CS184291A3 - Radioactive pharmaceuticals, process of their preparation and application - Google Patents
Radioactive pharmaceuticals, process of their preparation and application Download PDFInfo
- Publication number
- CS184291A3 CS184291A3 CS911842A CS184291A CS184291A3 CS 184291 A3 CS184291 A3 CS 184291A3 CS 911842 A CS911842 A CS 911842A CS 184291 A CS184291 A CS 184291A CS 184291 A3 CS184291 A3 CS 184291A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- ligand
- complex
- composition according
- radiopharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 62
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 95
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 75
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims abstract description 66
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 66
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims abstract description 66
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 80
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 14
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940090960 diethylenetriamine pentamethylene phosphonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N dtpmp Chemical compound OP(=O)(O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(=O)O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims description 6
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical group [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 4
- IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N aminoethylpiperazine Chemical compound NCCN1CCNCC1 IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N holmium-166 Chemical compound [166Ho] KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-NJFSPNSNSA-N gadolinium-159 Chemical compound [159Gd] UIWYJDYFSGRHKR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 4
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 28
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 11
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 238000003608 radiolysis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 10
- JSTADIGKFYFAIY-GJNDDOAHSA-K [2-[bis[[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]amino]ethyl-(phosphonomethyl)amino]methyl-hydroxyphosphinate;samarium-153(3+) Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[H+].[153Sm+3].[O-]P([O-])(=O)CN(CP([O-])([O-])=O)CCN(CP([O-])([O-])=O)CP([O-])([O-])=O JSTADIGKFYFAIY-GJNDDOAHSA-K 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 8
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 5
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 4
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YDONNITUKPKTIG-UHFFFAOYSA-N [Nitrilotris(methylene)]trisphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O YDONNITUKPKTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- FKTOIHSPIPYAPE-UHFFFAOYSA-N samarium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Sm+3].[Sm+3] FKTOIHSPIPYAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- JKTORXLUQLQJCM-UHFFFAOYSA-N 4-phosphonobutylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCP(O)(O)=O JKTORXLUQLQJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000002449 isotope indicator Substances 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 241000143060 Americamysis bahia Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000655 Distemper Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101001068640 Nicotiana tabacum Basic form of pathogenesis-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- JREMHFSNYKJOBO-UHFFFAOYSA-L O.O.O[Ca]O Chemical compound O.O.O[Ca]O JREMHFSNYKJOBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-IYEMJOQQSA-L calcium gluconate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 208000014058 canine distemper Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940102859 methylene diphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012770 revaccination Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- VPRJMFJPKMESHB-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) chloride Chemical compound Cl[Sm]Cl VPRJMFJPKMESHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-NJFSPNSNSA-N ytterbium-175 Chemical compound [175Yb] NAWDYIZEMPQZHO-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
Description
- 1 JSíBr. SWIHo* VŠSTEČKAadvoKát í?604 PRAHA 1, Žitná 25
Radiofarmaceutické kompozice,způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká radiofarmaceutických kompozic, způ-sobu jejich aplikace a způsobu jejich přípravy. Radio-farmacetické kompozice nachází četná použití v terapiia/nebo diagnostice různých onemocnění, zejména rakoviny,u živočichů.
Dosavadní stav techniky
Rozvoj metastéz v kostech je velmi častým jevem,který má pro pacienta trpícího rakovinnou mnohdy katastro-fické následky. Jedná se zejména o bolest, patologickéfraktury, častý neurologický deficit a nucená nehybnost,které jsou způsobeny metastatickými kostními lézemi akteré výraznou měrou snižují kvalitu života pacientatrpícího rakovinou. Počet pacientů trpících metastatickým v onemocněním je značný, nebot téměř 50 % všech pacientů,kteří jsou postiženi rakovinnými nádory prsů, plic neboprostaty, je následně postiženo také metastázemi v kostech.S kostními metastázemi se také setkáváme u pacientů trpí-cích rakovinnými nádory ledvin, štítné žlázy, močovéhoměchýře, hrdla a podobně, i když veškerý počet těchto pa-cientů představuje méně než 20 % pacientů, kteří trpímetastázemi kostí. Rakovinné metastázy v kostech jenzřídka ohrožují život pacienta a tito pacienti mnohdyžijí celou řadu let potom, co u nich byla indikována uve-dené kostní léze. Původně bylo ošetřování těchto pacientů 2 soustředěno hlavně na zmírnění jejich bolestí a tím nasnížení množství apilovaných narkotik, jakož i na zvýše-ní pohyblivosti těchto pacientů. Samozřejmě je zde naděje,že některé z rakovin mohou být léčeny.
Sadiofarmaka používaná v radiofarmaceutických kom-pozicích podle vynálezu byla připravena ve formě jejichkomplexů kov-ligand; mezi takové komplexy patří zejménakomplex samarium-153-kyselina ethylendiamintetramethylen-fosfonová / popsaný v patentu US 4 898 724.
Uvedený komplex >JSm-EDTMP, zejména ve formě farmaceutickékompozice, je vhodný pro zmírnění bolesti v kostech a proléčení vápenatých nádorů; použitelnost tohoto komplexu kuvedenému účelu a jeho příprava jsou popsány v patentuUS 4 898 724, v kanadském patentu 1 243 603 a ve zveřejně-né evropské patentové přihlášce 164 843. Další použitíradiofarmak pro supresi kostního morku je popsáno v pa-tentu US 4 853 209. Všechny tyto odkazy popisují použitíradiofarmak podle vynálezu, zejména použiti komplexu Sm-ELTMP, v kompozici s vhodnými farmaceuticky přijatelnýminosiči. Při aplikaci libovolných radiofarmaceutických kom-pozic může docházet k radiolytické degradaci organickémolekuly nebo organických molekul přítomných ve farmaceutické kompozici, což může mít za následek zhoršenou biodistri-buci radioisotopu nebo vznik toxických vedlejších pro-duktů. Ani jeden z těchto jevů není žádoucí. V případě,že je zapotřebí vysokého množství radioaktivity, existu-je zde potenciální nebezpečí radiačního poškození organic-ké molekuly /například EDTMP/. Tendence k tomuto radičnímupoškození je větší v případě, kdy se používají radionukli-dy /například 1^^Sm/, které jsou určeny k produkovánívysokých radiáčních dávek.
Jednou z cest, jak čelit uvedené radiolýze, je při-dat ke kompozici inhibitor volných radikálů. Nicméně tento inhibitor volných radikálů nebo jeho degradační produktymohou být toxické anebo mohou interferovat s biodistribucíradiofarmaka. Použití inhibitoru volných radikálů, jakýmje benzylalkohol, je popsáno a rozebíráno H. Ikebuchi-ma kol., Radioisotopes 26 /7/, 451-7 /1977/; B. J. Floor-em a kol., J. Pharm. Sci. 74 /2/, 197-200 /1985/; a A.Rego-em a kol., J. Pharm. Sci. 7± /11/, 1219-23 /1962/.
Další možností pro radiofarmaceutické kompozice/jak je to popsáno v patentu US 4 898 724 a ve zveřejněnéevropské,patentové přihlášce 164 843/, že v nich může býtpoužito molérního přebytku ligandu /například EDTMP/ vzhle-dem k množství kovu. Jestliže se tedy injikuje velké množství iontů kovu /například SnP+/, musí být potom v tomtopřípadě injikováno mnohem větší množství volnéhoho chela-tizačního činidla /například EDTMP/. Přebytek volného li-gandu může být schopen vázat do komplexu ionty kovů obsa-žené v krevním řečišti, což může mít pro pacienta některénežádoucí následky. Vzhledem k tomu je žádoucí mít k dispo-zici radiofarmaceutické kompozice, které obsahují minimálnímnožství volného chelatizačního činidla.
Dalším problémem při aplikaci radiofarmaceutickýchkompozic je způsob jejich injekce. Obvykle jsou uvedenéradiofarmaceutické kompozice aplikovány intravenozníinjekcí /I.V./. Pacient může při tomto způsobu aplikacetrpět určitým nepohodlím a někdy bývá i obtížné najítu určitého typu pacienta vhodnou žílu pro uvedenou apli-kaci. V důsledku toho by tedy bylo výhodné mít k dispo-zici radiofarmaceutickou formulaci, ve které by před je-jím použitím proběhla radiolýza je minimální měrou, kteráby mohla být injikována několika způsoby a ve které bynebyl přítomen přebytek volného /nebo nekomplexovaného/ligandu. Připojené obrázky dokumentují průběh uvedené radio- !ZzZ'
Obrázek 1 ukazuje radiolýzu ligandu ELTMP se speci-fickou aktivitou radioisotopu 153Sm 100 mCi/ml v přítom-nosti 5 procent ethanolu /křížek/, 0,9 procenta benzyl-alkoholu /kosočtverec/ a ve zmraženém stavu /trojúhelník/; v čtverečkem je v grafu na tomto obrázku označen kontrolnívzorek.
