, částečně nebo úplně ucpánaa došlo k ischemii. V takové situaci se postižené cévní ře- v čiště rozšíří a průtok krve Je udržován bud zvýšením průtokunapříč zúženou cévou nebo zvýšením průtoku kolaterálními cé-vami. Avšak zvýšená metabolická aktivita v sousedních cévníchřečištích způsobuje uvolnění mediátorů, Jako Je adenosin,které způsobí jejich dilataci, a tak dojde "ukradením” těmi-to sousedními oblastmi k omezení krevního průtoku v postiže-ném cévním řečišti. Úbytek krve z postižených do normálněprotékaných cévních řečišt v důsledku tohoto Jevu dále sni-žuje průtok krve v postiženém krevním řečišti. . Rozmanitost farmakologických vlastností theofyllinuzrsnadnuje Jeho použití při pravidelném ošetřování nebo pre-venci okluzivních chorob a stavů cév. Jeho přidružené půso-bení Jako inhibitoru fosfodlesterázy totiž vede ke stimulacísrdce, které Je nebezpečná u pacientů s ischemii myokardu.Kromě toho relativně nízká účinnoá. theofyllinu znamená, žeterapeuticky použitelné dávky se blíží dávkám, které mohouzpůsobit vážné centrální vedlejší účinky. Některé 2-heteroaryl-pyrazolo/5,3-a7/T,3,57triazinyJsou známy z W. Ried a S. Aboul-Fetouh, Tetrahedron, 44/23/,7155-7162, 1988. Dále zveřejněná evropská patentová přihláš-ka EP A2 383589, zveřejněná 22.8.1990, uvádí některé Jiné 2--heteroaryl-pyrazolo/5,3-a7/T,3,57triaziny, avšak nejsou u-dány podrobnosti ohledně jejich přípravy. Pro žádnou z těch-to sloučenin není uvedeno terapeutické použití. Některým triazolo/T,5-a7/T,3,57triazinům a pyrazolo-/^,3-a7^1,3 Jj/triazinům, které neobsahují 2-heteroarylovýsubtituent, se připisují terapeutické aplikace. Některé tri-azolo/T ,5-a7/T,3,57triazlny byly popsány Jako bronchodilatá-
:--ť
tory /U3 4734413/, Některé pyrazolo/2,3-a7/T,3,57triazinybyly popsány Jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny /zve-řejněná britská patentová přihláška č, 2134107 a zveřejněnáevropská patentová přihláška č. EP A2 0172608/, Jako proti-zánětlivé prostředky /zveřejněné evropské patentové přihláš-ky č. EP A2 0172608 a EP A2 207651/, Jako bronchodilatátory/zveřejněná britská patentová přihláška č. GB 2016002, bel-gický patent č. 815405 a patent USA č. 3995039/ a Jako inhi-bitory fosfodiesterázy /patent USA č. 3846423/.
Podstata vynálezu.
Nyní Jsme zjistili, že skupina nových 2-heteroaryl-tri-azolo/T,5-a7/T,3,57triazinů a pyrazolo/2,3-a7/T ,3,57t riazin-představuje účinné antagonisty účinků adenoslnu, zejména Jehovasodilatačních účinků.
Předmětem vynálezu Jsou azolové deriváty obecného vzorceI NHF?
kde Q Je 5členný heteroarylový zbytek, popřípadě nesoucí Jedennebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícíhoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a halogen, R Je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy neboalkanoylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 2 R Je vodík, cykloalkylová skupina se 3 až 12 uhlíkovými a- L<;-iž^ix>xi2x\ii.žj!^a>idž«a^ á-ó.u^^xírvJí /Λ:·'Λ;; ίίΛί*Βι^Β7Κίώννίϋϊ’ύνΖ;>/>ν>»*ό’·σ,ς7.ν/^^.ϊ^''^».ν;ι»·κ·<<Λ!.^ ·-.-. ·· t· λ-..- ,..,yx,·, líj ¢- ·/ torny, alkenylová skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy,fenylalkenylová skupina se 3 až 6 uhlíkovými atomyv alkenylové části, tetrafluorfenylová skupina, penta-fluorfenylová skupina, 5- nebo 6členná heteroarylováskupina, pqžpadě substituovaná alkylová skupina s 1 ažS uhlíkovými atomy nebo pgřípadě substituovaná fenylováskupina, přičemž uvedená popřípadě substituovaná alkylová skupina Je ne-substituovaná nebo substituovaná Jedním členem souboruzahrnujícího cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 uhlíkový-mi atomy, popřípadě substituovanou 5- nebo Sčlennou he- teroarylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenyΙο-ί 0 10 vou skupinu a skupinu vzorce R /C0/nXb/C0/m, kde RJe alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloal-kylová skupina se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípaděsubstituovaná fenylová skupina nebo popřípadě substiuo-vaná fenylalkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomyv alkylová části, n + m Je 0 nebo 1, s podmínkou, žeJe-li m 0, Jsou X a Xb odděleny alespoň dvěma uhlíkový-mi atomy, Xb Je oxyskupina, thioskupina, sulfinylováskupina, sulfonylová skupina nebo iminoskupina vzorce-NRb, kde Rb Je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 uhlí-kovými atomy nebo spolu s R a sousedním dusíkovým a-tomem tvoří 4- až 6členný nasycený heterocyklický kruh, uvedená popřípadě substituovaná 5- nebo 6členná hetero-arylová skupina Je nesubstituovaná nebo substituovanáJedním nebo;dvěma členy souboru zahrnujícího alkylováskupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupiny s 1 až4 uhlíkovými atomy a halogeny a každá z uvedených popřípadě substituovaných fenylo-vých skupin Je nesubstituovaná nebo substituovaná alky-lendioxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo Jedním,
C ΐ· !Λ uw.v./. i i> Λ dvěma nebo třemi členy souboru zahrnujícího halogen, ky-anskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylá-vou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxyzbytku,hydrdxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, benzylosyskuplnu, halogenbenzyloxyskuplnu, nltro-skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy neboalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě ne-soucí skupinu vzorce R CO, kde R Je alkoxyskupinas 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupina se 3 až 5uhlíkovými atomy, cykloalkylamlnoskuplna se 3 až 6 uhlí-kovými atomy nebo /N-/1-4C/alkyl7/Ň-/1-4C/dialkylamlno-/1-4C/alkyl7aminoskuplna , a sulfamoylovou skupinu vzor-ce -S09.Nr3r4} kdg θ p4 jsou nezávlsle vodík nebo al-kýlová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo Je R vo-dík a R^ je /”/2-5C/alkoxykarbonyl7methylová, karbamoyl-methylová nebo /Ň-/T-4C/alkylkarbamoyl7methylová skupina, X Je oxyskupina, thioskupina, sulfinylová skupina, sulfonylo-vá skupina nebo iminoskuplna vzorce -NRa-, kde Ra Jevodík, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebospolu s R a sousedním dusíkovým atomem tvoří 4- až Sčlen-ný nasycený heterocyklický kruh, a A Je dusík nebo skupina CT, kde T Je vodík nebo alkylováskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jednu skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří slouče-niny, kde Q Je Sčlenný heteroarylový zbytek /například furylnebo thienyl/, popřípadě nesoucí Jeden nebo dva substituentynezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy a halogen, X Je oxyskupina, thio-skupina nebo Iminoskuplna vzorce -NRa-, kde Ra Je vodík neboalkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R Je vodík, al-kylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkanoylová 2 skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy a R Je
HHSHBSHBBSS
BSB ΐΛ'.ΊΓ'.'.:..'!ύ-':Λ,-^.Ί<ΛιΧΐχ'.ίΐ->^Λ·,τ.·.ν-··..ι, V» a/ fenyl, pyridyl, lsoxazolyl, thladiazolyl, tetrafluor-fenyl, pentafluorfenyl nebo fenyl nesoucí Jeden, dva nebotři substituenty nezávisle volené ze souboru zahrnujícíhoalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uh-líkovými atomy, halogen, kyanskupinu, trifluormethyl, nltro- skupinu, benzyloxyskupinu, haloqenbenzyloxyskupinu, hydroxy-3 4 3 skupinu a sulfamoylovou skupinu vzorce -SCU.NR R , kde R a> <- R^ Jsou nezávisle vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomynebo RJ Je vodík a R^ Je /”/2-5C/alkoxykarbonyl7methyl, karb-amoylmethyl nebo /Ň-/1-4C/alkylkarbamoyl7methyl, b/ alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkyl se 3 až12 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkyl se 3 až 6 uhlíkovými a-tomy v cykloalkylové a 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylovéčásti, furyl, thienyl, fenylalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomyv alkylové části, furylalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy v al-kylové části, thienylalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alky-lové části, přičemž samotný furylový, thienylový nebo feny-lový zbytek může popřípadě nést Jeden nebo dva substituentynezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 4 uh-líkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ahalogen, nebo 5 5 c/ skupina vzorce R .Xa.Ch^.CI^-, kde R Je alkyl s 1až S uhlíkovými atomy nebo fenyl, který může popřípadě néstJeden nebo dva substituenty, nezávisle zvolené ze souboruzahrnujícího alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy a halogen, a Xa Je oxyskupina,thioskupina, sulfinyl, sulfonyl, iminoskupina nebo N-/1-6C/-alkylimlnoskupina, nebo kde R°.Xa- Je skupina morfolino,thiomorfolino, oyrrolidino, piperidino nebo azetidino, a A Je N nebo CT, kde T Je vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, nebo jejich farmaceuticky ořijatelné soli.
Je zřejmá, že v závislosti na povaze substituentů můžesloučenina obecného vzorce I, obsahující Jedno nebo více >1
J v. - 7 - chirálních center, existovat a být Izolována v Jedné nebovíce různých enantlomerních nebo racemických formách /nebojejich směsích/. Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnujekteroukoli z těchto forem, mající vlastnosti, antagonizujícíúčinky adenoslnu, přičemž příprava Jednotlivých enantiomer-ních forem, například syntézou z příslušných chirálních vý-chozích látek nebo štěpením racemické formy, Je známá.Vlastnosti antagonlstů adenoslnu u konkrétní formy Je možnosnadno zjistit, například použitím Jednoho nebo více dálepopsaných screeningových testů in vitro nebo in vivo.
Konkrétní význam Q, Jestliže představuje 5členný hete-roaryl, Je například furyl, thlenyl, oxazalyl, thiazolyl, i-soxazolyl nebo isothiazolyl, přičemž tento heterocyklickýzbytek může popřípadě nést Jeden nebo dva substituenty, ne-závisle zvolené ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, fluor,chlor a brom. Příkladem zvláší výhodného významu Q Je furyl,popřípadě substituovaný výše uvedeným způsobem* Přednost sedává 2-furylové skupině.
Konkrétní význam R^, Jestliže představuje alkyl, Je na-příklad methyl, ethyl, propyl nebo butyl, a Je-li alkanoyl,například formyl, acetyl nebo propionyl, z nichž Je, výhodnýformyl. Dalším výhodným alkanoylem Je acetyl. Příkladem v 1 zvlášt výhodného významu R Je vodík.
Konkrétní význam T, Je-li alkyl, Je například methyl, v ethyl nebo propyl. Příkladem zvláší výhodného významu T Jevodík. 2
Konkrétní význam R , Jestliže představuje alkyl, Je na-příklad methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl nebo sek.bu-tyl. Dalším konkrétním alkylem Je n-pentyl.
Konkrétní význam Ra, představuje-li alkyl, Je napříkladmethyl nebo ethyl.
Konkrétní významy případných substltuentů, které mohoubýt přítomny, Je-li R nebo R^ fenyl /nebo na fenylovém, fu- v* 6 rylovém nebo thienylovém zbytku, připojeném k alkylu/, zahr-nují například pro alkyl: methyl nebo ethyl,pro alkoxý: methoxy nebo ethoxy apro halogen: fluor, chlor nebo brom.
Konkrétní význam halogenbenzyloxysubBtltuentu, který mů-2 že být přítomen na R , představuJe-li fenyl, Je například 4--fluorbenzyloxy nebo 4-chlorbenzyloxy. 2
Konkrétní význam R , představuje-ll alkenyl, Je allyl. 2
Konkrétní význam R , představuje-li fenylalkyl, Je 3--fenyl-2-trans-propeny1. 2
Konkrétní význam R , představuje-li 5- nebo 5členný he-teroaryl, zahrnuje například pyrldyl, isoxazolyl nebo thia-dlazolyl. 3 4
Konkrétní význam R nebo R , představují-li alkyl, Jenapříklad methyl nebo ethyl.
Konkrétní význam R^, představuje-li /alkoxykarbonyl/me-thyl, Je například /methoxykarbonyl/methyí nebo /ethaxykar-bonyl/methyl, a predstavuje-ll /N-alkylkarbamoyl/methyl, na-příklad /N-methyl- nebo N-ethylkarbamoyl/methyl. 2
Konkrétní význam R , představuje-li cykloalkyl, Je na-příklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl ne-bo norbornyl, a představuje-li cykloalkyl, Je například Jed-nou z právě uvedených cykloalkylových skupin, vázaných k me-thylu, ethylu / v poloze 1 nebo 2/ nebo propylu /v poloze 1,2 nebo 3/. 2
Konkrétní význam R , představuje-li fenylalkyl, furyl-alkyl nebo thienylalkyl, Je například benzyl, 1-fenylethyl, 2- fenylethyl, 2-furylmethyl, 3-furylmethyl, 2-thienylmethyl, 3- thienylmethyl nebo 2-/2-thienyl/ethyl.
<·’ V· 5.
Konkrétní významy případných substltuentú na alkylu,Je-li R^ popřípadě substituovaný alkyl /Jako Je methyl neboethyl/, zahrnují například pro cykloalkyl: cyklopropyl, pro popřípadě substituovaný 5- nebo Sčlenný heteroaryl:furyl, pyrldyl nebo thienyl, oro skupinu vzorce R^/CO/ Xb/CQ/ : n m 1 0
Dro R : methyl, ethyl, n-propyl, cyklohexyl, fe-ny 1 nebo 4-hydroxybenzyl, pro Xb: oxy, thio, sulfinyl, imino, methylimino1 0 nebo spolu s R piperidino.
Konkrétní významy případných substltuentú na fenylu, 2 představuje-li R popřípadě sutstituovaný fenyl nebo popřípa-dě substituovaný fenylalkyl /Jako Je 2-fenylethyl/, zahrnujínapříklad pro alkylendioxy: methyindioxy, pro halogen: fluor, chlor nebo brom, kyan, trifluormethyl, pro alkoxykarbonyl: methoxykarbonyl,hydroxy, pro alkanoyloxy: pivaloyloxy,benzyloxy, pro halogenbenzylaxy: 4-fluorbenzyloxy nebo 4-chlorben-zyloxy, nitro, pro alkyl a alkoxyskupinu, popřípadě substituované sku-11 plnou vzorce R CO: methyl, methoxy, ethyl, ethoxy,2-/terc.-butoxykarbonyl/ethy1, methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonyl- ;jt&£ža3a v* - 10 - methoxy, 2-/methoxykarbonyl/ethyl, n-Dropylaminokarbonylme-thyl, n-prooylaminokarbonylmethoxy, cyklopentylaminfcarbonyl-ethyl, cyklohexylminokarbonylmethyl, /R-methyl-N,N-dimethyl-aminoethyl7aminokarbonylmethyl nebo /R-methyl-N,N-dimethyla-minoethyl7amlnokarbonylmethoxy a pro sulfamoyl: —SO^NI-^ nebo -SC^N/CH^/2· 5
Konkrétní význam R , představuje-li alkyl, Je napříkladmethyl, ethyl, isopropyl, propyl nebo butyl.
Konkrétní významy X zahrnují například oxy, thlo, imino,2 methylimino nebo spolu s R morfolino, thlomorfolino, pyrro-lidino, piperldlno nebo azetidino.
Konkrétní význam Xa, představuje-li N-alkylimino, Jenapříklad methylimino, ethylimlno nebo propylimino.
Zvlášt zajímavá skupina sloučenin Jsou sloučeniny obec-ného vzorce II
/11/ kde X Je oxyskupina, thioskupina nebo lminoskupina vzorce -NRa-,kde Ra Je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkový-mi atomy, Y Je vodík, halogen nebo alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy a R6 Je
a/ feny!, pentafluorfenyl, pyrldyl, thiadiazolyl nebo v? 11 fenyl, nesoucí Jeden nebo dva substituenty, nezávislezvolené ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,halogen, kyanskupinu, trifluormethyl, benzyloxyskupinu,halogenbenzyloxyskupinu a hydroxyskupinu, b/ alkyl s 1 a? 6 uhlíkovými atomy, cykloalkyl se 3 až5 uhlíkovými atomy, norbornyl, cykloalkylalkyl se 3 až3 uhlíkovými atomy a cykloalkylové šásti a 1 až 4 uhlí-kovými atomy v alkylové části, furyl, thienyl, fenylal-kyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, fyryl-alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, thie-nylalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části,kde samotná furylová, thienylová nebo fenylová skupinamůže popřípadě nést Jeden nebo dva substituenty, nezá-visle zvoelné ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 4uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými a-tomy a halogen, nebo 5 5 c/ skupina vzorce R «Xa.CH2.CH2“, kde R Je alkyl s 1až 5 uhlíkovými atomy nebo fenyl, který může popřípaděnést Jeden nebo dva sutstituenty, nezávisle zvolené zesouboru, zahrnujícího alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a halogen, a XaJe oxyskupina, thioskupina, sulfinyl, sulfonyl, imino-skupina nebo N-alkyliminoskupina s 1 až 3 uhlíkovými a-tomy v alkylové části, nebo kde skupina R^.Xa- Je πιοτ-ί olino, pyrrolidino nebo piperidino, a 11 A Je N nebo CT , kde T Je vodík nebo methyl, spolu se svými farmaceuticky přijatelnými solemi a N-/1-6C/-alkanoylderiváty. c
Konkrétní hodnoty obecných zbytků, obsažených v R , zahr2 nují například příslušné výše uvedené významy pro R . 2 c
Konkrétní významy skupin R .X- a R .X- zahrnují napři- 12
klad: fenoxy, ethoxy, 4-chlorfenoxy, benzyloxy, 4-benzyloxy-fenoxy, 3-fluorfenoxy, 2-fenylethoxy, 2-fenoxyethoxy, 2-me-thoxyethoxy, 4-kyanfenoxy, butoxy, 3-methoxyfenoxy, 2-meth- oxyfenoxy, 2-fluorfenoxy, allyloxy, 2-/fenylthio/ethoxy, 4- -fluorfenoxy, 2-kyanfenoxy, /T,27isoxazol-3-yloxy, pyrld-3- -yloxy, /1,2,57thladlazol-3-yloxy, thio-fenoxy, cyklopentyl- thio, /2-furyImethyl/thio, methylthlo, 2-methoxyfenylthío, benzylthlo, cyklohexylamino, propylamino, anilino, allylami- no, pyrrolidino, morfolino, benzylamlno, methylamino, ethyl- -í amino, isorpopylemino, butylamlno; /2-fenylethyl/amino, /*$_7--/1-fenylethyl/amino a /2-dlmethylaminoethyl/amlno«
Zvlášť výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, kde 3 Je furyl, 1 R Je vodík nebo acetyl, 2 R Je cyklopentyl, cyklohexyl, tetrafluorfenyl, pentafluor-fenyl, pyridyl, thiadiazolyl, /4-6C/alkyl, popřípaděsubstituovaný fenyl/1-2C/alkyl, popřípadě substituovanýfenyl, furylmethyl nebo pyridylmethyl, přičemž každápopřípadě substituovaná fenylcívá skupina Je nesubstitu-ovaná nebo substituovaná methylendioxyskupinou neboJedním členem souboru, zahrnujícího fluor, chlor, kyan,trlfluormethyl, methoxykarbonyl, hydroxyskupinu, piva-loyloxyskupinu , nitroskupinu, methyl, methoxyskuplnu,terc.butoxykarbonylethyl a sulfamoyl, X Je oxyskupina nebo ímínoskupina, A Je N nebo CT, kde T Je vodík,a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
... ..čaamížflSEM^ - 13 - nyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 2-methylfenyl, 3-methyl-fenyl, 3-trifluormethyl-f enyl, benzyl, 2-fluorbenzy 1, 3-me-thoxybenzyl, 2-furylmethyl, 2-fenylethyl, 2-/4-chlorfenyl/e-thyl, 2-/2-methylfenyl/ethyl, 2-/4-terc.bútoxykarbonylfenyi/-ethyl, 2-/4-hydřoxýfeny1/ethyl, 2-/4-sulfamoylfenyl/ethyl a2-/4-pivaloyloxyfenyl/ethyl.
Konkrétní farmaceuticky přijatelné soli zahrnují napří-klad soli s kyselinami poskytujícími fyziologicky přijatelnéanionty, například soli se silnými kyselinami, jako je kyse-lina chlorovodíková, bromovodíková, sírové, fosforečná, me- thasulfonová a trifluoroctová. Kromě toho u sloučenin vzorce» I, které jsou dostatečně bazické, zahrnují vhodné soli napří-klad soli s organickými kyselinami, poskytujícími fyzidLogickypřijatelný anion, jako jsou soli s kyselinou štavelovou, cit-rónovou nebo maleinovou. Některé sloučeniny vzorce I, naoří- 2 klad ty, v nichž R obsahuje fenolickou skupinu, mohou tvo-řit bazcké soli s bázemi, poskytujícími fyziologicky přija-telné kationty, jako jsou soli s alkalickými kovy a kovy al-kalických zemin.
Konkrétní sloučeniny vzorce I, které jsou zajímavé, jsoupopsány v příkladech provedení. Zvláště zajímavé sloučeninymezi nimi zahrnují například sloučeniny, popsané v příkladech1, 3, 4, 12, 17, 18, 19, 24, 27, 32, 38, 44, 72, 75, 81, 82,83, 84, 102, 118, 129, 136 a 142 nebo jejich farmaceutickypřijatelné adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny vzorce I je možno vyrábět postupy, analogic-kými postupům, známým v oblasti chemie heterocyklů a orga-nické chemie pro výrobu strukturně analogických sloučenin.
Tyto postupy jsou rovněž předmětem vynálezu a zahrnují tyto1 2 výhodné postupy pro výrobu sloučeniny vzorce I, kde R , R , X, A a Q mají kterýkoli z výše uvedených významů:
/a/ Reakce sloučeniny vzorce III /111/ 14
NHR
Ν" Α kde Z Je vhodná snadno odštěpltelná skupina, například sul- fonyl, substituovaný uhlovodíkovým zbytkem, Jako Je /1-SC/- alkylsulfonyl /Jako Je methylsulfonyl nebo ethylsulfonyl/, aryloxyskuplna, Jako Je fenoxyskupina, nebo halogen /Jako Je2 chlor nebo brom/, se sloučeninou vzorce R .XH.
Postup se obecně provádí za bazických podmínek. Tytopodmínky mohou být vhodně zajištěny bazlcitou samotné slou-
vytvořeny přídavkem vhodné báze do reakční směsi. Vhodné bázezahrnují například terciární aminy, Jako Je trlmethylamin,triethylamin, pyridin, 2,6-dimethylpyrldin a 1,8-diazabi-
možno vytvořit rovněž při použití sloučeniny vzorce R .XH veformě soli, Jako Je sůl s alkalickým kovem, například lithné,sodné nebo draselné soli. Tato sůl může být připravena oddě-leně nebo vytvořena in šitu bezprostředně před uvedeným po-stupem /a/ kterýmkoli vhodným způsobem, například reakcí2 sloučeniny vzorce R .XH s /1-4C/alkoxidem, hydroxidem nebohydridem alkalického kovu ve vhodném roznouštědle nebo ře-didle, Jako Je acetonitril, 1,2-dimethoxyethan, terc.butyl-methylether, tetrahydrofuran, ethanol nebo Ν,Ν-dimethylform-amid.
Postup /a/ se obvykle provádí při teplotě v rozmezí na-příklad 10 až 120 °C a výhodně v rozmezí 30 až 00 °C ve vhod-ném rozpouštědle nebo ředidle, Jako Je acetonitril, ethanol,tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, terč.butylmethylether as - 15 - nebo Ν,Ν-dimethylformamid.
Výchozí látky vzorce III /z nichž některé Jsou rovněžsloučeninami podle vynálezu/ Je možno získat známými stan-dardními postupy. Například sloučeniny vzorce III, kde Z JealkylsUlfony1, Je možno vyrábět oxidací odpovídajícího alkylthioderlvátu vzorce IV NHR1
7 kde R Je /1-SC/alkylthioskuplna, s použitím obvyklého oxi-dačního činidla, Jako Je perkyselina, například kyselinaperoctová, perbenzoová nebo chlorperbenzoová, obvykle přiteplotě v rozmezí například 0 až 40 °C a ve vhodném rozpouš-tědle nebo ředidle, Jako Je dichlormethan nebo chloroform.Podobně sloučeniny vzorce III, kde Z Je chlor nebo brom, Jemožno získat například reakcí alkylthioderivátu vzorce IV/zejména toho, kde R? $ methylthioskupina nebo ethylthiosku-pina/ s chlorem nebo bromem v přítomnosti chlorovodíku, respbromovodíku při teplotě v obvyklém rozmezí, například -20 až15 °C, a v obecně inertním polárním rozpouštědle, Jako Jeethanol nebo 2-propanol. Sloučeniny vzorce III, kde Z Je fe-noxyskupina, Je možno výhodně připravovat Jedním z dále po-psaných postupů /b/ až /e/.
Samotné výchozí alkylthiosloučeniny vzorce IV /z nichžněkteré Jsou rovněž sloučeninami podle vynálezu/ Je možnozískat například reakcí sloučeniny vzorce V % - 16 -
s příslušným dialkyl-N-kyandlthioiminokarbonátem vzorce VI
R7S
C=NCN
/VI/ 7 kde R má kterýkoli z výše uvedených významů, při zvýšené teplotě v rozmezí například 60 až 200 °C, výhodně ve formě tavenlny v nepřítomnosti rozpouštědla nebo ředidla, za vzni- ku sloučeniny vzorce IV, kde R Je vodík. Je-li požadována sloučenina vzorce I, kde R Je alkyl, Je možno běžným způso-j bem alkylovat nebo acylovat sloučeninu vzorce IV, kde R Jevodík.
Je zřejmé , že v některých případech, kdy A Je N, Jemožno některé z isomerních 7-alkylthio-5-aminosloučeninvzorce IVa
/IVa/ rovněž získat během reakce sloučenin vzorce V a VI a tutolátku Je možno oddělit běžnými postupy, například chromato-grafií.
Samstné výchozí sloučeniny vzorce V, kde A Je N, Jemožno získat například reakcí příslušného iminoetheru vzorceQ»C/0R/=NH, kde R Je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými a-tomy, Jako Je methyl nebo ethyl /vzniklého z odpovídajícíhonitrllu vzorce Q.CN a alkoholu vzorce R.OH v přítomnostibezvodé kyseliny, Jako Je chlorovodík/, se solí aminoguanidi-nu /zejména nitrátem/ v přítomnosti vhodné báze, Jako Je py-
jf i ‘Λ··L-·** «νι-ί*·! i AU >> lát jutami 17 - ridin nebo 2,5-lutldln, která může být rovněž použita Jakoreakční rozpouštědlo, při teplotě v nzmezí například 60 až120 °C. Výchozí sloučeniny vzorce V, kde A Je CT, Je možno zís-kat například reakcí příslušného esteru vzorce Q.CC^R /kde RJe nižší alkyl, Jako Je methyl nebo ethyl/ za bazických pod-mínek se solí alkalického kovu vzorce T-CHff.CN /kde (T Je al-kalický kov, Jako je sodík nebo lithium/, výhodně vznikajícíin šitu přídavkem nitrilu vzorce T.Cf^.CN k roztoku alkalic-kého kovu v kapalném amoniaku za vzniku odpovídajícího kyan-alkylketonu vzorce Q.CO.CH/T/.CN. Posledně uvedená sloučeni-na se pak cyklizuje hydrazinem, například zahříváním vevhodném rozpouštědle nebo ředidle, Jako Je ethanol nebo pro-pánol, za vzniku požadovaného pyrazolu vzorce V,
/b/ V případě sloučenin vzorce I, kde X Je thioskupinanebo oxyskupina, se sloučenina vzorce V nechá reagovat zazvýšené teploty se sloučeninou vzorce VII
R2X R2X//
C=NCN /VII/ kde X Je thioskupina nebo oxyskupina.
Proces se obvykle provádí při teplotě v obvyklém rozme-zí, například 60 až 200 °C, a může být prováděn v nepřítom-nosti rozpouštědla nebo ředidla, zvláště Je-li R2 alkyl nebofenyl. Jinak Je možno výhodně použít Jakéhokoli běžného roz-pouštědla nebo ředidla, které Je obecně inertní a má přimě-řenou teplotu varu. Je zřejmé, že za určitých okolností, na-příklad provádí-li se reakce při teplotě pouze mírně nadteplotou místnosti, může vznikat výzremné množství ter-modynamicky méně stabilního isomerního derivátu /’1,2,47tria-zolo/^ ,3-a//*1 ,3,5/triazinu vzorce VIII /VIII/ 18
a tato isomerní látka může být oddělena běžnými postupy,Jako Je chromatografle. /c/ Vynález proto zahrnuje další postup pro přípravusloučeniny vzorce I, kde A Je N, při němž dochází k přesmy-ku /1,2,47triazolo/4,3-a7/T,3,57triazinového derivátu vzorceVIII. Přesmyk se obvykle provádí zahříváním sloučeniny vzorceVIII ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například /1-5C/-alkanolu, Jako Je ethanol, 2-propanol nebo butanol, při tep-lotě obecně v rozmezí například 60 až 140 °C. Přesmyk Jemožno popřípadě provádět v přítomnosti kyselého nebo bazic-kého katalyzátoru, například alkoxidu nebo hydroxidu alka-lického kovu, Jako Je hydroxid sodný. Výchozí látky vzorce VIII Je možno získat napříkladzpůsobem, popsaným výše v souvislosti s postupem /b/ a ilustrovaným v dále uvedeném příkladu 4, nebo běžnými metodamichemie heterocyklů. 2 /d/ V případě sloučenin vzorce I, kde R Je hydroxyfe-nyl, se v odpovídajícím derivátu vzorce I, který má chráně-nou hydroxyskupinu, například pomocí benzylové skupiny, od-štěpí chránící skupina.
Pokud Jde o použitou chránící skupinu a podmínky jejíhoodštěpení, odpovídají oraxi, známé pro případ hydroxyskupin,a volí se s ohledem na přítomnost dalších reaktivních skupinve sloučenině vzorce I. Benzylovou skupinu Je tedy možno na-příklad odštěpit hydrogenací v přítomnosti vhodného kataly- :;<*/ u';ííšs;í;-'ó ., 'i. Jíť/Ž'ν-·:ύ·; '.; '·} ''>'Ζ,'Χ·»ϊι?ί..ι-Λ -.··,'- # - 19 - . zátoru, Jako Je paladium na uhlí, při přibližně atmosférickémtlaku vodíku ve vhodném inertním ředidle nebo rozpouštědle,Jako Je methanol, ethanol nebo terč.butylmethylether, a přiteplotě místnosti nebo vyšší.
Chráněné deriváty vzorce I Je možno obecně vyrobit po-stupy analogickými výše uvedeným postupům /a/ až /c/ s pou-žitím příslušně chráněných výchozích látek.
/e/ V případě sloučenin vzorce I, kde A Je N a R^ Jevodík nebo /1-SC/ alkyl, se sloučenina vzorce X
Za
/X/ kde Za Je vhodná snadno odštěpltelná skupina, napříkladaryloxy /Jako Je fenoxy/, alkylthio /Jako Je methylthio/ ne-bo halogen /Jako Je chlor nebo brom/, nechá reagovat seslou- 1 čeninou vzorce R Nl·^*
Postup se výhodně provádí při teplotě v rozmezí napří-klad 0 až 100 °C. Vhodná rozpouštědla zahrnují alkoholy, Jako 1
Je ethanol, a ethery, Jako Je tetrahydrofuran. Je-li R vo-dík, Je zvlášt výhodné používat roztok v alkoholu, Jako Jeethanol, při teplotě místnosti.
Výchozí látky vzorce X Je možno získat dehydratací slou-čeniny vzorce XI
NHNHCOQ /XI/ 20 -
Vhodná dehydratační činidla zahrnují například oxid fosfo-rečný nebo sulfonylchlorid, Jako Je p-toluensulfonylchlorid.Dehydratace se výhodně provádí při teplotě v rozmezí 50 až1Θ0 °C. Používá-li se oxid fosforečný, patří mezi výhodnározpouštědla aromatická uhlovodíky, Jako Je xylen nebo tolu-en. Používá-li se sulfonylchlorid, zahrnují výhodná rozpouš-tědla terciární aminy, Jako Je pyridin.
Je zřejmé, že sloučeniny vzorce X, kde Za představujealkylthioskuplnu, odpovídají sloučeninám vzorce IVa, jejichžpříprava byla popsána výše.
Sloučeniny vzorce XI Je možno získat tak, že se slouče-nina vzorce XII
Za Ν'
•N /XII/ 2 R λ Ν' NHNH, podrobí působení sloučeniny vzorce QCOHal, kde Hal Je atomhalogenu, Jako Je atom chloru. Reakce se výhodně provádí přiteplotě v rozmezí -10 až 40 °C. Rozpouštědla, vhodná pro tu-,to reakci, zahrnují halogenované uhlovodíky, Jako Je dichlormethan.
Sloučeniny vzorce XII Je možno získat reakcí sloučeninyvzorce XIII
Zb /XIII/ ν:,Λΐ<.?.·»::'.ν/·. ,<ύ ,':λ:ίό<ν.υύ?;- 1 ~ί i ’ . ?ii ί ř? ί c S J , . - 21 - kde Zb Je snadno odštěpitelná skupina, definovaná pro Za,s hydrazinem.
Sloučeniny vzorce XI Je možno také získat reakcí slou-čeniny vzorce XIII se sloučeninou vzorce QCONHNI-^.
Postuo /e/ je zvlášt vhodný pro přípravu sloučenin2 vzorce I, kde R X Je fenoxy, ze sloučenin vzorce XIII, kde2 R X a Za představují fenoxy. 1
Je zřejmé, že sloučeniny, kde R Je Jiné než vodík, Jemožno také získat provedením běžné alkylace nebo acylace od- -j povídající sloučeniny vzorce I, kde R Je vodík, získanéJedním z výše uvedených postupu /a/ až /d/. 2
Je dále zřejmé, že sloučeniny vzorce I, kde R obsahuje2 acyloxyskupinu, například kde R Je /1-4C/alkanoyloxyfenyl nebo /1-4C/alkanoyloxyfenyl/1-5C/alkyl, Je možno připravovat2 acylací odpovídajících sloučenin vzorce I, kde R zahrnujehydroxyskupinu, například Je-li R^ hydroxyfenyl nebo hydroxy-fenyl/1-4C/alkyl. Acylaci Je možno orovádět reakcí s kterým-koli běžným acylačním činidlem, například /1-4C/alkanoylha-logenidem nebo anhydridem /1-4C/alkanové kyseliny.
Sloučeniny vzorce I, kde X, Xa nebo Xb Je sulfinyl nebosulfonyl, Je možno výhodně připravovat oxidací odpovídají-cích sloučenin vzorce I, kde X, Xa nebo Xb Je thioskupinanebo sulfinyl. Vhodná oxidační činidla zahrnují napříkladperkýseliny, Jako Je kyselina peroctová, perbenzoová nebochlorperbenzoová. Oxidace se výhodně provádí při teplotěv mzmezí 0 až 40 °C. Vhodná rozpouštědla zahrnují halogeno-vané uhlovodíky, Jako Je dichlormethan nebo chloroform.
Pokud se požaduje farmaceuticky přijatelná sůl, můžepak následovat například reakce sloučeniny vzorce Is příslušnou kyselinou nebo bází, poskytující fyzjdLoglckypřijatelný ion, nebo Jiný běžný postup.