Obrázek 2 ukazuje radiolýzu ligandu EDTMP v rámcineinhibované aplikační soupravy s různými specifickýmiaktivitami radioisotopu >JSm: 100 mCi/ml /čtvereček/; 50 mCi/ml /křížek/; 30 mCi/ml /kosočtverec/ a 30 mCi/ml/trojúhelník/. S překvapením byla nyní nalezena zlepšená kompozice pro podávání radiofarmak, zejména pro podávání komplexu153
Sm-EDTMP, ve které dochází k omezení radiolýzy liganduEDTMP aniž by přitom došlo ke zhoršení aktivity radiofar-maka. Radiofarmaka, která jsou vhodné pro použití v uvede-ných kompozicích podle vynálezu, zahrnují komplexy obsahu-jící alespoň jeden radionuklid v komplexu s ligandem nebos jeho fysiologicky přijatelnou solí. Příklady vhodných radionuklidů jsou: samarium-153 /1^^Sm/, holmium-166 /^θΗο/, yterbium-175 /^^Yb/, lutecium-177 /1^^Lu/, ytrium-90 /^°Y/ nebo gadolinium-159 /^^Gd/.
Zejména vhodnými radionuklidy jsou 7JSm a °Ho, přičemž1 63 nejvýhodnějším radionuklidem je >JSm. Příklady vhodných ligandů jsou : kyselina ethylendiamintetramethylenfosfonová /EDTMP/,kyselina diethylentriaminpentamethylenfosfonová /DTPMP/,kyselina hydroxyethylethylendiamintrimethylenfosfonová/HEEDTMP/, kyselina nitrilotrimethylenfosfonovó /KTMP/, kyselina tris/2-aminoethyl/aminohexamethylenf o sf ono vé/TTHMP/, kyselina 1 -karboxyethylendiamintetramethylenfosfonová/CEDTMP/, kyselina bis/aminoethylpiperazin/tetramethylenfosfonová/AEPTMP/ a kyselina 1 ,4,7,1O-tetraazacyklododekantetramethylenfosfo-nová /DOTMP/, jakož i jejich fysiologicky přijatelné soli.
Obzvláště výhodnými ligandy jsou EDTMP, DTPMP, HEED-TMP, TTHMP, AEPTMP, CEDTMP a DOTMP, přičemž nejvýhodnějšímz těchto ligandů je ligand EDTMP. Obzvláště výhodným radio-farmakem pro použití v rámci vynálezu je komplex Sm-EDTMP a jeho fysiologicky přijatelné soli.
Kompozice podle vynálezu rovněž mohou obsahovationt dvojmocného kovu v množství 0,25 až 5 molů iontudvojmocného kovu na jeden mol ligandu, přičemž se zde jed-ná o innt dvojmocného kovu, který neinterferuje s tvorbouradiofarmaceutického komplexu. V případě, že se iont dvoj-mocného kovu přidá před radionuklidem, potom rezultujícíkompozice nemusí být zmražena až do okamžiku, kdy je kekompozici přidán radionuklid, přičemž potom musí býtzmražena pouze v případě, kdy mezi vytvořením radiofarma-ceutické kompozice a jejím použitím by měla uplynout významnější časová perioda.
Nyní bylo rovněž nalezeno, že v případě, že sepoužije radiofarmaceutické kompozice podle vynálezu, po-tom již není nezbytné k dosažení požadované biodistribuceradionuklidu použít intravenozní injekce /I.V./. K dosaže-ní stejné biodistribuce může být v případě, že je to žá-doucí nebo nezbytné, spíše použito intraperitoneálníinjekce /I.P./, subkutánní injekce /S.C./ nebo intramusku-lární injekce /I.M./.
Radiofarmaceutické kompozice podle vynálezu, kteréobsahují dvojmocný kov, minimalizují přítomnost volného/nebo nekomplexovaného/ ligandu /například SDTMP/ v krev-ním řečišti savců, který by sem byl jinak přiveden pro-střednictvím farmaceutické kompozice. Tento komplex dvoj-mocný kov-ligand redukuje chelatizaci dalších kovů v krvi/například vápníku/ uvedeným ligandem. Tímto způsobem seomezý nežádoucí účinek přebytku volného ligandu. Uvedenédvojmocné kovy však nesmí interferovat s tvorbou radio-farmaceutického komplexu /například komplexu 1 ^sm-EDTMP/.
Vhodnými dvojmocnými kovy jsou Fe a Ivln a kovyalkalických zemin, například Mg2 + , Ca2+, Sr2+ a Ba2+, při-čemž nejvýhodnějším dvojmocným kovem je Ca^ . Tyto radio-farmaceutické kompozice se připravují tak, že na jedenmol ligandu je v těchto kompozicích obsaženo 0,25 až 5 mo-lů, výhodněji 0,5 až 3 moly, ještě výhodněji 0,5 až 1 mol,zejména 0,75 až 1 mol a nejvýhodněji 0,9 až 1 mol, dvoj-mocného kovu.
Pro přípravu takových radiofarmaceutických kompozicobsahujících dvojmocný kov existuje několik metod.
První z těchto metod /metoda A/ spočívá v tom, žese připraví formulace dvojmocného kovu, která se potompřidá ke komplexu radioaktivní kov-ligand. Uvedený komplexradioaktivní kov-ligand může být případně zmražen, potomza účelem přidání formulace dvojmocného kovu rozmražen,načež může být případně opětovně zmražen a potom před po-užitím opět rozmražen.
Druhá z těchto metod /metoda B/ spočívá v tom, žese dvojmocný kov přidá k roztoku iontu radioaktivního ko-vu. Potom se přidá ligand k vytvoření komplexu, načež sekompozice případně zmrazí. Vzhledem k tomu, že k radiolýzedochází až po přidání ligandu, může být kompozice zmraženapouze v případě, kdy by mezi vytvořením komplexu a jehopoužitím měla uplynout delší časová perioda. Třetí z uvedených metod /metoda C/ spočívá v tom,že se pacientovi přibližně ve stejnou dobu podává ve dvouseparátních injekcích /I.V./ jak radiofarmakum, které můžebýt předtím zmraženo a před použitím rozmraženo, tak iroztok iontu dvojmocného kovu, například roztok glukonátuvápenatého. Čtvrtá z uvedených metod /metoda D/ spočívá v tom,že se k ligandu přidá dvojmocný kov ve formě chloridu nebovýhodněji ve formě hydroxidu, načež se nastaví pH, napří-klad přidáním hydroxidu sodného, a roztok se zliofilizujeza vzniku lyofilizované formulace dvojmocný kov-ligand/aplikační souprava/. Za účelem rekonstituování aplikačnísoupravy se použije kyselý roztok iontu radioaktivníhokovu, čímž se získá radiofarmaceutická formulace vhodnápro použití a mající požadovanou hodnotu pH. Tato čtvrtámetoda představuje výhodnou metodu. Důležitým parametrem u všech uvedených metod propřípravu radiofarmaceutických kompozic je poločas rozpadu i co použitého radionuklidu /například ?JSm má poločas rozpaduasi 46 hodin/. Jiným parametrem je doba, po kterou je ra-dionuklid přítomen v roztoku společně s ligandem. Množstvíaktivity a čas, po který se radionuklid nachází společněv roztoku s ligandem, budou rozhodujícími faktory prourčení, zda má být radiofarmaceutická kompozice zmraženači nikoliv.
Byly připraveny aplikační soupravy výhodnou meto-dou D, které obsahují asi jeden ekvivalent dvojmocnéhokovu na jeden ekvivalent ligandu. Rovněž roztok obsahujícídvojmocný kov a ligand může být zmražen a vystaven podtlaku/liofilizován/; tento lyofilizát vytváří po rekonstituciroztokem radionuklidu kvantitativní komplex s iontem ra-dioaktivního kovu a má pH 7 až 8,5· Radiofarmaceutickékompozice s dvojmocným kovem jsou zejména výhodné v pří-padech, kdy se používají velká množství ligandu, obvyklev kombinaci s vyššími dávkami radionuklidu, zejména v pří- 8 pádech likvidace kostní dřeně. S výhodou jsou takto aplikační soupravy obsahujícíligand, jako například EDTMP, případně společně s dvojmoc-ným kovem lyofilizovány takovým způsobem, aby byl po při-dání předem stanoveného množství roztoku radionuklidu svhodnou koncentrací HC1 /výhodně s koncentrací asi 0,001až 1N HC1 nebo výhodněji 0,01 až 0,1N HC1/ získán v kvan-titativním výtěžku komplex radionuklid-ligan, napříkladkomplex Sm-EDTMP, a aby měl rezultující pH mezi 7 a 8,5.
Pro radiofarmaceutickou kompozici -je výhodná koncentrace ligandu EDTMP rovna 35 mg/ml, zatímco výhodnákoncentrace radionuklidu Srn je rovna 3 x 1 0-^M /což je asipoměr EDTMP:Sm rovný 278:1/.
Radiofarmaceutické kompozice podle vynálezu, zejmé-1 53 na kompozice Sm-EDTMP s dvojmocným kovem nebo bez něhomohou být zmraženy za účelem omezení na minimum radiolýzyligandu a potom před použitím zase rozmraženy. Toto zmra-žení může být provedeno libovolným vhodným způsobem, přikterém bude zachována sterilita produktu /například pomo-cí kapalného dusíku nebo suchého ledu/, přičemž v okamžiku,kdy má být kompozice použita, nechá se rozmrazit.
Způsob aplikace radiofarmaceutických kompozic po-dle vynálezu může být zvolen z množiny aplikací zahrnujícíintravenózní aplikaci, intraperitoneélní aplikaci, subkután-ní aplikaci nebo intramuskulární aplikaci. Při všech těchtoaplikacích radiofarmaceutických kompozic podle vynálezuse dosáhne stejné biodistribuje použitého radionuklidu. Z výše uvedeného vyplývá, že byla nalezena zlepšená153. metoda přípravy radiofarmak, zejména komplexu Srn, přikteré je omezena radiolýza ligandu, aniž by přitom došloke zhoršení aktivity radiofarmaka. Radiofarmaka vhodná propoužití v rámci vynálezu zahrnují komplexy obsahujícíalespoň jeden radionuklid v komplexu s ligandem nebo jehofysiologicky přijatelnou solí. - 9 - 4» Příklady vhodných radionuklídů jsou : samarium-153 holmium-166 /^^Ho/, yterbium-175 /17^Yb/, lutecium-177 /177Lu/, ytrium-90 /^°Y/ nebo gadolinium-159 /^^Gd/.
Obzvláště výhodné radionuklidy jsou >JSm a 166Ho, přičemžnejvýhodnějším radionuklidem je JSm. Příklady vhodných ligandů jsou: kyselina ethylendiamintetraměthylenfosfonová /EDTMP/,kyselina diethylentriaminpentamethylenfosfonová /DTPMP/,kyselina hydroxyethylethylendiamintrimethylenfosfonováHEEDTMP/, kyselina nitrilotrimethylenfosfonová /NTMP/, kyselina tris/2-aminoethyl/aminhexamethylenfosfonová/TTHMP/, kyselina 1-karboxyethylendiamintetramethylenfosfonová/CEDTMP/, kyselina bis/aminoethylpiperazin/tetraměthylenfosfonová/AEPTMP/ a kyselina 1 ,4,7,1O-tetraazacyklododekantetramethylenfosfo-nová /DOTMP/ a jejich fysiologicky přijatelné soli. Obzvláště výhodnými
ligandy jsou EDTMP, DTPMP, HEEDTMP, TTHMP, AEPTMP, CEDTMP a DOTMP, přičemž obzvláště výhodným ligandem je EDTMP.
Obzvláště výhodným radiofarmakem pro použití v rámci vy-153 nálezu je komplex Sm-EDTMP a jeho fysiologicky přija-telné sole. Vhodné fysiologicky přijatelné sole byly de-finovány v patentu US 4 898 724 a zahrnují adiční solis kyselinou těch bází, které vytvoří sůl s alespoň jed-nou kyselou skupinou použitého ligandu a které výraznějšímzpůsobem nezhorší účinek radiofarmaka a nezpůsobí nežá-doucí fysiologický účinek v případě, kdy je tato sůl po- 10 4 dána živočichovi v dávce, která je v souladu s farmakolo-gickou praxí. Vhodné báze například zahrnují hydroxidy,uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovůalkalických zemin, jakými jsou například hydroxid sodný,hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan draselný,hydrogenuhličitan sodný, uhličitan hořečnatý a amoniak,a primární, sekundární a terciární aminy. Tyto fysiologic-přijatelné soli mohou být připraveny reakcí kyseliny svhodnou bázi.
Definice pojmů
Srn = samarium, všechny isotopy a to jakradioaktivní, tak neradioaktivní;to samé platí i pro ostatní radio-nuklidy podle vynálezu; 1 53
Sm = radioaktivní isotop samaria mají-cí atomovou hmotnost 153» to saméplatí i pro ostatní radionuklidypodle vynálezu; EDTMP = kyselina ethylendiamintetramethy-lenfosfonová; 153 153 >JSm-EDTMP = komplex samarium-kyselina ethylendiamintetramethylenfosfonová;jde o roztok tohoto komplexu; tentokomplex obsahuje radioaktivní i ne-radioaktivní isotop samaria; radioaktivně dopován = jako isotopový indi-kátor byl přidán 3—až 2 mikrolitryroztoky* ^^SmCl^ nebo ^^HoCl o akti-vitě 0,5 až 1 pikoCi; 11 radiofarmakum = radioaktivní léčivo pro diagnosu a/nebo terapii, obvykle tvoře-né vodným roztokem obsahujícím iont radioaktivního kovu /například vázaný na organický ligand /napříkladEDTMP/; aplikační souprava = nádobka obsahující pevnou formulaci ligandu, která případ-ně obsahuje iont dvojmocného kovu ake které se přidá roztok iontu radio-aktivního kovu za účelem vytvořeníkomplexu radioaktivní kov-ligand; X-ml-aplikační souprava = aplikační soupra-va určená k doplnění X mililitry roz-toku iontu radioaktivního kovu za úče-lem vytvoření komplexu radionuklid-ligand; rekonstituce = přidání kyselého roztoku ra-dionuklidu k aplikační soupravě zaúčelem vytvoření komplexu radionuklid-ligand; TBA = tetrabutylamoniumhydroxid;
BzOH = benzylalkohol;
EtOH = ethanol; HC1 = kyselina chlorovodíková;
NaOH = hydroxid sodný; z I.V. = intravenozní injekce; I.P. = intraperitoneální injekce; I.M. = intramuskulární injekce; S.C. = subkuténní injekce; MDP = methylendifosfonát. 12
Obecná experimentální metodika
Za účelem stanovení výtěžku komplexu radionukli-li-gand se použije kationtoměničová chromatografická separač-ní metoda. Konkrétní prováděni této metody je popsáno vpatentu US 4 898 724· HPLC /high performance liquid chromatography/ = vy-soce výkonná sloupcová chromatografie; použitý sloupec jetvořen reversní fází Hamilton PRP-1, přičemž jako elučnísoustavy je použito 0,1M octanu sodného a 0,005M tetrabu-tylamoniumhydroxidu. Průtok sloupcem činí 1 ml/min; detekceluovaných frakcí se provádí radiometrickým detektorem aUV-detektorem /240 nm/, které jsou zařazeny v sérii.
Ligand EDTMP byl připraven v čisté formě, která jevhodná pro farmaceutické použití, metodou popsanou paten-tu US 4 937 333 a v publikované evropské patentové přihlášce 411 941· 153
Radionuklid Srn byl získán z výzkumného reaktoruuniversity v Missouri /Columbia, MO/.
Jako destilovaná voda byla použita voda NANOpure/Barnstead/.