Podobně Jestliže se požaduje opticky aktivní forma chi- rální sloučeniny vzorce I, Je možno kterýkoli z postupů /a/ - 22 - až /e/ provádět s příslušnou opticky aktivní výchozí látkou,anebo Je možno racemickou formu rozštěpit běžným postupem,například s použitím opticky aktivní formy vhodné kyseliny. Některé z výchozích látek, použitých při postupech podlevynálezu, Jsou nové .a tvoří další předmět vynálezu. Vynálezse například týká sloučenin vzorce V, kde A Je N a Q má výšeuvedený význam, a jejich adičních solí s kyselinami /napří-klad hydrochloridů/. Vynález se rovněž týká sloučenin vzorce VIII, kde Q, R , R a X mají výše uvedený význam. Vynález se2 rovněž týká sloučenin vzorce X, kde Q, R , X a Za mají výšeuvedený význam.
Jak výše uvedeno, Jsou sloučeniny podle vynálezu schop-ny antagonizovat Jeden nebo více fyziologických účinků adeno-sinu a Jsou cenné při léčení chorob a chorobných stavů, napa-dajících srdeční, obvodový a/nebo mozkový cévní systém savců,Jako Je íschemická choroba srdeční, choroby obvodových cév/klaudikace/ a mozková ischemie. Sloučeniny mohou být vhodnéi při léčení migrény. Účinky sloučeni vzorce I Jako antagonistů adenosinovýchreceptorů Je možno demonstrovat Jedním nebo více následují-cími standardními testy in vitro a/nebo in vivo. /a/ Test afinity k A2 adenosinovému receptorů i Tento test zjlštuje schopnost testovaného adenosinovéhoantagonisty dostranovat známý adenosinmimetický prostředek/”JH7-N-ethylkarboxamidoadenosin /NECA/ z vazebných míst namembránových preparátech, odvozených od krysí feochromocyto-mové buněčné linie PC 12 /dostupné v Beatson Institute,Glasgow/. Základní postup Je popsán Williamsem a d. /J. Neu-rochemistry, 1937, 43/2/, 493-502/. {Membránový preparát se získá tímto způsobem: Zmrazenépelety buněk PC 12 se dvakrát promyjí ledově chladným tlume-ným fyziologickým roztokem a buňky se získají odstředěnímpři 3 °C při 1500 g. Oddělené buňky se pak suspendují v hy- yt; λκν,ϊ - 23 - potonlckém roztoku /destilovaná voda/, nechají stát 30 min naledu a pak se důkladná homogenlzují na Jemnou suspenzi s pou-žitím standardního rychloběžného homogenizéru s periodickýmchlazením ledem. Homogenizát se odstředí při 43000 g a pele-ta se resuspenduje v 50 mil tris-HCl pufru o pH 7,4, obsahují-cím adenosin-deaminázu /5 Jedn./ml , typ VII ze sliznice te-lecích vnitřností, dostupná u Sigma Chemical Corporation podoznačením č. A1280/. Směs se pak inkubuje při 37 °C. Po 20min se reakce ukončí zředěním ledově chladným pufrem a přene-sením na led. Získaný materiál, obsahující buněčné membrány,se podrobí odstředění, resuspenduje v pufru a odstředí. Zís-kaná peleta se pak v ručním homogenizéru resuspenduje v ledo-vě chladném pufru. Získaná suspenze membrán se zmrazí a u-chovává pod kapalným dusíkem.
Vazební studie se provádějí na mikrotitrových plotnácha zkušební směsi se tlumí 50miY! pufrem tris-HCl o pH 7,4 přiteplotě místnosti. Testovaná sloučenina se rozpustí v dimerthylsulfoxidu /DiTSO/ a pak zředí uvedeným pufrem na zkušebníroztoky. /Není přípustné, aby konečná koncentrace DIT.SO pře-kročila 1 % objemové, nebot při této hodnotě neovlivňujevazbu radioligandu na membránový receptor./ Inkubace se pro-vádějí 90 min při 30 °C v celkovém objemu 150 /Ul, obsahují-cím zkušební roztok nebo pufr /50 ^ul/, tritiovaný NECA /50/Ul/ a membránovou suspenzi /50 ^ul/. Po inkubaci se vzorkyrychle přefiltrují přes filtr se skleněnou vatou a z filtruse promytím odstraní radioligand, nenavázaný na receptory.Radioligand, navázaný na receptory, zachycený na filtru,se pak stanovuje měřením scintilace kapaliny. Filtrace a pro-mývání se provádí s použitím běžného zařízení pro vakuovoufiltraci buněk. Stanoví se specifická vazebnost /definovanáJako rozdíl mezi celkovou vazebností a nespecifickou vazeb-ností/ v přítomnosti konkrétní testované sloučeniny a porov-ná s konjtrolní hodnotou. Výsledky se výhodně vyjadřují Jako ř >.·/,f-..'J tf ·ί··ί'·. ^·· ι'.., ’,.ι i;í yiv,:(W(Í‘,ř'ftř.;:^;A>. i„-. 24 záporný logaritmus při koncentraci nutné k 50% odstraněnikontrolní specifické vazebnosti /plC^g/.
Sloučeniny vzorce I, vykazující v tomto testu antagonis-tickou účinnost, typicky vykazují v testu /a/ plC^g 6 nebovíce. Sloučenina podle příkladu 1 vykazuje například plC^gasi 3, sloučenina podle oříkladu 119 má plC^g asi 3,5. Přistejném zkušebním postupu vykazuje známá sloučenina 1,3-di-methylxanthln typicky plC^g asi 5. /b/ Test smrštění morčecí aorty,
Tento test byl popsán Colllnsem a d. /Britlsh J. Phar-macology, 1939, 97, 1274-1278/ a spočívá ve stanovení schop-nosti testované sloučeniny antagonizovat tlumlvý účinek ade-nosinu na smrštění prstencového preparátu morčecí aorty, vy-volané fenylefrinem, kterýžto účinek Je zprostředkováván a-denosinovým receptorem, známým Jako Α2» v
Prstencový preparát aorty se získá takto: Řezy /3 až 5mm/ morčecí thorakální aorty /samci kmene Dunkin Hartley ohmotnosti 250 až 400 g/ se umístí při 37 °C do orgánové láz-ně, obsahující okysllčený Krebsův roztok /95 % C^, 5 % C^/. /V Krebsově roztoku Je přítomen inhibitor transportu nukleo-sidů, tj. 10/UIY! dipyridamol./ Zaznamená se vyvinutá stejno-měrná tense a tkáň se umístí pod klidovou tensi 1 g a necháse 1 h ekvllibrovat. Aortový prstencový preparát se pak sen-sitizuje na 10 (Π fenylefrin. K preparátu se přidá 10 yUffierythro-9-/2-hydroxy-3-nonyl/adeninu /EHNA/ a po 10 min setkáň smrští na přibližně 50 % maxima přídavkem 3.10 θ ÍYl fe-nylef řinu. Dále se přidává kumulativně adenosln /10 až -3 10 (Ti/ a měří se vyvolaná relaxace. Po 20 min vymytí se při-dá 10“5m roztok testované sloučeniny v DffiSQ /max. 1 % obj./,zředěný Krebsovým roztokem, a nechá se 30 min ekvllibrovat.
Po 20 min ekvilibrace se k preparátu přidá dalších 10 ,UfTl—S f EHNA a po dalších 10 min se zavede 3.10 IYI fenylef řinu k o-pětnému vyvolání smrštovacího tonu. Pak se provede odezvová
S 25 křivka opakované dávky vůči adenosinu a vymytí.
Testované sloučeniny se hodnotí vynesením procenta pozo-rované relaxace proti logaritmu koncentrace adenosinu, při-čemž konkurenční antagonismus adenosinu vyvolává paralelníposun standardní křivky koncentrace adenosinu/relaxace /odezva/.Dávkový poměr /DR/ se pro každý aortový prstenec vypočtez poměru koncentrace adenosinu, vyvolávající 50% relaxaci/EDgg/ v přítomnosti testovaného antagonisty, dělené koncent-rací EDgQ adenosinu v nepřítomnosti testovaného antagonisty.Významná antagonistická aktivita Je při tomto pokusu indiko-vána hodnotou DR 2. Standardními výpočetními metodami lzerovněž vypočíst hodnotu pA2, což Je odhad koncentrace antago-nisty, poskytujícího dávkový poměr 2. Sloučeniny vzorce I,vykazující v tomto pokusu antagonistickou aktivitu, mají obec-ně pA2 6 nebo vyšší. Sloučenina podle příkladu 1 má napříkladpA2 7,4 a sloučenina podle příkladu 119 má pA2 7,3. Známásloučenina 1,3-dimethylxanthin má stejným zkušebním postupempA2 asi 5. v /c/ Test předsíňové bradykardie u morčete
Tento test Je rovněž pospán Collisem ad., British J.Pharmacology, 19Θ9, 97, 1274-1278, a zjištuje schopnost tes-tované sloučeniny antagonizovat bradykardiální účinek mime-tika adenosinu 2-chloradenosinu na pulsírjLcí morČecí předsíňo-vý preparát, kterýžto účinek Je zprostředkováván adenosinovýmreceptorem, známým Jako A1.
Preparát předsíňového páru Je možno získat takto: Z mor-čat /kmen Dunkin Hartley, samci o hmotnosti 250 až 400 g/ sezískají předsíňové páry a zalijí se orgánovou lázní o teplotě37 °C, obsahující okysličený Krebsův tlumivý roztok /95 % 02» 5 % C02/. Spontánně pulsující předsíně se pak umístí podklidovou tenzi 1 g a nechají 50 min ekvilibrovať se stálýmpřetokem. Pak se přetok zastaví a k zabránění akumulaci en-dogenně vzniklého adenosinu se přidá 1 Jedn./ml adenosin-de-aminázy. Po 15min ekvilibraci se podává odezvová křivka na 26 — 9 kumulativní dávku mimetlka adenosinu 2-chloradenosinu /10 * * až 10 (Γ /, aby se dosáhlo maximálního zpomalení předsíňové- ho rytmu. Po 30min vymývání se do lázně znovu přidá adenosin--deamináza a nechá se ekvillbrovat 15 min. Pak se k lázni _5 přidá 10 M roztok testované sloučeniny v DÍTSO a nechá se 30min inkubovat. Před zopakováním odezvové křivky vůči 2-chlor-adenosinu se zaznamenají veškeré vlivy testované sloučeninyna rychlost pulsace. Sloučeniny, které Jsou antagonisty ade-nosinu, tlumí odezvu vůči 2-chloradenosinu.
Testované sloučeniny se hodnotí porovnáním odezvovýchkřivek vůči samotnému 2-chloradenosinu s křivkami, získanýmiv přítomnosti dané sloučeniny. Konkurenční antagonisté ade-nosinu vyvolávají na odezvové křivce vůči 2-chloradenosinuparalelní posun. Dávkový poměr /DR/ se vypočte z poměrukoncentrace 2-chloradenoslnu, vyvolávající 50% snížení před-síňového rytmu /ED^g/ v přítomnosti testované sloučeniny,dělené koncentrací ED^g 2-chloradenoslnu v nepřítomnostitestované sloučeniny. Hodnota pA2 se získá analogicky Jakov testu /b/. Sloučeniny vzorce I, vykazující v tomto pokusuantagonistickou aktivitu, mají obecně pA2 sbí 5. Napříkladsloučenina podle příkladu 1 má pA2 6,2 a sloučenina podlepříkladu 119 má pA2 6,0. Známá sloučenina 1,3-dimethylxanthinmá pA2 asi 5. /d/ Měření krevního tlaku u anestetizovaných koček . Tento test hodnotí schopnost testované sloučeniny anta-gonizovat pokles dlastolického krevního tlaku, způsobený po-dáním mimetika adenosinu - 2-chloradenosinu.
Kocouři o hmotnosti 2 až 3 kg se lp anestetlzují 45 mg//kg pentobarbitonu sodného. Katetrizují se tyto cévy: praváJugulární žíla /infuze 3 mg/ml anestetika v isotonickém sol-ném roztoku v množství přibližně 7 mg/kg za hodinu/, leváJugulární žíla /podávání testovaných prostředků/ a pravákrční tepna /monitorování krevního tlaku a pulsu/. Stanoví
27 se plynový stav krve a její pH a udržují se ve fyziologic-kých mezích, načež se přidává 2-chloradenosln. Stanoví sekontrolní odezvová křivka /DRC/ vůči 2-chloradenosinu /0,3až 30 /Ug/kg/ proti poklesu diastolického krevního tlaku.
Pak se iv podává roztok testované sloučeniny ve směsi 50 %objemových polyethylenglykolu /PEC 400/ a 0,1 IYl hydroxidusodného a po 15 min se stanoví DRC vůči 2-chloradenosinu.Tento postup se dvakrát opakuje, přičemž mezi JednotlivýmiDRC se plyny a pH krve udržují ve fyziologických mezích. Pakse pro každou dávku testované sloučeniny vyoočte koncentrace2-chloradenosinu, nutná k vyvolání poklesu diastolickéhokrevního tlaku o 30 mm Hg, a pro ty, které poskytují dávkovýpoměr /DR/ > 2, se vynese Schildúv graf, z něhož se stanovíhodnota Kg. Sloučeniny vzorce I, vykazující při tomto testuaktivitu, mají obecně hodnotu Kg 1 mg/kg /nebo mnohem nižší/.Například sloučenina podle příkladu 1 má Kg 30 ^ug/kg asloučenina podle příkladu 119 má Kg 0,7 mg/kg.
Test /d/ Je možno modifikovat tak, aby umožňoval hodno-cení sloučenin, podávaných orálně kočkám při vědomí se zave-denými žilními a tepenními katetry, a měření účinnosti pre-vence poklesu krevního tlaku, vyvolaného adenosinem. Slouče-niny vzorce I, které vykazují orální účinnost, napříkladsloučenina podle příkladu 1, mají významnou aktivitu antagó-nisty adenosinu v dávce 1 až 3 mg/kg nebo nižší baz Jakých-koli známek zjevné toxicity při několikanásobku minimální ú-činné dávky. /e/ Test na anestetizovaných psech
Tento test hodnotí účinky testovaných sloučenin při an-tagonizování účinku adenosinu na snižování srdečního rytmu azvyšování vasodilatace /měřeného Jako pokles tlaku v zadníkončetině/.
Psi plemene beagle o hmotnosti 12 až 1Θ kg se ansteti-zují iv 50 mg/kg pentobarbltonu sodného. KatetrizuJÍ se tyto 29 cévy: pravá Jugulární žíla /infuze anestetika ve formě roz-toku o koncentraci 3 mg/ml v lsotonickém solném roztokuv množství přibližně 112 mg/h/, pravá pažní žíla /podáváníléčiv a testovaných prostředků/, pravá pažní tepna /měřenísystemlckého krevního tlaku a pulsu/ a levá krční tepna /po-dávání adenosinu do levé komory/· Oba bloudivé nervy a pravýstehenní a sedací nerv byly podvázány a přeseknuty. Byla po-dána bolusová injekce 1250 Jedn. heparinu a pak byla pravázadní noha perfundována konstantním průtokem krve z kyčelnítepny. Pravá zadní noha byla těsně pod kotníkem podvázána.
Pak byl zvířeti podán 1 mg/kg xamoterolu ke stabilizaci sr-dečního rytmu na vysoké úrovni a 0,5 mg/kg nltrobenzylthio-inosinu /NTBI/ k inhibici příjmu adenosinu. Během ekvilibrač-ní doby po NBTI se zvíře senzitivizuje na adenosin provede-ním odezvové křivky /DRC/. Jakákoli.nerovnováha plynu v krvinebo jejího pH se během této doby opraví. Provede se kontrol-ní DRC a po kumulativním podání testované sloučeniny až třiDRC /Jak popsáno v testu /d//. Každá DRC se provádí 15 minpo podání testované sloučeniny a poté, co se naměřené para-metry srdečního rytmu a tlaku v zadní končetině navrátí dostabilního stavu. Během hodnocení se udržují plyny a pH krveve fyziologických mezích.
Pro každou dávku testované sloučeniny se vypočte množ-ství adenosinu, nutné k vyvolání 50% poklesu měřeného para-metru /ED^g/, tj. srdečního rytmu a tlaku v zadní končetině,a vynese se Schildův graf. Z grafu se určí Kg hodnota proantagonismus odezvy srdečního rytmu a vasodilatační odezvyvůči adenosinu. Sloučeniny vzorce 1, vykazující v tomtotestu aktivitu, mají obecně Kg 1 mg/kg /nebo mnohem nižší/pro antagonismus vasodilatační odezvy na adenosin beze zná-mek toxických nebo Jiných nepříznivých vlastností při dávkáchněkolikanásobně vyšších než minimální účinná dávka. Napří-klad sloučenina podle příkladu 1 má Kg 30 ^ug/kg a sloučeni-na podle příkladu 119 má Kg 1,1 mg/kg. * - 29 - /f/ Funkční hyperemický test na anestetlzovaných kočkách
Tento test hodnotí účinek testované sloučeniny při anta-gonizování vasodilatační odezvy, ke které dochází během šku-bavého smrštění kosterního svalu. Vasodllatace Je zprostřed-kována částečně uvolněním endogenního adenosinu ze smršťují-cího se kosterního svalu.
Kočky o hmotnosti 2,4 až 3,6 kg se ip anestetizují 50mg/kg pentobarbitonu sodného. KatetrizuJ.í se tyto cévy: leváJugulární žíla /infuze anestetika v roztoku 6 mg/ml v isoto-nickém solném roztoku v množství přibližně 0,12 mg/min/, pra-vá vnější Jugulární žíla /podávání léčiv a testovaných slou-čenin/, pravá krční tepna /měření systemického krevního tla-ku a pulsu/ a pravá pažní tepna /odvádění krve/.
Průtok krve do levé zadní nohy se měří elektromagnetic-kou průtokovou sondou kolem levé vnější kyčelní tepny. Sti-mulací sedacího a stehenního nervu 3 Hz po dobu 20 min sevyvolá stah celé levé zadní nohy. Aktivní tenze, vyvolanásvaly extensor digitorum longus a peroneus longus, se iso-metricky měří silovým snímačem. Výkon se opakuje se stejnýmzvířetem dvakrát, a to v přítomnosti a nepřítomnosti testo-vané sloučeniny. U testovaných sloučenin se hodnotí schop- -nost snižovat vasodilataci během stahu kosterního svalu.
Sloučeniny vzorce I, například sloučenina podle příkla-du 1, obecně vyvolávají významnou inhibici vasodilatace bě-hem výkonu v rozmezí 0,1 až 1 mg/kg. Známá sloučenina -- 1,3-dlmethylxanthin, vyvolává Inhibici při 10 mg/kg. Většina sloučenin vzorce I tedy obecně vykazuje aktivi-tu antagonistú adenosinu, která Je ořevážně selektivní vůčiadenosinovým receptorům A2·
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle předn;rstně podáva-jí pro terapeutické nebo profylaktické účely teplokrevnýmživočichům při léčení nebo prevenci kardiovaskulárních cho-rob a nepříznivých stavů ve formě farmaceutického prostřed- - 30 - ku, obsahujícího uvedenou sloučeninu vzorce I nebo její far-maceuticky přijatelnou sůl ve směsi nebo spolu s farmaceu-ticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Takové orostředkyJsou rovněž předmětem vynálezu.
Obecně se předpokládá, že sloučenina vzorce I bude po-dávána orálně, intravenózně nebo Jinou z medicínského hle-diska přijatelnou cestou /například inhalací, insuflací,sublingválně nebo transdermálně/ tak, aby se dosáhlo dávkyobecně v rozmezí 0,001 až 10, konkrétně například v rozmezí0,05 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Je však samozřejmé, žepřesné dávkování se nutně mění podle charakteru a Intenzityonemocnění a věku a pohlaví pacienta.
Prostředek podle vynálezu může mít různé dávkovači for-my. ffiůže mít například formu tablet, kapslí, roztoků nebosuspenzí pro orální podávání, formu čípků pro rektální apli-kaci, formu sterilních roztoků nebo suspenzí pro lntravenóz-ní nebo lntramuskulární injekční aplikaci, formu aerosolunebo roztoku nebo suspenze do rozprašovače pro inhalační ap-likaci, formu prášku spolu s farmaceuticky přijatelnými i-nertníml pevnými ředidly, Jako Je laktóza, pro aplikaci in-sulfací nebo formu náplasti pro transdermální aplikaci.Prostředky mohou mít výhodně formu Jednotlivých dávek, obsa-hujících například 5 až 200 mg sloučeniny vzorce I nebo ekvi-valentní množství její farmaceuticky přijatelné soli.
Prostředek Je možno vyrábět běžnými postupy s použitímfarmaceuticky přijatelných ředidel a nosičů, které Jsou zná-my, Tablety a kapsle pro orální aplikaci Je možno za účelemminimalizace styku účinné látky vzorce I se žaludečními ky-selinami vyrábět s povlakem, stravitelným ve střevě /Jako Jépovlak na bázi acetát-ftalátu celulózy/.
Prostředky podle vynálezu mohou rovněž obsahovat Jedennebo více známých prostředků, cenných v případě léčení da-ných kardiovaskulárních chorob nebo stavů. ITohou tedy kromě
·** * <* 31 sloučeniny vzorce I obsahovat například známý inhibitor agre-gace destiček, antagonistu prostanoidového konstriktoru neboinhibitor synthasy /antagonistu thromboxanu nebo inhibitorsynthasy/, inhibitor cyklooxygenázy, hypolipjidemický prostře-dek, antihypertensivní prostředek, inotropní prostředek, be-ta-adrenergn£ blokátor, itrombolytický prostředek nebo vasodl-latátor.
Kromě použití v léčebná terapii Jsou sloučeniny vzorceI vhodné rovněž Jako farmakologlcké prostředky při vývoji astandardizaci testovacích systémů pro hodnocení nových kardi-ovaskulárních prostředků u laboratorních zvířat, Jako Jsoukočky, psi, králíci, opice, krysi a myši. Příklady provedení vynálezu
Vynález Je ilustrován neomezujícími oříklady, v nichž,pokud není uvedeno Jinak, /i/ odpařování bylo prováděno rotačním odpařováním vevakuu, /11/ operace byly prováděny při teplotě místnosti, tj.v rozmezí 1B až 26 °C, /líi/ velmi rychlá sloupcová chromatografie nebo střed-nštlaká kapalinová chromatografie /MPLC/ byla prováděna na v silikagelu /bud Fluka Kieselgel 60, katalogové číslo 60733,Fluka AG, Buchs, švýcarsko, nebo Merck Kieselgel č. 9335, E. Merck, Darmstadt, Německo/, /iv/ výtěžky Jsou uváděny pouze pro ilustraci a nepřed-stavují nutně maximální hodnoty, dosažitelné pečlivým vede-ním postupu,
/v/ protonová NMR spektra byla měřena při 200 MHz v deu-terovaném dimethylsulfoxidu Jako rozpouštědle a použitímtetramethylsilanu /TMS/ Jako vnitřního standardu a Jsou vy-jádřena Jako chemické posuny /hodnoty delta/v ppm vůči TMS 32 l s použitím běžných zkratek pro označení hlavních peaků: s - singlet, m- multiplet, t - triplet, br - široký, d - - dublet, q - kvartet, a /vi/ všechny finální produkty byly charakterizovány po-mocí mikroanalýzy, NfTF? a/nebo hmotnostní spektroskopie. Příklad 1 5,4 g fenolu a 3,3 ml 1,8-diazabicyklo/5.4.07undec-7--enu /OQU/ bylo přidáno k suspenzi 6,4 g 7-*amino-2-/2-furyl/--5-methylsulfonyl-/T,2jj&riazolo/T,5-a7/1,3,57triazinu ve150 ml dimethoxyethanu a získaná směs byla 1 h zahřívának refluxu, načež ukázala chromatogra^ie na tenké vrstvě /TLC/na silikových deskách s 5 až 10 % objemovými ethylacetátuv dichlormethanu Jako elučním činidlem nepřítomnost výchozí-ho methylsulfonylderivátu. Bylo odpařeno rozpouštědlo a zby-tek byl čištěn sloupcovou chromatografií na 250 g silikys elucí vzrůstajícím množstvím /5 až 10 % objemových/ ethyl-acetátu v dichlormethanu. 5,4 g takto získané bezbarvé amorf-ní pevné látky bylo překrystalováno z ethanolu a bylo získáno3,4 g bezbarvých křehkých krystalů 7-amino-2-/2-furyl/-5-fe-noxy-/l’,2,47triazalo/T,5-a7/T,3,57triazinu o teplotě tání250-252 °C. ffikroanalýza: pro Ο^Η^βΝθΟρ.Ο,δί^Η^ΟΗ vypočteno 56,3 % C, 4,1 % H, 26,5 % N, nalezeno 56,7 % C, 4,1 % H, 26,2 % N. NIT.R: 1,05/t, 1,5H, CH3CH20H/, 3,45/q, 1H, CH3CH20H/, 4,3/br s, 0,5H, CH3CH20H/, 6 ,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1/d, 1H,furyl-3H/, 7,3/m, 3H, fenoxy/, 7,4/m, 2H, fenoxy/, 7,9/d, 1H,furyl-5H/, 3,3-9,1/d, 2H, NHL,/. ra/e 294 /ΠΊ+ /.
Potřebná výchozí látka byla připravena takto: /1/ 20,0 g plynného chlorovodíku bylo probubláváno ledem 33 chlazenou směsí 46,5 q 2-furonitrilu a 23,0 q absolutního.e-thanolu. Po přídavku plynu ze směsi vykrystalovala pevnálátka. Krystalické látka byla odfiltrována a 4 h zahřívának refluxu ve 300 ml pyridinu a 56,0 g aminoguanidinnitrátu.Směs byla ochlazena, pevná látka odfiltrována a filtrát bylodpařen za vzniku surového 3-amino-5-/2-furyl/-1 ,2,4-triazo-lu. Tato látka byla přečištěna působením 400 ml kyseliny du-sičné o koncentraci 50 % objemových. Krystalická sůl, kterávznikla, byla odfiltrována, promyta postupně 100 ml vody a50 ml ethanolu a sušena vzduchem, čímž bylo získáno 45,0 g 3-amlno-5-/2-furyl/-1,2,4-trlazolnltrátu o teplotě tání 130--133 °C /rozkl./. Několik dávek této soli o hmotnosti 184,0g bylo suspendováno ve 400 ml horké vody a po dávkách bylopřidáno 45,0 g uhličitanu sodného. Ze získaného bazickéhoroztoku se vychladnutím získalo 82,0 g 3-amino-5-/2-furyl/--1,2,4-triazolu Jako bezbarvých hranolků o teplotě tání 204--206 °C. NHíR: 6,05/s, 2H, Ntt,/, 6,5/s, 1H, furyl-4H/, 6,7/s, 1H,furyl-3H/, 7,7/s, 1H, furyl-5H/, 12,05/br s, 1H, NH/. /2/ Dokonalá směs 33,0 g 3-amino-5-/2-furyl/-1 ,2,4-tria-zolu a 33,0 g dimethyl-N-kyandithioiminokarbonátu byla 1 hzahřívána při 170 °C v pomalém proudu argonu. Pevná látka,získaná ochlazením, byla čištěna sloupcovou chromatografií na600 g siliky s elucí vzrůstajícím množstvím ethylacetátu /5až 10 % objemových/ v dichlormethanu a bylo získáno 11,1 g7-amino-2-/2-furyl/-5-methylthlo-/T,2,47triazolo/T,5-a7--/T,3,57tríazinu Jako bezbarvé pevné látky, podle TLC čisté,která byla použita bez dalšího čištění. /ÍTalé množství této pevné látky bylo překrystalovánoz ethanolu na krystaly o teplotě tání 238-240 °C. ffikroanalýza: pro CgHgNgSO.0,05C2HgOH vypočteno 43,6 % C, 3,3 % H, 33,6 % N, nalezeno 44,0 % C, 3,3 % H, 33,7 % N. 34
NfTR: 1,05 a 3,4/t+q, ethanol z krystalizace/, 2,5/s, 3H,CH3S-/, 6,7/dd, 1H, furyl-4K/, 7,2/d, 1H, furyl-3H/, 7,7/d,1H, furyl-5H/, 6,7-9,0/br d, 2H, NH2/. m/e 248 /fť/./ /3/ Roztok 45,0 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové o síle50 % ve 300 ml dichlormethanu byl přidán k míchané ledem chla'zené susoenzi 8,0 g 7-amino-2-/2-furyl/-5-methylthio-/T,2,47-trlazolo/T,5-a7/T,3 ,57^νβθ56Β*’ 4ml dichlormet.hanu. Zbylá vodnávrstva bylá kanalizována. Získaná suspenze byla ponechána za-ujmout teplotu místnosti a míchána po dobu 16 h. Rozpouštědlobylo odpařeno a ke zbytku bylo přidáno 150 ml ethanolu. Zís-kaná suspenze byla ponechána 30 min stát s občasným zvíře-ním. Pak byla pevná látka odfiltrována, promyta ethanolem avysušením se získalo 6,5 g7-amino-2-/2-furyl/-5-methylsulfo-nyl-/1,2,47triazolo/í,5-a7/T,3,57triazinu Jako bezbarvé lát-ky, která byla použita bez dalšího čištění.
Nrr.R: 3,3/s, 3H, CH3.S02/, 5,7/q, 1H, furyl-4H/, 7,3/q,1H, furyl-3H/, 7,9/q, 1H, furyl-5H/, 9,4-9,8/d, 2H, NH2/. Příklad 2 0,4 ml thiofenolu a 0,7 ml DBU bylo přidáno k suspenzi1,0 g 7-amino-2-/2-furyl/-5-methylsulfonyl-/T,2,47triazolo-/T,5-a7/1,3,57triazinu v 50 ml acetonitrilu a získaná suspen-ze byla 16 h zahřívána k refluxu. Pak bylo odpařeno rozpouš-tědlo a zbytek byl čištěn chromatografií na 75 g siliky s e-lucí postupně dichlormethanem a pak 1 objemovým dílem ethyl-gcetátu v 9 objemových dílech dichlormethanu za vzniku 0,4 gproduktu Jako amorfní pevné látky. Překrystalováním z ethano-lu se získalo 0,25 g 7-amino-2-/2-furyl/-5-thiofenoxy-/T,2,47triazolo/ϊ ,5-a7/T ,3,57*triazinu Jako bezbarvých hranolků oteplotě tání 301-302 °C. ITiikroanalýza: ?;? 'í>^\í:\á'á''Jí i ííí;-á<í - 35 - pro C^H^gNgSQ vypočteno 54,2 % C, 3,2 % H, 27,1 % N, nale-zeno 54,4 % C, 3,1 % H, 27,3 % N.
NfTR: 6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1/d, 1H, furyl-3H/, 7,5/m, 3H, thiofenoxy/, 7,65/m, 2H, thiofenoxy/, 7,9/d, 1H, fu-ryl-5H/, 9,8-9,0/d, 2H, NFL,/. m/e 310 /K? /. Příklad 3 6,0 ml propylaminu bylo přidáno k míchané suspenzi 2,0g 7-amino-2-/2-furyl/-5-methylsulfonyl-/I,2,47triazolo/T,5--a7^T,3,57triazinu ve 30 ml acetonitrilu a míchá se Ještě 4h. Pak se odpaří rozpouštědlo a zbytek se čistí chromaťogra-fií na 100 g siliky s elucí dichlormethanem, obsahujícím 2,5% objemových methanolu. Získaná pevná látka o hmotnosti 0,95g se ořekrystaluje z terc.butylacetátu a získá se 0,5 g 7--amino-2-/2-fury1/-5-/propylamino/-/!,2,47triazolo/T,5-a7-/T,3,57triazinu ve formě krystalické pevné látky o teplotětání 197-199 °C. (Tikroanalýza: pro C^H^gNyO.O^SCgH^Og vyP°čteno 53,0 % C, 6,0 % H, 30,9% N, nalezeno 53,2 % C, 6,1 % H, 31,1 % N. N(Í.R: 0,9/t, 3H, CH3CH2CH2/, 1,4/s, 4,5H, terc.butylace-tát/, 1 ,5-1,7/m, 2H, CH^CBo-/. 1,9/s, 1,5H, terc.butylacetát/,3,25/t, 2H, CH3CH2CH2-/, 6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,0/d, 1H,furyl-3H/, 7,4/br t, 1H, -NH-/, 7,9/q, 1H, furyl-5H/, 7,9--8,3/br d, 2H, NH2/. m/e 260 /IYl+H/+. Příklad 4
Roztok 0,65 g 4-amino-3-/2-furyl/-6-fenoxy-/l,2,47tria-zolo/?,3-a7/T,3,57triazinu ve 40 ml absolutního ethanolu se 36 '*3' f 1 h zahříval k refluxu. Získaný roztok byl ve vakuu zahuštěn £ na poloviční objem, přičemž vykrystalovalo 0,35 q 7-amino-2- i| -/2-furyl/-5--Fenoxy-/1,2,47triazolo/T,5-a7/T,3,57triazinu |
Jako křehkých krystalu o teplotě tání 253-255 °C. ?: ÍTlkroanalýza: - y pro C1^H1gNgO2.O,75C2H^0H vypočteno 56,6 % C, 4,4 % H, 25,6% N, nalezeno 56,7 % C, 4,3 % H, 25,6 % N. NÍT.R: 1,0/t, cca 2H, CH3CH20H/, 3,4/q, cca 1,5H, CH3CH20H/, 4,3 /br s, cca 0,75H, CH3CH2QH/, 5,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1 í /d, 1H, 3-furyl H/, 7,2-7,4/m, 3H, ArH/, 7,5/m, 2H, ArH/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 9,8-9,1/br d, 2H, NH2/. m/e 294 /ÍYl+/. i Výchozí látka byla získána takto: 13,6 g difenylkyankarbonimidátu bylo přidáno k míchanésuspenzi 75,0 g 3-amino-5-/2-furyl/-1,2,4-trlazolu ve 250ml acetonitrilu, Získaná suspenze byla 72 h míchána a pak 1h zahřívána k refluxu. Bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek ií byl čištěn chromatografií na 600 g siliky s elucí nejprve 1objemový01 dílem ethylacetátu v 9 objemových dílech dichlor-methanu a pak 1 objemovým dílem methanolu v 19 objemovýchdílech díchlormethanu, čímž byl získán 4-amino-3-/2-furyl/- g -5-fenaxy-/í,2)47ti±azalQ/%)3-a7/.-,3,57tTla'zln Jako bezbarvá % pevná látka. Tato látka po překrystalování z acetonitrilu po-skytla materiál o teplotě tání 195-197 °C /načež následujeopětné ztuhnutí a nové tání při 250-255 °C/.
Mlkroanalýza: § pro vypočteno 57,1 % C, 3,4 % H, 28,6 % N, nale- i; zeno 57,3 % C, 3,0 % H, 28,3 % N. ? NITR: 6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1/d, 1H, furyl-3H/, 7,2- ? -7,4/m, 3H, ArH/, 7,4-7,6/m, 2H, ArH/, 8,0/d, 1H, furyl-5H/, 6,8-9,7/br, NHL?/. m/e 294 /ÍT+ /. 37 Příklad 5
Analogickým postupem Jako v příkladu 2, avšak ze 7-ami-no-2-/5-methyl-2-furyl/-5-methylsulfonyl-/T,2,47triazolo/T,5--3?/T,3,27trlazínu, který byl získán z odpovídající 5-methyl-thioslojčeniny, Dopsané dále v příkladu 47, byl získán 7-a-mino-2-/2-/5-methylfuryl/_7-5-fenylthio-/1,2,47triazolo/T,5--a7/T,3,57triazin Jako pevná látka o teplotě tání 311-313 °C. ífikroanalýza: pro CfgH.pNgOS vypočteno 55,5 % C, 3,7 %.H, 25,9 % N, nale-zeno 55,6^% C, 3,6 % H, 26,3 %· N. ΝΠΓ.Ρ: 2,37/s, 3H, CH3/, 6,30/d, 1H, furyl-4H/, 7,0/d, 1H,furyl-3R/, 7,5/m, 3H, fenyl o+ o.~H/, 7,63 /m, 2H, fenyl m-H/a 9,88/br s, 2H, NH2/. m/e 325 /ΓΠ+Η/+. Příklad 6
Roztok 1,5 g 7-amlno-2-/2-furyl/-5-methylsulfony1/1,2,47triazolo/T,5-a7/T,3,57triazinu ve 40 ml ethanolu, obsahující1,0 ml DBU, byl zahříván k refluxu, dokud nebyl podle TLCprostý výchozí látky. Pak bylo odpařeno rozPolJštědlo a zby-tei byl čištěn chromatografií na silice s elucí 5 až 10 %obj. ethylacetátu v dichlormethanu, načež se krystalizacíz ethanolu získal 7-amino-5-ethoxy-2-/2-furyl/-/T,2,47triazo-lo/T,5-a7/T,3,57triazin ve formě hygroskopických krystalů oteplotě tání 211-213 °C. (Ylikroanalýza: pro gH^gNg02.0,33C2HgOH.0,16H20 vypočteno 43,4 % C, 4,7 % H, 31,8 % N, 1 ,1 % H20, nalezeno 48,7 % C, 4,5 % H, 31,4 % N, 1 ,2 % H2O. NIYR: 1,05/t, 1H, CHgCh^OH/, 1,35/t, 3H, CH3CH2/, 3,4/q, CH3CH20H/, 4,3/q, 2H, CH3CH20-/, 6,7/dd, 1H, furyl-4H/,
I - 38 7,1/d, 1Η, furyl-3H/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 8,5-9,0/d, 2H,nh2/. m/e 245 /ΙΪ.+ /. Příklady 7 až 9
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 byly s použitímpříslušně substituovaného fenolu nebo benzylalkoholu místofenolu připraveny tyto sloučeniny: Příklad 7 7-amino-5~/4-chlorfenoxy/-2-/2-furyl/-/T,2,47triazolo-/7,5-a7/T,3,57triazin ve formě bezbarvých hranolku /krystalo-vaných z 2-propardu/, teplota tání 294-295 °C. mkroanalýza: pro C14HgNsClO2.O,S6C3H7OH vypočteno 52,1 % C, 3,9 % H, 22,8% N, 9,5 % Cl, nalezeno 52,8 % C, 3,9 % H, 22,2 % N, 9,7 %
Cl.
NfllR: 1,05/d, 4H, CH3/, 3,8/m, 2/3H, CHOH/, 4,3/d, 2/3H,OH/,6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1/d, 1H, furyl-3H/, 7,3/m, 2H,fenoxy/, 7,5/m, 2H, fenoxy/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 8,8-9,2/d, 2H, NH2/. m/e 328, 330 /IYl+/. Příklad 8 7-amino-5-benzyloxy-2-/2-furyl/-/!,2,47triazolo/T,5-a7-/1 ,3,57triazin ve formě bezbarvých hranolků /krystalovanýchz ethanolu/, teplota tání 255-258 °C.
Pfiikroanalýza: pro (--,5^12^6^2 vyP°čteno 58,4 % C, 3,9 % H, 27,3 % N, naleze-na 58,1 % C, 4,0 % H, 27,2 % N.
I 39
NfYiR: 5,4/s, 2H, CH^/, 6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1/d, 1H,furyl-3H , 7,3-7,5/m, 5H, fenyl/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 8,6--9,0/d, 2H, NH2/. m/e 308 /IYÍ*7. Příklad 9 7-ami no-5-/4-benzyloxyfenoxy/-2-/2-furyl/-/T,2,47tria-zolo/T,5-a7/1,3,57trlazin ve formě bezbarvých krystalů/krystalovaných z ethanolu/, teplota tání 250-262 °C.
Ifikroanalýza: pro 02-, · 0,6602^01-1 vypočteno 62,5 % C, 4,2#% H, 19,6 % N, nalezeno 62,1 % C, 4,7 % H, 19,7 % N.
NdflR: 1,05/t, 2H, CK3/, 3,4/q, CH3CH2/, 4,3/t, CHgCt^QH/,·5,1/s, 2H, fenyl.CHL,/, 6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,0-7,2/m, 5H,fenyl/, 7,3-7,5/m, 5H, fenyl/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 8,7--9,1/d, 2H, NH2/. m/é 400 /m+/. Příklad 10
Roztok 1 ,0 g 7-amino-5-/4-benzyloxyfenoxy/-2-/2-furyl/-/T,2,47triazolo/T,5-a//I,3,57triazinu ve 400 ml methanolu,obsahující 200 mg katalyzátoru, obsahujícího 10 % hmotnost-ních paladia na uhlí, a 20 ml kyseliny octové, byl za atmo-sférického tlaku podroben působení plynného vodíku. Reakcebyla monitorována pomocí TLC /systémem podle příkladu 1/ apoté, co Již nebyla detekována Výchozí látka, byl katalyzá-tor odfiltrován. Z filtrátu bylo odpařeno rozpouštědlo. Pev-ný zbytek po překrystalování z ethanolu poskytl 7-amino-2--/2-furyl/-5-/4-hydroxyfenoxy/-/T,2,47triazolo/1,5-a7/1 ,3,5/-triazln ve formě bezbarvých hygroskoplckých krystalů, teplo-ta tání 292-294 °C. - 40 - íflkroanalýza : pro C14H10N603.0,33H20 vypočteno 53,2 % C, 3,4 % H, 26,6 % N, 2,1 % K20, nalezeno 53,5 % C, 3,6 % H, 26,4 % N, 2,1 % H2D.
NfYÍR: 6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 5,9/d, 2H, fenyl/, 7,0/d, 2H, -Fenyl/, 7,1/d, 1H, furyl-3H/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 8,7--9,1/d, 2H, NH2/, 9,4/br s, 1H, OH/. m/e 310 /ÍT+/. Příklady 11 až 17
Podobným postuoem Jako v příkladu 1 byly s použitím pří-slušně substituovaného fenolu nebo alkoholu místo fenolu zís-kány tyto sloučeniny: Příklad 11 7-amino-2-/2-furyl/-5-/4-methoxyfenoxy/-/1,2,47triazolo-/1,5-a7/T,3,57triazin Jako křehké bezbarvé krystaly /krystalo-vané z ethanolu/, teplota tání 264-265 °C. ITlikroanalýza: pro C.j5^12^503 vypočteno 55,5 % C, 3,7 % H, 25,9 % N, naleze-no 55,7 % C, 3,6 %H, 25,6 % N, ΝΓΓ.9: 3,8/s, 3H, -OCHy, 6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,0/m, 2H? fenyl/, 7,2/m, 3H, fenyl + furyl-3H/, 7,9/d, 1H, furyl--5H/, 8,8-9,1/d, 2H, NH2/. m/e 324 /ÍTi+/. Příklad 12 « 7-amino-5-/3-fluorfenoxy/-2-/2-fůry1/-/T,2,47triazolo-/T,5-a7/T,3,57triazin Jako bezbarvé krystaly /krystalovanéz ethanolu/, teplota tání 271-273 °C. ffikroanalýza: 41 - pro C^HgNgFC^ vypočteno 53,Θ % C, 2,9 % H, 25,9 N, nale-zeno 54,1 % C, 2,3 % H, 26,6 % N. NFTR: 6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1-7,3/m, 4H, fenoxy + fu-řyl-3H/, 7,4-7,6/m, 1H, fenoxy/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 3,8--9,2/d, 2H, NH2/. m/e 312 /ÍTi+ /. Příklad 13 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2-fenylethoxy/-/T,2,47trlazolo-/1jS-aZ/T,3,5?triazin Jako bezbarvé krystaly /krystalovanéz ethanolu/, teplota tání 198-200 °C. ITikroanalýza: pro ^15^14^5^2 vypočteno 59,6 % C, 4,3 % H, 26,1 % N, nale-zeno 59,5 % 0, 4,2 % H, 26,0 % N. NÍYiR: 3,1/t, 2H, fenyl.CH2/, 4,5/t, 2H, CH2O/, 6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1/d, 1H, furyl-3H/, 7,2-7,4/m, 5H, fenyl/,7,9/d, 1H, furyl-5H/, 8,6-9,0/d, 2H, NH2/. m/e 323 /ÍY>H/+. Příklad 14 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2-fenoxyethoxy/-/T,2,47trlazolo-/T,5-a7/T,3,57triazln Jako bezbarvé krystaly /krystalovanéz ethanolu/, teplota tání 255-257 °C. (Ylikroanalýza: pro ^15^14^503 vypočteno 56,8 % C, 4,1 % H, 24,8 % N, nale-zeno 57,1 % C, 4,3 % H, 24,4 % N. NIYIR: 4,3/m, 2H, fenoxy.CH2CH2/, .4,6/m, 2H, fenoxy.OCFL,/,6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,0/m, 3H, fenoxy/, 7,1/d, 1H, fůry1--3H/, 7,3/m, 2H, fenoxy/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 8,7-9,0/d, 2H, NH2/. m/e 339 /Ιϊ.+Ή/+. - 42 - Příklad 15 7-amina-2-/2-furyl/-5-/2-iTiethoxyethoxy/-/T,2 ^/triazolo-Zl^-^/T^ ,57tríazin Jako bezbarvé krystaly, teplota tání232-234 °C. fTikroanalýza : □ ro C11vypočteno 47,8 'Z· C, 4,3 % H, 30,5 % N, nale-zeno 48,2~% C, 4,5 % H, 30,4 % N. ΝΓΓ,Ρ: 3,7/m, 2H, CH30CH2/, 4,4/m, 2H, CH30CH2CH2/, 5,7/dd, 1H, furyl-eH/, 7,1/d, 1H, furyl-3H/, 7,9/d, 1H, furyl--5H/, 8,6-9,0/d, 2H, NH2/. m/e 277 /ίΓ+Η/+. . Příklad 15 7-amino-5-/4-kyanfenoxy/-2-/2-furyl/-/T,2,47trlazolo-/1,5-a7/T,3,57triazin Jako bezbarvé krystaly /krystalovanéz ethanolu/, teplota tání > 285 °C. (Ytíkroanalýza: pro C^HgNyO2 vypočteno 56,4 % C, 2,8 % H, 30,7 % N, nale-zeno 55,5 % C, 2,8 % H, 30,9 % N. NÍTIR: 5,7/dd, ΊΗ, furyl-4H/, 7,1/d, 1H, furyl-3H/, 7,5/d, 2H, fenoxy^-H/, 7,8-8,0/q+d, 3H, fenoxy + furyl-5H/, 8,8--9,2/d, 2H, NH2/. m/e 319 /ΓΠ+/. Příklad 17 7-amino-5-butoxy-2-/2-furyl/-/T,2 >47trlazolo/T,5-a7-/T,3,57triazin jako bezbarvé krystaly /krystalované z etha-nolu, teplota tání 177-178 °C. {Tilkroanalýza: 43 pro *-12^14^5^2 νΥΡ°^εηο 52,5 % C, 5,1 % Η, 30,6 % Ν, nale-zeno 52,6 % C, 4,8 % Η, 30,4 % Ν. ΝΙΥΒ: 1,0/t, 3Η, CHg/, 1 ,4/m, 2H, CHgCHy, 1 ,7/m, 2H,CH2CH20/, 4,3/t, 2H, CH20/, 6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1/d, 1Hfuryl-3H/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 3,5-3,9/d, 2H, NHL·?/. m/e 274 /(T+/. Příklady 18 až 19
Podobným postupem Jako v příkladu 5 byly s použitím 3--methoxyfenolu nebo allylalkoholu místo ethanolu získány ty-to sloučeniny: Příklad 18 7-amino-2-/2-furyl/-5-/3-methoxyfenoxy/-/T,2,47triazo-lo/T,5-a7/T,3,57triazin Jako bezbarvé krystaly /krystalovanéz ethanolu/, teplota tání 226-227 JC. ITiikroanalýza: pro C\jgH^2NgO3 vypočteno 55,5 % C, 3,7 % H, 25,9 % N, nale-zeno 55,6% C, 3,6 % H, 25,5 % N. NOHR: 3,8/s, 3H, CH-g/, 6,7/dd, 1H, ^uryl-4H/, 6,3/m, 3H,fenoxy/, 7,1/d, 1H, furyl-3H/, 7,35/m, 1H, fenoxy/, 7,9/d,1H, furyl-5H/, 8,8-9,1/d, 2H, NHL·,/. m/e 324 /ΙΓ+/. Příklad 19 5-allyloxy-7-amino-2-/2-furyl/-/T,2,47triazolo/T,5-a7-/1,3,57triazin Jako bezbarvé krystaly /krystalované z etha-nolu, teplota tání 169-171 °C. ITlkroanalýza: pro C11H1gNgO2 vypočteno 51,4 % C, 3,5 % H, 32,7 % N, nale- 44 zeno 51,5 % C, 3,3 % H, 32,5 % N. NÍTR: 4,8/m, 2H, CH2O/, 5,2-5,5/m, 2H, CH2=CH.CH2O/,6,0-5,2/m,1H, CH2=CH.CH20/, 6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1/d, 1H, furyl-3H/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 8,6-9,0/d, 2H, NH2/. m/e 253 /(T+/. Příklady 20 až 25
Podobným postupem Jako v příkladu 1 byly z příslušnéhydroxysloučeniny místo fenolu získány tyto sloučeniny: Příklad 20 7-amlno-2-/2-furyl/-5-/2-methoxyfenoxy/-/T,2,47triazo-lo/T,5-a//T,3,57triazin Jako bezbarvé krystaly /krystalova-né z ethanolu/, teplota tání 221-222 °C. (Yiikroanalýza: pro C15H12N503.0,1C2H5OH vypočteno 55,2 % C, 3,7 % H, 25,0 %N, 0,7 % H20, nalezeno 55,2 % C, 3,7 % H, 25,0 % N, 0,7 %H2°·
Nff;R: 3,3/s, 3H, CHg/, 6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 6,9-7,4/m,5H, fenoxy + furyl-3H/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 8,7-9,2/d, 2H,NH2/; NÍTR spektrum dále obsahuje 0,1 mol C^H^OH. m/e 324 /ff+ /. Příklad 21 7-amlno-5-/2-fluorfenoxy/-2-/2-furyl/-/T,2,47triazolo-/1,5-a7/1,3,57triazin Jako bezbarvé krystaly /krystalovanéz ethanolu/, teplota tání 252-253 °C. ITikroanalýza : pro C14HgN6F02.0,125C2H5DH vypočteno 53,2 % C, 3,2 % H, 25,1% N, 1,1 % H20, nalezena 53,4 % C, 3,3 % H, 25,8 % N, 1,2 % - 45 - h2o. NTYIR: 5,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1/d, 1H, furyl-3H/, 7,2--7,5/m, 4H, fenoxy/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 8,8-9,3/d, 2H,nh2/. m/e 312 /^/. Příklad 22 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2-fenylthloethoxy/-/T,2,47tria-zolo/T,5-a7/1,3,5/triazin Jako bezbarvé krystaly /krystalo-vané z ethanolu/, teplota tání 215-218 °C. ffikroanalýza : pro C15H14NgSO2 vypočteno 54,2 % C, 4,0 % H, 23,7 % N, nale-zeno 54,4 % C, 3,8 % H, 23,3 % N. NÍYIR: 3,4/t, 2H, SCH2/, 4,4/t, 3H, 0CH2/, 5,7/dd, TH,furyl-4H/, 7,1/d, 1H, furyl-3H/, 7,2-7,5/m, 5H, fenyl/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 8,6-9,0/d, 2H, NH2/. m/e 355 /ÍYl+tf/ Příklad 23 7-amino-5-/4-f luorf enoxy/-2-/2-furyl/-/T ,2 ,47t'riazolo-/T,5-a7/T,3,57triazin Jako bezbarvé krystaly /krystalovanéz ethanolu/, teplota tání 277-273 °C. (Tiikroanalýza: pro C^4HgNgF02.0,4C2H^0H.0,25H20 vypočteno 53,0 % C, 3,5 % H, 25,1 % N, 1,3 % H20, nalezeno 53,2 % C, 3,2 % H, 24,7 % N, 1,2 % H20.
NfTR:1,05/t, CH3CH20H/, 3,45/q+d, CH3CH20H/, 4,3/t,CH3CH20H/, 5,7/dd, 1H, fůry1-4H/, 7,1/d, 1H, furyl-3H/, 7,3/d, 4H, fenoxy/, 7,7/d, 1H, furyl-5H/, 9,0/br s, 1H, NHy. m/e 313 /ΙΓ.+Η/ . - 46
I Příklad 24 7-amino-5-/2-kyan-fenoxy/-?-/2-furyl/-/T ,2,47triazolo-/T,5-a7/J,3,57triazin Jako bezbarvé krystaly /krystalovanéz methanolu/,teplota tání ^290 °C. ÍT.ikroanalýza: pro vyP°čteno 56,4 % C, 2,3 % H, 30,7 % N, nale- zeno 56,7 % C, 2,5 % H, 30,9 % N. NIYR: 6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1/d, 1H, furyl-3H/, 7,5/m, 2H, fenoxy/, 7,3-3,1/m, 3H, furyl-5H + fenoxy/, 9,2/brs, 2H, NH2/. m/e 320 /(T,+H/+. Příklad 25 7-amino-2-/2-furyl/-5-/3-isoxazolyloxy/-/T,2,47triazo-lo/T,5-a7/T,3,57tríazin Jako bezbarvé krystaly /krystalova-né z 2-prapanolu/, teplota tání 274-275 °C. PPikroanalýza: pro Ο^ΗγΝγΟ^ vypočteno 46,3 % C, 2,5% H, 34,4 % N, nale-zeno 45,4 % C, 2,4'% H, 34,1 % N.
NfPR: 6,7/dd, 1H, furyl-4H/, 6,75/d, 1H, isoxazol-4H/,7,2/d, 1H, furyl-3H/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 8,9/d, 1H,lsoxazol-5H/, 9,0-9,4/br s, 2H, NH2/. m/e 286 /ÍY!+H/+. Příklady 26 až 40
Podobným postupem Jako v příkladu 3 byly s použitímpříslušného aminu místo propylaminu získány tyto sloučeniny: - 47 Příklad 26 7-amlno-5-cyklohexylam3.no- 2-/2-furyl/-/T,2 ,47triazolo-/!,5-a7/T,3,57triazln Jako světle béžové hranolky /krystalo-vané z 2-propanolu/, teolota tání 278-280 °C /rozklad/. (Tikroanalýza: pro Ω^Η^γΝγΟ.0,125CgHy3H vypočteno 56,3 % C, 5,9 % H, 32,0% N, nalezena 56,5 % C, 5,7 % Η, 31,θ % N, NITR: 1,05/d, CHg/, 3,8/m, CHOH/, 4,3/d, CHOH/, 1,1-1,4/komplex, 5H, CK?/> 1 ,5-1 ,9/komolex, 5H, CHL,/, 3,75/m, 1H,NHCH/, 5,58/q, 1H, furyl-4H/, 7,05/q, 1H, furyl-5H/, 7,25/1H, d, NH/, 7,88/d, 1H, furyl-3H/, 7,95-3,3/komplex, 2H,nh2/. m/e 299 /IYl+/. Příklad 27 7-amino-2-/2-furyl/-5-fenylamino-/!,2,47trlazolo/T,5-a7/1 ,3,57triazin Jako světle béžové destičky /krystalovanéz ethanolu/, teplota tání 260 °C. flnikroanalýza: pro C^H^NyO vypočteno 57,3 % C, 3,3 % H, 33,4 % N, naleze-no 57,3 %.C, 3,5 % H, 33,1 % N. NITR: 6,7/q, 1H, furyl-4H/, 7,0/t, 1H, p-fenyl-H/, 7,1/q, 1H, furyl-3H/, 7,3/t, 2H, m-fenyl-H/, 7,8/d, 2H, o-fenyl-H/, 7,88/d, 1H, furyl-5H/, 8,4/br, 2H, ΝΗ?/ a 9,63/s, 1H,NH/. m/e 294 /IT+H/+. Příklad 28 5-allylamino-7-amlno-2-/2-furyl/-/!,2,47triazolo/T,5-a7 49 /1 ,3 ,.57trlazln Jako svétle žluté krystaly /krystalovanéz ethylacetátu/, teolota tání 192-194 °C. lYilkroanalýza: pro Ο^Η^ΝγΟ vypočteno 51,4 % C, 4,3 % H, 38,1 % N, naleze-no 51 ,5 % C, 4,3 % H, 37,9 % Ν» NÍYR: 3,95/komplex, 2H, CH2N/, 5,07/dd, 1H, =CH/, 5,17/dd, 1H, =CH/, 5,91/m, 1K, =CH.CH2/, 6,68/dd, 1H, furyl-4H/,7,05/d, 1H, furyl-3H/, 7,56/br, 1H, NH/, 7,86/d, 1H, furyl-54/ a 8,0-8,4/komplex, 2H, NH2/. m/e 242,257 /ÍY+/. * Příklad 29 7-amino-2-/2-furyl/-5-pyrrolldino-/í,2,47triazolo/1,5--a7/T,3,57trlazln Jako pevná látka /krystalovaná z ethanolu/,teplota tání /> 300 °C /rozklad/. ÍYikroanalýza: pro vypočteno 53,1 % C, 4,9 % H, 36,2 % N, naleze- no 53,4 % C, 4,9 % H, 35,9 % N. NÍYR: 1 ,91/komplex, 4H, CH2CH2/, 3,50/br, 4H, CH2NCH2/,6,65/dd, 1H, furyl-4H/, 7,03/d, 1H, furyl-3H/, 7,83/m, 1H,furyl-5H/ a 9,19/br, 2H, NHr,/. m/e 271 /IY+ /. Příklad 30 7-amlno-2-/2-furyl/-5-morfolino-/T,2,4/triazolo/T,5-a7-/1,3,57triazin Jako pevná látka /krystalovaná z ethanolu/,teplota tání } 300 °C. ÍYikroanalýza: pro C12H13N702 vypočteno 50,2 % C, 4,6 % H, 34,1 % N, nale-zeno 50,6 % C, 4,3 % H, 34,4 % N. - 49 -
NfTR: 3,64-3,75/komplex, 4H, CH2/, 6,67/dd, 1H, furyl-4H/,7,05/d, 1H, furyl-3H/, 7,85/m, 1H, furyl-5H/ a 8,32/br s, 2H, nh2/. m/e 288 /m+H/+„ Příklad 31 7-amlno-5-benzylamino-2-/2-'furyl/-/1,2,47triazolo/T, 5-“δ^/ΐ>3,57triazín Jako sbětle žluté destičky /krystalovanéz ethanolu/, teplota tání 222-224 °C. ÍTilkroanalýza: pro C^H-j^NyO vypočteno 58,5 % C, 4,3 % H, 31,9 % N, naleze-no 53,8 % C, 4,1 % H, 31,9 % N. NÍT1R: 4,52/d, 2H, CH2N/, 6,55/dd, 1H, furyl-4H/, 7,04/d,1H, furyl-3HZ, 7,15-7,4/komplex, 5H, fenyl/, 7,85/d, 1H, fu-ryl-5H/, 7,93/t, 1H, NH/ a 8,16/br, 2H, NH2/. m/e 307 /ÍTl+/. Příklad 32 7-amino-5-butylamino-2-/2-fury1/-/T,2,47triazolo/T,5-a7-/T ,3,57triazi.n Jako pevná látka /krystalovaná z 2-propanolu/,teplota tání 220-221 °C. (Tlikroanalýza: pro C-^H-igNyO vypočteno 52,7 % C, 5,5 % H, 35,9 % N, naleze-no 52,9 % C, 5,6 % H, 35,5 % N. NIT.R: 0,90/t, 2H, CH3/, 1 ,32/q, 2H, CH2CH3/, 1 ,50/m, 2H,CH2CH2CH3/, 3,32/m, CH2N/, 5,66/d, 1H, furyl-4H/, 7,04/s, 1H,furyl-3H/, 7,38/br s, 1H, NH/, 7,84/s, 1H, furyl-5H/ a 8,05/br s, 2H, NH2/. m/e 274 /ÍT;+H/+. gÍi»S8i! - 50 - Příklad 33 7-amino-5-ethylamlno-2-/2-furyl/-/1,2,47triazolo/I,5-a7-/T,3,57triazin Jako bezbarvé hranolky /krystalované z etha-ηοίμζ teplota tání 230-232 °C. ÍTikroanalýza: pro Ο^βΗ^ΝγΟ vypočtena 49,0 % C, 4,5 % H, 40,0 % N, naleze-no 49,4 % C, 4,2 % H, 40,0 % N. NTCR: 1 ,12/t, 3H, CH-g/, 3,32/m, CH?/, 6,67/dd, 1H, furyl--4HZ, 7,03/d, 1H, furyl-3H/, 7,38/t, 1H, NH/, 7,86/d, 1H,furyl-5H/ a 8,07/br, 2h, NH2/· m/e 245 /IT+/. Příklad 34 7-amino-2-/2-furyl/-5-isopropylamino-/T,2,47triazolo-/1,5-a//1,3,57trlazin ve formě bezbarvých hranolků /krysta-lovaných z ethanolu/, teplota tání 226-228 °C. (Ylikroanalýza: pro C^H^N^O vypočteno 51,0 % C, 5,1 % H, 37,9 % N, naleze-no 51,4 % C, 5,0 % H, 37,5 % N. NIYR: 1,15/d, 6H, EH^/, 4,0e/m, 1H, CH.N/, 6,66/dd, 1H,furyl-4H/, 7,03/d, 1H, furyl-3H/, 7,26/br, 1H, NH/, 7,84/d,1H, furyl-5H/ a 9,03/br, 1H, NH2/. m/e 259 /m+/. Příklad 35 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2-fenylethyl/amino-/T,2,47tria-zolo/T,5-a7/-t ,3,5/txiazln Jako světle béžové krystaly /krys-talované z ethanolu/, teplota tání 258-260 C. (Yiikroanalýza: - 51 - pro ^15^15^70 vypočteno 59,8 % C, 4,7 % H, 30,5 % N, nafeeno 60,1 % C, 4,3 % H, 30,5 % N.
NfTR: 2,86/t, 2H, CH2Ph/, 3,50/q, 2H, CH^NH/, 6,68/dd, 1H, furyl-4H/, 7,56/d, 1H, furyl-5H/ a 8,12/br, 2H, NH2/. m/e 321 /(T;+ /. Příklad 36 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2-furyl/methylamino-/7,2,47tría-azolo/T,5-a7/1,3,57triazin Jako světle béžové krystaly /krys-talované z ethanolu/, teplota tání 196-198 °C. mkroanalýza: pro C13H11N702.0,66C2H5OH vypočteno 52,5 % C, 4,6 % H, 29,9% N, nalezeno 52,3 % C, 4,5 % H, 30,3 % N. N(TR: 1,05/t, CH3/, 3,45/m, CH2/, 4,31/t, OH/, 4,49/d, 2H, CH2N/, 6,28/s, 1H, furylmethyl-3H/, 6,37/dd, 1H, furyl-methyl-4H/, 6,56/dd, 1H, furyl-4H/, 7,05/d, 1H, furyl-3H/,7,54/s, 1H, furylmethyl-5H/, 7,85/br s, 2H, furyl-5H + NH/a 8,18/br, 2H, NH,,/. m/e 297 /^/. Příklad 37 /S/-7-amlno-5-/álfa-methylbenzylamíno7~2-/2-furyl/-/1 ,2,47trlazolo/T,5-a7/í,3,57triazln Jako pevná látka /krys-talovaná z toluenu/, teplota tání 136-140 °C. ÍTiikroanalýza: pro ^ΝγΟ.0,3CyHg vypočteno 62,3 % C, 5,0 % H, 28,1 % N, nalezeno 62,1 % C, 5,1 % H, 28,3 % N. NÍTR:1,44/d, 3H, CH3/, 2,29/s, Ph.CH3/*, 5,18/t, 1H, CHN/,6,65/dd, 1H, furyl-4H/ , 7,03/d, 1H, furyl-3H/, 7,1-7,5/komp-lex, 5H, fenyl/, 7,83/s, 1H, furyl-5H/, 7,94/d, 1H, NH/ a Ív7:>;í/]V>f:?,/^.^^V/^^-vtv/.l.-./C.··.-,.··Á)'>/.·ν'·/·>.'?* ťVóxůVfz, '.„Sí<}*v.’:'^j';<> ÍWV^XWry,·.·.· - 52 - θ,09 /s, 2H, NH2/.m/e 322 /ÍTi+H/+. Příklad 33 7-amino-5-isobutylamino-2-/2-furyl/-/T,2, 47triazolo-/1 ,5-a7/T,3,57triazln Jako pevná látka /krystalovaná z ethyl-acetátu/, teplota tání 244-245 °C. ÍYiikraanalýza: pro 0^2^15^^0 vypočteno 52,7 % C, 5,5 % H, 35,9 % N, naleze-no 52,9 % C, 5,5 % H, 35,1 % N.
NfYlR: 0,89/d, 5H, CHy, 1 ,88/m, 1H, CH/CH^/, 3,09/t, 2H, CH2N/, 6,55/dd, 1H, furyl-4H/, 7,03/d, 1H, fůry1-3H/,7,43/t, 1H, furyl-5H/ a 8,03/br s, 2H, NHL·,/. m/e 274 /!Yi+H/+.
Příklad 39 7-amino-5-dimethylamino-2-/2-furyl/-/T,2,47triazolo-/T,5-a7/T,3,57triazin Jako pevná látka /krystalovaná z 2--propanolu/, teplota tání } 298 °C. ÍYiikroanalýza: pro C^qH^N^O vypočteno 49,0 % C, 4,5 % H, 40,0 % N, naleze-no 49,4 % C, 4,1 % H, 39,9 % N. NÍYiR: 3,13/s, 6H, CH3/, 6,65/dd, 1H, furyl-4H/, 7,03/d, 1H, furyl-3H/, 7,8/s, 1H, furyl-5H/ a 8,22/br s, 2H, nr2/. m/e 246 /ÍYi+H/+. Příklad 40 7-amin'o-5-/2-dimethylamlnoethyl/amlno-2-/2-f uryl/- - 53 - /1 ,2 ,47triazolo/T,5-a7/T,3,57tríazín jako bezbarvé hranolky,teplota tání 233-235 °C. (TÍíkroanalýza: pro C^2^-|5NgO vypočteno 50,0 % C, 5,6 % H, 36,9 % N, naleze-no 50,3 % C, 5,8 % H, 38,7 % N. NÍTR: 2,20/s, 6H, N/CH3/2/, 3,48/m, CW2CH2NH/, 5,66/dd, 1H, furyl-4H/, 7,04/d, 1H, furyl-3H/, 7,20/br, 1H, NH/, 7,85/s, 1H, furyl-5H/ a 3,03/br, 2H, NH2/. Příklady 41 až 44
Podobným postupem Jako v příkladu 2 byly s použitím pří-slušného thlolu získány tyto sloučeniny: Příklad 41 7-amíno-5-cyklopentylthio-2-/2-furyl/-/T,2,47triazolo-/1 ,5-a7/1,3,57triazin Jako pevná látka /krystalovaná z metha-nolu/, teplota tání 213-214 °C. ÍTikroanalýza: pro C^gH^NgSO vypočteno 51,7 % C, 4,6 % H, 27,8 % N, naleze-,no 51,9 % C, 4,4 % H, 28,1 % N. NTTR: 1,63/m, 6H, CH.CH2CH2.CH/, 2,21/m, 2H, CH/, 3,98/m, 1H, CH-S/, 6,70/dd, 1K, furyl-4H/, 7,16/dd, 1H, furyl-3H/,7,90/m, 1H, furyl-5H/ a 8,80/br d, 2H, NH2/. m/e 302 /ÍT+ /. Přiklad 42 ÍTethyl-5-/7-amino-2-/2-f uryl/-/! ,2,47trlazolo/T ,5-a7-/Ϊ ,3 ,§7triazin/thioacetát Jako pevná látka /krystalovanáz methanolu/, teplota tání 265-267 °C /rozklad/. ÍTikroanalýza: - 54 - pro C11H1QN6S03 vypočtena 43,1 % C, 3,3 % H, 27,4 % N, nale- zeno 43,2 % C, 3,3 % H, 27,5 % N. | NTCR: 3,69/s, 3H, CH3/, 4,06/s, 2H, CH2S/, 6,71/dd, 1H, | furyl-4H/, 7,1-8/d, 1H, fůry1-3H/, 7,92/m, 1H, furyl-5H/ a jj 8,92/br s, 2H, NH-,/. |
m/e 302 /(Γ+ /. I Příklad 43 | ' δ 7-amlno-2-/2-f uryl/-5-/2-f uryl/methylthio-/T ,2 ,47tria-zolo/T,5-a7/1,3,57triazin Jako pevná látka /krystalovanáz methanolu/, teplota tání 246-247 °C. ; V: ÍYiikroanalýza: pro C.j3H^oN6O2S vypočteno 49,7 % C, 3,2 % H, 26,7 % N, nale- § zeno 49,9 % C, 3,1 % H, 26,3 % N. NÍYiR: 4,46/s, 2H, CH2.S/, 6,39/m, 2H, furylmethyl 3H+4H/,
6,70/dd, 1H, furyl-4H/, 7,17/d, 1H, furyl-3H/, 7,55/s, 1H, J furylmethyl-5H/, 7,90/s, 1H, furyl-5H/ a 8,90/br d, 2H, NH2/. m/e 314 /ÍYi+/. ?
I Příklad 44 ' í ·/ 7-amino-5-benzylthio-2-/2-furyl/-/T,2,47triazolo/T,5-a7-/1,315?tziazín Jako pe\né látka /krystalovaná z ethanolu/,teplota tání 273-275 °C. ÍYiikroanalýza : pro C.cH.^NcOS vypočtena 55,5 % C, 3,7 % H, 25,9 % N, nale- zeno SS.eVc, 3,6% H, 25,9% N. ' ? NÍT.R: 4,41/s, 2H, CH2S/, 6,70/dd, 1H, furyl-4H/, 7,13/d, 1H, furyl-3H/, 7,2-7,6/komplex, 5H, fenyl-H/, 7,91/m, 1H, furyl-5H/ a 3,81/br d, 2H, NH2/. m/e 291 , 324 /ÍY1+ /. ' '-. '' ι.< ·," ‘·Γ^·ί„ί, ·1Λ\, „ ,i JUÍ - 55 - Příklady 45 a? 47
Podobným postupem Jako v části 2 příkladu 1 byly zís-kány tyto sloučeniny: Příklad 45 7-amino-2-/3-f uryl/-5-methylthlo-/I,2,4711-182010/1,5-a7-/T,3,57triazin Jako pevná látka /krystalovaná z methanolu/,teplota tání 279-281 °C. ffiikroanalýza: pro CgHgNgOS vypočteno 43,5 % C, 3,2 % H, 33,9 % N, nalezeno 43,1 % C, 3,3 % H, 33,7 % N. NIYIR: 2,50/s, SCHg/, 6,93/d, 1H, furyl-4H/, 7,83/t, 1H,furyl-5H/, 8,30/d, 1K, 2-furyl-H/ a 8,74/br d, 2H, NHg/. Příklad 46 7-amino-2-/5-chlor-2-furyl/-5-methylthio-/Ť,2,47triazo-lo/T,5-a7/T,3,57triazin Jako pevná látka /krystalizovanáz ethanolu/, teplota tání 273-275 °C. NIYiR: 2,50/s, 3H, SCHg/, 6 ,73/d , 1H, furyl-4H/, 7,23/d,1H, furyl-3H/, 8,86/br d, 2H, NH2/. Příklad 47 7-amlno-2-/5-methyl-2-furyl/-5-methylthio-/1,2,47triazo-lo/ϊ,5-a7/T,3,57triazin Jako pevná látka /krystalovaná z e-thanolu/, teplota tání 266-268 °C. ITikroanalýza: pťo C^gH^gNgOS vypočteno 45,8 % C, 3,8 % H, 32,1 % Nenale-zeno 46,2 % C, 3,6 % H, 32,1 % N. NÍTR: 2,38/s, 3H, CHg/, 2,50/s, SCHg/, 6,31/d, 1H, furyl- -4H/, 7,04/d, 1H, furyl-3H/ a 8,80/d, 2H, NH2/. - 56 - m/e 263 /ΓΓ,+ΗΖ . Příklady 43 až 51
Podobným - postupem Jako v příkladu 1 byly s použitím pří-slušného methylthloderivátu a -fenolu získány tyto sloučeninyvzorce I: Příklad 48 7-amino-2-/3-furyl/-5-fenoxy-/T ,2,47triazolo/1t5-a7-/T,3,57triazin Jako pevná látka /krystalovaná z methanolu/,teplota tání 286-287 °C /rozklad/.