Jako Ca/OH/^ byl použit dihydrát hydroxidu vápenatého od firmy MCB nebo Aldrich s 95% čistotou. Všechna ostatní činidla jsou komerčně dostupná abyla použita v zakoupeném stavu, pokud není výslovně uve-deno jinak. V následující části popisu bude vynález blíže objasněn formou konkrétních příkladů jeho provedení, přičemžtyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a vlastnírozsah vynálezu, daný formulací patentových nároků, nikte-rak neomezují. 13 - Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Metoda A /vápník nepřidán/
Byly připraveny tři mililitry roztoku s koncentracíligandu ELTMP 8x13 M a koncentrací samaria 3x10 4M. Z tohoto roztoku byly potom odebrány tři 200 mikrolitrovéalikvoty /vzorky I, II a III/, které byly vneseny do plas-tikových nádobek, ve kterých byly zmraženy na lázni suchýled-aceton. Plastikové nádobky byly potom přechovávány vmrazáku. Jiná 500 mikrolitrové část výše uvedeného roztokubyla vnesena do skleněné nádobky, do které bylo potom za-vedeno 4,3 mikrolitru benzylalkoholu za vzniku 0,9^ /hmotn./obj./ roztoku /vzorek A/. Konečně další 5θθ mikrolitrovéčást výše uvedeného roztoku byla vnesena do skleněné ná-dobky, do které bylo potom přidáno ještě 31,8 mikrolitrůethanolu za vzniku 5% /hmotn./obj./ roztoku /vzorek B/.
Tyto roztoky byly potom analyzovány vysoce výkonnousloupcovou chromatografií a degradace komplexu byla monito-rována v závislosti na čase. Tato degradace byla prokázánanalezením píku ligandu EDTMP bez samaria na radiometrickémchromatogramu. Za účelem této studie byl obsah jedné plas-tikové nádobky rozmražen při okolní teplotě a část jeho obsahu byla analyzována. Získaný rozmražený roztok byl potomponechán v nezmraženém stavu po dobu 2 až 4 hodin, načežbyla analýza roztoku opakována. Zbývající plastikové ná-dobky byly použity stejným způsobem pro získání dlouhodo-bějších údajů. Výsledky ukazují pouze jeden radiometrický pík odpo-vídající požadovanému produktu /komplex ^^Sm-ELTMP/ v ča-sovém intervalu do 60 hodin v případě zmražených vzorků.Kontrolní /neinhibovaný/ vzorek a oba vzorky obsahující benzylalkohol, resp. ethanol vykazují několik radiometric-kých píků. Procentická radiace, která neodpovídá požadova-nému produktu, je v závislosti na čase plynoucího od re-konstituce komplexu radionukli-ligand vynesena v následu-jící tabulce 1 .
Tabulka 1
Inhibice radiolytické degradace komplexu radionuklid-li-gand /100 mCi/ml/
Vzorek Čas /h/ Degradace /%/ kontrolní 0,25 0 kontrolní 1,17 0 kontrolní 4,3 0,4 kontrolní 6,3 0,4 kontrolní 12,25 4,9 kontrolní 24,0 18,3 A 10,2 0,1 A 25,5 2,6 B 9,2 0,5 B 26,2 0,5 I 8,25 0 I 10,9 0
Tabulka 1 /pokračování/ II 22,6 0 II 27,0 0 III 48,2 0 III 70,5 0,1 A = 0,9% BzOH, srovnávací B = 5% EtOH, srovnávací I = zmražen, po 8,25 h rozmražen a analyzován, ponechán rozmražen do 10,9 h a analyzován II = zmražen, po 21 h rozmražen a analyzován v 22,6 h a v 27 h III = zmražen, po 48,2 rozmražen a analyzován, opětovně zmražen, potom v 70,5 h opět rozmražen a analyzován
Vzorky A a B nejsou vzorky podle vynálezu, zatímcovzorky I, II a III jsou vzorky podle vynálezu. Získané vý-sledky jsou rovněž graficky znázorněny na obrázku 1.
Příklad A /srovnávací; kontrolní/
Vzorky byly v tomto příkladu připraveny postupempopsaným v příkladu 1 s výjimkou, že jejich specifickáaktivita činila /^^Sm/ 30, 30 a 50 mCi/ml /vzorky C, D aE/. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce A.Tyto výsledky jsou společně s kontrolními výsledky /100 mCi/ml/ z příkladu 1 graficky znázorněny na obrázku 2. Tentograf ukazuje, že rychlost radiolytické degradace je přímoúměrná specifické aktivitě radionuklidu. 16
Tabulka A
Neinhibovaná radiolytickó degradace
Vzorek Čas /h/ Degradace /%/ C 0,3 0 C 2,25 0 c 4,47 0 c 6,75 0 c 11,3 0 c 21 ,25 0,7 c 35,0 1 ,4 c 53,0 3,1 D 0,17 0 L 2,42 0 D 4,5 0 D 6,6 0 D 10,75 0 D 20,6 0,4 D 33,8 1,2 D 52,83 2,1 £ 2,0 0 E 5,25 0 E 7,6 0 - 17
Tabulka A /pokračování./ E 11,5 0,2 E 25,5 0,7 Ξ 47,0 6,5 Příklad 2
Metoda A /vápník nepřidán/
Postupem podle příkladu 1 byly připraveny dva rozto-ky s výjimkou, že tyto roztoky obsahují 27 ffiCi/ml 7JSm;tyto roztoky byly zmraženy stejným způsobem jako v příkla-du 1. Vzorky byly přechovávány v kontejnéru naplněnémpráškovým suchým ledem. Po rozmražení těchto vzorků z nichbyly odebrány alikvoty pro analýzu a roztoky byly opětovnězmraženy. K analýze takto získaných vzorků bylo použitovysoce výkonné sloupcové chromatografie popsané v příkla-du 1. Po 70 h zmražení nebyl na chromatogramu detekován ji-ný pík než ten, který odpovídá požadovanému produktu /rádionuklid—1igand/. Příklad 3
Metoda A
Do kádinky se odpipetují tři mililitry roztoku li-gandu EDTMP o koncentraci 70 mg/ml. pH tohoto roztoku senastaví na hodnotu asi 10,26 50% roztokem /hmotn./hmotn./hydroxidu sodného. Roztok se potom zavede do ampule, načežse z něho odežene voda ve vakuové odparce. Připraví se třitakové ampule /EDTMP-aplikační soupravy/.
Tři 6 ml EDTMP-aplikační soupravy, získané výšeuvedeným postupem, se rekonstituují roztokem HoCl^ v 0,1N 18 - kyselině chlorovodíkové o koncentraci 3 x 10~Sl. Každá z uvedených aplikačních souprav se potom radiačně dopuje1 fý£\ * w 150 mikrolitry Ho. Změří se hodnoty pH roztoků kom-plexu radionuklid-ligand, přičemž se zjistí, že se tytohodnoty pohybují v rozmezí od 7,6 do 7,7. K jednomu vzorku/vzorek IV/ se přidá chlorid vápenatý v množství nezbytnémk dosažení molárního poměru Ca:EDTMP rovného 1:1. K ji-nému vzorku /vzorek V/ byl přidán chlorid vápenatý v množství nezbytném k dosažení molárního poměru Ca:ED.TMP rovného2:1. Třetí vzorek představuje kontrolní vzorek /nebyl při-dán chlorid vápenatý/. Vzorek IV měl po přidání chloriduvápenatého hodnotu pH 7,06 a jeho hodnota pH se nastavípotom na 7,5 5θ% roztokem /hmotn./hmotn./ hydroxidu sod-ného. Vzorek V měl po přidání chloridu vápenatého hodnotupH 6,6 a jeho hodnota pH se potom nastaví na 7,5 50% rozto-kem /hmotn./hmotn./ hydroxidu sodného. Pro všechny tři vzorky byl stanoven stupeň převedení do komplexu 99 procent. Třem skupinám po třech pokusných krysách Sprague-Dawley bylo intravenózně injikováno /každému jedinci/ 100mikrolitrů kontrolního vzorku, vzorku IV, resp. vzorku V.
Po dvou hodinách byla stanovena biodistribuce radionuklidu,přičemž získané výsledky jsou uvedeny v následující tabul-ce 2 .