[Ylikroanalýza: pro vypočtena 57,1 % C, 3,4 % H, 28,5 % N, nale- zeno 57,5 % C, 3,3 % H, 28,6 % N. NÍYIR: 6,91/m, 1H, furyl-4H/, 7,25/m, 3H, fenyl o- + p-H/,7,B3/t, 1H, furyl-5H/,' 8,27/s, 1H, furyl-2H/ a 8,86/d, 2H, nh2/. m/e 294 /ÍY!/+. Příklad 49 7-amino-2-/5-chlor-2-furyl/-5-/2-f luorf enoxy/-/1 ,2,47-triazolo/ϊ,5-a7/1*,3,57trlazin Jako pevná látka /krystalovanáz ethanolu/, teplota tání 286-288 °C. (Ylikroanalýza: pro CuHgClFN6O2 vypočteno 48,5 % C, 2,3 % H, 24,2 % N, nale-zeno 48,5 % C, 2,2 % H, 24,1 % N.
NffR: 6,72/d, 1H, furyl-4H/, 7,1B/d, 1H, furyl-3H/, 7,2--7,5/komplex, 4H, fenyl/ a 9,08/br s, 2H, ΝΗρ/. m/e 346 /(Tl/+. 57 Příklad 50 7-amlno-2-/5-methyl-2-furyl/-5-řenoxy-/1 ,2 ,47triazolo-/T ,5-a?/T,3,57triazin Jako pevná látka /krystalovaná z etha-nolu/, teplota tání 227-228 °C. lYIikroanalýza: pro C^H^2NgO2«O vypočteno 58,0 % C, 4,5 % H, 25,4 % N, nalezeno 57,8 % C, 4,3 % H, 25,3 % N. NÍYR: 2,38/s, 3H, CHg/, 6,31/d, 1H, furyl-4H/, 7,00/d, 1H, furyl-3H/, 7 ,25/komplex, 3H, fenyl o- + p-H/, 7,45/t, 2H,fenyl m-H/, 8,94/br d, 2H, NH^/. Příklad 51 7-amino-5-/2-methoxyethoxy/-2-/5-methyl-2-furyl/-/T,2,47-třiazolo/T,5-a7/1,3,57triazin Jako pevná látka /krystalovanáz ethanolu/, teplota tání 220-222 °C. ÍTikroanalýza: pro f-12^14^6^3 vyP°čteno 49,6 % C, 4,8 % H, 29,0 % N, nale-zeno 50,0 % G, 4,6 % H, 29,0 % N. NÍTR: 2,37/s, 3H, CHg/, 3,30/s, CH3/, 3,65/t, 2H, CH20CH3/,4,41/t, 2H, CH2CH20/, 6,30/m, 1H, furyl-4H/, 7,01/d, 1H, fu~ryl-3H/ a 8,75/br d, 2H, NH2/. m/e 291 /IYI+H/+. Příklady 52 až 54
Podobným postupem Jako v příkladu 3 byly z příslušnéhomethylthioderlvátu a aminu získány tyto sloučeniny vzorce I: Příklad 52 7-amino-5-cyklohexylamino-2-/3-furyl/-/1 ,2, 47,trlazolo- - 58 - /ϊ,5-a7/í,3,57trlazin Jako pevná látka /krystalovaná z me-thanolu/, teplota tání 254-256 °C /rozklad/. ÍTlkroanalýza: pro C^H^yNyO vypočteno 56,2 % C, 5,7 % H, 32,8 % N, naleze-no 55,4 % C, 5,7 % H, 32,8 % N. NIY.R: 1 ,0-1 ,4/komplex, 5H, CH2/, 1 ,5-2,0/komplex, SH,CH2/, 3,74/br s, 1H, CHN/, 6,88/m, 1H, furyl-4H/, 7,2-7,4/komplex ta d rotameru, 1H, CHNH/, 7,81/t, 1H, furyl-5H/,7,95/br s, 2H, NH2/ a 8,22/s, 1H, furyl-2H/. m/e 299 /ffi/+. Příklad 53 7-amina-2-/5-chlor-2-furyl/-5-cyklohexylamino-/T,2,47-triazolo/T ,5-a7/l” ,3,57trlazln Jako pevná látka /krystalovanáz ethanolu/, teplota tání ^>300 aC. (Yikroanalýza: pro C14H1SC1N7O.Q,2C2H5OH vypočteno 50,5 % C, 4,9 % H, 23,6% N, nalezena 50,9 % C, 4,6 % H, 28,4 % N. NIYR: 1 ,1-1,9/komplex, 10H, CH2/, 3,74/br s, 1H, CHN/,6,68/d, 1H, furyl-4H/, 7,09/d, 1H, furyl-3H/, 7,32/komplex,JH, NH/ a 8,06/s, 2H, NHg/· m/e 333 /fT./+. Příklad 54 7-amino-2-/5-methyl-2-furyl/-5-propylamino-/!,2,$7tri-azolo/T,5-a7/T,3,57triazin Jako pevná látka /krystalovanáz éthanolu/, teplota tání 230-231 °C. ÍTlkroanalýza: pro C^H^gNyQ vypočteno 52,7 % C, 5,5 % H, 35,9 % N, naleze-no 53,1 % C, 5,5 % H, 35,8 % N. NÍY.R: 0,89/t, 3H, CH3/, 1 ,52/m, 2H, CHy, 2,36/s, 3H,
' i ·,.'ί»Λ"ΟΑ -.-/.1-:. «‘i*!.· j4.·';!·. λ'ϊ· - 59 - CH3/, 3,20/m, 2H, CH2N/, 6,25/m, 1H, furyl-4H/, 6,91/d, 1H,furyl-3H/, 7,35/br s, 1Η, NH/ a 0,01 /br s, 2H, Nl·^/. Příklady 55 až 53
Podobným postupem Jako v příkladu 2 byly s použitímpříslušného methylthioderivátu a thiofenolu připraveny tytosloučeniny vzorce I: Příklad 55 7-amino-2-/3-furyl/-5-fenylthio-/T,2,47triazolo/T,5-a7-/1,3,57triazin Jako pevná látka /krystalovaná z methanolu/,teplota tání 297-298 °C /rozklad/. ffíikronalaýza: pro C14H1QN6OS.O,05CH3OH vypočteno 54,1 % C, 3,3 % H, 26,95% N, nalezeno 54,2 % C, 3,1 % H, 26,6 % N.
NfTR: 6,91/d, 1H, furyl-4H/, 7,47-7,66/komplex, 5H, fenyl/,7,33/t, 1H, furyl-5H/, 8,27/s, 1H, furyl-2H/ a 8,83/br d, 2H, NH2/. m/e 311 /(Tí+H/+. Příklad 56 7-amino-5-/4-fluorfenylthio/-2-/3-furyl/-/T,2 ý47triazo-lo/T,5-a7/T,3,57triazin Jako pevná látka /krystalovaná z e-thanolu/,'teplota tni 314-315 °C /rozklad/. ITlikroanalýza: pro C^H^gFNgOS vypočteno 51,2 % C, 2,7 % H, 25,6 % N, nale-zeno 51,5 % C, 2,0 % H, 25,4 % N.
NflflR: 6,90/d, 1H, furyl-4H/, 7,32/t, 2H, fenyl/, 6,67/m, 2H, fenyl/, 7,81/t, 1H, furyl-5H/, 8,26/s, 1H, furyl-2H/ a8,83/br d, 2H, NH2/. m/e 328 /ΡΓ,/+. i - 60 - Příklad 57 7-amlno-5-cyklopentylthio-2-/3-furyl/-/^,2,47 tríazolo-/T,5-a7/T ,3,57tri-azin Jako pevná látka /krystalovaná z metha-nolu/, teplota tání 260-251 °C.
[Yiikroanalýza: pro C^H^NgOS vypočteno 51,7 % C, 4,6 % H, 27,3 % N, nale-zeno 52,0 % C, 4,8 % H, 20,2 % N. NIYiR: 1 ,5-1 ,80/komplex , 6H, CH^*/ , 2,21/m, 2H, CH2SCH2/,3,98/m, 1H, CHS/, 5,96/d, 1H, furyl-4H/, 7,35/t, 1H, furyl--5H/, 0,32/s, 1H, furyl-2H/ a 8,72/br d, 2H, NH2/. m/e /(Y-+H/+. Příklad 58 7-amino-2-/5-chlor-2-furyl/-5~fenylthlo-/1,2,47triazo-/T,5-a7/T,3,57trlazín Jako pevná ltáka /krystalovaná z etha-nolu/, teplota tání "7 300 °C. (Yiikroanalýza: pro C14HgClNgOS vypočteno 48,7 % C, 2,6 % H, 24,4 % Nenale-zeno 48,6 % C, 2,4 % H, 24,2 % N. NIYIR: 6,72/d, 1H, furyl-4H/, 7,18/d, 1H, furyl-3H/, 7,51/komplex, 3H, fenyl o+p-H/, 7,64/komplex, 2H, fenyl m-H/ a9,04/br d, 2H, NH2/. m/e 345 /(T+H/+. Příklad 59
Podobným postupem Jako v části 2 příkladu 1 byl získán7-amino-5~methylthio-2-/2-thienyl/-/T,2,47triazolo/T,5-a7-/1,3,57triazin Jako pevná látka /krystalovaná z methanolu/,teplota tání 263-255 °C /rozklad/.
(Yiikroanalýza: - 61 - pro CgHgNg52.Q,6CHgOH vypočteno 40,3 % C, 3,7 % H, 29,8 % N,nalezeno 40,7 % C, 3,7 % H, 29,5 % N.
Nim: 2,51/s, CHg/, 3,19/s, CHgUH/, 7,23/dd, 1H, thlenyl-44/, 7,77/komplex, 2H, thlenyl-34+54/, 3,77/ b.r d, 24, NH^,/. m/e 264 /ΙΓ+ /. Příklady 60 až 61
Podobným postupem Jako v příkladu 1 byly s použitímpříslušného methylthioderlvátu a fenolu získány tyto slouče-niny vzorce I: Příklad 60 7-amino-5-fenoxy-2-/2-thleny1/-/Ϊ,2,47triazolo/T,5 -a7-/1 ,3,57triazdLn Jako pevná látka, teplota tání 235-287 °l popřekrystalování z ethanolu.
Wikroanalýza: pro C^H^gNgOS vypočteno 54,2 % C, 3,2 % H, 25,3 % N, nale-zeno 54,4 % C, 3,2 % 4, 26,5 % N. MTR: 7,25/komplex, 4H, fenyl+thlenyl-44/, 7,45/t, 2H,fenyl/, 7,77/komplex, 24, thlenyl-34+54/ a 3,9/br d, 24, N^/ m/e 310 /IT+ / . Příklad 61 7-amino-5-/2-methoxyfenoxy/-2-/2-thlenyl/-/T,2,47tria-zolo/1 ,5-a7/T ,3,57triaz-in Jako pevná látka, teplota tání257-259 °C po překrystalování z ethanolu. fr.ikroanalýza: pro C-j vypočteno 53,0 % C, 3,5 % H, 24,7 % N, nale- zeno 52,9 % L, 3,3 % 4, 24,6 % N. N(T,R: 3,74/s, 34, CHgO/, 6,99/m, 14, thienyl-44/, 7,1- - 62 - -7,3/komplex, 4H, fenyl/, 7,74/m, 2H, thieny1-3H+5H/ a B,01/br d, 2H, NH2/. m/e 341 /ΠΓ,+Η/+. Příklady 62 až 63
Podobným postupem Jako v příkladu 3 byly s použitímpříslušného methylthioderivštu a amlnosloučenlny získány ty-to sloučeniny vzorce I: Příklad 62 7-amina-5-cyklohexylamino- 2-/2-thienyl/-/7,2,47tri azo-lo/T ,5-a7/T,3,57triazln Jako pevná látka, teplota tání 289--291 °C. finikroanalýza: pro C14H17N7S.Q,25H20 vypočteno 52,5 % C, 5,5 % H, 30,6 % N,nalezeno 52,5 % C, 5,3 % H, 30,4 % N. NITiR: 1 ,0-2,0/komplex, 10H, CH2/, 3,73/br s, 1H, CHN/,7,21/dd, 1H, thieny1-4H/, 7,26/m, 1H, NH/, 7,72/m, 2H, thie-ny 1-3H,5H/ a 7,99/br s, 2H, NH2/. m/e 316 /m+ht/ Příklad 63 7-amlno-5-propylamlno-2-/2-thieny1/-/T,2,47trlazolo-/1,5-a7/1,3,57triazin Jako pevná látka, teplota tání 225-6°C, po pfekrystalování z ethanolu. ÍTlkroanalýza: pro C11H13N7S.O,1C2H5OH vypočteno 40,1 % C, 4,9 % H, 35,1 %N, nalezeno 40,5 % Č, 4,7 % H, 35,5 % N. NÍTR: 0,39/t, 3H, CH3/, 1 ,54/m, 2H, CH2/, 3,24/m, 2H,CH2N/, 7,13/dd, 1H, thienyl-4H/, 7,40/t, 1H, NH/, 7,70/m, 2H, thlenyl-3H,5H/ a 7,99/br s, 2H, NH2/. 1* 63 - m/e 276 /ίΓ,+Η/+. Příklad 64
Podobným postupem Jako v příkladu 2 byl z 7-amino-5-me-thylthio-2-/2-thienyl/-/1 ,2,47triazolo/T,5-a7/T,3,57triazinus použitím thiofenolu získán 7-amino-5-fenylthlo-2-/2-thle-nyl/-/T,2,47triazolo/T,5-a7/í,3,57triazin Jeko pevná látka,teplota tání ^>300 °C /rozklad/. (Tiikroanalýza: přo C-|4^oNgS2 vypočteno 51,5 % C, 3,1 % H, 25,3 % N, nale-zeno 51,9 % C, 3,1 % 4, 25,6 % N.
NfTR: 7,20/dd, 14, thienyl-44/, 7 ,4-7,8/komplex, 1H, fe-nyl-4, thienyl-34,54/ a 8,a3/d, 24, N42/.
Příklady 65 až 8Q
Podobným postupem Jako v příkladu 3 byly s použitímpříslušného aminu místo propyleminu získány tyto sloučeninyvzorce I: Příklad 65 7-arnino-2-/2-f ury 1/-5-/3-pyridylmethyl/amino/T ,2,47tri-azolo/í,5-a7/1,3,57triazin Jako bezbarvé hranolky /krystalo-vané z methanolu/, teplota tání 261-262 °C. (Tikroanalýza: pro vypočteno 54,5 % C, 3,9 % 4, 36,4 % N, naleze- no 54,7 % C, 3,8 % 4, 35,3 % N.
NfTR: 4,5/d, 24, CH2/, 6,5/q, 14, fůry1-44/, 7,0/s·, 14,furyl-34/, 7,3/komplex, 14, pyridyl-54/, 7,75/d, 14, pyri- dyl-44/, 7,35/s, 14, furyl-54/, 8,0/br s, 14, NH/, 8,2/ br d,24, NR?/, 3,45/d, 14, pyrldyl-54/, 8,55/s, 14, pyridyl-24/. m/e 309 /IT+4/+. - 64 - Příklad 66 7-amlno-2-/2-furyl/-5-n-pentylamino-/T,2,47triazolo-/T ,5-a7/T,3,57triazin Jako bezbarvé hranolky /krystalovanéz ethanolu/, teplota tání 219-220 °C. fnlkroanalýza: pro C^gH^yNyO vypočteno 54,3 % C, 6,0 % H, 34,1 % N, naleze-no 54,6 % C, 6,1 % H, 33,9 % N. NÍÍ.R: 0,9/t, 3H, CH-g/ , 1 ,2-1,4/komplex, 4H, CH2CH2/, 1 ,55/komplex, 2H, CH2CH2N/, 3,2/t, 2H, CH2N/, 6,65/q, 1H,furyl-4H/, 7,05/d, 1H, furyl-3H/, 7,3-7,5/komplex, 1H, NH/, 7,35/q, 1H, furyl-5H/, 7,9-8,4/ br d, 2H, ΝΗρ/. m/e 287 /IY!+ /. Příklad 67 7-amíno-5-cyklopropylmethylamino-2-/2-furyl/-/T,2,47-trlazolo/T,5-a7/T ,3,57triazln Jako bezbarvé hranolky /krys-talované ze směsi toluen-ethylacetát/, teplota tání 188-191 °c. .. ' ;
Hikroanalýza: pro ^--,2^13^7^ vypočteno 53,1 % C, 4,8 % H, 36,2 % N, naleze- no 53,5 % C, 5,0 % H, 36,5 % N. NÍY!R : 0,1-0,5/komplex , 4H, cyklopropyl-CH2/, 1,1/komplex, 1H, CH/, 3,15/t, 3H, CH2N/, 6,65/q, 1H, furyl-4H/, 7,05/d, 1H, furyl-3H/, 7,4-7,6/komplex, 1H, NH/, 7,85/d, 1H, furyl--5H/, 8,0-8,5/br d, 2H, NH2/. m/e 272 /m+H/+. ·: Λ, Příklad 58 /R/-7-amino-2-/2-furyl-7-/álfa-methylabenzylamino7-,2,47trlazolo/1,3,57triazin Jako bezbarvý mikrokrystallcký prášek /krystalovaný z tolueni/, teplota tání v rozmezí.
- 55 - fHkroanalýza: pro C15H15N70.0,33C7Hg vypočteno 62,5 % C, 5,1 % H, 27,9 % Nnalezeno 62,5 % C, 5,1 % H, 27,9 % N.
NfTR: 1,5/d, 3H, CH^/, 2,3/s, ekvivalent 1H, CHg toluen/5,0-5,3/komplex, 1H, CH/, 6,65/q, 1H, furyl-4H/, 7,05/d, 1H,furyl-3H/, 7,1-7,5/komplex, 5H, fenyl-H + toluen/, 7,65/d,1H, f ryl-5H/, 7,9-g ^/komplex, 3H, NH + NH-·,/· m/e 322 /íW+: Příklad 69 7-amino-5-/2-/4-chlorfenyl/ethylamlno7-2-/2-furyl -/Ϊ ,2 j^/triazolo,/? ,5-a/^T ,3 ,5/triazin Jako světle žluté hra-nolky /krystalované z ethanolu/, teplota tání 259-251 °C.ÍYiikroanalýza: pro C^gH^N7C10 vypočteno 54,0 % C, 3,9 % H, 27,6 % N, na-lezeno 54,3 % C, 3,3 % H, 27,5 % N.
NffiR: 2,85/t, 2H, CH2Ar/, 3,5/m, 2H, CH2N/, 6,65/q, 1H,furyl-4H/, 7,05/q, 1H, furyl-3H/, 7,2-7,4/komplex, 4H, fe-nyl-H/ , 7,4-7,6/komplex, 1H, NH/, 7,85/d, 1H, furyl-5H/, 8,0-3,5/br d, 2H, NH2/. m/e 356 /ΙΓ,+Η/+» Příklad 70 7-amino-2-/2-furyl/-5-/exo-2-norbornyl/amino-/T,2,47-triazola/T,5-a7/T,3 ,57triazin Jako bezbarvé hranolky /krys-talované z 2-propartí.u/, teplota tání 290-293 °C. IHkroanalýza: pro C^H^7N70.C2H70H vypočteno 53,3 % C, 6,7 % H, 26,4 % N,nalezeno 58,5 % C, 6,9 % H, 26,6 % N. NIY.R: 1,05/d, 6H, /CHg/2/, 1 ,1 -1 ,7/komplex, 3H, norbor- nyl-CH2/, 2,2/br s, 1H, norbornyl-CH/, 3,6-4,4/br d, 1H, VH/ - 66 - 3,8/m, 1H, CHOH/, 6,65/q, 1H, furyl-4H/, 7,05/d, 1H, furyl-3H/,7,2-7,5/komplex, 1H, NH/, 7,85/d, 1H, furyl-5H/, 7,9-8,4/brd, 2H, NH2/. m/e 312 /M+H/+. Příklad 71 7-amino-2-/2-furyl/-5-/S-/2-methoxyfenyl/ethylamlno7-/T ,2,47trlazolo/T,5-a7/T,3,57tríazin Jako bezbarvé hranolky/krystalované z ethanolu/, teplota tání 189-190 °C. (Tikroanalýza: pro Ο^γΗ^γΝγΟ2 vypočteno 58,1 % C, 4,9 % N, 27,9 % N, nale-zeno 58,3 % C, 5,0 % H, 28,3 % N. NITR: 2,8/t, 2H, ArCHC,/, 3,45/t, 2H, CH2N/, 3,8/s, 3H.CH^O/, 6,7/q, 1H, furyl-4H/, 5,8-7,0/komplex, 2H, ArH/, 7,05/q, 1H, furyl-3H/, 7,1-7,3/komplex, 2H, ArH/, 7,3-7,5/br t, 1H, NH/, 7,85/d, 1H, furyl-5H/, 8,0_8,4/br d, 2H, NH2/. m/e 352 /(T+H/+: Příklad 72 7-amino-5-/2-fluorbenzyl/amino-2-/2-furyl/-/T,2,47tria-zolo/1,5-a7/T,3,57triázin Jako světle žluté hranolky /krys-talované z ethanolu/, teplota tání 244-246 °C. fTíkroanalýza: pro C^H^FNyO vypočteno 55,4 % C, 3,7 % H, 30,1 % N, nale-zeno 55,5 % C, 3,6 % H, 30,1 % N. NITR: 4,5/d, 2H, CH2/6 ,65/q, 1H, furyl-4H/, 7,0-7,5/komplex, 5H, ArH + furyl-3H/, 7,85/d, 1H, furyl-5H/, 7,9/br t, 1H, NH/,. 8,0-3,4/br s, 1H, NH2/. m/e 326 /(Yl+H/+.
MM 1» - 57 - Příklad 73 7-amino-2-/2-furyl/-5-/3~methoxybenzyl/amino-/T,2,47-triazolo/T,5-a7/T,3,57trlazln Jako světle žluté hranolky/krystalované z ethylacetátu/, teplota tání 194-196 °C. lYlikroanalýza: pro ^15^15^7^2 vyP°čteno 57,0 % C, 4,4 % H, 29,1 % N, nale-zeno 57,3 % C, 4,3 % H, 29,2 % N. NIYiR: 3,75/s, 3H, CHy, 4,5/d, 2H, CH?/, 6,65/q, 1H,furyl-4H/, 6,8/komplex, 1H, fenyl-4H/, 6,9/komplex, 2H, fe-nyl-2H a 6H/, 7,05/d, 1H, furyl-3H/, 7,2/t, 1H, fenyl-5H/,7,85/d, 1H, furyl-5H/, 7,85-3,05/komplex, 1H, NH/, 8,0-8,5/br d, 2H, NH,·,/. m/e 333 /ÍT+H/+. Příklad 74 7-amino-2-/2-fury1/-5-/3,4-methylendloxybenzyl/amino-/T,2,47triazol/T,5-a7/T,3,57triazin, světle žluté hranolky/krystalované z ethanolu/, teplota tání 217-219 °C /rozklad/. ÍTikroanalýza: pro vypočteno 54,7 % C, 3,7 % H, 27,9 % N, nale- zeno 55,0 % C, 3,5 % H, 28,0 % N. NTPR: 4,4/d, 2H, CHy, 5,95/s, 2H, OCH^O/, 6,65/q, 1H,furyl-4H/, 6,7-5,9/komptex, 3H, fenyl-H/, 7,05/d, 1H, furyl--3H/, 7,85/d, 1H, furyl-5H/ , 7,85-8,05/komplex , 1H, NH/,8,05-3,5/br d, 2H, NHL,/. m/e 352 /fí;+H/+. Příklad 75 7-amino-5-/2-/4-/2-terc.butoxykarbonylethyl/fenyl7-ethylamlno7-2-/2-furyl/-/T ,2 ,47triazolo-/T,5-a7/T,3,57tria-zin Jako bezbarvé hranolky /krystalované z 2-propanolu/„ - 68 - teplota tání 1.97-199 °C. IHkroanalýza: pro ^23^27^7^3 vyPo^teno 61,5 % C, 6,1 % H, 21,8 % N, nale-zeno 61,4 % C, 6,2 % H, 21,8 % N. NITR: 1 ,35/s, 3H, /CH3/3/, 2,5/t, 2H, CH2CO/, 2,7-2,9/komolex, 4H, C^-Ar-CH^/, 3,5/q, 2H, ΟΗ,,Ν/, 5,65/q, 1H, fů-ry 1-4H/, 7,05/q, 1H, furyl-3H/, 7,15/q, 4H, fenyl-H/, 7,4--7,6/komplex, 1H, NH/ , 7,85/d, 1H, furyl-5H/, 3,0-8,4/br d,2H, NH2/. m/e 450 /ΓΠ+Η/+.
Potřebný 2-/4-/2-terc.butoxykarbonylethyl/fenyl7ethyl-amin byl připraven podle Journal of ITedicinal Chemistry,1990, 33, 1919-1924. Příklad 76 7-amino-2-/2-furyl/-5-/5-/4-hydroxyfenylacetamido/-ethyl7amino/í,2,47triazolo/1,5-a7/1,3 ,57triazin Jako bezbar-vé hranolky /krystalované z ethanolu/, teplota tání 242-245°C /rozklad/. ÍTikroanalýza: pro CiaH.QNaOq vyoočténo 54,8 % C, 4,6 % H, 28,4 % N, nale-zeno 4,9 % H, 28,8% N. NÍTR: 3,1-3,5/komplex, 6H, 3CH2/, 6,65/komplex, 3H, fe-nyl-H + furyl-4H/, 7,05/komplex, 3H, fenyl H + furyl-3H/,7,3-7,5/ br t, 1H, NH/, 7,85 /q, 1H, furyl-5H/, 7,95úbr t,1H, NH/, 8,0-8,5/br d, 2H, NH2/, 9,15/br s, 1H, OH/. mPe 395 /ΙΪ1+Η/*. Výchozí amin byl připraven takto:
Roztok 18 g ethy1-4-hydroxyfenylacetátu v 50 ml 1,2-di- aminoethanu byl ořeš noc zahříván k refluxu. Pak bylo ve va-
*ί ·' V - 69 - kuu odstraněna rozpouštědla a zbytek byl trlturován s acetonitrilem, čímž se získalo 12,4 g pevné látky. Překrystalová-ním ze směsi 1 objemového dílu acetonitrllu a 1 objemovéhodílu ethanolu se získal 2-aminoethyl-/4-hydroxyfenyl/aceta-mid Jako bezbarvé krystaly o teplotě tání 168-170 °C, kterébyly podle TLC v podstatě čisté a byly použity bez dalšícharakterizace. Příklad 77 7-amino-2-/2-furyl/-5-/3--fenyl-2-trans-propenyl/amino-/1 ,2,471riazolo/.1 ,5—a7/Ϊ",3,571riazin Jako světle žluté hra-nolky /krystalované z 2-prooanolu/, teplota tání 184-187 °C,po opětném ztuhnutí pak teplota tání 218-220 °C. (Tikroanalýza: pro vypočteno 61,2 % C, 4,5 % H, 29,4 % N, naleze- no 61 ,2 % C, 61 ,1 % C, 4,2, 4,3 % H, 29,3, 29,3 % N. NÍTR: 4,3/br s, 2H, CH2/, 6,2-5,4/d z t, 1H, CHCH2/, 6,5/d, 1H, CHAr/, 5,55/q, 1H, furyl-4H/, 7,05/d, 1H, furyl-3H/,7,2-7,5/komplex, 5H, fenyl H/, 7,6-7,8/komplex, 1H, NH/, 7,85/q, 1H, furyl-5H/, 8,0-3,6/br d, 2H, NH2/. m/e 334 /(Yl+H/+. Příklad 78 7-amino-2-/?-furyl/-5-/2-methoxyethyl/amino-/T,2,47-triazolo/ΐ,5-a7/1,3,57triazin Jako světle žluté hranolky/krystalované z ethanolu/, teplota tání 198-200 °C. ÍTlkroanalýza: pro C..H1QN70o vypočteno 48,0 % C, 4,8 % H, 35,6 % N, nale-zena la.IVc" 4,9 % H, 35,2 % N. NITR: 3g.25/s, 3H, CH-gO/, 3,45/s, 4H, CH2CH2/, 6,65/q, 1H, ^uryl-4H/, 7,05/d, 1H, furyl-3H/, 7,3-7,5/br d, 1H, NH/, - 70 -
7,8/q, 1H, furyl-5H/, 8,0-8,4/br d, 2H, NH2/.m/e 276 /m+H/+. Příklad 79 7-amino-5-cyklopentylamino-2-/2~furyl/-/T,2,47triazolo-/Ϊ,5-a//T,3,5/trlazin Jako bezbarvé hranolky /krystalovanéz ethanolu/, teplota tání 151-154 °C. (Yiikroanalýza: pro C^H^NyO vypočteno 54,7 % C, 5,3 % H, 34,4 % N, naleze-no 55,1 % C, 5,4 % H, 34,1 % N. NIY.R: 1,4-2,0/komplex, 3H, cvklopentvl-CH^/ , 4,1-4,3/komplex, 1H, CHN/, 6,65/q, 1H, furyl-4H/, 7,05/d, 1H, furyl--3H/, 7,3-7,5/komplex, 1H, NH/, 7,85/d, 1H, furyl-5H/, 7,9--8,4/br d, 2H, NHg/. m/e 286 /IYi+H/+. Příklad 80 7-amlno-5-/5-/4-terc.butoxykarbonylmethoxy/fenylethyl7-amino-2-/2-f uryl--/T ,2,47triazolo/1,5-a7/1,3,57triazin Jakoberbarvé křehké krystaly /krystalované zďhanolu/, teplotatání 199-200 °C. (Tikroanalýza: pro ^22^25^7¾ vyp°čteno 58,5 % C, 5,6 % H, 21,7 % N, nale-zeno 58,4 % C, 5,5 % H, 21,7 % N. NÍTP: 1,4/s, 9H, terc.butyl-H/, 2,8/t, 2H, ArCH2/, 3,45/komplex, 2H, CHgN/, 4,6/s, 2H, CH20/, 6,65/q, 1H, furyl-4H/,6,8/d, 2H, fenyl-H/, 7,05/d, 1H, furyl-3H/, 7,15/d, 2H, fe-nyl-H/, 7,3-7,5/komplex, 1H, NH/, 7,85/d, 1H, furyl-5H/,8,0-8,4/br d, 2H, NH,,/. m/e 452 /ÍY>H/+. β i:
OlSSgÉOSSSílOSííi^OBiliSSi&í’/'.1 #* > 71 -
Potřebný 2-/4-/2-terč.butoxykarbonylmethoxy/fenyl7-ethylamin Je možno připravit podle Journal of Tedicinal Che-mistry, 1990, 33, 1919-1924. Příklad: 31 2,74 g 4-/2-aminoethyl/fenolu bylo přidáno k míchanésuspenzi 1 ,4 g 7-amino-2-/2-furyl/-5-methyl^sulfonyl-/I,2,47-triazolo/T,5-a7/1,3,57triazinu ve 150 ml acetonitrilu a dálebylo mícháno přes noc. Pak bylo odpařeno rozpouštědlo azbytek byl čištěn chromatografií na 100 g siliky s elucí di-chlormethanem, obsahujícím 50 % objemových methanolu. Získa-ná pevná látka o hmotnosti 1,23 g byla překrystalována z e-thylacetátu na 7-amino-2-/2-furyl/-5-/3-/4-hydroxyfenyl/-ethyl7amino/T,2,47triazolo/T,5-a7/T,3,57triazin o teolotětání 225-227 °C. ÍTlkroanalýza: pro vyP°čteno 57,0 % C, 4,5 % H, 29,1 % N, nale- zeno 55,7 % C, 4,5 % H, 29,4 % N. NÍTR: 2,73/t, 2H, GH2Ar/, 3,41/t, 2H, NHCH?/, 5,55/komp-lex, 3H, 2-fenyl-H a furyl-A^/, 7,02/komplex, 3H, 2-fenyl-Ha furyl-3H/, 7,40/br t, 1H, -NH-/, 7,82/q, 1H, furyl-5H/,8,0-8,4/br d, 2H, NH^/ a 9,1/s, 1H, OH/. m/e 333 /ÍT+H/+. Příklad 82 1 g 7-amino-2-/2-furyl/-5-/3-/4-hydroxyfenyl/ethyl7-amino/T,2,47triazolo/T,5-a7/T,3,57triazinu, připraveného Ja-ko v příkladu 81, byl suspendován ve 20 ml dichlormethanu aza míchání bylo přidáno 20 ml kyseliny trifluoroctové. Přiteplotě místnosti bylo ořikapáno 0,4 ml pivaloylchloridu.
Směs byla 2 h míchána a.pak byl za vakua Odstraněn dichlorme-than a kyselina trifluoroctová. Zbytek byl čištěn chromato- - 72 - grafií na 100 g siliky s elucí dichlormethanem, obsahujícím5,0 % objemových methanolu. Získaných 1,2 g pevné látky bylopřekrystalováno z toluenu a nakonec z isooropylalkoholu /25ml/ a byl získán 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2-/4-pivaloyloxyfe-nyl/ethyl7amino-/T ,2 ,47triazolo/T,5-a7/’,3,57triazin Jakopevná látka o teplotě tání 203-210 °C. fflikroanalýza: pro C21H24N703.0,5C3H70H vypočteno 59,9 % C, 5,0 % H, 21,7% N, nalezeno 59,6 % C, 6,1 % H, 21,7 % N. NÍT.R: 1,05/d, cca 3H, /CH^CHOH/, 1,3/s, 9H, CH3C/,2,9/t, 2H, CH2, Ar/, 3,55/t, 2H, CH2N/, 3,30/heptet, cca0,5 H, /CH3/2CH0H/, 5,63/dd, 1H, furyl-4H/, 7,01 a 7,30vzorec A2B2, 4H, fenyl-H/, 7,08/d, 1H, furyl-3H/ a 7,82/d,1H, furyl-5H/. m/e 422 /fí.+H/+. Příklady 83 až 109
Podobným postuoem Jako v příkladu 1 byly s použitímpříslušného alkoholu místo fenolu získány tyto sloučeninyvzorce I: Příklad 83 7-amlno-2-/2-furyl/-5-/3methylfenoxy/-/T,2,47triazolo-/1 ,5-a7/1,3,57triazin Jako bílá pevná látka z isopropylalko-holu, teplota tání 221-223 °C. ITiikroanalýza: pro ^15^^2^6^2 vyp°čteno 58,4 % C, 3,9 % H, 27,3 % N, nale-zeno 58,5 % C, 3,9 % H, 27,4 % N. NITR: 2,35/s, 3H, ArCH^/, 6,63/dd, 1H, furyl-4H/, 7,0-—7,4/komplex, 5H, 4-fényl-H a furyl-3H/, 7,89/s, 1H, furyl--5H/ a 8,94/d, 2H, NHy. +Ů.' ΑίΛώ-'&,,.ι - 73 - m/e 309 /IY+H/+. Příklad 34 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2-methylpropyloxy/-/1,2,47tria-zolo/í,5-z7/J,3,57trlazln Jako bílá pevná látka z tpluenu,teplota tání 184-135 °C. mkroanalýza: pro ^12^14^6^2 vyP°čteno 52,5 % C, 5,1 % H, 30,5 % N, nale-zeno 52,9 % C, 5,2 % H, 30,3 % N. ΝΓΓ R: 0,99/d, 6H, CH3/, 2,05/m, 1H, CH/CH3/2/, 4,10/d, 2H, OCH2/, 6,63/dd, 1H, furyl-4H/, 7,11/d, 1H, furyl-3H/,7,89/d, 1H, fůry1-54/ a S,75/br s, 2H, NB2/. m/e 275 /ÍT+H/+. Příklad 35 7-amlno-2-/2-furyl/-5-/3-pyridyloxy/-/1,2,47triazolo-/T,5-a7/T,3,57triazin Jako bezbarvé krystaly /krystalovanéz ethanolu/, teplota tání 287-290 °C /rozklad/. (Tikroanalýza: pro C^3HgNyD2 vypočteno 52,8 % C, 3,1 % H, 33,2 % N, naleze-no 53,2 % C, 3,0 % H, 33,0 % N. ; NITR: 6,70/dd, 1H, furyl-4H/, 7,22/d, 1H, furyl-3H/,7,52/dd, 1H, oyrldyl-5H/, 7,75/d, 1H, pyrldyl-4H/, 7,92/s, 1H, furyl-5H/, 8,52/komplex, 2H, pyridyl-2H a pyridyl-6H/ a9,03/br s, 2H, NH2/. m/e 296 /ÍÍ,+B/+. Příklad 36 7-amino-2-/2-furyl/-5-/3-/T ,2,5-thiadiazolyloxy7-/1,2,47 trlazola/T,5-a7/T,3,57triazin Jako bílá pevná látka z etha- * - 74 - nolu, teolota tání 273-5 °C. ÍTlkroanalýza: pro C)QHgNgU2S vypočteno 33,7 % C, 2,0 % H, 37,1 % N, nale-zeno 39,8 % C, 1,9 % H, 36,9 % N. NITR: 6,70/dd, 1H, furyl-4H/, 7,16/d, 1H, furyl-3H/, 7,91/d, 1H, -Furyl-5H/, 8,85/s, 1H, thiadlazolyl-4H/ a 9,21/br s,2H, NH2/. m/e 303 /IT+H/+. Výchozí látku Je možno připravit podle Journal of Orqa-nic Chemistry, 32, 2828 /1957/. Příklad 87 7-amino-2-/2-furyl/-5-/3-trifluormethylfenoxy/-/T,2,47-triazolo/T,5-a7^T,3,5/triazln Jako krystalická pevná látkaz isopropylalkohlu, teplota tání 236-239 °C. ÍTlkroanalýza : pro --15^9^3^5^2 νΥΡθ^^ΘΠΟ 49,7 % C, 2,5 % H, 23,2 % N, nale-zeno 49,6 % C, 2,3 % H, 22,9 % N. NITR: 6,70/dd, 1H, fůry1-4H/, 7,13/d, 1H, furyl-3H/, 7,55-7 ,75/komplex, 4H, *enyl-H/, 7,91/s, 1H, furyl-5H/ a 9,03. /br s, 2H, NH2/. m/e 362 !T+. Příklad 88 7-amino-5-/3-chlorfenoxy/-2-/2-furyl/-/T,2,47trlazolo-/T,5-a7/T,3,57trlazin Jako bezbarvé Jehličky z ethylacetátu,teplota tání 224-226 °C. ÍTlkroanalýza: pra C14HgClN5O2 vypočteno 51,1 % C, 2,7 % H, 25,6 % N, nale-zeno 50,9 % C, 2,6 % H, 25,6 % N.
NITR: 6,57/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1 -7,4/komlex, 5H, fenyl-H 75 - a furyl-3H/, 7,70/s, 1H, furyl-5H/ a 9,25/d, 2H, ΝΗ?/.m/e 328 (Yl+. Příklad 89 7-amino-5-/2-ethylsulfinylethoxy/-2-/2-furyl/-/T,2,47-trlazolo/T,5-a7/1 ,3,57 triazin Jako bílá pevná látka z etha-nolu, teplota tání 253-5 °C. ÍYbLkroanalýza: pro C^H^NgOgS vypočteno 44,7 % C, 4,3 % H, 26,Ί % N, nale-zeno 45,0 % C, 4,3 % H, 26,4 % C. NÍYIR: 1,22/t, 3H, CH3/, 2,7-3,3/m, 4H, CH2S/0/CH2/, 4,66/m, 2H, 0CH2/, 6,70/dd, 1H, furyl-4H/, 7,14/d, 1H, furyl-3H/,7,90/s, 1H, furyl-5H/ a 8,84/br d, 2H, NHr,/. m/e 323 /Μ+Η/+. Výchozí alkohol byl připraven takto: K roztoku 10,6 g 2-ethylthioethanolu ve směsi 2 objemo-vých dílů methanolu a 1 objemového dílu vody bylo přidáno21,4 g Jodistanu sodného a směs byla 2 h zahřívána k refluxu.Pak byla suspenze ochlazena a přefiltrována a filtrát byl zavakua odpařen. Předestilováním zbytku byl získán 2-ethylsul-flnylethanol Jako bezbarvý olej, teplota varu 125-126 °C/0,5 mm^Hg/. NÍYIR: 1,35/t, 3H, CH3/, 2,7-3,0/m, 4H, CH25/0/CH2/, ,4,05/m, 2H, CH20/, 4,45/s, 1H, OH/. m/e 123 /IY>H/+ Příklad 90 7-amino-5-/2-chlorfenoxy/-2-/2-furyl/-/T,2,47triazolo-/T,5-a7/T,3,57triazin Jako bílá pevná látka z ethanolu, tep-lota tání 271-273 °C. ff.ikroanalýza : 76 - pro C14HgCiN502 vypočteno 51,1 % C, 2,7 % H, 25,6 % N, nale-zeno 51,2 % C, 2,7 % H, 25,4 % N. NÍTR: 6,58/dd, 1H, furyl-4H/, 7,11/d, 1H, furyl-3H/, 7,3--7,7/komplex, 4H, fenyl-H/, 7,89/s, 1H, furyl-5H/ a 9,05/brs, 2H, NH2/. m/e 329 /ÍY>H/+. Příklad 91 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2,3,4,5,6-pentafluorfenoxy/--/7,2 ,47triazolo/7,5-a7/7,3,57trlazin jako bílé krystaly z e-thanolu, teplota tání 312-314 °C /rozklad/. ÍTlkroanalýza: pro ^14^5^5^5^2 νΥΡο^^βπο 43,7 % C, 1,3 % H, 21,9 % N, nale-zeno 43,9 % C, 1,4 % H, 21,9 % N. ΜΥΏ: 6,70/dd, 1H, furyl-4H/, 7,14/d, 1H, furyl-3H/, 7,92/s , 1H, furyl-5H/ a 9,27/br s, 2H, NH^/. m/e 385 /PT+H/+. Příklad 92 7-amino-5-/3-kyanfenoxy/-2-/2-furyl/-/T,2,47trlazolo-/T,5-a7/T,3,57triazin Jako bílá pevná látka z ethanolu, tep-lota tání > 300 °C. -í - (Yiikroanalýza: pro C15HgN702 vypočteno 56,4 %-C, 2,8 % H, 30,7 % N, naleze-no 56,6 % C, 2,9 % H, 30,6 % N. NITR: 6,70/dd, 1H, furyl-4H/, 7,13/d, 1H, furyl-3H/, 7,4-7,85/komplex, 4H, fenyl-H/, 7,91/s, 1H, furyl-5H/ a 9,06/d, 2H, NH2/. m/e 320 /ÍY.+H/+. < ; A<./t mi - 77 - Příklad 93 7-amino-5-/4-N-dimethylaminosulfonylfenoxy/-2-/2-furyl/--/T,2,47triazolo/T,5-a7/T ,3,57triazin Jako bezbarvé krystaly,teplota tání 272-274 °C /rozklad/. ffíkroanalýza: pro pH^NyO^S . 0,33C-jH^QH. 3,33Η^0 vypočteno 47,4 % 0, 4,1 % H, 23,2 % N, 1,4% H20, nalezeno 47,5 % C, 3,3 % H, 23,3 % N, I, 3 % H20. ΝΙΓΡ: 2,67/s, 5H, N/CH3/2/, 5,70/dd, 1H, f uryl-4H/, 7,13/d, 1H, furyl-3H/, střed 7,b/vzoreC A2B2, ^H, fenyl-H/, 7,91/s, 1H, furyl-5H/ a 9,04/d, 2H, NH2/. m/e 4 02 /ΡΓ.+Η/+. Výchozí fenol byl připraven takto: 20 g 4-hydroxybenzensulfonátu sodného bylo 2 1/2 h za-hříváno k refluxu ve 200 ml thionylchloridu. Pak bylo roz-pouštědlo za vakua odstraněno a zbytek byl azeotropicky pře-destllován s toluenem, načež bylo přidáno 200 ml technickéhomethylovaného lihu. Čištěním chromatografií na silice s elu-cí směsí 99 objemových dílu dichlormethanu a 1 objemovéhodílu methanu byl získán N,N-dimethyl-4-hydroxybenzensulfon-amld Jako bezbarvé Jehličky /krystalované z vody/, teplotatání 32-34 °C. NÍT.R: 2,55/s, 5H, 2CH3/, 6,95/d, 2H, fenyl-H/, 7,55/d, 2H, fenyl-H/, 10,5/s, 1H, OH/. m/e 202 /(Yi+H/. Příklad 94 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2-nitrofenoxy/-/1,2,47triazolo-/1,5-a7/T,3,57triazln Jako světle žlutá pevná látka, teplotatání 303-305 °C /rozklad/. ITikroanalýza: ssss - 78 - pro C^Hg\'yQ^ vypočteno 49,5 % C, 2,5 % H, 28,9 % N, naleze-no 49,7 % C, 2,5 % H, 28,5 ΐ N. NÍIR: 5,70/dd, 1H, furyl-4H/, 7,21/d, 1H, furyl-3H/, 7,59/komplex, ?H, fenyl-5H a 5H/, 7,35/dd, 1H, *enyl-4H/,7,91/s, 1H, furyl-5H/, 3,20/dd, 1H, fenyl-3H/ a 9,15/d, 2H,nh2/. m/e 340 /Ιϊ,+ Η/+. Příklad 95 7-amino-5-/2-methoxykarbonylf enoxy/-2-/2-f uryl/-/1 ,2 ,47-triazolo/T,5-a7/T,3,5/triazin Jako pevná látka z methanolu,teplota tání 287-288 °C. ÍTikroanalýza: pro ^15^12^5^4 vyp°čteno 54,5 % C, 3,4 % H, 23,9 % N, nale-zeno 54,4 % C, 3,2 % H, 23,5 % N. ΝΓΓΡ: 3,57/s, 3H, CC^CHg/, 5,59/dd, 1H, furyl-4H/, 7,12/d, 1H, furyl-3H/, 7,3-7,8/komplex, 3H, fenyl-H/, 7,90/s, 1H, furyl-5H/ a 9,00/d, 2H, NH2/. Příklad 95 7-amino-5-/4-methoxykarbonylfenoxy/-2-/2-furyl/-/T,2,47-triazolo/T,5-a7/T,3,57triazln Jako bílá pevná látka z etha-nolu, teplota tání 293-5 °C /rozklad/. lYllkroanačýza: pro Ο-,-Η.-Ν,-Ο. vypočteno 54,5 % C, 3,4 % H, 23,9 % N, nale-zeno 54,5 % C, 3,5 % H, 23,5 % N. NIYR: 3,88/s, 3H, C02CH3/, 5,70/dd, 1H, f uryl-4H/, 7,13/d, 1H, furyl-3H/, 7,41 a 8,05/vzorce A2B2, 4H, fenyl-H/,7,90/s, 1H, furyl-5H/ a 9,04/d, 2H, NH2/. m/e 353 /ÍY+H/+.
7 ? -$ /. Íí - - 79 - Příklad 97 7-amlno-5-/3-methoxykarbonylfenoxy/-2-/2-furyl/-/t,2,47triazolo/T,5-a7/1 ,3,57triazln Jako bílá pevná látka z etha-nolu, teplota tání 225-228 °C. fíikroanalýza:
pro gH^pNgO^.0,1C2Hc0H.0,75Ho0 vypočteno 52,5 % C, 3,8 %H, 22,7 % N, 3,5 % H2U, nalezeno 52,7 % C, 3,θ % H, 22,5 % N 3,7 % H2D. NÍTR: 3,85/s, 3H, CO2CH3/, 5,58/dd, 1H, furyl-4H/, 7,12/d, 1H, -Puryl-3H/, 7,5-7,9/komplex, 5H, 4-fenyl-H. a furyl-5H/ a 9,00/d, 2H, NH/,/. m/e 353 /(T+H/+. Příklad 93 7-amino-5-/4-methoxykarbonylrr.ethylfenoxy/-2-/2-furyl/-/T ,2,4/triazolo/T ,.5-a7/T ,3,57triazin Jako bílá pevná látkaz ethanolu, teplota tání 234-236 °C. ITiikroanalýza: pro C^yH^NgO^ vypočteno 55,7 % C, 3,8 % H, 23,0 % N, nale-zeno 55,7 % C, 4,0 % H, 22,7 % N. NITR: 3,65/s, 3H, C02CH3/, 3,71/s, 2H, CH2C0CH3/, 5,68/dd, 1H, furyl-4H/, 7,10/d, 1H, furyl-3H/, 7,13 a 7,33/vzo-rec A2S2, 4H, fenyl-H/, 7,88/d, 1H, furyl-5H/ a 8,95/d, 2H,nh2/. m/e 367 /IT+H/+. Výchozí fenol byl připraven takto:
Roztok 33,6 q kyseliny 4-hydroxyfenoxyoctové v methano-lu byl podroben působení plynného chlorovodíku a ponechánstát přes noc při teplotě místnosti. Pak bylo ve vakuu od-straněno rozpouštědlo a zbytek byl vyjmut ethylacetátem.Tento roztok byl postupně promyt 2 x 100 ml nasyceného raz- * - 30 - toku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml solného roztoku, / pak sušen nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědlabyl získán methyl-4-hydroxyfenoxyacetát Jako bezbarvá krys- - ř talická hmota, teplota tání 112-114 °C. ? NITR: 3,8/s, 3H, CHg/, 4,55/s, 2H, CH.2/, 6,75/s, 4H, fe- ' í nyl-H/, 6,3-7,3/br s, 1H, OH/. ' m/e 200 /fó+NH4/+. { Příklad 99 | 7-amino-5-/4-methoxykarbonylmethoxyfenoxy/-2-/2-furyl/-/T,2,47triazolo/T,5-a7/1,3,57triazin Jako bílá pevná látka $ z ethanolu, teplota tání 265-257 °C. a (Tiikroanalýza: a
pro C^yH^NgO^ vypočteno 53,4 % C, 3,7 % H, 22,0 % N, nale- I
zeno 53,3 % C, 3,7 % H, 21,6 % N. H N(TR: 3,72/s, 3H, CO^Hg/, 4,81/s, 2H, 0CH2/, 6,59 a | 7,15/vzorce b??>2, 4H, 2H, NHg/. | m/e 333 /ff+H/+. 1 •“'říklad 100 1 7-amlno-2-/2-furyl/-5-/4-/*’/1-propyl/aminokarbonylmeth- | oxy7fenoxy/-/1,2,47triazolo/T,5-a7/T,3,57triazin Jako pevná |
látka z ethanolu, teplota tání 203-205 °C. I ffllkroanalýza: pro C^gH^gNyO^ vypočteno 55,7 % C, 4,7 % H, 24,0 % N, nale- |
zeno 55,3 % C, 4,8 % H, 23,8 % N. S £ NÍT.R: 0,85/t, 3H, CHgCHg/, 1 ,47/m, 2H, C^CHg/, 3,11/q, 2H, ChígN/, 4,47/s, 2H, OCHg/, 6,67/dd, 1H, furyl-4H/, 6,98 a j 7,14/vzorce A2Q2, 4H, fenyl-H/, 7,10/d, 1H, furyl-3H/, 7,37 3 /s, 1H, furyl-5H/, 8,03/t, 1H, NH/ a 8,82/d, 2H, NH-,/. m/e 410 /(ΪΒ-Η/+.
<. vktlfA-íuÚijíťi^J e - 81 -
Potřebný výchozí fenol byl získán takto:
Roztok 4,1 ml 1-Dropylamlnu a 3,64 g methyl-4-hydroxy-fenoxyacetátu v 50 ml methanolu byl ponechán stát 72 h přiteplotě místnosti. Pak bylo za vakua odpařeno rozpouštědloa zbytek byl vyjmut ethylacetátem. Tento roztok byl promytpostupně 2 x 25 ml 1ΠΓ. HC1 a 30 ml solného roztoku, pak sušennad síranem horečnatým a odpařením rozpouštědla se získalN-/1-propyl/-4-hydroxyfenoxyacetamid Jako červený olej.
Nfr.R: 0,95/t, 3H, CH3/, 1 ,55/m, 2H, CH2/,3,3/g, 2H, CH2N/, 4,4/s, 2H, CH20/, 6,5-5,7/br s, 1H, OH/, 6,3/s, 4H,fenyl-H/. m/ε 227/IY:+NH4/+, 21Q/IT+H/+. Příklad 101 7-amino-5-/4-//Ň-dimethylaminoethyl-N-methyl7aminokar-bonylmethoxy/f enoxy7-2-/2--Puryl/-/T ,2 ,47triazolo/T,5-a7/T,3,57-triazin Jako pevná látka z ethanolu, teplota tání 192-4 °C. fTikroanalýza: pro -21^24^0^4 νΥΡα^^εηο 55,7 % C, 5,3 % H, 24,3 % N, nale -zeno 55,9 % C, 5,7 % H, 24,0 % N.
NlTiR: 2,2/d, 5H, N/CH3/2/, 2,47/m, 2H, lH2N/CH3/2/, 2,36a 3,02/s, 3H, NCH3 rotamery/, 3,41/m, 2H, CONCHy, 4,33/d, 2H, 0CH2/, 6,53/dd, 1H, furyl-4H/, 6,95 a 7,13/vžorec A2B2, 4H, fenyl-H/, 7,12/s, 1H, furyl-3H/, 7,30/m, 1H, furyl-5H/ a8,95/d, 2H, NH2/. m/e 453 /ΙΪΙ+Η/+.
Potřebný výchozí fenol byl získán takto:
Roztok 3,64 g methyl-4-hydroxyfenoxyacetátu a 5,1 gΝ,Ν,Ν'-trimethylethylendiamlnu v 50 ml methanolu byl 24 hzahříván kr efluxu. Pak bylo ve vakuu odpařeno rozpouštědloa zbytek byl člšížn. chromatograflí na silice s elucí směsí9 objemových dílů dichlormethanu a 1 objemového dílu rr.etha- 92 - nolu, čímž byl získán N-/4-hydroxyeenoxyacetyl/-N,N ,N -tri-methylethylendlamln Jako světle hnědý olej. NÍTR: 2,3/s, 5H, 2CH3/, 2,5/t, 2H, CH^fTey, 3,0/d, 3H,Chf3/, 3,5/m, 2H, CH2/, 4,5-4,7/d, 2H, CH^/, 5,6-6,B/m, 4H,fenyl-H/. · m/e 253 /(Ϊ+Η/+. Příklad 102
Roztok 950 mq 7-amino-2-/2-furyl/-5-fenoxy-/!,2,47tria-zolo/1,5-a7/T,3,57triazinu v acetanhydridu byl 1,5 h zahří-ván k refluxu. Rak bylo za vakua odpařeno rozpouštědlo azbytek byl čištěn chromatografií na silice s elucí dlchlor-methanem, obsahujícím 5 % objemových ethylacetátu. Překrystalo-váním získané amorfní pevné látky z toluenu se získal 7-ace-tylamino-2-/2-furyl/-5-f enoxy-/T ,2,47triazolo/T ,5-a7/1 ,3,57-triazin Jako bezbarvé hranolky, teplota tání 168-170 °C. ffikroanalýza: pro C16H1s,N6a3.0,45C7Hg vypočteno 50,9 % C, 4,1 % H, 22,3 % N, nalezeno 60,9 %C, 4,2 % H,22,6 % N. N(Y;R: 2,3/s, ekvivalent 3H, toluen CH3/, 2,35/s, 3H,CH3C0/, 5,7/α, 1H, furyl-4H/, 7,1-7,6/komplex, 6H, furyl-3H+ -fenyl-H + toluen/, 7,95/d, 1H, furyl-5H/, 11,5/br s, 1H, NH/. m/e 336 /Ιϊ:+ /. Příklady 103 až 109
Podobným postupem Jako v příkladu 1 byly s použitímpříslušného alkoholu místo fenolu připraveny tyto sloučeninyvzorce I: - 33 - Příklad 103 7-amino-5-/4-N-cyklohexylaminokarbonylmethyl7fenoxy/-2--/2-furyl/-/T,2,47triazolo/T,5-a7/1,3,57triazin Jako bílápevná látka z ethanolu, teplota tání 294-297 °C. ffikroanalýza: pro ^22^^3^7^3 *’2^0 vypočteno 60,5 % C, 5,4 % H, 22,4 % N, 0,8 % Η2;3, nalezeno 50,5 % C, 5,4 % H, 22,4 % N, 0,8 % H^O. NÍT.R: 1 ,0-1 ,8/komplex, 10H, -CH2-/, 3,40/s, 2H, CH2C0/,3,52/m, 1H, CHN/, 6,59/dd, 1H, furyl-4H/, 7,11/d, 1H, furyl--34/, 7,15 a 7,30/vzorec A2B2, 4H, fenyl-H/, 7,90/m, 1H, fů-ry 1-SH/ , 7,95/d, 1H, NH/ a 8,97/d, 2H, NH2/. m/e. 434 /[Y>H/+. Výchozí fenol byl připraven postupem v podstatě shod-ným Jako v příkladu 102 s použitím cyklohexylaminu místo 1--propylaminu a byl získán N-cyklohexyl-4-hydroxyfenylacetamidJako bezbarvá krystalická pevná látka o teplotě tání 87-39 ° C. NIY5R: 1 ,0-1 ,5/komplex, 5H, cyklohexy-CH2/, 1 ,5-1 ,8/komplex ,5H, cyklohexyl-CH2/,. 3,25/s, 2H, ArCH2/, 3,5/m, 1H, CHN/,6,65/d, 2H, fenyl-H/,. 7,0/d, 2H, fenyl-H/, 7,75/t, 1H, NH /,9,15/s, 1H, -OH/. m/e 234 /fí,+H/+. Příklad 104 7-amino-5-/?-//Ň-dimethylamlnoethyl-N-methylaminokarbo-nylmethyl/fenoxy7-2-/2-furyl-/T,2,47triazolo/T,5-a7/1,3,57-triazin Jako hydrochlorid z isopropylalkoholu. Chromatogra-fováná volná báze, připravená postupem podobným Jako v pří-kladu 1, byla rozpuštěna v methanolu a podrobena působení e-therického chlorovodíku, načež bylo odpařeno rozpouštědlo azbytek překrystalován z isooronylalkoholu. & - 84 - ÍTlkroanalýza: pro C2^H2^Ng0g.HC1.0,ΒΟ^ΗγΟΗ.0,ίΗ^Ο vypočteno 52,6 % C, 5,6% H, 22,4 % N, 7,1 % Cl, 1,8 % ř^O, nalezeno 52,4 % C, 5,9 %H, 22,0 % N, 6,9 % Cl, 1,5 % H20. NÍTR: 2,77/s, 6H, N/CH3/2/, 3,3/s, 3H, N-CHg/, 3,23/t, 2H, CH2N+/, 3,75/komplex, 4H, C^N a CH2CQ/, 5,69/dd, 1H, fu-ryl-4H/, 7,12/d, 1H, furyl-3H/, 7,15 a 7,31 /vzorec A2Q2, 4H,fenyl-H/, 7,90/m, 1H, furyl-5H/, 9,00/d, 2H, NHy a 10,5/brs, 1H, N+H/, m/e 437 /ír,+H/+. Výchozí "fenol byl připraven postupem, v podstatě shod-ným Jako v příkladu 102, s použitím Ν,Ν,Ν -trimethylethylen-diaminu místo 1-Dropylaminu a produkt byl získán Jako světležlutý olej, podle TLC v podstatě čistý, a byl použit přímo. Příklad 105 ?-amina-2-/2-furyl-5-/4-/methoxykarbonylethyl7fenoxy-/T,2,47triazolo/T,5-a7/T ,3 ,57triazin Jako bílé krystaly z e-thanolu, teplota tání 245-247 °C. (Yiikroanalýza: pro C,|gH.jgNgO^ vypočteno 56,8 % C, 4,2 % H, 22,1 % N, nale-zeno 56,9 % C, 4,4 % H, 22,3 % N. NPP.R: 2,67/t, 2H, CH2 fenyl/, 2,90/t, 2H, CH2C0/, 3,61/s, 3H, C02CH3/, 6,70/dd, 1H, furyl-4H/, 7,11/d, 1H, furyl--3H/, 7,15 a 7,29/vzorec A2B2, 4H, fenyl-H/, 7,90/d, 1H, fů-ry 1-5H/ a 8,95/d, 2H, NH2/. m/e 381 /(Ϊ.+Η/+. Příklad 106 7'!-amino-5/?-/3-/R-cyklopentylkarbamoyl7ethyl/fenoxy7-2--/2-furyl/-1,2,4-triazolo/T,5-a7/1,3,57triazin Jako pevná 35 látka z ethanolu, teplota tání 257-259 °C.ÍTlkroanalýza: pro £-92^23^7^3 vypočteno 61,0 % 0, 5,3 % H, 22,5 %zeno 50,8 %.G, 5,3 % H, 22,3 % N. NÍTR: 1,2-1,9/komplex, 3H, -CH2-/, 2,37/t, 2H,2,84/t, 2H, CHq fenyl/, 3,99/m, 14, 0ΗΝ/, 5,59/dd, N, nale- CH2C0/, 1H, furyl- -4Η/, 7,10/d, 1H, furyl-3H/, 7,15 a 7,23 /vzorec A2B2, 4H,fenyl-H/, 7,74/d, 1H, NH/, 7,33/d, 1H, furyl-5H/ a 3,95/d, 2H, NH2/. m/e 434 /ÍY9-H/+.
Potřebný výchozí fenol byl oříoraven takto:
Směs 3,5 g 3-/4-hydroxyfenyl/propionátu a 15 ml cyklo-pentylaminu byla 13 zahřívána k rexluxu. Peakční směs pak by-la vyjmuta 150 ml ethylacetátu a roztok byl postupně promyt4 x 75 ml 2!T HC1, 50 ml vody a 50 ml solného roztoku, oaksušen nad síranem hořečnatým a odpařením se získal N-cyklo-pentyl-3-/4-hydroxyfenyl/propionát Jako hnědý olej.
NfT.R: 1 ,2-1,9/komplex, 9H, cyklooentyl-H/, 2,25/t, 2H,GHg/, 2,7/t, 2H, CH2/, 4,0/m, 1H, cyklopentyl-H/, 5,55/d, 2H, fenyl-H/, 7,0/d, 2H, fenyl-H/, 7,55/d, 1H, NH/, 9,1/s, 1Η, OH/. m/e 251 /Ιϊ.+ ΝΗ4/+. Příklad 107 f- t 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2-«methylf enoxy/-/T ,2,47triazolo- • /1,5-a//T,3,57triazin Jako prášek z lsopropylalkoholu, tep- lota tání 239-241 °C. ÍT.lkroanalýza : pro C^H^ 2NgO2.0, δΟ^ΗγΟΗ vypočteno 53,5 % C, 4,7 % H, 24,3 %N, nalezeno 53,3 % C, 4,9 % H, 24,5 % N. NÍTR: 2,16/s, 3H, fenyl CH-g/, 6,63/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1
- 86 - S ?
s-i1-ÍA • i -7,4/komplex, 5H, fenyl-H a furyl-3H/ , 7,89/s, 1H, euryl-5H/ í a 8,95/d, 2H, NH2/. ’ j m/e 309 /IY+H/+. ' j Příklad 108 j
A 7-amino-2-/2--f'ury 1/-5-/4-methylfenoxy/-/T ,2, 47triazolo- ? /1 ,5-a7/T,3,57tria2ln Jako křehké krystaly z Isoprooylalkoho- | lu, teplota tání 248-250 °C. * ÍTikroanalýza: i pro C15H12NeD2.0,8C3H70H vyoočteno 59,6 % C, 5,2 % H, 23,6 % N, nalezeno 58,3 % C, 5,5 Fó H, 23,5 % N.
NfTR: 2,32/s, 3H, fenyl CH-g/, 6,6S/dd, 1H, furyl-4H/, 7,11/d, 1H, furyl-3H/, 7,0 a 7,24/vzorec A2Q2, 4H, fenyl-H/, 7,90/s, 1H, furyl-5H/ a 8,91/s, 2H, NH2/. m/e 309 /IY>H/+. Příklad 109
K míchané suspenzi 1,4 g7-amino-2-/2-furyl/-5-methyl-sulf onyl-/T ,2,47triazolo/l’,5-a7/1 ,3,57trlazinu ve 25 ml 1,2--dimethoxyethanu bylo přidáno 25 ml 1 ΓΓ; vodného roztoku hyd-roxidu sodného. Po 3 h při teplotě místnosti byla reakční S směs okyselena 1 ΙΪ. kyselinou chlorovodíkovou /pH 2-3/ a 2 h {
míchána. Vysrážená žlutá pevná látka byla odfiltrována a pro- S myta vodou. Krystalizací z vroucí destilované vody se získá- j lo 0,47 q 7-amino-2-/2-furyl/-5-hydroxy-1,2,4-triazolo/I,5-a7- - ‘ /T,3,57trlazinu Jako světle žluté pevné látky, teplota tání i s > 300 °C. · ; (Tikroanalýza: ; pro CgHgNgC^ vypočteno 44,0 % C, 2,8 % H, 39,5 % N, nalezeno { 44,3 % C, 2,5 % H, 38,7 % N. ; NÍY1R: 5,69/dd, TH, furyl-4H/, 7,10/d, 1H, furyl-3H/, 7,90/d, 1H, furyl-5H/, 8,36/br s, 2H, NH2/ a 12,1/br s, 1H, - 87 - 2H/. m/e 219 /fí.+H/+. Příklady 110 a? 112
Podobným postupem Jako v příkladu 2 byly s použitímpříslušného thiolu získány tyto sloučeniny vzorce I: Příklad 110 7-amino-5-//čyklohexylaminokarbonyl7methylthio/-2-/2--f uryl/-/1* ,2,47triazolo/1 ,5-a7/T ,3,57triazin Jako bílá pevnálátka z isopropylalkoholu, teplota tání 249-252 °C. (Tlkroanalýza : pro gNyC^S vypočteno 51,5 % C, 5,1 % H, 25,3 % N, nale- zeno 51 ,3 % C, 5,3 % H, 25,1 % N.
NfYiR: 1,0-1,3 /komplex, 10H, -CH2~/, 3,51/m, 1H, NOH/,3,85/s, 2H, CH2S/, 5,59/dd, 1H, furyl-4H/, 7,14/d, 1H, furyl--3H/, 7,89/m, 1H, furyl-5H/, 7,95/d, 1H, NH/ a 8,38/d, 2H,nh2/. m/e 374 /(Y;+H/+. Výchozí thiol byl získán takto:
Roztok 12 g ethyl-2-merkaptoacetátu a 29,7 g cyklohexyl-aminu v 50 ml ethanolu byl 72 h ponechán stát při teplotěmístnosti a pak byl 5 h zahříván k refluxu. Po odpaření roz-Douštědla byl zbytek rozpuštěn ve 200 ml ethylacetátu. Roz-tok byl postupně promyt 3 x 50 ml 2ΪΥΪ HC1, 2 x 50 ml vody a50 ml solného roztoku a pak bylo za vakua odstraněno rozpouš-tědlo. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silice,s elucí směsí 99 objemových dílu dichlormethanu a 1 objemo-vého dílu methanolu a byl získán N-cyklohexyl-2-merkaptoacet-amid Jako nízkotající hnědé krystaly.
NfY.R : 1 ,0-2,0/komplex , 11H, cyklohexyl-CH2 a SH/ , 3,2/d, 33 - 2H, CH2/, 3,6-3,9/m, 1H, cyklohexyl -CH/, 6,4-5,9/br d, 1H,NH/. m/e 174 /ÍY!+H/+. Příklad 111 7-amlno-2-/2-furyl/-5-/N-piperidinokarbonyl/-methylthlo-/T ,2,47triazolo/T , 5—a7/l”,3,57trlazin Jako bílá pevná látkaz isoproDvlalkoholiii, teplota tání 218-220 °C. IT.ikroanalýza: pro Ε^βΗ^γΝγΟ23 vypočteno 50,2 % C, 4,7 % H, 27,3 % N, nale-zeno 49,9 % C, 4,8 % H, 27,3 % N. NÍT.RS 1 ,4-1 ,7/komplex, 6H, -CHg-/> 3,43/m, 4H, CH^NCH^,4,19/s, 2H, SCH2/, 6,70/dd, 1H, furyl-4H/, 7,15/d, 1H, furyl--3H/, 7,90/m, 1H, furyl-5H/, 8,88/d, 2H, NHL,/. m/e 380 /ίΥ>Η/+. Výchozí thiol byl připraven podobným postupem Jako v pří-kladu 110 s Doužitím piperidinu místo cyklohexylaminu. Desti-lací produktu byl získán žlutý viskózní olej, který byl použitpřímo. Příklad 112 7-amino-5-//*'/1-propyl/amlnokarbonyl7methylthla/-2-/2--furyl/-/T,2,47triazolo/T,5-a7/T,3,57triazin Jako bílá pevnálátka z lsopropylalkoholu, teplota tání 203-205 °C. PClkroanalýza : pro 3H15N702S.0,150βΗγ0Η vypočtena 46,9 % C, 4,7 '?□ H, 28,5 % N, nalezeno 46,6 % C, 4,3 % H, 28,5 % N. NÍT-R: 0,84/t, 3H, CHý, 1,43/m, 2H, CH2CH /, 3,04/q, 2H,CH2N/, 3,87/s, 2H, CH2S/, 6,69/dd, 1H, furyl-4H/, 7,15/d, 1H, furyl-3H/, 7,91/d, 1H, furyl-5H/, 3,07/t, 1H, NH/ a 3,90/d, 2H, NH2/. m/e 334 /fP+H/+. ιΛΙϊ,ν· - 89 - Výchozí thiol byl připraven podobným způsobem Jakov příkladu 110 s použitím 1-prooylaminu místo cyklohexylami-nu. Destilací produktu se získal světle žlutý viskózní olej,který byl použit přímo. Příklad 113 150 mg 50% disperze hydridu sodného v oleji bylo přidá-no k míchanému roztoku Θ00 mg 7-amino-2-/2-furyl/-5-fenoxy-/1,2,47triazolo/T,5-a7/1,3,5/trlazinu v 10 ml dlmethylform-amidu. Směs byla míchána do ustání vývinu plynu a vyčiřeníroztoku. Pak bylo přidáno 0,22 ml Jodethanu a reakční směsbyla Dres noc míchána při teplotě místnosti. Pak bylo přidá-no 150 ml vody a 1,0 ml ledové kyseliny octové a získanávodná suspenze byla extrahována 3 x 40 ml ethylacetátu. Or-ganické extrakty byly spojeny a promyty 2 x 40 ml vody a 40ml solného roztoku, sušeny nad síranem horečnatým a odpaře-ním se získalo 800 mg světle hnědé pryskyřice. Tento produktbyl čištěn chromatografií na silice s elucí dichlormethanem,obsahujícím 4 % objemová ethylacetátu. Překrystalováním vznik-lé bezbarvé pšny z tetrachlormethanu se získal 7-ethylamino--2-/2-furyl/-5-fenoxy-/1,2 ,47triazolo/T,5-a7/T,3,57triazinJako bezbarvé krystaly, teplota tání 127-129 °C.. ÍYiikroanalýza: pro C^.0,25CC1^ vypočteno 54,1 % C, 3,9 % H, 23,3 % N, 9,8% Cl, nalezeno 54,2 % C, 54,1 % C, 3,0, 3,8 % H, 23,1, 23,1 % N, 10,2 % Cl. NÍT;R: 1,2/t, 3H, CH3/, 3,54/m, 2H, CH2/, 6,7/q, 1H, fů-ry 1-4H/, 7,1/dd, 1H, furyl-3H/, 7,2-7,5/komplex , 5H, fenyl--H/, 7,9/σ, 1H, furyl-5H/, 9,35/t, 1H, NH/. m/e 322 /ÍT.+/. Příklad 114
Podobným postupem Jako v příkladu 113 byl s použitím άΰί^^ίΑύ:!:ί;£ί - 90 -
Jodmethanu místo Jodethanu přioraven 7-methyIamino-2-/2-fu-ryl/-5-fenoxy-/T,2,4/triazolo/1,5-a7/T ,3,57triazin Jako bez-barvé křehké krystaly /krystalovaná z ethanolu/, teplota tá-ní 220-222 °C. ífikroanalýza : pro 1-15^12^5^2 vyP°čteno 58,4 % C, 3,9 % H, 27,3 % N, nale-zeno 58,5 % C, 3,7 % H, 27,4 % N.