Tabulka 2 1 fiři
Procentický obsah injikované dávky / Ho/ v různých tká-ních
Tkáň
Kontrolní Vzorek IV^ Vzorek V^ vzorek /1:1/ /2:1/ skelet 53 46 43 - 19
Tabulka 2 /pokračování/ játra 0,07 0,05 0,07 ledviny 0,60 0,30 0,30 slezina 0,01 0,01 0,01 svalyb 0,34 0,34 0,43 krevc 0,08 0,20 0,22 a/ procentický obsah nalezený ve stehenní kosti /femora/byl vynásoben 25 b/ byl předpokládán 43/ obsah svalů, vztaženo na těles-nou hmotnost c/ byl předpokládán 5j5^ obsah krve, vztaženo na těles-nou hmotnost d/ průměr z výsledků získaných od tří krys. Z výsledků uvedených v předcházející tabulce jezřejmé, že ve všech třech případech dochází k obdobné biodistribuci použitého radionuklidu. Příklad 4
Metoda D Mícháním následujících činidel při pH rovném 1,97byla připravena vápník obsahující aplikační souprava /Ca-aplikační souprava/ s molárním poměrem Ca:EDTMP rovným1:1 ; množství použitých činidel je uvedeno v následují-cí tabulce 3·
Činidlo S mmol ml voda - - 30 EDTMP /96%/ 2,198 4,84 - Ca/0H/2 0,3766 4,83 -
Hodnota pH se potom nastavuje Q,1N roztokem hydro-xidu sodného. Při pH = 1,97 byl roztok čirý. Při pH 2,8až 3 byl roztok zakalen. Při pH rovném asi 5,8 byl roztokčirý. Při pH rovném asi 10,5 byl roztok čirý. Výhodná metoda přípravy Ca-aplikační soustavy spo-čívá v tom, že se do kádinky odváží pevný hydroxid vápena-tý a ligand EDTMP, načež se přidá voda a směs se mícháaž se získá čirý roztok; pH se nastaví na hodnotu vyšší než 6. pH může být nastaveno na hodnotu 9,2 a roztok se po-tom zlyofilizuje za vzniku požadované formulace ve forměaplikační soupravy. Přidáním roztoku samaria k této apli-kační soupravě se získá komplex Sm-EDTMP, který můžebýt potom injikován. Přiklad 5
Metoda D
Rekonstitucí 3ml Ca-aplikační soupravy z příkladu 4 /poměr Ca:EDTMP je roven molárně 1:1/ byla připravena1 5? kompozice komplexu Sm-EDTMP. Aplikační souprava byla - 21 rekonstituována za použití roztoku Sm v 0,1N kyselině chlo-rovodíkové o koncentraci 3 x 10"4M, který byl radioaktivně 1 53 dopován Sm a jehož pH bylo nastaveno na hodnotu 7,8 /vzorek VI/. Modifikací postupu popsaného v příkladu 4 bylapřipravena kompozice komplexu /m0]_^rnf poměr
CaxEDTMP = 2:1/. Aplikační souprava byla v tomto případěrekonstituována použitím roztoku Sm v 0,1K kyselině chloro-vodíkové o koncentraci Sm 3 x 10 4M, který byl radioaktivnědopován >JSm a jehož hodnota pH byla nastavena na 7,2 /vzorek VII/. Rovněž byla připravena kontrolní souprava neobsa-hující vápník. Objem této soupravy činí 6 ml, přičemž bylarekonstituována 6 mililitry roztoku Sm v 0,1N kyselině chlorovodíkové o koncentraci Sm 3 x 10~4, který byl radioaktiv-ně dopován Sm a jehož hodnota byla nastavena na pH rovné7,5· Procentický obsah Sm /všech isotopů samaria/ v komple-xu byl stanoven kationtoměničovou chromatografií. Tentoobsah činí více jak 99 %. váno do Třem krysám Sprague-Dawley bylo intravenózně injiko-100 mikrolitrech roztoku komplexu >JSm-SDTMP. Dvě hodiny po této injekci byly krysy utraceny. Množství radio-aktivity v jednotlivých tkáních bylo stanoveno změřenímjednotlivých tkání NaJ-gamma-počítačem a vztažením získa-ných výsledků k výsledku získaného změřením 100 mikro li-litrového objemu uvedeného zásobníko roztoku ^^Sm-EDTMP.Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 4.
Tabulka_4
Procentický obsah injikované dávky /1^^Sm/ v jednotlivýchtkáních - 22
Tkáň Kontrolní vzorek Vzorek VId/1 :1/ Vzorek VIId/2:1/ Skelet3 44 37 38 Játra 0,14 0,15 0,20 Ledviny 0,36 0,48 0,48 Slezina 0,01 0,01 0,01 Svalyb 0,53 0,60 0,96 krevc 0,21 0,37 0,51 a/ procentický obsah nalezený ve stehenní kosti /femora/byl vynásobeni 25; b/ byl předpokládán 43% obsah svalů, vztaženo na těles-nou hmotnost; c/ byl předpokládán 5,5% obsah krve, vztaženo na těles-nou hmotnost; d/ průměr výsledků získaných od třech krys. Přiklad 6
Metoda D 3ml-Ca-aplikační souprava, připravená v příkladu 4,byla rekonstituována 3 mililitry roztoku SmCl-, v 0,1M ky-selině chlorovodíkové o koncentraci SmCl^ 3x10 ^M. Udvou mililitrů roztoku byla změřena hodnota pH pomocíindikátorového proužku colorpHast, přičemž byla zjištěnahodnota pH pohybující se mezi 7,0 a 8,0. Roztok byl potomradioaktivně dopován 1 až 2 mikrolitry roztoku 'Srn, po-užitého jako isotopový indikátor. Stejným způsobem bylarekonstituována kontrolní aplikační souprava s Na /bez Ca,připravená podle příkladu 3/. Rovněž byla rekonstituována - 23 - 15?
Ca-aplikační souprava obsahující 48,3 mCi/ml >JSm, kterábyla zmražena na suchém ledu. Po 21 dnech byla zmražená kompozice rozmražena a použita. Pěti krysám Sprague-Dawley bylo injikováno intra-venózně po 100 mikrolitrech kontrolní kompozice, pěti kry-sám Sprague-Dawley bylo intravenózně injikováno po 100 mi-krolitrech 21 dní staré,čerstvě rozmražené Ca-kompozice ačtyřem krysám Sprague-Dawley bylo intravenózně injiková-no po 100 mikrolitrech roztoku Ca-kompozice /s isotopovýmindikátorem 7JSm/.
Dvě hodiny po uvedené injekci byly krysy utraceny.Množství radioaktivity v jednotlivých tkáních bylo stano-veno změřením jednotlivých tkání NaJ-gamma-počítačem avztažením získaných výsledků k výsledku získaného změřením100 mikrolitrového objemu uvedeného zásobního roztoku. Dáv-ky v jednotlivých tkáních jsou uvedeny v následující tabul-ce 5 ·
Tabulka 5
Procentický obsah injikované dávky /^^Sm/ v jednotlivýchtkáních
Tkán Kontrolní soupravabez Ca^ 21 dní stará zmražená Ca-souprava^ Čerstvě radio-aktivně dopo-vaná Ca-sou-pravae Skelet3 53 50 50 Játra 0,24 0,21 0,21 Ledviny 0,49 0,41 0,41 Slezina 0,01 0,01 0,01 - 24 -
Tabulka 5 /pokračování/
Svaly
Krevc 1,18 0,16 0,92 0,21 0,92 0,20 a/ procentický obsah nalezený ve stehenní kosti /femora/byl vynásoben 25; b/ byl předpokládán 43% obsah svalů, vztaženo na tělesnouhmotnost; c/ byl předpokládán 5,5% obsah krve, vztaženo na tělesnouhmotnost; d/ průměr výsledků získaných od 5 krys; e/ průměr výsledků získaných od 4 krys. Příklad 7
Metoda D
Do 600 ml kádinky obsahující magnetické míchadélko bylo zavedeno 18,210 g /40,126 milimolu/ ligandu EDTMP,2,678 g /36,140 milimolu/ hydroxidu vápenatého a 400 mlvody. Tato směs se míchá po dobu jedné hodiny při pokojo-vé teplotě, přičemž se převážné část pevných podílů roz-pustí. Hodnota pH směsi se pomalu zvyšuje za použití 50%roztoku hydroxidu sodného, přičemž se v míchání pokraču-je až do okamžiku kdy je rozpuštěn veškerý pevný podíl.Jakmile se směs stane homogenní, pomalu se zvyšuje pH ažna hodnotu 9,2 za použití 50% roztoku hydroxidu sodného.Roztok se zakalí při pH 3,6 a znovu stane homogenním připH 5,8. Roztok se potom převede do 500 ml odměrné bankya doplní se na objem 500 ml vodou; pH tohoto roztoku je9,17. Roztok se potom zfiltruje přes mikrofiltr /0,45mikrometru/, načež se rozdělí do 3ml, 6 ml a 18 ml apli-kačních souprav. Soupravy se zmrazí na lázni suchý led-aceton a umístí do lyofilizačního boxu. Po 4 dnech se - 25 - aplikační soupravy z lyofilizačního boxu vyjmou, evakuují,zataví, označí a skladují.