NttR: 3,0/s, 3H, CHq/, 5,7/q,1H, furyl-4H/, 7,1/d, 1H, fu-ryl-3H/, 7,2-7,5/komplex, 5H, fenyl-H/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/,9,25/s, 1H, NH/. m/e 308 /Ιϊ+/. Příklad 115 f'
Podobným postupem Jako v příkladu 1 byl s použitím pří-slušného alkoholu místo fenolu připraven 7-amino-2-/2-furyl/--5-/4-/N-/1 -propyl/aminokarbonylmethyl7fenoxy/-/T,2,47triazo-lo/I ,5-a7/l" *3 ,o7triazin Jako bílá pevná látka z ethanolu,teplota féní 240-242 °C. (Tíkroanalýza: pro ^19^19^7^3 vypočteno 58,0 % C, 4,8 % H, 25,0 % N, naleze-no 57,7 % C, 4,7 % H, 24,8 % N. NÍT.R; 0,37/t, 3H, CH2CH3/, 1 ,45/m, 2H, CH2CH3/, 3,04/q,2H, NCH2/, 3,42/s, 2H, CH9C0/, S,S8/dd, 1H, furyl-4H/, 7,1--7,4/vzorec A2S2, 4H, fenyl-H/, 7,88/m, 1H, furyl-5H/, 8,03/t, 1H, NH/, 8,95/d, 2H, NH2/. m/e 394 /(Γ,+Η/+... Výchozí fenol byl připraven takto: K roztoku 11,4 q N-/1-propyl/-4-acetoxyfenylacetamiduve 25 ml methanolu byl přidán roztok 2,55 q uhličitanu sod-ného v 50 ml vody a směs byla přes noc míchána při teplotěmístnosti. ífethanol byl odstraněn za vakua a vodný zbytekbyl okyselen na pH 2. Produkt byl extrahován 3 x 50 ml ethyl- 91 - acetátu, organické extrakty byly spojeny, promyty 50 ml sol-ného roztoku a sušeny nad síranem horečnatým. Odpařením roz-pouštědla se získal N-/1-propyl/-4-hydroxyfenylacetamid Jakožlutý olej, podle TLC v podstatě čistý. N.TR: 0,35 /t, 3H, CH3/, 1,3-1,5/m, 2H, CH2CH3/, 3,15/t,2H, CH2N/, 3,5/s, ?H, CH2Ar/, 5,75/br t, 1H, NH/, 5,85/d, 2H,fenyl-H/, 7,05/d, 2H, fenyl-H/ /spektrum obsahovalo taképeaky odpovídající ethylacetátu/. m/e 194 /ÍT+H/+.
Potřebný N-/1-propyl/-4-acetoxyfenylacetamid byl připra-ven takto: K ledově chladnému roztoku 9 g 1-propylaminu v 50 ml vo-dy byl přidán roztok 10,6 g 4-acetoxyfenylacetylchloridu ve100 ml diethyletheru a teplota směsi byla vnějším chlazenímudržována mezi 15 a 25 °C. Etherová vrstva byla oddělena,promyta solným roztokem a odpařením se získal N-/1-propyl/--4-acetoxyfenylacetamid Jako světle žlutý olej, podle TLCv podstatě čistý, který byl použit bez dalšího čištění nebocharakterizace. PříkLad 115
Podobným postupem Jako v příkladu 3 byl ze 7-amino-2--/5-methyl-2-furyl/-5-methylsulfonyl-/T,2,47triazolo/1,5-a7-/T ,3,57triazinu, získaného z odpovídající 5-methylthioslouče-niny, popsané v příkladu 47, a příslušného aminu připraven7-amlno-5-/5-/4-hydroxyfenylethyl/_7amlno-2-/5-methyl-2-fu-ryl/-/T,2,47triazola/l’,5-a7/1,3,57triazin Jako krystalickápevná látka z ethanolu, teplota tání 290-292 °C. IT.ikroanalýza: pro C.jγΗ^γΝγΟ2.C2H30H vypočteno 57,4 % C, 5,8 % H, 24,7 % N,nalezeno 57,4 % C, 5,3 % H, 24,7 % N. NITR: 2,36/s, 3H, CH3/, 2,72/t, 2H, NCH2/, 3,44/m, 2H,CH-j-fenyl/, 6,28/d, 1H, furyl-4H/, 6,68 a 7,03/vzorec A292, - 92 - 4H, fenyl-H/, 5,93/d, 1H, furyl-3H/, 7,88/t, 1Hm NH/, 8,08/br s, 2H, NH2/ a 9,12/s, 1H, OH/. m/e 352 /fT,+H/+. Příklad 117
Roztok 3,5 g 5,7-dlfenoxy-2-/5-isoxazolyl/-/T,2,47triazo-lo/ϊ,5-a7/1,3,57triazinu ve 200 ml ethanollckého amoniakubyl ponechán stát 1 h při teplotě místnosti. Pak bylo odpaře-no rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatograflí na silika-gelu s postupnou elucí směsmi 9 objemových dílů dlchlorme-thanu a 1 objemového dílu ethylacetátu, čímž se získalo 1,51g světle žluté pevné látky. Překrystalováním z ethanolu sezískal 7-amino-2-/5-isoxazolyl/-5-fenoxy/T,2,47triazolo/1 ,5-”g7/T ,3,57triazin Jako bezbarvé krystaly, teplota tání 255--257 °C /rozklad/.
Ifikroanalýza: pro C13HgN702.0,75C2H5OH vypočteno 52,8 % 0, 4,1 % H, 29,7 % N, nalezeno 53,0 % C, 4,2 % H, 29,3 % N. NIYIR: 7,12/d, 1H, isoxazolyl-3H/, 7,2-7,5/komplex 5H,fenyl-H/, 8,79/d, 1H, isoxazolyl-4H/ a 9,13/s, 2H, NH2/. m/e 295 /fY>H/\ Výchozí látka byla připravena takto: a/ K míchanému roztoku 15 g 2,4-difenoxy-6-hydrazino-/1,3,57triazinu v dlchlormethanu o teplotě 0 °C byl přidánroztok 6,5 g 5-isoxazolylkrabonylchloridu v dlchlormethanu.Směs byla 2 h míchána při teplotě místnosti, pak byl orga-nický roztok promyt 2 x vodou, 1 x solným roztokem^ sušen aodpařením se získalo 13,0 g žluté pěny. Překrystalovánímzbytku z toluenu se získalo 11,0 g světle žlutých krystalů,které byly použity přímo. b/ Suspenze 20 g oxidu fosforečného a 8,0 g produktu stupně a/ ve 250 ml toluenu byla 18 h zahřívána k refluxu.
Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi vodu a di- 93 chlormethan. Organický roztok byl promyt vodou, nasycenýmroztokem hydrogenuhličltanu sodného, vodou a solným rozto-kem, sušen a odpařením se získalo 3,6 g hnědého pevného 5,7--dlfenoxy-2-/5-isoxazolyl/-/T,2,47triazolo/T,5-a7/T,3,57tri-azinu. Příklad 118
Roztok 1,01 g 7-arr.ino-2-/2-f uryl/-5-f snoxy-/T ,2,47tri-azolo/ΐ,5-a7/T,3,57trlazinu a 1,43 g tyraminu ve 40 ml dime-thyl^/f ormamidu byl míchán při 100 °C do vymizení většiny vý-chozí fenoxysloučeniny podle výsledku TLC analýzy /2 až 3 h/.Pak bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl čištěnchromatografií na 100 g slliky s elucí ethylacetátem. 1,3 gzískané pevné látky bylo překrystalováno z ethylacetátu na7-amlno-2-/2-furyl/-5-/5-/4-hydroxyfenylethyl7-amino/T,2,47-triazolo/1,5-a7/1,3 ,57triazin Jako bezbarvé hranolky, teplotatání 222-225 °C. ffiikroanalýza: pro C.jςΚ^ΝγΟ^.0,33C^HgO2 vypočteno 56,8 % C, 4,8 % H, 25,7% N, nalezena 56,5 % C, 5,1 % H, 25,4 % N.
NffiR: 2,75/t, 2H, CH2Ar/, 3,4/t, 2H, CH2N/, 6,7/komplex3H, furyl-4H + fenyl-H/, 7,05/komplex, 3H, furyl-3H + fenyl--H/, 7,4-7,6/dt, 1H, NH/, 7,85/d, 1H, furyl-5H/, 3,0-8,5/brd, 2H, NH2/, 9,15/s, 1H, OH/, spektrum také obsahovalo sig-nály v důsledku ethylacetátu /0,33 mol/. ' m/e 338 /ffi+H/+.
Potřebná výchozí 5-fenoxysloučenina byla připravena po-dobným způsobem Jako v příkladu 117 s Doužitím 5,7-d-if enoxy--2-/2-furyl/-/1 ,2,47-triazolo/T,5-a7/T,3,57triazinu, teplota"tání 245-248 °C /krystallzace z ethylacetátu/. ffiikroanalýza: pro C2QH^2NgO2 vypočteno 64,7 % C, 3,5 % H, 13,9 % N, nale- zeno 64,8 % C, 3,3 % H, 19,2 % N.
NITR: 6,7/dd, 1H, 3-furyl-H/, 7 ,2-7 ,7/komplex, 11H, 4--furyl-H a fenyl-H/, 9,0/d, 1H, 5-furyl-H/. m/e 372 /Π'.+Η/+.
Potřebná výchozí 5,7-dlfenoxysloučenina byla připravenapodobným způsobem Jako v příkladu 117b s použitím N-2-/4,5--difenoxy/-/T,3,5/triazinyl-Nz-/2-furoyl/-hydrazinu , teplotatání 182-194 °C /krystallzace z 2-prooanolu/. (Tikroanalýza: pro C2QH15N5O4 vypočteno 61,7 % C, 3,9 % Η, 1θ,0 % N, nale-zeno 61,4 % C, 3,9 % H, 17,7 % N. N(T,R: 6,65/dd, 1H, 3-furyl-H/, 7,0-7,5/komplex, 11H, 4--furyl-H, fenyl-H/, 7,9/d, ?H, 5-furyl-H/, 9,95/br s, 1H, NH/, 10,35/br s, 1H, NH/. m/e 390 /IY+H/+.
Potřebný výchozí hydrazin byl připraven postupem podob-ným Jako v příkladu 117a s použitím 2-furoylchloridu místolsoxazol-5-karbonylchlorldu. Příklad 119 K suspenzi 4,6 g 7-amino-2-/2-furyl/-5-methylsulfonyl--pyrazolo/2,3-a7/1 ,3,57trlazinu ve 120 ml 1,2-dimethoxyetha-nu a 2,8 ml 1,8-diazabicyklo/5.4.Q7undec-7-enu /DBU/ bylopřidáno 4,7 g fenolu. Směs byla 1 zahřívána k refluxu. Zby-tek po odpaření rozpouštědla ve vakuu byl čištěn chromato-grafií na 250 g siliky s elucí dichlormethanem, obsahujícím4 % objemová ethylacetátu, a bylo získáno 1,25 g bezbarvé a-morfní Devné látky. Překrystalováním z ethanolu se získala0,9 g 7-amino-2-/2-furyl/-5-’f‘enoxy-pyrazalo/5,3-a7/l",3 ,57tri-azinu ve formě bezbarvých Jehliček, teplota tání 275-277 °C. ÍTiikroanalýza : pro vyP°čteno 61 ,4 % C, 3,8 % H, 23,9 % N, nale- zeno 61,9 % Η, 3,7 % H, 24,1 % N. 95 - ΝΙΪ.,9: 6,4/s, 1Η, =CH-/, 5,65/q, 1H, furyl-4H/, 7,0/q, 1H,furyl-3H/, 7,2/m, 3H, fenyl-H/, 7,4/m, 2H, fenyl-H/, 7,9/q, 1H, furyl-5H/, 3,4-9,9/d, 2H, NHy. m/e 294 /ΓΓ+Η+/. potřebné výchozí methylsulfonylsloučenlna byla připra-vena takto: K chlazené suspenzi 4,3 q 7-amino-2-/2-furyl/-5-methyl-thio-pyrazolo/5,3-a/-1,3,5-triazinu v 50 ml dichlormetahnubyl přidán roztok 15 q, tj. 50 % hmotnostních kyseliny 3--chlorperoxybenzoové ve 100 ml dichlormethanu a vodná vrstvabyla kanalizována. Reakční smás byla ponechána zaujmnout tep-lotu místnosti a míchána po dobu 16 h. Pak bylo za vakua od-pařeno rozpouštědlo a zbytek byl triturován s ethanolem. Vy-tvořená pevná látka byla odfiltrována, promyta ethanolem avysušením se získalo 19,4 q téměř bílé pevné látky. Překrys-talováním z ethanolu se získal 7-amino-2-/2-furyl/-5-methyl-sulfonyl-pyrazolo/5,3-a7/1,3,5/triazin Jako krystalická pev-ná látka, teplota tání 215-219 °C. ÍTikroanalýza : pro CygHgNgO^S vypočtena 43,0 % C, 3,2 % H, 25,0 % N, nale-zeno 42,9 % C, 3,4 % H, 24,7 % N. NÍTR: 3,3/s, 3H, CHgSC^-/, 6,5/d, 1H, furyl-4H/, 3,8/s, 1H, pyrazol-3H/, 7,1/d, 1H, furyl-3H/, 7,7/d, 1H, furyl-5H/. m/e 290 /ίΤ+Η+Λ
Použitá výchozí methylthiosloučenina byla připravenatakto: 3,0 q dokonalé směsi 3-amino-5-/2-furyl/pyrazolu /do-stupného od (Taybridqe Chemical Company Ltd., Tintaqel, Cornwall/a 3,2 q dimethyl-N-kyandithioiminokarbonátu byla 5 min udržo-vána na 190 °C. Pak byla reakční směs ochlazena a vzniklápevná látka byla překrystalována z ethanolu za vzniku 7-ami-no-2-/2-furyl/-5-methylthio-pyrazolo/2 ,3-a//T,3, 57triazinuJako bezbarvé krystalické pevné látky, teolota tání 234-236 96 °C. ÍTikroanalýza : pro Ε-,βΗθΝ^ΟΞ vypočteno 48,5 % C, 3,6 % H, 28,3 % N, nalezeno48,9 % C, 3,7 % H, 28,0 % N. NÍÍR: 2,5/s, 3H, CH^S/, 6,5/s, 1H, oyrazol-CH/, 6,7/q, 1H, furyl-4H/, 7,0/q, 1H, furyl-3H/, 7,8/q, 1H, furyl-5H/,8,2-3,7/br d, 2H, NH2/. m/e 247 /nf /. Příklad 120 K suspenzi 2,0 g 7-amino-2-/2-furyl/-5-/methylsulfonyl/-pyrazolo/ϊ,5-a7/1,3,57triazinu v 50 ml 1,2-dlmethoxyethanubylo přidáno 6,0 ml propylaminu a směs byla 2 h zahřívának refluxu. Pak bylo za vakua odpařeno rozpouštědlo a zbytekbyl čištěn chromatografií na 100 g siliky s elucí vzrůstají-cí koncentrací ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získa-lo 0,76 q bílé pevné látky. Překrystalováním z ethanolu sezískal 7-amino-2-/2-f uryl/-5-/propyl^mino/pyrazolo/2?,3-a7-/ϊ’,3 ,57triazin Jako pevná látka, teplota tání 221-223 °C. íílkroanalýza: pro £^2^14^6^ vypočteno 55,8 % C, 5,5 % H, 32,5 % N, naleze-no 55,6 % C, 5,3 % H, 32,5 % N. NIT,R: 0,89/t, 3H, CH3/, 1 ,53/m, 2H, CK2/, 3,20/m, 2H,CH2N/, 6,05/s, 1H, pyrazol-3H/, 6,62/dd, 1H, furyl-5H/ a7,8/br, 2H, NH2/. m/e 258 /(T+/. Příklady 121 až 133
Podobným postupem Jako v příkladu 119 byly s použitímpříslušného fenolu nebo hydroxysloučeniny získány tyto slou-čeniny vzorce Σ ; •ípi.-.V, V t·* a 4í ϋ\'·'ι·;< Vř/í-ííť^zíiíSWiS© 97 - Příklad 121 7-amíno-5-/4-chlor‘f?enoxy/-2-/2--f ury l/pyrazolo/2,3-a7-/1,3,57triazln Jako pevná látka, teplota tání 300 °C /z e-thanolu/. ÍFikroanalýza: pro gN^C102.0,ΟΞΗ^Ο vypočteno 54,3 % C, 3,1 % H, 21,3 % N, 0,3^% H20, nalezeno 54,4 % C, 3,2 % H, 20,3 % N, 0,1 %h2o. NÍYIR: 6,4/s, 1H, pyrazol-3H/, 6,6/dd, 1H, řuryl-4H/, 7,0/d, 1H, -Furyl-3H/, 7,2-7,3/m, 2H, fenyl-H/, 7,4-7,5/m, 2H,fenyl-H/, 7,8/d, 1H, furyl-5H/, 8,3-3,9/d, 2H, NH2/. m/e 327 /íť*7. Příklad 122 7-amino-5-ethoxy-2-/2-furyl/^yrazola/2,3-a7/T,3,57tria-zin Jako bezbarvá pevná látka /ethanol Jako reakční rozpouš-tědlo/, teplota tání 206-208 °C /překrystalován z ethanolu/. fřiikroanalýza: pro --j-] H-j 1 Ν^02 vypočteno 53,9 % C, 4,5 % H, 28,5 % N, nale-zeno 54,1 % C, 4,5 % H, 28,3 % N. i NÍYIR: 1,3/t, 3H, CH3CH20/, 4,3/q, 2H, CH3CH2O/, 6,4/s, 1H, pyrazol-3H/, 6,65/dd, 1H, furyl-4H/, 7,0/d, 1H, furyl-3H/,7,0/d, 1H, furyl-5H/, 8,0-8,6/br d, 2H, -NH,,/. m/e 245 /IY+ /. Příklad 123 7-amino-5-/3-chlorfenoxy/-2-/2-furyl/pyrazolo/2,3-a7-/T ,3,57trlazol Jako pevná látka, teplota tání 252-254 °C /pře-krystalováno z toluenu/. ÍY.ikroanalýza: pro gN^C102 vypočteno 55,0 % C, 3,1 % H, 21,4 % N, nale- ;íí,Ví - 93 - zeno 55,4 % C, 3,0 % H, 21,2 % N. N(YK: 6,65/dd, 1H, furyl-4H/, 7,0/d, 1H, furyl-3H/, 7,1--7,5/m, 4H, fenyl-H/, 7,9/d, 1H, furyl-5H/, 0,3-9,0/br d, 2H,-nh2/. m/e 320 /(T+H/+. Příklad 124 7-amino-2-/2--puryl/-5-/3-methoxyeenoxy/pyrazolo/2,3-a7-/T,3,57triazin Jako pevná látka, teplota tání 227-229 QC/překrystalováno z toluenu/. ÍYiikroanalýza: pro ^15^13^5^3 vypočteno 59,4 % C, 4,1 % H, 21,7 % N, nale-zeno 59,0 % C, 3,9 % H, 21,5 % N. ΝΓΓ.Ρ: 3,8/s, 3H, CH^O/, 6,4/s, 1H, oyrazol-3H/, 5,55/dd,1H, furyl-4H/, 5,8/m, 3H, fenyl-H/, 7,0/d, 1H, furyl-3H/,7,3/m, 1H, fenyl-H/, 7,0/d,. 1H, furyl-5H/, 8,3-8,9/br d, 2H,-nh2/. m/e 324 /ÍY,+H/+. Příklad 125 7-amlno-5-/1-butoxy/-2-/2-furyl/pyrazolo/2,3-a7/í,3,57-troazin /butanol Jako reakční rozpouštědlo/ Jako pevná látka,teplota tání 171-173 °C /překrystalováno z toluenu/. ff.lkroanalýza: pro 0i3H15^5θ2 vypočteno 57,1 % C, 5,5 % H, 25,5 % N, nale-zeno 57,4 % C, 5,4 % H, 25,3 % N. NÍY.R: 1 ,0/t, 3H, CHg/, 1,3-1,5/m, 2H, CH3CH2/, 1,6-1,8/m, 2H, CH3CH20H2/, 4,2/t, 2H, CH20-/, 5,4/s, 1H, pyrazol--3H/j 6,65/dd, 1H·, furyl-4H/, 7,0/d, 1H, furyl-3H/, 7,0/d, 1H, furyl-5H/, 8,1-3,7/br d, 2H, NH2/. m/e 274 /ÍY.+ H/+.
Uxcísž-ížstkiii -ύ (, ti ς 2 Γ ν'/- *· s ί 1·Λ1/ - 99 - Příklad 125 7-amina-5-/4-kyan-f?enoxy/-2-/2--f uryl/pyrazolo/2, 3-a7-/1 ,3,57trlazln Jako pevná látka, teplota tání 307-309 °C/překrystalována z ethanolu/. (Tikroanalýza :
Dra '-ΐ5^ΐβ^ς^2 νΥοα^^2πο Cj0,4 % C, 3,2 % H, 25,4 %> N, naleze-na 50,2 % C, 3,0 % H, 25,2 % N. ΝΙΪΡ: 6,45/s, 1H, Oyfazol-3H/, 6,65/dd, 1H, furyl-4H/,7,0/d, 1H, 3-furyl-H/, 7,4-7,5/d, 2H, fenyl-H/, 7,85/d, 1H,furyl-5H/, 7,9-8,0/d, 2H, fenyl-H/, 8,4-9,0/br d, 2H, NH-,/. m/e 319 /ΓΓ+Η/+. Příklad 127 7-amino-2-/2-fury1/-5-/2-furylmethoxy/pyrazolo/2,3-a7-/T ,3,57triazin Jako pevná látka, teplota tání 205-207 °C/překrystalována z ethylacetátu/.
Hlikroanalýza: pro C^H^N^Og vypočteno 56,5 % C, 3,7 % H, 23,5 % N, nale-zeno 56,7 % C, 3,8 % H, 23,3 % N. NITR: 5,3/s, 2H, CH20-/, 6,45/s, 1H, pyrazol-3H/, 5,5/dd, 1H, furyl-4H/, 6,5/d, 1H, furyl-3]H/, 6,65/dd, 1H, furyl--4H/, 7,0/d, 1H, furyl-3H/, 7,7/d, 1H, furyl-5H/, 7,85/d, 1H,5-furyl-H/, 8,1-3,8/br d, 2H, NH2/. m/e 298 /IY!+H/+. Příklad 128 7-amino-5-/3-kyan-!renoxy/-2-/2-f uryl/pyrazolo/5 ,3-a7-/1 ,3,57triazln Jako pevná látka, teplota tání 251-253 °C/překrystalováno z ethanolu/. fHikroanalýza: ^15^10^6^2 vyPQčteno 50,4 % C, 3,2 % H, 26,4 % N, nale- pro - 100 - zeno 60,0 % C, 3,2 % H, 25,2 % N. . NIT.FI: 6,45/s, 1H, pyrazol-3H/, 6,65/dd, 1H, furyl-4H/,7,0/d, 1H, *uryl-3H/, 7,5-7,9/m, 5H, fenyl-H + furyl-5H/, 3,4-9,0/br d, 2H, NH2/ ' m/e 319 /[Y.+H/+. Příklad 129 7-amino-5-/2-/ethy Isul-Pinyl7ethoxy/-2-/2-furyl/pyrazo-lo/2,3-a7/1,3,5/trlazln Jako pevná látka, teplota tání 182--184 °C /ořekrystalováno z ethanolu/. rflkroanalýza: pro vypočteno 48,5 % C, 4,7 % H, 21,3 % N, nale- zeno 48,9 % C, 4,8 % H, 21,9 % N. NIY.R: 1 ,2/t, 3H, CH-g/, 2,6-3,3/m, 4H, CH2.50.CH2/, 4,5--4,8/m, 2H, CH20/, 5,45/s, 1H, pyrazol-3H/, 5,65/dd, 1H, fů-ry 1-4H/, 7,0/d, 1H, furyl-3H/, 7,35/d, 1H, furyl-5H/, 8,1--8,8/br d, 2H, NH_2/. m/e 322 /I7+H/+. Příklad 130 7-amlno-5-/2-'pluorf enoxy/-2-/2-f uryl/pyrazolo/2,3-a7-/1 ,3,57triazin Jako pevná látka, teplota tání 253-255 °C/ořekrystalováno z ethanolu/. ífikroanalýza: pro £15^10^5^2 vypočteno 57,8 % C, 3,2 % H, 22,5 % N, nale-zeno 57,6 % C, 3,1 % H, 22,5 % N. NITR: 5,45/s, 1H, pyrazol-3H/, 6,65/dd, 1H, furyl-4H/,7,0/d, 1H, furyl-3H/, 7,3-7,5/m, 4H, fenyl-H/, 7,8/d, 1H,furýl-5H/, 8,4-9,0/br d, 2H, NH2/. m/e 312 /Π,+Η/+. Í3
Λ (-> <> f -Marti ϊούίώι&ζ 101 - Příklad 131 7-amlno-2-/2-fury1/-5-/3-isoxazolyloxy/pyra20lo/2, 3-a7-/Ϊ ,3 ,S7triazin Jako pevná látka, teplota tání 235-237 °C/překrystalováno z 2-propanolu/. fí.lkroanalýza: nro C.oHaNc0q.0,1CqH70H vypočteno 50,8 % C, 3,1 % H, 28,9 %N, nezeno Ío,a %V 2,9 % Η, 28>9 % N. NIÍR: 6,45/s, 1H, pyrazol-3H/, 5,65/dd, 1H, furyl-4H/,6,75/d, 1H, isoxazol-4H/, 7,05/d, 1H, furyl-3H/, 7,85/d, 1H,furyl-5H/, 3,9/d, 1H, lsoxazol-5H/, 8,5-9,2/br d, 2H, ΝΚ,/;spektrum obsahuje rovnčž signál pro 2-propanol /0,1 mol/. m/e 284 /(Yl+/. Příklad 132 ’ 7-amlno- 2-/2-furyl/-5-/3-/1 ,2,5-thladlazolyl/oxy7py-razolo/2,3-a7/1,3,57trlazln Jako pevná látka, teplota tání246-248 °C /překrystalováno z ethanolu/. fí.lkroanalýza: pro C^HyNyS02 vypočteno 43,8 % C, 2,3 % H, 32,6 % N, nale-zeno 43,9 % C, 2,0 % H, 32,7 % N. NIT:R: 5,55/s, 1H, pyrazol-3H/, 6,65/dd, 1H, furyl-4H/,7,05/d, 1H, furyl-3H/, 7,85/d, 1H, furyl-5H/, 8,9/s, 1H, 4--thiadiazol-H/, 8,6-9,2/br d, 2H, NHL,/. m/e 301 /fí+ /. Příklad 133 7-amlno-2-/2-furyl/-5-/3-pyridyloxy/pyrazola/2,3-a7-/T ,3,57trlazin Jako pevná látka, teplota tání 278-280 °C/překrystalováno z ethanolu/. fí.lkroanalýza: p.ro vypočteno 57,1 % C, 3,4 % H, 28,6 % N, nale- - 102 - zeno 57,2 % C, 3,1 % Η, 2Θ,2 % N. NPT.R: 5,45/s, 1H, pyrazol-3H/, 5,55/dd, 1H, -*?uryl-4H/,ί,Ο/d, 1H, furyl-3H/, 7,5/dd, 1H, pyridyl-5H/, 7,7/m, 1H,pyridyl-4H/, 7,8/d, 1H, turyl-SH/, 8,45/dd, 1H, pyridyl-5H/,3,55/d, 1H, pyrldyl-2H/, 8,4-3,0/br d, 2H, NH-,/. m/e 294 /(Y+/. Příklady 134 a? 141 ♦
Podobným postupem Jako v příkladu 120 byly s použitímpříslušné aminosloučenlny připraveny tyto sloučeniny vzorceI: Příklad 134 7-amino-2-/2-furyl/-5-/piperldino/pyrazolo/2, 3-a7/~,3,57-triazin Jako pevná látka, teplota tání 274-275 °C /překrys-talováno z ethanolu/. ÍT.ikroanalýza: pro vypočteno 59,1 % C, 5,7 % H, 29,5 % N, nale- zeno 58,8 % C, .5,7 % H, 29,3 % N. NPTR: 1,58/m, 5H, CH2/, 3,88/t, 4H, (¾ N CHy, 6,22/s, 1H, pyrazol-3H/, 5,78/dd, 1H, furyl-4H/, 7,08/d, 1H, furyl--3H/, 7,96/s, 1H, furyl-5H/ a 3,05/br s, 2H, NH2/. m/e 284 /ÍT+/. Příklad 135 7-amino-2-/2-furyl/-5-/exo-norbornylamino/pyrazolo-/5,3-a7/T,3,57triazin Jako pevná látka, teplota tání 247--249 °C /překrystalováno z ethanolu/.
[T.ikroanalýza: pro vypočteno 51,9 % C, 5,8 % H, 27,1 % N, nale-
i > i/í .‘i Vťw '«J ?.'lÍ4h'jÍč;č’,C.7W.·;'.? «» - 103 - zeno 61,7 % C, 5,θ % H, 25,9 % N. NÍÍ.R: 1 ,0-1,7/komplex, OH, CHL,/, 2,19/s, 2H, CHCH2/,3,67/br, 1H, CHNH/, 6,03/s, 1H, pyrazol-3H/, 5,50/dd, 1H, fu-ryl-4H/, 6,74/d, 1H, NHCH/, 5,57/d, 1H, furyl-3H/, 7,67/brs, 2H, NH2/ a 7,75/d, 1H, Xuryl-5H/. m/e 310 /ϊΐ+/. Příklad 136 7-amino-5-cyklohexylamlno-2-/2-furyl/pyrazolo/2, 3-a7-/1,3,57triazin Jako pevná látka, teplota tání 218-220 °C/překrystalováno z ethanolu/. (Tikroanalýza: pro vypočteno 50,4 % C, 6,0 % H, 26,2 ,% N, naleze- no 60,4 % C, 5,9 % H, 28,0 % N. N(TR: 1 ,0-2,0/komplex, 10H, CH2/, 3,59/br s, 1H, NH/,6,02/s, 1H, oyrazol-3H/, 5,61/dd, 1H, -furyl-4H/, 5,70/d, 1H,NH/, 6,93/d, 1H, furyl-3H/, 7,71/br, 2H, NH,?/ a 7,75/dd, 1H,furyl-5H/. m/e 293 /IY:+/. Příklad 137 7-amino-2-/2-furyl/-5-anillnopyrazolo/2,3-a7/~,3,57trl-azin Jako pevná látka, teplota tání 264-285 °C /překrystalo-váno z ethanolu/. ffikroanalýza: pro C15H12Ng0.0,05C2H50H vyoočteno 61,5 % C, 4,2 % H, 29,5 %N, nalezeno 51,7 % C, 4,Ί % Η, 28,1 % N. NIYR: 6,25/s, 1H, pyrazol-3H/, 6,56/dd, 1H, furyl-4H/, 6,99/komplex, 2H, furyl-3_H + p-fenyl-H/, 7,28/t, 2H, m-fenyl--H/, 7,81/komplex, 3H, furyl-5H + o--f?enyl-H/, 3,08/br s, 2H,NH2/ a 9,27/br s, 1H, NH/. m/e 292 /ίϊι+/. smaaw··! - 104 - Příklad 133 7-3mino-5-/2-dimethylaminoethyl/amino-2-/2-furyl/pyra-zolo/5,3-a7/1,3,57triazin Jako pevná látka, teplota tání 169-171 qC /ořekrystalováno z ethanolu/. .
[Mkroanalýza: oro £-)3^17^70 vypočteno 54,4 % C, 5,9 % H, 34,2 % N, naleze-no 54,5 % C, 6,0 % H, 34,4 % N. MÍR: 2,73/s, 5H, NCH3/, 3,16/t, 2H, CH2N/, 3,56/t, 2H,CH^N/, 5,08/s, 1H, pyrazol-3H/, 6,59/dd, 1H, furyl-4H/, 6,39/d, 1H, *uryl-3H/ a 7,72/s, 1H, furyl-5H/. m/e 238. Příklad 139 7-amlna-2-/2-furyl/-5-/2-furylmethylamino/pyrazolo/2,3--a7/T,3,57triazin Jako pevná látka, teplota tání 213-215 °C/překrystalováno z ethanolu/.
[Mkroanalýza: pro vyp°čteno 56,7 % C, 4,05 % H, 28,4 % N, nale- zeno 57,0 % C, 3,9 % H, 28,2 % N. MÍR: 4,45/d, 2tí,CH2NH/, 6,07/s, 1H, pyrazol-3H/, 5,23/d, 1H,5 furylmethylamlno-3W/, 6,35/dd, 1H, -furylmethyJ amino--4H/, 6,50/dd, 1H, furyl-4H/, 5,90/d, 1H, furyl-3H/, 7,27/t,1H, NH/, 7,52/d, 1H, furylmethylamino-5H/, 7,76/d, 1H, fu-ryl-5H/ a 7,85/br s, 3H, NH2/. m/ε 295/fí+/. Příklad 140 /S/-7-amino-2-/2-furyl/-5-/álfa-methylbenzylamino7pyra-zolo/2,3-a7/T,3,57trlazin Jako pevná látka, teplota tání 115-118 °C /rozklad/ /překrystalováno z methanolu/. mkroanalýza: ř λ \\.> μΧ^/zJj^^ v'l· -*{ iř| t^X?x - 105 - pro C^yH^gNgO.0,25CH3‘3H vypočteno 63,1 % C, 5,2 % H, 25,6 %N, nalezeno 63,0 % C, 5,4 % H, 25,6 % N. NI7.R: 1,42/d, 3H, CH3/, 5,15/m, 1H, CHN/, 6,00/s, 1H,pyrazol-3H/, 6,50/dd, 1H, furyl-4H/, 6,88/d, 1H, -Puryl-3H/, 7,1-7,5/komplex, 6H, NH + fenyl-H/, 7,75/br d, 3H, NHL·, + fu-ryl-5H/. m/e 320 /!Ϊ7+. Příklad 141 7-amlno-2-/2-furyl/-5-/3-pyridylmethylamino/pyrazalo-/2,3-a//T ,3,5/triazin Jako pevná látka, teplota tání 215-217°C /překrystalováno z ethanolu/. PTlkroanalýza : pro C15H13N?O vypočteno 58,Z % C, 4,2 % H, 31,3 % N, naleze-no 59,0 % C, 4,1 % H, 32,0 % N. NPTR: 4,5/d, 2H, NCH2/, 5,0'ri/s, 1H, pyrazol-3H/, 5,62/dd, 1H, furyl-4H/, 5,8/d, 1H, furyl-3H/, 7,32/dd, 1H, pyri-dyl-5H/, 7,48/t, 1H, NH/, 7 ,75/komplex, 2H,furyl-5H+pyri-dyl-4H/, 7,85/br, 2H, NH^, 8,42/dd, 1H, pyridyl-6H/ a 8,55/d, 1H, pyridyl-2H/. m/e 307 /Π7+. Příklad 142
Podobným postupem Jako v příkladu 119 s použitím thlofenolu místo fenolu byl získán 7-amino-2-/2-furyl/-5-/fenylthio/pyrazolo/2,3-a//1 ,3,5/triazin Jako pevná látka, teplotatání 300 °C /rozklad; překrystalováno z ethanolu/. ďikroanalýza: pro C^H^N^OS vypočteno 58,2 % C, 3,5 % H, 22,5 % N, nale-zeno 53,2 % C, 3,5 % H, 22,3 % N. NIY.R : 5,44/s, 1H, pyrazol-3H/, 6,62/dd, 1H, 4'uryl-4H/,6,93/d, 1H, furyl-3H/, 7,49/komplex, 3H, fenyl-m- + p-H/, ib 105 7,51/komplex, 2H, fenyl-o-H/, 7,81/d, 1H, furyl-5H/ a 0,51Zbr d, 2H, NH2/. m/e 310 /ÍÍ.+H/+. Příklad 143 K míchané suspenzi 1 ,4 g 7-amino-2-/2-furyl/-5-/methyl-sulfonyl/pyra2olo/5,3-a7/7,3,57triazinu ve 150 ml acetonlt-rllu se přidá 1,37 q 4-/2-aminoethyl/fenolu a směs se 5 hzahřívá k refluxu. Pak se za vakua odpaří rozpouštědlo azbytek se čistí chromatografií na 100 g slllky s elucí di-chlormethanem, obsahujícím 5,0 % objemových methanolu. Pře-
I krystalováním pevného produktu z ethanolu se získá 0,35 g 7--amino-2-/2-furyl/-5-/S-/4-hydroxyfenylethyl/_7amlnopyrazo-lo/2,3-a7/T,3,57triazlnu Jako krystalické pevné látky, tep-lota tání 213-215 °C. ÍYíikroanalýza: pro C17H1&N602.0,3C2H50H vypočteno 50,2 % C, 5,2 % H, 24,0 %N, nalezeno 50,0 % C, 5,3 % H, 24,0 % N. NÍYIR: 1 ,05/t, CH3CH20H/, 2,70/t, 2H, CMjAr/, 3,4/komplex,NCH2 a CH3CH20H/, 4,31/t, CH3CH20H/, 6,08/s, 1H, pyrazol-3H/,5,52/dd, 1H, furyl-4H/, 5,7 a 7,05/vzorec A232, 4H, fenyl-H/,6,86/t, 1H, NH/, 6,92/dd, 1H, furyl-3H/, 7,3/br s, 2H, NH2/a 9,12/s, 1H, OH/. m/e 337 /K+H/+. Příklady 144 až 140
Podobným postupem Jako v příkladu 1 byly s použitímpříslušného fenolu nebo hydroxysloučeniny získány tyto slou-čeniny vzorce I: Příklad 144 7-amlno-5-/2-kyanfenoxy/-2-/2-furyl/pyrazolo/2,3-a7- ř<
<-A XVMÍkít - 107 - /Ϊ ,3,57t'•lazln Jako bezbarvé hranolky z ethanolu, teplotatání 290-293 °C /rozklad/. (íiikroanalýza: pro vyP°čteno 50,4 % C, 3,1 % H, 20,4 % N, nale- zeno 50,0% C, 3,0% H, 25,1 %N. NITR: 5,5/s, 1H, oyrazol-3H/, 6,55/α, 1H, -furyl-4H/, 7,0/q, 1H, ?uryl-3H/, 7,4-7,5/m, 2H, fenyl-H/, 7,7-3,0/m, 3H,fenyl-H. a furyl-5H/, 8,5-9,1/br d, 2H, NHO/. m/e 319 /.T+H/+. Příklad 145 7-amlno-2-/2-furyl/-5-/2,3,4,5,6-pentafluorfenoxy/pyra-zolo/2 ,3-a7/1,3,57triazin jako bezbarvé krystaly z ethanolu,teplota tání 285-288 °C. íílkroanalýza: pro £,5^5^5^5)-)2 vypočteno 47,0 % C, 1 ,6 % H, 13,3 % N, nale-zeno 47,2 % C, 1,7 % H, 18,4 % N. NRiH: 6,50/s, 1H, pyrazol-3H/, 5,65/dd, 1H, furyl-4H/,7,02/d, 1H, furyl-3H/, 7,85/d, 1H, furyl-5H/, 8,75-9,10/brd, 2H, NH2/. m/e 384 /ÍY;+H/+. Příklad 146 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2-methoxykarbonylfenoxy/pyrazo-lo/2,3-a7/~,3,57triazín Jako bezbarvé hranolky z methanolu,teplota tání 249-251 °C. ffikroanalýza: pro £-,7^,3^5)-)4 vypočteno 58,1 % C, 3,7 % H, 19,9 % N, nale-zeno 57,7 % C, 3,5 % H, 19,8 % N. NÍTR: 3,65/s, 3H, CHg/, 5,4/s, 1H, oyrazol-3H/, 6,55/q,1H, furyl-4H/, 5,95/q, 1H, -Puryl-3H/, 7 ,3-7,5/komplex , - 103 - 2H, fenyl-H/, 7,7/t z d, 1H, fenyl-5H/, 7,8/d, 1H, furyl-5H/,7,9/dd, 1H, fenyl-3H/, 3,3-3,9/br d, 2H, NH2/. m/e 325 /IY.+ H/+. Příklad 147 7-amino-2-/?-furyl/-5-/4-N-/1 -propyl/aminokarbonylme-thoxy/fenoxypyrazolo/5,3-a7/1,3,57triazin Jako bezbarvé krys-taly z ethanolu, teplota tání 224-225 °C. fflikroanalýza: pro ^20^20^6^4 vypočteno 5Θ,Θ % C, 4,9 % H, 20,6 % N, nale-zeno 53,5 % C, 4,7 % H, 20,2 % N. NIY1R : 0,35/t, 3H, CH3/, 1 ,48/m, 2H, -CH2«/ ,. 3,12/q, 2H,-CH2N/, 4,50/s, 2H, 00H2C0/, 5,40/s, 1H, pyrazol-3H/, 6,65/dd, 1H, furyl-4H/, 6,95-7,05/komplex, 3H, fenyl-H a ^uryl--3H/, 7,10-7,20/komplex, 2H, fenyl-H/, 7,33/d, 1H, furyl-5H/,8,10/t, 1H, CONH/, 3,4-8,3/br d, 2H, NHg/. m/e 409 /(Ϊ.+Η/+. Výchozí fenol byl připraven takto:
Roztok 4,1 ml 1-propylaminu a 3,64 g methyl-4-hydroxy-fenoxyacetátu v 50 ml methanolu byl ponechán 72 h stát přiteplotě místnosti. Pak bylo za vakua odpařeno rozpouštědlo azbytek byl vyjmut ethylacetátem. Roztok byl promyt postupně2 x 25 ml 1 lí HC1 a 30 ml solného eoztoku, sušen nad síranemhořečnatým a odpařením rozpouštědla se získal N-/1-propyl/--4-hydroxyacetamid Jako červený olej. NIT.R: 0,95/t, 3H, CH3/, 1 ,55/m, 2H, CH2/, 3,3/q, 2H, CH2N/,4,4/s, 2H, CH20/, 6,5-6,7/br s, 1H, OH/, 6,8/s, 4H, fenyl- -H/. m/e 227 /ÍY>NH4/+, 210 /fí,+H/+.
'*· ' - 109 - Příklad 143 7-amino-5-/3-methoxykarbonylfenoxy/-2-/2-furyl/pyrazo-lo/2,3-a7/T,3,57triazin Jako pevná látka z ethanolu, teplotatání 244-247 °C. (Tikroanalýza : pro vypočteno 58,1 % C, 3,7 % H, 19,9 % N, nale- zena 57,7 7a C, 3,3 % H, 19,3 % N. NÍYP: 3,39/s, 3H, C02CH3/, 6,42/s, 1H, pyrazol-3H/, 5,65/dd , 1H, ^uryl-4H/, 6,99/dd, 1H, -Pury 1-3H/, 7,5-7,9/komolex,5H, furyl-5H a fenyl-H/ a 3,54/d, 2H, NH2/. m/e 352 /ΓΓ+Η/+. Příklady 149 až 152
Podobným oostuoem Jako v příkladu 120 byly s použitímDříslušné aminosloučeniny získány tyto sloučeniny vzorce I: Příklad 149 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2-fenylethylamino/pyrazolo/2,3-a7-/1,3,57triazin Jako téměř bílé krystaly z ethanolu, teplotatání 225-227 °C. tlikroanalýza : pro vypočteno 63,7 % C, 5,0 % H, 26,2 % N, naleze- no 63,3 % C, 4,9 % H, 25,1 % N.
NflT.R: 2,74/t, 2H, CH2/, 3,97/q, 2H, CH2N/, 6,05/s, 1H,pyrazol-3H/, 6,62/dd, 1H, furyl-4H/, 6,90/komplex, 2H, furyl--3H a N.H/, 7,14-7,35/komplex, 5H, fenyl-H/, 7,78/d, 1H, fu-ryl-5H/, 7,30/br, 2H, NH2/. m/e 321 /(T.+H/+.
1Ί·- - 110 - Příklad 150 7-amlno-5-cyklooropylmethylamino-2-/2-fury1/pyrazolo-/2,3-a7/1,3,57triazin Jako téměř bílé krystaly z toluenu,teplota tání 200-202 °C. íblkroanalýza : pro vypočteno 57,3 % C, 5,2 % H, 31,1 % N, naleze- no 53,0 % C',' 5,4 % H, 30,3 % N. NIT.R: 0,17-0,29/komplex, 2H, cyklopropyl-CFLj/, 0,31-0,45/komplex, 2H, cyklopropyl- CH9/, 0,95-1,18/komplex, 1H, cyk-looropyl-CH/, 3,13/t, 2H, CH2N/, 6,03/s, 1H, pyrazol-3H/,5v62/dd, 1H, furyl-4H/, 5,88/d, 1H, *uryl-3H/, 6,93/br s, 1H,NH/, 7,75/d, 1H, furyl-5H/ a 7,77/br, 2H, NH2/. m/e 270 /íí:+/. Příklad 151
i. 7-amlna-5-/2-/4-aminaslupanýlfenyl/ethyl7amino-2-/2-fu- | ryl/pyrazolo/2,3-a7/í,3,57triazin Jako téměř bílé krystaly | z ethanolu, teplota tání 245-248 °C. ITlkroanalýza: . j pro C17H17N703S.Q,3C2H50H vypočteno 50,3 % C, 4,7 % H, 23,2 j % N, nalezeno 50,5 % C, 4,7 % H, 23,2 % N. . j 'l NIYR: 2,93/t, 2H, CH2/, 3,43-3,55/komplex , 2H, CH2N/, | 6,08/s, 1H, pyrazol-3H/, 5,62/dd, 1H, furyl-4H/, 6,90/d, 1H, j furyl-3H/, 5,96/br t, 1H, NH/, 7,25/s, 2H, S02NH2/, 7,41- ;
7,46/d, 2H, fenyl-H/, 7,73-7,77/br d, 5H, furyl-5H, fenyl-H ‘ J a NH9/. ? í m/e 399 /íť1-/. j ί: Příklad 152 í 7-amlno-2-/2-fury1/-5-/2-/4-pivaloyloxyleny1/ethyl7aml-nopoyrazolo/2,3-a7/T,3,57triazin Jako světle čluté hranolky * · - 111 - z 2-propanolu, teplota tání 211-213 °C.íflkroanalýza: pro ^22^24^6^3 νΥΡ°£^εηο 52,3 % C, 5,3 % H, 20,3 % Ν', nale-zeno 62,4 % C, 5,1 % H, 19,3 %-N. N!Y!R: 1,3/s, 9H, /CH3/3/, 2,35/t, 3H, CH2Ar/, 3,5/m, 2H, CHjN/, 5,05/e, 1H, oyrazol-3H/, 5,6/q, 1H, ^uryl-4H/, 5,9/a,1H, ^uryl-3H/, 7,0/d, 2H, fenyl-H/, 7,75/d, 2H, ^enyl-H/, 7,5-3,0/komplex, 4H, ML,, NH a furyl-5H/. m/e 421 /M+H/+.
Potřebná výchozí aminosloučenina byla připravena takto:
Roztok 10,0 ml pivaloylchloridu byl přlkapán k míchanémuroztoku 10,2 g tyraminu ve směsi 1 objemového dílu dichlorme-thanu a 1 objemového dílu kyseliny triíluoroctové. Reakčnísměs byla 4 h míchána a pak byla za vakua odpařena rozpouš-tědla. Triturací sirupovitého zbytku se směsí 3 objemovýchdílů ethylacetátu a 1 objemového dílu diethyletheru byl zís-kán 2-/4-pivaloyloxyfeny1/ethylemln Jako bezbarvý trifluor-acetát, teplota tání 255-257 °C. NIÍ.R: 1 ,3/s, 3H, plvaloyl-"H/, 2,35/m, 2H, CH2Ph/, 3,05/m, 2H, CH2N/, 7,05/d, 2H, fenyl-H/, 7,3/d, 2H, fenyl-H/,8,0/br s, 3H, NH3/. m/e 222 /Ií+H/+. Příklady 153 až 157
Podobným postupem Jako v příkladu 119 byly s použitímpříslušného thiolu místo fenolu získány tyto sloučeniny vzor-ce I: Příklad 153 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2-furylmethylthlo/pyrazolo/5,3--a7/1,3,57tr lazin Jako bezbarvé krystaly z ethanolu, teplotatání 207-209 °C. - 112 -
Pfikroanalýza: pro ~14H·) .jNg^S vypočteno 53,7 % C, 3,5 % H, 22,4 % N, nale-zeno 53,3 % C, 3,4 % H, 22,3 % N. NIT.R: 4,45/s, 2H, CH-,3/, 5,40/komplex, 2H, furyl 3 U a4*H, 5,55/s, 1H, oyrazol-3H/, 5,57/dd, 1H, furyl-4H/, 7,03/d, 1H, furyl-3H/, 7,53/s, 1H, furyl-5H/, 7,34/d, 1H, furyl--5H/, 8,40-3,70/br d, 2H, NH2/. m/e 314 /(Y',+ H/+. Příklad 154 7-amino-5-cyklopentylthio-2-/2-furyl/pyrazolo/2,3-a/-/T ,3,57tríazin Jako bezbarvá destičky z ethanolu, teplotatání 226-228 °C. ir.ikroanalýza: pro C^H^N^SO vypočteno 55,3 % C, 5,0 % H, 23,2 % N, nale-zeno 56,2 % C, 5,4 % H, 23,2 % N. NI7IR: 1,4-1,8/komplex, 6H, cyklaoenty 1-H/, 2,1-2,3/komp-lex, 2H, cyklopentyl-H/, 3,8-4,0/komplex, 1H, cyklopentyl--1H/,5,5/s,ΊΗ, oyrazol-3K/,S,55/q, 1Η, furyl-4H/, 7,0/d, 1H, furyl-3H/, 7,8/d, 1H, furyl-5H/, 3,1-3,7/br d, 2H, nH2/. m/e 301 /(T/+. Příklad 155 7-amino-2-/2-furyl/-/N-/1-propyi/aminokarbonylmethyl-thlo/pyrazolo/3,3-aZ2,3,57triazin 3a^° ^luté krystaly z etha-nolu, teplota tání 250-253 °C. fTikroanalýza: pro vypočteno 50,6 % C, 4,3 % H, 25,3 % N, nale- zeno 50,5 % C, 4,7 % H, 25,0 % N. NPTR: 0,75/t, 3H, CH3/, 1 ,42/m, 2H, CH2/, 3,05/q, 2H, CH2N/, 3,82/s, 2H, 3CH2C0/, 6,43/s, 1H, pyrazol-3H/, 6,68 /dd, 1H, puryl-4H/, 7,05/d, 1H, furyl-3H/, 7,85/d, 1H, furyl- 113
-5H/, 3,05/t, 1H, NH/, 8,40-S,70/br d, 2H, NH/.m/e 333 /ÍT+H/+. Výchozí látka byla ořipravena v podstatě stejným způso-bem Jako v oříkladu 155 s použitím 1-oropylaminu místo cyk-lohexylaminu. Předestilováním produktu byl získán světležlutý viskózní olej, který byl použit přímo. Příklad 155 7-amino-5-/cyklohexylaminokarbonylmethylthio/-2-/2-fu-ryl/pyrazolo/2,3-a7/T,3,57triazin Jako žluté krystaly z iso-propylalkoholu, teplota tání 253-256 °C. rflkroanalýza : pro ^17^20^5^2^ vypočteno 54,5 % C, 5,4 % H, 22,5 % N, nale-zeno 55, 1 % C, 5,5 % H, 22,7 % N.
NfíR: 1 ,00-1 ,40/komplex , 5H, cyklohexyl-H/, 1,45-1,85/komplex, 5H, cyklohexyl-H/, 3,51/br, 1H, CH-N/, 3,79/s, 2H,CH?S/, 5,45/s, 1H, pyrazol-3H/,· 5,55/dd, 1H, furyl-4H/, 7,02/d~ 1H, -Puryl-3H/. 7,33/d, 1H, furyl-5H/, 7,94/d, 1H, CONH/,8,2-3,3/br d, 2H, NH/. m/e 373 /[YW+. Výchozí thlol byl připraven takto:
Roztok 12 g ethyl-2-merkaptoacetátu a 29,7 g cyklohexyl-aminu v 50 ml ethanolu byl ponechán 72 h stát při teplotěmístnosti a pak 5 h zahříván k refluxu. Pak bylo odpařenorozpouštědlo a zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml ethylacetátu.Tento roztok byl postupně promyt 3 x 50 ml 2 ΙΪΙ HC1, 2 x 50ml vody a 50 ml solného roztoku a pak bylo za vakua odpařenorozpouštědlo. Surový orodukt byl čištěn chromatograflí nasilice s elucí 99 objemovými díly dichlormethanu a 1 objemo-vým dílem methanolu a byl získán N-cyklohexyl-2-merkaptoacet-amid Jako nízkotající hnědé krystaly. NIT.R: 1 ,0-2,9/komplex , 11H, cyklohexyl-CH^ a SH/, 3,2/d,2H, CH/, 3,5-3,9/m, 1H, cyklohexyl-CH/, 6,4-5,9/br d, 1H,
-V- - 114 -
NH/. m/e 174 /(f+H/+. Příklad 157 7-amlno-2-/2-furyl/-5-/piperidinokarbonylmethylthio/-pyrazolo/2,3-a7/T,3,57triazin Jako bezbarvé krystaly z iso-propylalkoholu, teplota tání 198-200 °C. ITikroanalýza: pro C,gNgOjS vypočteno 53,6 % C, 5,0 % H, 23,5 % N, nale-zeno 53,3 % C, 5,3 % H, 23,5 % N. ΝΓΓΡ: 1,45-1,59/komplex 6H, piperldin-CH/, 3,44-3,52/komolex, 4H, NCFC,/, 4,12/s, 2H, CH^S/, 6,48/s, 1H, pyrazol--3H/, 5,54/dd, 1H, furyl-4H/, 7,02/dd, 1H, furyl-3H/, 7,32/d, 1H, -Furyl-5H/, 3,2-8,3/br d, 2H, NHy. m/e 359 /ÍT+H+/. Výchozí látka byla ořipravena v podstatě stejným způso-bem Jako v příkladu 155 s použitím piperidinu místo cyklohe-xylamlnu. Předestilováním produktu byl získán viskozni žlutýolej, který byl použit přímo. Příklad 153
Podobným postupem jako v příkladu 118 byl přípraven 2--/2-furyl/-5-/2-./4-hydroxyfenyl/ethyl/amino-7-methylamino-/T,2,47trlazolo/T,5-a7/T,3,57trlazin, teplota táni 243-250°C. " ÍTikroanalýza: pro vypočteno 58,1 % C, 4,8 % H, 27,9 % N, nale- zeno 53,0 % C, 4,9 % H, 28,0 % N. NÍT.R: 2,74/t, 2H, CH2Ar/, 2,92 a 2,99/d, 3H, rotameryNHCH3/, 3,45/m, 2H, NHCH-,/, 6,59/komplex, 3H, 2 fenyl-H afuryl-4H/, 7,04/komplex, 3H, 2 fenyl-H a furyl-3H/, 7,53/t,1H, -NH-CH2/, 7,85/d, 1H, furyl-5H/, 8,43 a 8,63/q, 1H, rota- - 115 - mery NHCH3/, 9,17/s, 1H, OH/,m/e 352 /m+H/+. Příklad 159
Podobným způsobem Jako v příkladu 117 byl z 5,7-difeno-xy-2-/5-/3-methylisoxazolyl/_7-/T,2,47triazolo/7,5-a7/T,3,57-triazinu připraven 7-amíno-2-/5-/3-methylisox3zolyl/_7-5-fe-noxy-/T,2,47trlazolo/T,5-a7/T,3,57triazin Jako bezbarvé Jeh-ličky z ethanolu, teplota tání 279-281 °C. fflíkroanalýza: pro ΝγΟ^»0,6C2H^OH vypočteno 54,2 % C, 4,3 % H, 29,1 % N, nalezeno 54,2 % C, 4,5 % H, 29,0 % N. NÍYIR: 2,33/s, 3H, CH^/, 7,0/s, 1H, ísoxazolyl-4H/, 7,2--7,6/komplex, 5H, fenyl-H/ a 9,12/s, 2H, NH^/· m/e 310 /ΡΠ+Η/+. Výchozí látka byla připravena takto: a/ K míchanému roztoku 8,9 g 2,4-difenoxy-6-hydrazino-/1,3,57triazinu a 3,03 g triethylaminu v dichlormethanu bylpři 0 °C přidán roztok 4,36 g 5-/3-methylisoxazolyl/karbonyl-chloridu v dichlormethanu. Po 4 h míchání při teplotě míst-ností byl organický roztok promyt 2 x vodou, 1 x solným roz-tokem, sušen a odpařen, čímž bylo získána 13,5 g pěny. Chro-matografií na silíkagelu s elucí dichlormethanem s 1 % obje-movým methanolu bylo získáno 6,7 g žádaného produktu. Krysta-llzací alikvotního podílu z ethanolu byla získána pevná lát-ka o teplotě tání 195-8 °C. NTCR: 2,32/s, 3H, CHy, 6,93/s, 1H, isoxazolyl-4H/, 7,1--7,4/komplex, 10H, fenyl-H/, 10,18/s, 1H, NH/ a 10,87/s, 1H,CONH/. m/e 405 /ΓΓ,+Η/+. b/ Roztok 2,02 g acylovaného hydrazinu a 1,90 g p-tolu-ensulfonylchlorídu v 50 ml pyridinu byl 2 h udržován na tep-lotě 100 °C. Pyridin byl odpařen v rotační odparce, zbytek - 116 rozpuštěn v dlchlormethanu a roztok promyt 2 x 50 ml 2N HC1, 50 ml vody a 50 ml solného roztoku. Organický roztok byl su-šen nad síranem hořečnatým, přefiltrován, odpařen a přímopoužit. Příklad 160
Podobným postupem Jako v příkladu 118 byl z 7-amino-2--/5-/3-methyllsoxazolyl/-7-5-fenoxy/T,2,47triazolo/T,5-a7-triazinu získán 7-amino-5-/2-/4-hydroxyfenyl/ethyl7amino-2--/5-/3-methylisoxazoly1/-7-/1,2,47triazolo/T,5-a7triazin,teplota tání 233-235 °G. (Ylikroanalýza: pro C.j5H<jgNa02.0,102^01-1 vypočteno 54,6 % C, 4,8 % H, 31,4 % N, nalezeno 54,7 % C, 4,8 % H, 31,1 % N. NÍY1R: 2,32/s, 3H, CH3/, 2,71/t, 2H, NC^/, 3,42/m, 2H,CHg-fenyl/, 6,68 a 7,03/vzorec A2B2, 4H, fenyl-H/, 6,90/s, 1H, isoxazolyl-4H/, 7,56 a 7,56/t, 1H, Cl^NH/, 8,27/br s, 2H,NH2/ a 9,15/s, 1H, OH/. m/e 353 /(Yl+H/+. Příklad 161
Podobným postupem Jako v příkladu 3 byl získán 7-amino--2-/2-furyl/-5-/2-/4-methoxyfenyl/ethylamino-/!,2,47triazolo-/T,5-a7^T,3,57triazin, teplota tání 211-213 °C. (Ylikroanalýza: pro 0^γΗ^γΝγ02 vypočteno 58,1 % C, 4,9 % H, 27,9 % N, nale-zeno 58,2 % C, 4,7 % H, 27,8 % N. NÍTiR: 2,80/t, 2H, C^-fenyl/, 3,44/m, 2H, CI^N/, 3,72/s,3H, CH^O/, 5,66/d z d, 1H, furyl-4H/, 6,65 a 7,14/vzorec Α2Β2»4,11, 4-fenyl-H/, 7,05/d, 1H, furyl-3H/, 7,45/t, 1H, NH/,7,85/d, 1H, furyl-5H/ a 8,04/br s, 2H, NH2/. m/e 352 /(YI+H/+. ť - 117 - Příklad 162
Podobným postupem Jako v příkladu 3 byl získán 7-amino--5-/2-/2-benzyloxyfenyl/ethyl7amino-2-/2-furyl/-/T ,2,47tria-zolo/T,5-a7/T,3,57tríazin, teplota tání 151-153 °C. Míkroanalýza: pro ^23^21^^2 νΥΡ°^εηο 64,6 % C, 4,95 % H, 22,9 % N, nale-zeno 64,4 % C, 4,.3 % H, 23,0 % N. NIYR: 2,90/t, 2H, fenyl-CH2/, 3,53/m, 2H, CH2N/, 5,13/s,2K, CH20/, 6,68/d z d, 1H, furyl-4H/, 7,04/d, 1H, furyl-3H/,6,8-7,5/komplex, 9H, fenyl-H/, 7,88/s, 1H, furyl-5H/ a 8,11/br s, 2H, NH2/. m/e 429 /ÍY1+H/+. Příklad 163
Podobným postupem Jako v příkladu 3 byl získán 7-amino--5-/~/3-benzyloxy-4-methoxyfenyl/methyl7amino-2-/2-furyl/-/1,2,47triazolo/T,5-a7/T ,3,57triazin, teplota tání 173-175 °C. , ITiikroanalýza: pro ^23^21^7¾ vypočteno 62,3 % C, 4,8 % H, 22,1 % N, nale-zeno 62,3 % C, 4,6 % H, 22,1 % N. NÍTGR: 3,76/s, 3H, CH30/, 4,44/d, 2H, CH2N/, 5,04/s, 2H,CK20/, 6,66/d z d, 1H, furyl-4H/, 6,75-7,75/komplex, 8H, fe-nyl-H/, 7,03/d, 1H, furyl-3H/, 7,5/s, 1H, furyl-5H/, 7,66/m, 1H, NH/ a 8,18/br s, 2H, NHg/. m/e 444 /(YH-H/+, Příklad 154
Podobným postupem Jako v příkladu 3 byl získán 7-amino--2-/2-furyl/-5-/2-/3-methoxyfenyl/ethyl7amino-/T,2,47trlazo-lo/T,5-a7/T,3,57triazin, teplota tání 172-174 °C. ITiikroanalýza: pro C17H17N702.0,1H20 vypočteno 57,7 % C, 4,9 % H, 27,8 % N, - 118 - 0,5 % H2O, nalezeno 57,6 % C, 4,7 % H, 28,0 % N, 0,4 % H20.
NfTRí2,83/t, 2H, fenyl-CH2/, 3,50/m, 2H, CH2N/, 3,74/s,3H, CH30/, 5,65/d z d, 1H, furyl-4H/, B ,7-7,3/komplex, 4H,fenyl-H/, 7,04/d, 1H, furyl-3H/, 7,40/t, 1H, NH/, 7,83/m, 1H,furyl-5H/, 8,07/br s, 2H, NHg/. m/e 352 /IT+H/+, Příklad 165
Podobným postupem Jako v příkladu 3 byl získán 7-amino--2-/2-furyl/-5-/~/2-methoxyfenyl/methyl7amino/T,2,47tríazolo-/1,5-a7/T,3,57triazin , teplota tání 249-251 °C. ffiíkroanalýza : pro vyP°čten° 57,0 % C, 4,5 % H, 29,1 % N, nale- zeno 56,9 % C, 4,4 % H, 29,2 % N. NITiR: 3,B3/s, 3H, CH30/, 4,49/d, 2H, CH2N/, 6,65/ d z d,1H, furyl-4H/, 6,8-7,3/komplex, 4H, fenyl-H/, 7,03/s, 1H,furyl-3H/, 7,69/t, 1H, NH/, 7,84/d, 1H, furyl-5H/ a 8,15/brs, 2H, NH2/. m/e 338 /Μ+Η/+. Příklad 166
Podobným postupem Jako v příkladu 3 byl získán 7-amino--2-/2-furyl/-5-/”/4-methoxyfenyl/methyl7amino-/T,2,47triazo-lo/T,5-a7/T,3,57triazin, teplota tání 237,5-239 °C. mikroanalýza: pro vyP°čteno 57,0 % C, 4,5 % H, 29,1 % N, nale- zeno 56,7 % C, 4,5 % H, 28,8 % N. NÍYiR: 3,72/s, 3H, CH30/, 4,42/d, 2H, CHgN/, 6,66/d z d,1H, furyl-4H/, 6,86 a 7,28/vzorec A2B2, 4H, 9 fenyl-H/, 7,04/d, 1H, furyl-3H/, 7,B6/m, 1H, furyl-5H/, 7,91/komplex, 1H,NH/ a 8,16/br s, 2H, NH2/. m/e 338 /m+H/+. -119- Příklad 167
Roztok 0,9 g produktu příkladu 161 ve 150 ml methanolubyl při teplotě a tlaku místností hydrogenován s použitím0,9 g katalyzátoru, tvořeného 10 % paladia na uhlí. Po skon-čení příjmu vodíku byl katalyzátor odfiltrován a odpařenorozpouštědlo, Překrystalováním zbytku z ethanolu byl získán7-amino-2-/2-rfuryl/-5-/2-/hydroxyfenyl/ethyl7amino-/1,2,47-triazolo/T,5-a7/T,3,57triazin, teplota tání 250-263 °C. ' ÍYlikroanalýza: oro C^gH^gNyO2.O,15C2HgOH vypočteno 57,0 % C, 4,7 % H, 28,5% N, nalezeno 57,2 % C, 4,8 % H, 28,6 % N. NÍYIR: 2,81/t, 2H, fenyl-H/, 3,49/m, 2H, CH2N/, 6,71/dz d, 1H, furyl-4H/, 7,03/d, 1H, furyl-3H/, 6,7-7,15/komplex, 4H, fenyl-H/, 7,85/m, 1H, NH/, 7,84/s, 1H, furyl-5H/, 8,09/br s, 2H, NH2/ a 9,31/s, 1H, OH/. m/e 338 /ÍY1+H/+. Příklad 168
Podobným postupem Jako v příkladu 2 byl získán 7-amino--2-/2-furyl/-5-/2-fenylethylthio//T ,2,47triazalo/T,5-a7/T,3,57-triazin Jako bílé Jehličky z ethanolu, teplota tání 219-221 °C. ÍYlikroanalýza: pro C^gH^NgOS vypočteno 55,8 % C, 4,2 % H, 24,8 % N, nale-zeno 57,2 % C, 4,1 % H, 24,6 % N. NÍYIR: 3,01/m, 2H, fenyl-CH2/, 3,36/m, 2H, CH2S/, 6,71/dz d, 1H, furyl-4H/, 7,18/d, 1H, furyl-4H/, 7,2-7,4/komplex, 5H, fenyl-H/, 7,91/m, 1H, furyl-5H/ a 3,88/br d, 2H, NH2/. m/e 339 /IYl+H/+. - 120 - Příklad 169
Podobným postupem Jako v příkladu 119 s použitím 2-fe-nylethanthiolu místo fenolu byl získán 7-amino-2-/2-furyl/--5-/2-fenylethylthio/-pyrazolo/2,3-a7/T,3,57triazin Jako bílápevná látka z ethanolu, teplota tání 233-235 °C. fflikroanalýza: pro C^yH^N^OS vypočteno 60,5 % C, 4,5 % H, 20,3 % N, nale -zeno 60,9 % C, 4,4 % H, 20,3 % N. NÍYÍR: 3,00/t, 2H, fenyl-CH2/, 3,31/t, 2H, CK2S/, 6,54/s,1H, pyrazol-3H/, 6,66/d z d, 1H, furyl-4H/, 7,03/d z d, 1H,furyl-3H/, 7,2-7,4/komplex, 4H, fenyl-H/, 7,63/m, 1H, furyl--5H/ a 8,5/br d, 2H, N«2/. m/e 33 θ /ίϊϊ+Η/+. Přiklad 170
Podobným postuoem Jako v příkladu 3 byl získán 7- amino--5-/3,4-dimethoxyf enyl/-2-/2-furýl/-/T,2,47triazolo/T,5-a7-/1,3,57triazin Jako krystalická pevná látka z ethanolu, tep-lota tání 205-208 °C. ÍYtikroanalýza: pro Ε-,βΗ^ΝγΟβ vypočteno 56,7 % C, 5,0 % H, 25,7 % N, nale-zeno 56,5 % C, 5,0 % H, 25,7 % N. NÍY1R: 2,79/t, 2H, fenyl-CH2/, 3,45/m, 2H, CH2N/, 3,71/s,3H, CH30/, 3,75/sj 3H, CH3O/, 6,66/d z d, 1H, furyl-4H/, 6,7-6,9/komplex, 3H, fenyl-H/, 7,04/d, 1H, furyl-3H/, 7,40/t, 1H, NH/, 7,84/m, 1H, furyl-5H/ a 8,09/br s, 2H, NH2/. m/e 382 /IY!+H/+. Příklad 171
Podobným postupem Jako v příkladu 3 byl získán 7-amino· -/2-furyl/-5-/”/2~/4-hydroxyf enoxy/ethyl7amino7-/l ,2,4.7tria- - 121 - zolo/T,5-a7/1,3,57trlazin, teplota tání 266-268 °C. ÍTikroanalýza: pro ^isht5N7^3 vypočteno 54,4 % C, 4,3 % H, 27,7 % N, nale-zeno 54,0 % C, 4,0 % H, 27,5 % N. NÍT.R: 3,60/br d, 2H, CH2N/, 4,0/m, 2H, OCH2/, 6,66/komp-lex, 1H, furyl-4H/, 6m6S a 6,76/vzorec A282, 4H, fenyl-jd/,7,04/d, 1H, furyl-3H/, 7,48/komplex, 1H, NH/, 7,83/d, 1H, fů-ry 1-5H/, 8,13/br s, 2H, NH,,/ a 8,83/s, 1H, OH/. m/e 354 /(Y!+H/+. Příklad 172
Podobným postupem Jako v příkladu 16 byl získán 7-ami-no-2-/2-furyl/-5-/2-/3-hydroxyfenyl/ethyl7amino-/T,2,47tri-azolo/I,5-a7/T,3,57triazin, teplota tání 190-193 °C. fflikroanalýza: pro ^^θΗ^ΝγΟ2 vypočteno 57,0 % C, 4,4 % H, 29,1 % N, nale-zeno 57,3 % C, 4,4 % H, 29,2 % N.
NffiR: 2,75/t, 2H, fenyl-CH2/, 3,46/m, 2H, CH2N/, 6,65/m,1H, furyl-4Hf/, 6,5-7,2/komplex, 4H, fenyl-H/, 7,04/d, 1H, fů-ry 1-3B/, 7,43/t, 1H, furyl-5H/, 8,1/br s, 2H. NH2/ a 9,24/s,1H, OH/. . m/e 338 /IYB-H/+. Příklad 173
Podobným postupem Jako v příkladu 1 byl získán 7-amino--5-/3,5-dimethylfenoxy/-2-/2-furyl/-/T,2,47triazolo/T,5-a7-/1 ,3,57trlazin Jako krystalická pevná látka z ethanolu, tep-lota tání 234-236 °C.
Hllkroanalýza: pro C-jgH^N^O2 vypočtena 59,5 % C, 4,4 % H, 26,1 % N, nale-zeno 59,2 % C, 4,1 % H, 25,8 % N. NHIR: 2,23/s, 6H, CH3/, 6,63/d z d, 1H, furyl-4£/, 6,82 - 122 - /5, 2H, fenyl-2H a fenyl-5H/, 6,88/s, 1H, fenyl-4H/, 7,10/dz d, 1H, furyl-3JH/, 7,90/s, 1H, furyl-5H/ a 8,95/br s, 2H,nh2/. m/e 323 /ίΓ+Η/+. Příklad 174
Podobným nástupem Jako v příkladu 3 byl získán 7-amino--2-/2-rf uryl/-5-/“/3 ,4 ,5-trlmethoxyf enyl/methyl7amino-/1 ,2 ,47triazolo/1,5-a?/1,3,57triazin, teplota tání 221-224 °C. ÍYlikroanalýza: pro C^gH^gNyO^ vypočteno 54,4 % C, 4,8 % H, 24,7 % N, nale-zeno 54,5 % C, 4,9 % H, 24,8 % N.