Jedna z 3 ml výše uvedených Ca-aplikačních souprav a jedna kontrolní /Na/ aplikační souprava se rekonstituují použitím 3 ml roztoku Sm v 0,1M kyselině chlorovodíkové o-4. koncentraci Sm 3 x 10 M, který byl radioaktivně dopovánisotopovým indikátorem 7JSm /1 až 2 mikrolitry/. Kationtoměničovou chromatografií byl stanoven procentický podílSm v komplexu radionuklid-ligand, přičemž byly v oboupřípadech získány hodnoty přesahující 99 %. pH obou kompo-zic se pohybovalo mezi 7 a 8. Z každé soupravy byly odebrany tři 100 mikrolitrové alikvoty, které byly použity jakostandardy. Pěti krysám Sprague-Dawley /tělesná hmotnost 150až 200 gramů/ bylo injikováno intravenózně po 100 mikro-litrech rekonstituované Ca-aplikační soupravy a čtyřemkrysám Sprague-Lawley bylo injikováno po 100 mikrolitrechrekonstituované kontrolní aplikační soupravy. Dvě hodinypo této injekci byly krysy utraceny a z krysích těl bylyodebrány vzorky tkání. Vzorky tkání byly změřeny a porovnány s výsledky měření standardů a z těchto výsledku bylastanovena biodistribuce do jednotlivých tkání. Získanévýsledky jsou uvedeny v následující tabulce 6.
Tabulka_6
Procentický obsah injikované dávky /153 Sm/ v jednotlivýchtkáních
Tkáň
Ca-aplikační souprava3
Kontrolní Na-apli-kační souprava*5
Kosti 50 53 - 26
Tabulka 6 /pokračování/ Játra 0,21 0,24 Ledviny 0,41 0,49 Slezina 0,01 0,01 Svaly 0,92 1 ,1 S Krev 0,02 0,16 MočC 52 51 a/ průměr z výsledků získaných od 5 krys;b/ průměr z výsledků získaných od 4 krys;c/ nalezená v papíru v kleci. Z výše uvedených výsledků je zřejmé,pádech dochází k ekvivalentní biodistribuci. že v obou pří
Příklad 8 a srovnávací příklad B
Metoda L Při srovnání Ca-aplikační soupravy s Na-aplikačnísoupravou v případě, kdy se kompozice obou těchto apli-kačních souprav aplikují krysám Sprague-Dawley rychlouintravenozní injekcí, vykazuje Ca-aplikační souprava 3,5krát vyšší LD^0 než Na-aplikační souprava. Obě tyto apli-kační soupravy byly připraveny postupem podle příkladu 5·Výsledky biodistribuce obou těchto souprav byly obdobné.Vzhledem k vyšší hodnotě LD^Q je Ca-aplikační soupravabezpečnější. Příklad 9
Metoda D 15 3 Připraví se kompozice komplexu JSm-EDTMP rekon- - 27 stitucí 3 ml aplikační soupravy připravené postupem podlepříkladu 3· Aplikační souprava byla rekonstituována přidá-ním 3 nil roztoku ^^Sm v 0,1M kyselině chlorovodíkové.Rekonstituovaná aplikační souprava obsahuje Srn v koncentra-ci 3 x 1zatímco koncentrace ligandu EDTMP zde činí35 mg/ml.
Kationtoměničovou chromatografií se stanoví procen-tový podíl Srn vázaného v komplexu s ligandem, přičemž ten-to podíl činí více než 99 procent. Dvěma krysám Sprague-Dawley bylo intramuskulárně injikováno do pravého stehnapo 100 mikrolitrech roztoku Sm-EDTMP a dalším dvěma kry-sám bylo subkuténně injikováno do šije v oblasti nad klíč-ní kostí po 100 mikrolitrech téhož roztoku.
Dvě hodiny po této injekci byly krysy utraceny.Množství radioaktivity v jednotlivých tkáních bylo stano-veno změřením jednotlivývh tkání NaJ-gamma-počítačem avztažením získaných výsledků k výsledku získanému změřením100 mikrolitrového objemu uvedeného zásobního roztoku. Lávky v některých táních jsou uvedeny v následující tabul-ce 7, ve které jsou výsledky získané při subkuténní a intramuskulérní aplikaci srovnány s výsledky intravenozní apli-kace.
Tabulka 7
Procentický obsah injikované dávky v jednotlivých tkáních
Tkáň
Subkuténní Intramuskulární Intravenozní injekce^ injekce^ injekce^
Skelet3 Játra 49 0,14 45 0,35 50 0,14 - 28
Tabulka 7 /pokračování/
Slezina 0,006 0,005 0,001 Ledvina 0,32 0,32 0,36 Svaly13 0,40 0,053 0,22 krevc 0,45 0,35 0,12 a/ procentický obsah nalezený ve stehenní kosti /femora/byl vynásoben 25; b/ byl předpokládán 43% obsah svalů, vztaženo na tělesnouhmotnost; c/ byl předpokládán 5,5% obsah krve, vztaženo na tělesnouhmotnost; d/ průměr výsledků získaných od dvou krys. Výsledky z tabulky 7 ukazují, že způsob aplikace ne-má výraznější vliv na biodistribuci radionuklidu. Příklad 10 Pět 3 ml EDTMP-aplikačních souprav, připravenýchpostupem podle příkladu 4 bylo rekonstituováno roztokyuvedenými v následující tabulce 8, načež bylo změřeno pH.
Tabulka_8
Koncentrace kyseliny /“Ca_7 Ληοι_7 pH 0,0375 0,087 7,42 + 0,03 0,060 0,072 7,40 + 0,06 0,070 0,065 7,39 ± 0,05 - 29 •I c Ό V roztocích obsahujících asi 1 mCi/ml 5JSm, celko-vou koncentraci Sm 3 x 1 0~^M a obsahujících Ca v množstvíchudaných ve výše uvedené tabulce byl stanoven podíl Sm váza-ného v komplexu s ligandem ve všech případech vyšší než99 procent. 8
Kyselé roztoky obsahující Ca popsané v tabulce/hylypoužity pro titraci existujících 3 ml EDTMP-aplikačníchsouprav za účelem studování vlivu objemu roztoku použitéhopro rekonstituci na finální hodnotu pH. Dva mililitry kaž-dého z těchto roztoků byl přidán ke každé aplikační soupra-vě, načež bylo změřeno pH. Další dva mililitry byly přidá-ny k 200 mikrolitrovým alikvotům, načež bylo potomto pří-davku změřeno pH. Výsledky ukazují, že všechny roztoky mo-hou být přidány až do objemu 3,6 ml k aplikační 3 ml soupravě aniž by došlo k poklesu hodnoty pH.
Rovněž byl stanoven vliv přidaného Ca na osmolalitu rekonstituovaných aplikačních souprav. Roztoky z výše uve- 8 děné tabulkyfbyly použity pro rekonstituci 3 ml EDTMP-apli-kačních souprav. Po této rekonstituci bylo změřeno pH roz-toku a stanovena osmolalita na základě snížení bodu tuhnu-tí. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 9.
Tabulka_9
Vliv přidaného vápníku na molalitu roztoku /~Ca_7 /~HC1_7 pH Molalita % isotonicity 0 0,1 1 7,50 0,491 164 0,0375 0,087 7,40 0,558 1 86 0,060 0,072 7,35 0,595 198 0,070 0,065 7,35 0,606 202 - 30 - Údaje z předcházející tabulky 9 ukazují, že apli-kační soupravy jsou formulovány jako hypertonické a žepřidání Ca k roztokům radionuklidů použitým k rekonstituciaplikačních souprav pouze mírně zvýší hypertonicitu rezul-tujících kompozic. Z diskuze vlivu formulace na způsobaplikace léčiv je známo, že u intravenozních roztoků jeisotonicita méně významným faktorem v případě, že intra-venozní injekce je dostatečně pomalá k tomu, aby umožnilarozředění v krvi /“viz například P. P. DeLuca a J. C.Boylan, "Formulation of Smáli Volume Parenterals in Phar-maceutical Dosage Forms", Parenteral Medications, sv. 1,str.140) vyd. K. E. Avis, L. Lachman, and H. A. Lieberman,pub. Marcel Dekker lne., N.Y. /1984/_Z. Přiklad 11
Metoda D V tomto příkladu jsou testovány akutní účinky kom-plexů 1 53Sm-Na-EDTMP a l53Sm-/Ca/Na/-EDTMP na výkon srdce,puls a na hladinu vápníku v krevním séru krátce po apli-kaci uvedených komplexů malým stavěcím psům /Beagle dogs/intravenózní injekcí. Rovněž byl měřen účinek rychlostiinfuze.