Nfr*R: 3,63/s, 3H, CHgO/? 3,75/s, 6H, 2 x CHgO-/, 4,45/d,2H, CH2N/, 5,66/m, 3H, furyl-4H a 2 fenyl-H/, 7,03/d, 1H,furyl-3H/, 7,84/d z d, 1H, furyl-5H/, 7,87/br t, 1H, NH/ a8,15/br s, 2H, NH^/. m/e 393 /ΓΓ.+Η/ . Příklad 175
Podobným postupem Jako v příkladu 3 byl získán 7-amino--2-/2-furyl/-5-/*’/2-ethoxyfenyl/methyl7amino-/1 ,2,47triazo-lo/ϊ,5-a7/T,3,b7triazin, teplota tání 243-246 °C. ÍYlikroanalýza: pro CiγHiγΝγ02 vypočteno 58,1 % C, 4,8 % H, 27,9 % N, nale-zeno 58,3 % C, 4,9 % H, 28,0 % N. NÍTiR: 1,37/t, 3H, GH3/, 4,07/q, 2H, CH20/, 4,49/d, 2H,CH2N/, 6,65/d z d, 1H, furyl-4H/, 6,81-7,01/m, 3H, furyl--3H a 2 fenyl-H/, 7,15-7,22/m, 2H, 2-fenyl-1H/, 7,67/br t,1H, NH/, 7,84/d, 1H, furyl-5H/, 8,15/br s, 2H, NH2/. m/e 352 /fYl+H/+. - 123 - Příklad 176
Podobným postupem Jako v příkladu 1 byl získán 7-amino--2-/2-furyl/-5-/ /3,5-dimethoxy/fenoxy7-/T,2,47-triazolo-/T,5-a7/T,3,57triazin, teplota tání 243-250 °C. ÍYlikroanalýza: pro C, gH,| vypočteno 54,2 % C, 4,0 % H, 23,7 % N, nale- zeno 54,4 % C, 4,0 % H, 24,0 % N. NIYIR: 3,74/s, 6H, CH30/, 6,42/m, 3H, 3 fenyl-H/, 6,66/dz d, 1H, furyl-4H/, 7,11/d z d, 1H, furyl-3H/, 7,89/d z d, 1H,furyl-5H/, 8,82-9,09/br d, 2H, NHg/. m/e 355 /m+H/+. Příklad 177
Podobným postupem Jako v příkladu 1 byl získán 7-amino--2-/2-furyl/-5-/~/3 ,5-difluor/fenoxy7-/1,2,47triazolo/T,5-a7-/T,3,57triazln, teplota tání ^>300 °C. ÍYlikroanalýza: pro C1AHnPoNc0o vypočteno 50,9 % C, 2,4 % H, 25,4 % N, nale-zeno 5D,6 » 1½ % H, 25,3 % N. NÍYIR: 6,69/d z d, 1H, furyl-4H/, 7,11-7,16/m, 4H, furyl- -3H a 3 fenyl-H/, 7,90/d z d, 1H, furyl-5H/, 8,80-9,30/br d, 2H, NH2/. —z + m/e 331 /ΙΥ1+Ή/ . Příklad 178
Podobným postupem Jako v příkladu 1 byl získán 7-amino--2-/2-Turyl/-5-/”/2,6-dichlor/fenoxy7-/T,2,47triazolo/T,5-a7-/T,3,57trlazin, teplota tání 270-272 °c. ÍYlikroanalýza: pro C14HbC12N502.0,4C2H50H vypočteno 46,6 % C, 2,7 % H, 22,0 % N, nalezeno 46,7 % C, 2,9 % H, 21,7 % N. - 124 - NÍT-R: 6,69-6,72/d z d, 1H, furyl-4H/, 7,13-7,16/d z d,1H, furyl-3H/, 7,35-7,44/d z d, 1H, fenyl-H/, 7<62-7,67/d,2H, 3 fenyl-H/, 7,92-7,93/d z d, 1H, furyl-5H/, 9,11-9,32/br d, 2H, NHg/. m/e 362 /(T/+. Příklad 179
Podobným postuoem Jako v příkladu 3 byl získán 7-amino--2-/2-furyl/-5-/”/3-fluorfenyl/methyl7amino/T,2,47triazolo-/T,5-a7/T,3,57triazin, teplota tání 215-218 °C. flflikroanalýza: pro C.j 5^2^7(3 vypočteno 55,4 % C, 3,7 % H, 30,1 % N, 5,8 % F,nalezeno 55,7 % C, 3,8 % H, 30,4 % N, 5,5 % F.
Nfí,R: 4,50/d, 2H, CH2N/, 5,66/d z d, 1H, furyl-4H/, 7,03/d, 1H, furyl-3H/, 7,1-7,5/komplex, 5H, fenyl-H/, 7,84/d, 1H,furyl-5H/, 7,97/t, 1H, NH/ a 8,19/br s, 2H, NH2/. m/e 326 /m+H/+. Příklad 180 V tomto příkladu uvedeny reprezentativní farmaceutic-ké dávkové formy, obsahující sloučeninu vzorce I, napříkladpodle některého z předchozích příkladů /označovanou Jako"sloučenina X"/, pro terapeutické nebo profylaktické použitív humánní medicíně: a/ tableta mg/tabletu sloučenina X 50 laktóza Ph.Eur, 223,75 croscarmelóza, sodná sůl 6,0 kukuřičný škrob 15,0 polyvinylpyrrolidon /5% pasta/ 2,25 stearát hořečnatý 3,0 - 125 - b/ kapslesloučenina Xlaktóza Ph.Eur.stearát hofečnatý mg/kapsli 10 488,5 1,5
Uvedené prostředky ^e možno získat běžnými postupy, zná-mými v oboru farmacie. Tablety mohou být běžným způsobem o-patřeny entericky stravitelným povlakem, například z acetát--ftalátu celulózy.
5DDr. Jarmila TraplovS
Claims (16)
- - 126 -kde Q Je 5členný heteroarylový zbytek, popřípadě nesoucí Jedennebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícíhoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a halogen, Je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy neboalkanoylová skupina š 1 až 4 uhlíkovými atomy, 2 R , není-li definováno společně s X, Je vodík, cykloalkylováskupina se 3 až 12 uhlíkovými atorijy, alkenylová skupinase 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylbkenylová skupina se 3až 6 uhlíkovými atomy v alkenylové části, tetrafluorfe-nylová skupina, pentafluorfenylová skupina, 5- nebo E^Žlen- -ná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná alky-lová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo popřípaděsubstituovaná fenylová skupina,přičemž uvedená popřípadě substituovaná alkylová skupina Je ne-substituovaná nebo substituovaná Jedním členem souboruzahrnujícího cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 uhlíkový-mi atomy, popřípadě substituovanou 5- nebo Sčlennou he-teroarylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylá-vou skupinu a skupinu vzorce R^/CO/nXb/CO/m, kde R^, g£gg$Bfi£gÍ£ijlS^^ ♦( * , , , , t , , tV..;z/ - 127 - není-li definováno společně s Xb, Je alkylová skupinas 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3až S uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaná fenylováskupina nebo popřípadě substituovaná fenylaikylová sku-pina s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, n + mJe 0 nebo 1, s podmínkou, že Je-li m 0, Jsou X a Xb od- v , děleny alespoň dvěma uhlíkovými atomy, Xb Je oxyskupina, thioskupina, sulfinylová skupina, sulfonylová skuDina nebo iminoskupina vzorce -NRb, kde Rb Je vodík, alkylo-10 vá skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo spolu s R asousedním dusíkovým atomem tvoří 4- až Gčlenný nasycenýheterocyklický kruh, uvedená popřípadě substituovaná 5- nebo Sčlenná hetěro-arylová skupina Je nesubstituovaná nsbo substituovanáJedním nebo dvěma členy souboru zahrnujícího alkylovéskupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupiny s 1 až4 uhlíkovými atomy a halogeny a každá z uvedených popřípadě substituovaných fenylo- vých skupin Je nesubstituovaná nebo substituovaná alky- lehdioxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo Jedním,. d^ěma nebo třemi členy souboru zahrnujícího halogen, ky- an^kupinu, trifluotmethýlovou skupinu, alkoxykarbonylo- vou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxyzbytku, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinu, halogenbenzyloxyskupinu, nitro- skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě ne-11 11 soucí skupinu vzorce R CO, kde R Je alkoxyskupinas 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupina se 3 až 6uhlíkovými atomy, cykloalkylaminoskupina se 3 až 6 uhlí-kovými atomy nebo /Ň-/1-4C/alkyl7/Ň-/1-4C/dialkylamino-/1-4C/alkyl7aminoskupina, a sulfamoylovou skupinu vzor-ce -S0o.NR^R^, kde R^ a R^ Jsou nezávisle vodík nebo al- á 3 kýlová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo Je R vo- MM» - 123 - dík a R4 Je /-/2-5C/alkoxykarbonyl7methylová, karbamoyl-methylové nebo /Ň-/1-4C/alkylkarbamoyl7methylová skupina, X Je oxyskupina, thioskupina, sulfinylová skupina, sulfonylo- vá skupina nebo imínoskupina vzorce -NRa-, kde Ra Je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy neboo spolu s R a sousedním dusíkovým atomem tvoří 4- až 6členný nasycený heterocyklický kruh, a A Je dusík nebo skupina CT, kde T Je vodík nebo alkylováskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 , v-yzna·-JLiLjírf ť-ίιτμ,—%>/ Q je 5členný heteroarylový zbytek, popřípa- dě nesoucí Jeden nebo dva substituenty nezávisle zvolené zesouboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy a halogen, X Je oxyskupina, thioskupina nebo lminosku-pina vzorce -NRa-, kde Ra Je vodík nebo alkylová skupinas 1 až 6 uhlíkovými atomy, R^ Je vodík, alkylová skupina s 1 až S uhlíkovými atomy nebo alkanoylová skupina s 1 až 4 uhlí-2 kovýml atomy a R Je a/ fenyl, pyridyl, isoxazolyl, thíadiazolyl, tetrafluor-fenyl, pentafluorfenyl nebo fenyl nesoucí Jeden, dva nebotři substituenty nezávisle volené ze souboru zahrnujícíhoalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupihu e 1 až 4 uh-líkovými atomy, halogen, kyanskupinu, trifluormethyl, nitro- skupinu, benzyloxyskupinu, halogsnbenzyloxyskupinu, hydroxy-34 3 skupinu a sulfamoylovou skupinu vzorce -SC^.NR R , kde R a3 R^ Jsou nezávisle vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomynebo R^ Je vodík a R^ je /”/2-5C/alkoxykarbonyl7methyl, karb-amoylmethyl nebo /Ň-/1-4C/alkylkarbamoyl7methyl, b/ alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkyl se 3 až12 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkyl se 3 až 6 uhlíkovými a-tomy v cykloalkylové a 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylová Bg^ÉÉ^sisíšSlSO? - 129 - čáati, furyl, thlenyl, fenylalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomyv alkylové části,fůrylalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy v al-kylové části, thienylalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alky-lové části, nřičemž samotný furylový, thienylový nebo feny-lový zbytek může popřípadě nést Jeden nebo dva substituentynezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 4 uh-líkovými atorny, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ahalogen, nebo 5 5 c/ skupjna vzorce R «Xa.CH2.CH2~, kde R Je alkyl s 1až 6 uhlíkovými atomy nebo fenyl, který může popřípadě néstJeden nebo dva substituenty, nezávisle zvolené ze souboruzahrnujícího alkyl s 1 ž 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy a halogen, a Xa Je oxyskupina,thioskupina, sulfinyl, sulfonyl, iminoskupina nebo N-/1-6C/-alkyliminoskupina, nebo kde R .Xa- Je skupina morfolino,thiomorfolino, pyrrolidino, piperidino nebo azetidino, a A Je N oebo CT, kde T Je vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1vyzná--ě u J ící se -tífrep-ž^ R^ je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopen-tyl, cyklohexyl, norbornyl, allyl, 3-fenyl-2-trans-propenyl,tetrafluorfenyl, Dentafluorfenyl, pyridyl, isoxazolyl, thia-diazolyl, popřípadě substituovaný /1-5C/alkyl nebo popřípaděsubstituovaný fenyl, přičemž uvedený popřípadě substituovaný alkyl Je methyl, ethyl, iso-propyl, propyl, butyl, sek.butyl nebo n-pentyl, nesubstiuova-ný nebo substituovaný Jedním členem souboru, zahrnujícíhocyklopropyl, furyl, pyridyl, thlenyl, popřípadě substituovanýfenyl a skupinu vzorce R1°/CQnXb/CQ/m, kde R^θ Je methyl,ethyl, n-propyl, cyklohexyl, fenyl nebo 4-hydroxybenzyl, XbJe skupina oxy, thio, sulfinyl, imino, methylimino nebo spo- 3^^Ί^*ν.////·ί'Χ<ν.^:>ί^^^;>3>Λ::*.^άϊ»ί\ΐ»·νύ?Λίϊν?^·Ρ^Λ^4<^1}^»ς^4ί«·*4Χια^4Ζζ:;ν:ΜΛυΛώΧΛί<* - 130 - 1 Π lu s R piperidino a n a m mají význam uvedený v nároku 1, a kterákoli z uvedených popřípadě substituovaných fenylovýchskupin Je nesubstituovaná nebo substituovaná methylendioxy-skupinou nebo Jedním, dvěma nebo třemi členy souboru, zahr-nujícího fluor, chlor nebo brom, kyanskupinu, trifluormethyl,methoxykarbonyl, hydroxy, pivaloyloxy, benzyloxy, 4-fluorben-zyloxy, 4-chlorbenzyloxy, nitro, methyl, methoxy, ethyl, e-thoxy, 2-/terc.butoxykarbanyl/ethyl, methoxykarbonylmethyl,methoxykarbonylmethoxy, 2-/methoxykarbonyl/ethyl, n-propyl-aminokarbonylmethyl, n-propylamlnokarbonylmethoxy, cyklopentyl-aminokarbonylethyl, cyklohexylaminokarbonylmethyl, /Ň-methyl--N,N-dimethylaminoethyl7aminokarbonylmethyl nebo /Ň-methyl--N,N-dimethylaminoethyl/aminokarbonylmethoxy, -SQgNHg nebo-so2n/ch3/2, 2 nebo R spolu s X tvoří skupinu morfolino, thiomorfolino,pyrrolidino, piperidino nebo azetidino.
- 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 3^-vy- «· 2 -?načnj<r< R je fenoxy, ethoxy, 4-chlo.rf enoxy, benzyloxy, 4-benzyloxyfenoxy, 4-/4-chÍorbenzyloxy/fenoxy, 4--hydroxy*enoxy, 4-methoxyfenoxy, 3-fluorfenoxy, 2-fenyletho-xy, 2-fenoxyethoxy, 2-methoxyethoxy, 4-kyanfenoxy, butoxy, 3--rqethoxyf enoxy, 2-methoxyfenoxy, 2-fluorfenoxy, allyloxy,2-/fenylthioethoxy, 4-fluorfenoxy, 2-kyanfenoxy, /T,27isoxa-zol-3-yloxy, pyrid-3-yloxy, /T,2,57thiadiazol-3-yloxy,thiofenoxy, cyklopentylthio, /2-furylmethyl/thio, methylthio,2-methoxyfenylthio, benzylthio, cyklohexylamino, propylamino,anilino, allylamino, benzylamino, methylamino, ethylamino,isopropylamino, butylarnino, /2-fenylethyl/amino, /S/-/1-fe-nylethyl/amino a /2-dimethylaminoethyl/amino nebo spolu s Xpyrrolidino nebo morfolino.
- 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 4, - 131 - ^oítz /vyznačujíc! se lim,—fre/ Q je furyl, thlenyl, oxazolyl, thia-zolyl, isoxazolyl nebo isothiazolyl, který může popřípaděnést Jeden nebo dva substituenty, nezávisle zvolené ze sou-boru zahrnujícího methyl, ethyl, fluor, chlor a brom.
- 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 5/ vyzná"č-uJicí—srg—Vím, žÍj Q- Je 2-furyl.
- 7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 6, Vvyzna-ěujicí sa timy-že^R^ Je vodík, methyl, ethyl, propyl nebo butyl, formyl, acetyl nebo propionyl.
- 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 7 A^*· Vyznačující—s.e tiffhy—-žef A je vodík nebo skupina CH.
- 9. Sloučenina obecného xzorce I podle nároku 1 až 8A=Z^ /-vyznačuj-feí se tím-y-ž^ X Je skupina oxy, thio, imino, methyl-o imino nebo spolu s R morfolino, thiomorfolino, pyrrolidino,piperidino nebo azetidino.
- 10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačujigw tím, že < Q Je furyl, 1 R Je vodík nebo acetyl, 2 R Je cyklopentyl, cyklohexyl, tetrafluorfenyl, pentafluor-fenyl, pyridyl, thiadiazolyl, /4-6C/alkyl, popřípaděsubstituovaný fenyl/1-2C/alkyl, popřípadě substituovanýfenyl, furylmethyl nebo pyridylmethyl, přičemž kterýkoliz uvedených popřípadě substituovaných fenylů Je nesub-stituovaný nebo substituovaný methylendioxyskupinou ne-bo Jedním členem souboru, zahrnujícího fluor, chlor,kyan, trifluormethyl, methoxykarbo.nyl, hydroxy, pivalo-yloxy, nitro, methyl, methoxy, terc.butóxykarbonylethyl ΙΜΜΚΜΜίΜ - 132 - a sulfamoyl, X Je oxy nebo imíno A Je N nebo CT, kde T Je vodík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, zvole-ná ze souboru zahrnujícího 7-amino-2-/2-furyl/-5-fenoxy-/?,2,47triazolo/T,5-a7/1,3,57-triazln, 7-amlno-2-/2-f uryl/-5-/propylarr)lno/-/T,2,47triazolo/T,5-a7-/T ,3 ,57triazin, 7-amino-2-/2-furyl/-5-fenoxy-/T,2,47triazolo/T,5-a7/1 ,3,57-triazin, 7-amino-5-/3-fluorfenoxy/-2-/2-fury1/-/1,2,47triazolo/T,5-a7-/1,3,57triazin, 7-amino-5-butoxy-2-/2-furyl-/T,2,47triazolo/T,5-a7/1,3,57-triazin, 7-amino-2-/2-furyl/-5-/3-methoxyfenoxy/-/1,2,47triazolo/T,5-“§7/1,3,57 triazin, 5-allyloxy-7-amlno-2-/2-fury1/-/Ϊ,2,47tria zolo/Ť,5-a7/Ť,3,57-triazin, 7-amino-5-/2-kyanfenoxy/-2-/2-furyl/-/”,2,47triazolo/T,5-a7-^T,3,57trlazln, 7-amino-2-/2-furyl/-5-fenylamlno-/Ť,2,47triazolo/T,5-a7-/T,3,57trlazin, 7-amino-5-butylamino-2-/2-furyl/-/T,2,47triazolo/T,5-a7-/T ,3 ,57triazín, 7-amlno-5-isobutylamino-2-/2-furyl/-/Ť,2,47triazolo/Ť,5-a7-/1,3,57triazin, 7-amino-5-benzylthio-2-/2-furyl/-/T,2,47triazolo/T,5-a7-/T,3,57triazin, 7-amino-5-/2-fluorbenzyl/amino-2-/2-furyl/-/1,2,47tríazolo-/" ,5-a7/1,3,57triazin, 7-amino-5-i/2-/4-/2-terc. butoxykarbonylethy 1/f eny l7ethylamino7- •a v £ ,'ít - 133 - -2-/2-furyl/-/? ,2 ,47trlazolo/7 ,5-a7/T ,3,57trlazin, 7-amino-2-/2-furyl/-5-/3-/4-hydroxyfenyl/ethyl7amino-/T,2,47-triazolo/T,5-a7/1,3,57triazin, 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2-/4-piv aloyloxyfenyl/ethyl7amino-/T »2,47triazolo/T,5-a7/T,3,57triazin, 7-amino-2-/2-furyl/-5-/3-methylfenoxy/-/T,2,47triazolo/T,5- -a7/T,.3,57tríazm, 7-amino-2~/2-furyl/-5-/2-methylpropyloxy/-/T,2,47triazolo-/1,5-a7/T,3,57triazin, 7-acetylamino-2-/2-furyl/-5-fenoxy--/T,2,47triazolo/T,5-a7-/T,3,57triazin, 7-amino-2-/2-furyl/-5-/2-/4-hydroxyfenylethyl7-amino/T,2 ,47-triazolo/T,5-a7/T,3,57triazin, 7-amino-5-/2~/ethylsulfinyl7ethoxy/-2-/2-furyl/pyrazala/2,3- “a7/Tr3,57triazin, 7-amina-5-cyklohexylamíno-2-/2-furyl/pyrazolo/2,3-a7/T,3,57-triazin, 7-amino-2-/2-furyl/-5-/fenylthío/pyrazolo/S,3--a7/T,3,57tri-azin, 7-amino-2-/2-furyl/-5-/fenylthio/pyrazia/2,3-a7/T,3,57tria-azin a jejich -farmaceuticky přijatelné soli.
- 12. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podlenároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačují-cí se tím, že a/ sloučenina vzorce III NHR1 /111/ - 134 - kde 2 Je vhodná snadno odštšpltelná skupina, se nechá reago-2 vat se sloučeninou vzorce R .XH^ b/ pro sloučeniny vzorce I, kde X Je thio nebo oxy, sesloučenina vzorce V/V/ i‘| Ji nechá za zvýšené teploty reagovát se sloučeninou vzorce VII 2 R^X C=NCN /VII/ kde X Je thio nebo oxy, c/ pro sloučeninu vzorce I, kde A Je N, se /T,2,47tri-azolo/4,3-a7/T,3,57triazinový derivát vzorce VIII R2X/VIII/ podrobí přesmyku, 2 d/ pro sloučeninou vzorce I, kde R Je hydroxy-fenyl, sev odpovídajícím derivátu vzorce I, kde Je hydroxyskupinachráněna, odstraní chránící skupina, i e/ pro sloučeninu vzorce I, kde A Je N a R Je vodíknebo /1-6C/alkyl, se sloučenina vzorce X s! £ $ la tí S* ti •i i ť - 135 - Za/X/ kde Za Je vhodná snadno odštěpltelná skupina, nechá reagovat se*sloučeninou vzorce R^Nl·^, načež, požaduje-li se farmaceuticky přijatelná sůl, nechá se slou-čenina vzorce I reagovat s příslušnou kyselinou nebo bází,poskytující fyzJdLogicky přijatelný ion, nebo se podrobí kte-rémukoli Jinému běžnému postupu tvorby soli, požaduje-li se sloučenina vzorce I, kde kterýkoli ze substi-tuentů X, Xa a Xb Je sulfinyl nebo sulfonyl, oxiduje se od-povídající sloučenina vzorce I, kde X, Xa nebo Xb Je thio,resp. sulfinyl, požaduje-li se sloučenina vzorce I, kde R*' Je /1-6C/alkyl ne-bo /1-4C/alkanoyl, alkyluje nebo acyluje se odpovídající slou-čfenina vzorce I, kde R^ Je vodík, 2 požaduje-li se sloučenina vzorce. I, kde R Je /1-4C/al-kanoyloxyfenyl nebo /1-4C/alkanoyloxyfenyl/1-6C/alkyl, acylu-je se odpovídající sloučenina vzorce I, kde R Je hydroxyfe-nyl nebo hydroxyfenyl/1-4C/alkyl, a požaduje-li se opticky aktivní forma chirální sloučeninyvzorce I, Je možno provádět kterýkoli z postupů a až e s pří-slušnou opticky aktivní výchozí látkou nebo Je možno rozště-pit racemickou formu, přičemž1 2 A, R , R , X a Q mají význam, uvedený v rrároku 1. - 136 -
- 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, žeobsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebojejí farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi nebo společněs farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 14. Sloučenina obecného vzorce V/^yznaruJ-fc-f se t-írnyt£e[ A Je N a Q má význam uvedený v nároku 12, nebo její adič-ní sul s kyselinou.
- 15. Sloučenina obecného vzorce VIII, Lvyynačujím se-1 fmj 12 <Q, R , R a X mají význam, uvedený v nároku 12.
- 16. 51oučenina obecného vzorce X, fvyznačuJÍGÍ~ajL-t-íflH^e^Q, R^, X a Za mají význam uvedený v nároku 12. '..í.ÍwU^L r$50Oarmrta Irap íi
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909011914A GB9011914D0 (en) | 1990-05-29 | 1990-05-29 | Heterocyclic compounds |
| GB909011913A GB9011913D0 (en) | 1990-05-29 | 1990-05-29 | Azole derivatives |
| GB919101380A GB9101380D0 (en) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Azole derivatives |
| GB919101379A GB9101379D0 (en) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Heterocyclic compounds |
| GB919104125A GB9104125D0 (en) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | Azole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS159591A3 true CS159591A3 (en) | 1992-01-15 |
Family
ID=27516979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911595A CS159591A3 (en) | 1990-05-29 | 1991-05-28 | Azole derivatives, process for their production and pharmaceutical containing them |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5270311A (cs) |
| EP (1) | EP0459702A1 (cs) |
| JP (1) | JP2504879B2 (cs) |
| KR (1) | KR910020012A (cs) |
| CN (1) | CN1056879A (cs) |
| AP (1) | AP248A (cs) |
| AU (1) | AU642494B2 (cs) |
| CA (1) | CA2043424A1 (cs) |
| CS (1) | CS159591A3 (cs) |
| FI (1) | FI912563A7 (cs) |
| GB (1) | GB2244487B (cs) |
| HU (1) | HUT61311A (cs) |
| IE (1) | IE911818A1 (cs) |
| IL (1) | IL98316A (cs) |
| NO (1) | NO178401C (cs) |
| NZ (1) | NZ238288A (cs) |
| OA (1) | OA09358A (cs) |
| PT (1) | PT97776A (cs) |
| RO (1) | RO109542B1 (cs) |
| YU (1) | YU47812B (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2244487B (en) * | 1990-05-29 | 1994-02-02 | Ici Plc | Azole derivatives |
| GB9226735D0 (en) * | 1992-12-22 | 1993-02-17 | Ici Plc | Azole derivatives |
| US5356894A (en) * | 1990-05-29 | 1994-10-18 | Rodney Peter W | Morpholinyl substituted [1,2,4]-triazolo[1,5-a]triazine as antagonist |
| GB9111130D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Azole derivatives |
| GB9111131D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9125001D0 (en) * | 1991-11-25 | 1992-01-22 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9124968D0 (en) * | 1991-11-25 | 1992-01-22 | Ici Plc | Chemical process |
| GB9125002D0 (en) * | 1991-11-25 | 1992-01-22 | Ici Plc | Azole derivatives |
| ES2165393T3 (es) * | 1993-07-27 | 2002-03-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Remedio contra la enfermedad de parkinson. |
| AU7546794A (en) * | 1993-09-06 | 1995-03-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Depression remedy |
| CA2284737C (en) | 1997-03-24 | 2007-03-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives |
| US6060481A (en) * | 1998-05-28 | 2000-05-09 | The Penn State Research Foundation | Method for improving insulin sensitivity using an adenosine receptor antagonist |
| AU756144B2 (en) | 1998-09-22 | 2003-01-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | (1,2,4)triazolo(1,5-c)pyrimidine derivatives |
| AU2003272886A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-04-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | (1,2,4)-TRIAZOLO(1,5-c)PYRIMIDINE DERIVATIVE |
| US7329658B2 (en) * | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| WO2004092170A2 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists |
| US20070010522A1 (en) * | 2003-04-09 | 2007-01-11 | Chi Vu | Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosine receptor antagonists |
| US7674791B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-03-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
| DE602004018637D1 (de) | 2003-04-09 | 2009-02-05 | Biogen Idec Inc | A2a-adenosinrezeptorantagonisten |
| WO2004110454A1 (ja) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | アデノシンＡ2ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物 |
| WO2006076706A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity |
| BR112015013195A2 (pt) | 2012-12-06 | 2017-08-29 | Siemens Ag | Disposição e método para introduzir calor em uma formação geológica por meio de indução eletromagnética |
| CN106916073A (zh) * | 2017-01-20 | 2017-07-04 | 上海巧坤化工科技有限公司 | 一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法 |
| CA3089159A1 (en) * | 2018-02-06 | 2019-08-15 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-2-amine derivative, preparation method therefor and medical use thereof |
| WO2020002969A1 (en) * | 2018-06-26 | 2020-01-02 | Zhejiang Vimgreen Pharmaceuticals, Ltd | Triazolotriazine derivatives as a2a receptor antagonists |
| KR102633145B1 (ko) * | 2018-06-26 | 2024-02-05 | 쩌지앙 빔그린 파머슈티컬스, 엘티디 | A2a 수용체 길항제로서의 트리아졸로 트리아진 유도체 |
| BE1026602B1 (fr) | 2018-09-27 | 2020-06-18 | Iteos Therapeutics S A | Inhibiteurs d’a2a ne penetrant pas dans le cerveau et methodes d’utilisation dans le traitement de cancers |
| WO2020103939A1 (zh) * | 2018-11-22 | 2020-05-28 | 上海科技大学 | 三唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用 |
| CN112608316B (zh) * | 2019-07-30 | 2022-10-21 | 厦门宝太生物科技股份有限公司 | 一种吡唑并三嗪类腺苷受体拮抗剂 |
| WO2021105916A1 (en) * | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Sulfonamide compounds targeting cd73 and adenosine receptors |
| CN114901665B (zh) * | 2019-12-26 | 2025-02-18 | 浙江春禾医药科技有限公司 | 三唑并三嗪衍生物在治疗疾病中的用途 |
| US20240217978A1 (en) * | 2021-04-23 | 2024-07-04 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | COMPOUND AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONIST AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3846423A (en) * | 1972-06-08 | 1974-11-05 | Icn Pharmaceuticals | Pyrazolo (1,5a) 1,3,5-triazines |
| BE815405A (en) * | 1973-05-22 | 1974-11-22 | Pyrazolo(1,5-a)-s-triazines - and their salts, with bronchospasmolytic activity | |
| US3995039A (en) * | 1975-05-27 | 1976-11-30 | Merck & Co., Inc. | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines |
| GB1579932A (en) * | 1976-05-12 | 1980-11-26 | Ici Ltd | Herbicidal triazolotriazines |
| GB2016002B (en) * | 1978-01-09 | 1982-05-06 | Aron Sa | Amino derivatives of pyrazolo(1,5-a)s triazine |
| AU2192683A (en) * | 1982-12-30 | 1984-07-05 | Biomeasure Incorporated | Pyrazolo(1,5-alpha)-1,3,5-triazines |
| CA1267143A (en) * | 1985-06-06 | 1990-03-27 | Sun H. Kim | Anti-arthritic 7-phenylpyrazole[1,5-a]-1,3,5- triazine derivatives |
| DE3677445D1 (de) * | 1985-09-30 | 1991-03-14 | Ciba Geigy Ag | 2-substituierte-e-kondensierte(1,5-c)-pyrimidine, pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung. |
| DE3781080T2 (de) * | 1986-09-30 | 1992-12-24 | Ciba Geigy Ag | 2-substituierte-e-kondensierte(1,2,4)triazolo-(1,5-c)pyrimidine, pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung. |
| US4824834A (en) * | 1986-10-31 | 1989-04-25 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Pyrazolotriazine compounds |
| US4734413A (en) * | 1987-03-02 | 1988-03-29 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted 1,2,4-triazolo[1,5-A]triazines as bronchodilators |
| DE3885357T2 (de) * | 1987-06-29 | 1994-03-24 | Duphar Int Res | Anellierte Indolderivate. |
| DE8817122U1 (de) * | 1988-12-22 | 1993-02-04 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | Neue Xanthinderivate mit Adenosinantogenistischer Wirkung |
| US4970142A (en) * | 1989-02-16 | 1990-11-13 | Konica Corporation | Silver halide photographic light-sensitive material containing cyan coupler |
| GB2244487B (en) * | 1990-05-29 | 1994-02-02 | Ici Plc | Azole derivatives |
-
1991
- 1991-05-23 GB GB9111132A patent/GB2244487B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-23 EP EP91304665A patent/EP0459702A1/en not_active Withdrawn
- 1991-05-28 CS CS911595A patent/CS159591A3/cs unknown
- 1991-05-28 AU AU77348/91A patent/AU642494B2/en not_active Ceased
- 1991-05-28 CA CA002043424A patent/CA2043424A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-28 FI FI912563A patent/FI912563A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-05-28 IE IE181891A patent/IE911818A1/en unknown
- 1991-05-28 RO RO147639A patent/RO109542B1/ro unknown
- 1991-05-28 YU YU94791A patent/YU47812B/sh unknown
- 1991-05-28 NO NO912051A patent/NO178401C/no unknown
- 1991-05-28 US US07/708,265 patent/US5270311A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-28 NZ NZ238288A patent/NZ238288A/xx unknown
- 1991-05-28 AP APAP/P/1991/000266A patent/AP248A/en active
- 1991-05-28 KR KR1019910008926A patent/KR910020012A/ko not_active Withdrawn
- 1991-05-28 PT PT97776A patent/PT97776A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-05-29 JP JP3235332A patent/JP2504879B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-29 OA OA60010A patent/OA09358A/xx unknown
- 1991-05-29 HU HU911789A patent/HUT61311A/hu unknown
- 1991-05-29 CN CN91103744A patent/CN1056879A/zh active Pending
- 1991-05-30 IL IL9831691A patent/IL98316A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0597855A (ja) | 1993-04-20 |
| HU911789D0 (en) | 1991-12-30 |
| EP0459702A1 (en) | 1991-12-04 |
| OA09358A (fr) | 1992-09-15 |
| HUT61311A (en) | 1992-12-28 |
| YU94791A (sh) | 1994-06-24 |
| FI912563A0 (fi) | 1991-05-28 |
| AU7734891A (en) | 1991-12-05 |
| GB9111132D0 (en) | 1991-07-17 |
| KR910020012A (ko) | 1991-12-19 |
| NO178401C (no) | 1996-03-20 |
| AU642494B2 (en) | 1993-10-21 |
| CA2043424A1 (en) | 1991-11-30 |
| IL98316A (en) | 1995-05-26 |
| GB2244487A (en) | 1991-12-04 |
| NO178401B (no) | 1995-12-11 |
| NZ238288A (en) | 1993-07-27 |
| IE911818A1 (en) | 1991-12-04 |
| AP248A (en) | 1993-03-16 |
| JP2504879B2 (ja) | 1996-06-05 |
| NO912051L (no) | 1991-12-02 |
| NO912051D0 (no) | 1991-05-28 |
| AP9100266A0 (en) | 1991-07-31 |
| US5270311A (en) | 1993-12-14 |
| FI912563A7 (fi) | 1991-11-30 |
| GB2244487B (en) | 1994-02-02 |
| YU47812B (sr) | 1996-01-09 |
| PT97776A (pt) | 1992-03-31 |
| CN1056879A (zh) | 1991-12-11 |
| IL98316A0 (en) | 1992-06-21 |
| RO109542B1 (ro) | 1995-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS159591A3 (en) | Azole derivatives, process for their production and pharmaceutical containing them | |
| US5356894A (en) | Morpholinyl substituted [1,2,4]-triazolo[1,5-a]triazine as antagonist | |
| US7410966B2 (en) | Use of and some novel imidazopyridines | |
| RU2572593C2 (ru) | Производные n-[(1н-пиразол-1-ил) арил]-1н-индола или 1н-индазол-3-карбоксамида, их получение и их применение в качестве антагонистов p2y12 | |
| JPH08295667A (ja) | 複素環化合物、その製造法および剤 | |
| EP3515888B1 (en) | Trpv4 antagonists | |
| CA2899646A1 (en) | Substituted xanthines and methods of use thereof | |
| BR112013004750B1 (pt) | Derivados de quinolina e quinoxalina como inibidores da cinase | |
| JPH06104666B2 (ja) | ２―置換―ｅ―縮合―〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミジン類及びそれを含有する医薬組成物 | |
| US6960583B2 (en) | Pyrazolotriazines as CRF antagonists | |
| JP2011511082A (ja) | 二重ファルマコフォア−ｐｄｅ４‐ムスカリン性アンタゴニスト | |
| DE69029303T2 (de) | 5-Triazolo(3,4-i)purinderivate | |
| US5254548A (en) | Compounds having an aryltriazine structure | |
| KR20180124737A (ko) | 피라졸로 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 및 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| HRP970413A2 (en) | Azolo triazines and pyrimidines | |
| US5380714A (en) | 2-furyl-triazalo [1,5-a]-[1,3,5]triazines and pyrazolo [2,3-a][1,3,5]triazines | |
| Sirisha et al. | Design, synthesis and evaluation of new 2, 6-dihydroimidazo [1, 2-c] pyrimido [5, 4-e]-pyrimidine-5 (3H)-thiones as possible antihistaminic/antiasthmatic agents | |
| JP2011511083A (ja) | 二重ファルマコフォア−ｐｄｅ４‐ムスカリン性アンタゴニスト | |
| ES2254778T3 (es) | Triazoloquinoxalinas sustituidas con pirazolilo. | |
| HRP931512A2 (en) | Azole derivatives | |
| KR101796779B1 (ko) | 다이하이드로프테리딘-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| US20070043064A1 (en) | 7-Substituted 3-nitro-pyrazo[1,5-a] pyrimidines | |
| ES2707734T3 (es) | Derivados de carboxamida | |
| KR101459720B1 (ko) | 세로토닌 5-ＨＴ6 저해 활성을 갖는 5-설포닐아미노-5,6-다이하이드로-1Ｈ-피라졸로[3,4-ｃ]피리딘-7(4Ｈ)-온 화합물 | |
| JPH08301871A (ja) | 縮合複素環化合物およびその製造法 |