Komplex ^^Sm-Na-EDTMP /vzorek VIII/ byl připravenz 630 mg ligandu EDTMP a 414 mg hydroxidu sodného; komplexbyl zlyofilizován, sterilizován a potom rekonstituován sterilním roztokem Sm v 0,1M kyselině chlorovodíkové o kon-centraci Srn 3 x 10
Komplex 1 ^^Sm-/Ca/Na/-EDTMP /vzorek IX/ byl při-praven ze 63Ο mg ligandu EDTMP, 245 mg hydroxidu sodnéhoa 95 mg hydroxidu vápenatého; komplex byl zlyofilizován,sterilizován a potom rekonstituován sterilním roztokemSm v 0,01 M kyselině chlorovodíkové o koncentraci Sm3 x 10‘4M·
Každý komplex použitý pro injekci byl připraven - 31 přidáním 18 ml roztoku Sm k příslušné lyofilizované EDTMP-kompozici. Finální koncentrace komplexu Sm-EDTMP v kompo-zici činí 35 mg/ml. Kompozice byly použity do 15 minutod jejich přípravy a zbývající roztok byl zmražen pro ana-lýzu. Analýza kompozice použité pro injekci potvrdila, žeinjikované roztoky měly požadované koncentrace. Při testu byly použiti mladí dospělí malí stavěčipsi /samečci, Beagle dogs/, jejichž věk se pohyboval ko-lem 33 týdnů a jejichž tělesná hmotnost se pohybovala od 8,1 do 10,9 kg. Psi byly celkově vyšetřeni veterinářema byly aklimatizováni na laboratorní prostředí po dobu 30dnů. Také byly přeočkování proti psince, adenoviru typu 2hepatitidy, parachřipce a parvoviru za použití vakcinyAdenoimmune-7-L /vyráběné firmou Tech America, BiologicsCorp./. Jednotliví psi byli označeni čísly vytetovanýmina uchu dodavatelem. Tito psi byli udržováni na režimustanoveném společností American Association for the Accre-ditation of Laboratory Animal Care. Laboratoř, ve kterése testy prováděly, byla úředně schválená.
Jednomu nahodile zvolenému psímu samečkovi udržo-vanému při půstu byla aplikována intravenózní dávka 30 mg/kg tělesné hmotnosti buď vzorku VII nebo vzorku IX katétremzavedeným do hlavové žíly. Místo pro injekci bylo vyhole-no a preparováno před katetrací antiseptickým roztokem.Injekce byla aplikována rychlostí asi 2 ml/min /70 mg/min/,takže doba injekce činila asi čtyři minuty.
Dvěma dalším psím samečkům byla aplikována stejnádávka buď vzorku VII nebo vzorku IX co možná největší rych-lostí /asi 15 ml/min/. Metody infuzí byly stejné jako dří-ve. To bylo učiněno asi 2 týdny po první injekci, aby seověřil účinek rychlosti infuze. Z jagulórní /krční/ žíly byly odebírány vzorky krvepro analýzu obsahu celkového proteinu a vápníku v séru; - 32 - vzorky krve byly odebírány bezprostředně před injekcí apo ukončení injekce a také asi 5, 15, 30 a 45 minut a 1, 2a 4 hodiny po injekci. Ventrální část krku byla oholenaa preparována antiseptickým roztokem stejně jako v před-cházejícím případě. Během uvedené testovací periody bylmonitorován účinek na výkon srdce a puls a další klinic-ké příznaky. Hodnoty těchto parametrů byly zaznamenánypro výše uvedené časové body.
Vzhledem k tomu, že každý specifický režim byltestován pouze na individuálních psech, jeví se jako ne-náležité suma^^yat výsledky v^a^ulce^. 1/)^1 é intrave-nózní injekceT2ml/min /70 mg/nny dávky 30 mg/kg tělesnéhmotnosti vzorku VIII nebo vzorku IX nezpůsobují žádnéklinické příznaky. Po aplikaci každé z uvedených formu-lací dojde ke zvýšení srdečního výkonu o 7 až 10 procent;toto zvýšení srdečního výkonu je však považováno za odezvuna mimořádné prostředí, nebot výkon psího srdce se můževelmi výrazně měnit v odezvu na okolní stimuly. Bylyzjištěny minimální změny obsahu celkového vápníku v krev-ním séru a je obtížné přičíst tyto změny uvedené aplikaci. V případě, že byla rychlost injekce zvýšena na ma-ximálně možnou rychlost /asi 15 ml/min/, potom byly prokaždý vzorek zjištěny některé klinické příznaky. U psa, v kterému byl aplikován vzorek VIII bylo pozorováno knučem,bezděčné pohyby svalstva, jemné chvění všech svalů a inten-zivnější dýchání. Tyto klinické příznaky byly nejdříve po-zorovány 20 sekund po injekci /po začátku injekce/ a trvalyasi 2 minuty. Pes se jevil jako normální až asi 5 minutpo injekci. V průběhu této časové periody byl srdeční vý-kon zvýšen o více než 50 procent. Celkové hladina vápníkuv séru v průběhu tohoto časového úseku poklesla; tento po-kles však byl relativně velmi malý a byl doprovázen obdob-nou změnou celkového obsahu proteinů v séru. Je obtížnépřipsat změnu obsahu vápníku v séru uvedené injekci. I když i pes, kterému byl apilokován vzorek IX, vy- - 33 kazoval klinické příznaky, není jisté, pokud jde o neuvě-domnělé pohyby svalstva, zda se nejedné pouze o charakte-ristické pohyby odporu proti bránění v pohybu. Periodazvýšené aktivity trvala u tohoto psa pouze 30 sekund apes se jevil normálním již asi 100 sekund po injekci.Srdeční výkon byl zvýšen pouze asi o 13 procent. V post-injekční periodě došlo ke snížení hladina vápníku v séru,avšak průběžné změny v celkovém obsahu proteinů činí tentovýsledek těžce interpretovatelným.
Test lze uzavřít konstatováním, že u psů, kterýmbyla aplikována dávka 30 mg/kg tělesné hmotnosti pomalouintravenózní injekcí, nebyly zjištěny žádné klinické pří-znaky, které by mohly být přičteny na úkor uvedené injek-ce. V případě, kdy byla dávka aplikována rychlou injekcí,byly zjištěny klinické příznaky jak v případě vzorku VIII,tak i v případě vzorku IX. Tyto klinické příznaky bylyvýraznější u vzorku VIII.
Claims (46)
- radionuklidu s ligandem nebo s jeho fysiologicky přija-telnými solemi, který je zmražen a potom před použitímrozmražen.
- 2. Radioíarmaceutická kompozice podle nároku 1, vy-zná δ e n á tím, že radionuklidem je samarium-153,holmium-166, yterbium-175, lutecium 177, ytrium-90 nebogadolinium-159·
- 3· Radioíarmaceutická kompozice podle nároku 2, vy-značená tím, že radionuklidem je samarium-153 ne-bo holmium-166.
- 4. Radioíarmaceutická kompozice podle nároku 3, v y-značená tím, že radionuklidem je samarium-153·
- 5. Radioíarmaceutická kompozice podle některého z ná-roků 1 až 4,vyznačená tím, že ligandem je ky-selina ethylendiamintetramethyleníosfonová, kyselina di-ethylentriaminpentamethyleníosfonová, kyselina hydroxy-ethylethylendiamintrimethylenfosíonová, kyselina nitrilo-trimethylenfosíonová, kyselina tris/2-aminoethyl/aminhexa-methylenfosíonová, kyselina 1-karboxyethylendiamintetrame-thylenfosfonová, kyselina bis/aminoethylpiperazin/tetra-methyleníosíonová nebo kyselina 1,4,7,1O-tetraazacyklodode-kantetramethyleníosfonová nebo jejich fysiologicky přija- - 35 - telné soli.
- 6. Radiofarmaceutická kompozice podle nároku 5, vy-značená tím, že ligandem je kyselina ethylendia-mintetramethylenfosfonová, kyselina diethylentriaminpenta-methylenfosfonová, kyselina hydroxyethylethylendiamintri-methylenfosfonová, kyselina tris/2-aminoethyl/aminhexame-thylenfosfonové, kyselina 1-karboxyethylendiamintetramě-thylenfosfonové, kyselina bis/aminoethylpiperazin/tetra-methylenfosfonová nebo kyselina 1,4,7,1O-tetraazacyklodo-dekantetramethylenfosfonová nebo jejich fysiologicky při-jatelné soli.
- 7. Radiofarmaceutická kompozice podle nároku 6, v y -značená tím, že ligandem je kyselina ethylendia-mintetramethylenfosfonové nebo její fysiologicky přijatelnésoli.
- 8. Radiofarmaceutická kompozice podle nároku 1, v y- 1 5 3 značená tím, že obsahuje komplex J samarium-ethylendiamintetramethylenfosfonové kyselina nebo jejífysiologicky přijatelná sůl.
- 9. Radiofarmaceutická kompozice podle nároku 1 , v y-1 66 značená tím, že obsahuje komplex nolmium-ethylendiamintetramethylenfosfonová kyselina nebo jejífysiologicky přijatelná sůl.
- 10. Radiofarmaceutická kompozice podle nároku 1, v y-značenó tím, že se k jejímu zmražení použijekapalný dusík. 36
- - 11· Radiofarmaceutieká kompozice podle nároku 1, vy-zná δ e η ά tím, že se k jejímu zmražení použijesuchý led.
- 12. Radiofarmaceutieká kompozice podle nároku 1, vy-zná δ e n á t í m, že se k jejímu zmražení použijelázeň aceton-suchý led.
- 13· Radiofarmaceutieká kompozice podle nároku 1, vy-zná δ e n á t í m, že se k ní před zmražením přidádvojmocný kov.
- 14· Radiofarmaceutieká kompozice obsahující komplexradionuklidu s ligandem nebo s jeho fysiologicky přija-telnými solemi, ve kterém je rovněž přítomen dvojmocný kov.
- 15. Radiofarmaceutieká kompozice podle nároku 13 nebo 2 + 14, vyznaěená tím, že dvojmocným kovem ne Fe ,2 + Mn nebo iont kovu alkalických zemin.
- 16. Radiofarmaceutieká kompozice podle nároku 15, vy-zná δ e n á t í m, že iontem kovu alkalických zemin jeBe2+, Mg2 + , Sr2+ nebo Ba2+.
- 17. Radiofarmaceutieká kompozice podle nároku 16, vy-znaěená tím, že iontem kovu alkalických zeminje Ca2+. 18
- 18. Radiofarmaceutieká kompozice podle nároku 13 nebo14, vyznaěená tím, že molární poměr dvojmocného - 37 kovu k ligandu je roven 0,25 až 1.
- 19. Radiofarmaceutická kompozice podle nároku 18, vy-značená tím, že molární poměr dvojmocného kovuk ligandu je roven 0,5 až 1.
- 20. Radiofarmaceutická kompozice podle nároku 19, vy-značená tím, že molární poměr dvojmocného kovuk ligandu je roven 0,75 až 1 .
- 21. Radiofarmaceutická kompozice podle nároku 20, v y-značená tím, že molární poměr dvojmocného kovuk ligandu je roven 0,9 až 1.
- 22. Radiofarmaceutická kompozice podle některého z ná-roků 18 až 21, vyznačená tím, že ligandem jekyselina ethylendiamintetraměthylenfosfonová.
- 23· Radiofarmaceutická kompozice podle nároku 13 nebo 2+ 14, vyznačená tím, že dvojmocným kovem je Ca a ligandem je kyselina ethylendiamintetramethylenfosfonová nebo její fysiologicky přijatelné soli, přičemž molární2 + poměr Ca ke kyselině ethylendiamintetramethylenfosfonoveje roven 0,9 až 1.
- 24. Způsob podání radiofarmaceutická kompozice podleněkterého z nároků 1 až 23 živočichovi, vyznačený tím, žekompozice se živočichovi injikuje, případně po rozmraže-ní, byla-li zmražena, intravenózně, intraperitoneálně,intramuskulárně nebo subkutánně. - 38
- - 25· Způsob podání radiofarmaceutické kompozice živoči-chovi, vyznačený tím, že se živočichovi intra-venozně indikuje kompozice obsahující komplex 1 samari um-ethylendiamintetramethylenfosfonová kyselina nebo její fy-siologicky přijatelná sůl, která byla zmražena a potom roz-mražena.
- 26. Způsob podání radiofarmaceutické kompozice živoči-chovi, vyznačený tím, že se živočichovi intra-venozně in^iku^e kompozice obsahující komplex samarium-ethylendiamintetramethylenfosfonová kyselina nebo její fy-siologicky přijatelná sůl, ve kterém je přítomen Ca , kte-rá byla zmražena, roztavena a rekonstituována.
- 27. Způsob podání radiofarmaceutické kompozice živoči-chovi, vyznačený tím, že se živočichovi intra-venozně injikuje kompozice obsahující komplex samarium- ethylendiamintetramethylenfosfonová kyselina, ve kterém je2 + přítomen Ca .
- 28. Způsob přípravy radiofarmaceutické kompozice podleněkterého z nároků 1 až 12, vyznačený tím, žese radionuklid uvede do komplexu s ligandem nebo s jehofysiologicky přijatelnou solí, získaný komplex se zmracía potom před použitím opět rozmrazí.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačený tím,že se zmražení komplexu provádí kapalným dusíkem.
- 30. Způsob podle nároku 28, vyznačený tím,že se zmražení komplexu provádí suchým ledem. - 39 -
- 31. Způsob podle nároku 28, vyznačený tím,že se zmražení komplexu provádí v lázni aceton-suchý led.
- 32. Způsob přípravy radiofarmaceutické kompozice sdvoj-mocným kovem podle některého z nároků 13 až 23, vyznáč e n ý t í m, že zahrnuje některý z následujících stup-ňů : A/ přidání dvojmocného kovu ke komplexu radioaktiv-ní kov-ligand podle některého z nároků 1 až 12;nebo B/ zmražení a potom rozmražení komplexu radioaktiv-ní kov-ligand podle některého z nároků 1 až 12a následné přidání dvojmocného kovu; nebo C/ zmražení a potom rozmražení kompozice ze stupně B; nebo D/ přidání dvojmocného kovu k roztoku radioaktivní-ho kovu a potom přidání ligandu za účelem vytvo-ření komplexu; nebo E/ zmražení komplexu ze stupně D a potom jeho roz-mražení před použitím;nebo F/ současné podání radiofarmaceutické kompozice aroztoku dvojmocného kovu za použití dvou sepa-rátních injekcí, aplikovaných přibližně ve stej-nou dobu; nebo G/ přidání dvojmocného kovu ve formě chloridu nebo - 40 hydroxidu k ligandu a následné nastavení pH bází;nebo H/ zmražení a zlyofilizování roztoku ze stupněG za vzniku lyofilizované kompozice dvojmocnýkov-ligand a rekonstituování této kompozice po-užitím kyselého roztoku obsahujícího iont radio-aktivního kovu; nebo 1/ zmražení komplexu ze stupně H a jeho rozmraženípřed použitím.
- 33· Způsob podle nároku 32, vyznačený tím,že se zmražení provádí kapalným dusíkem.
- 34. Způsob podle nároku 32,vyznačený tím,že se zmražení provádí suchým ledem.
- 35. Způsob podle nároku 32,vyznačený tím,že se zmražení provádí v lázni aceton-suchý led.
- 36. Způsob podle nároku 32,vyznačený tím,že dvojmocným kovem je Fe , Kin nebo iont kovu alkalic-kých zemin.
- 37· Způsob podle nároku 36, vyznačený tím, 2 1 2 t 2 i 2 že iontem kovu alkalických zemin je Be , Mg , Ca , Sr 2 + nebo Ba
- 38 Způsob podle nároku 37,vyznačený tím, - 41 2 + že iontem kovu alkalických zemin ^e Ca
- 39. Způsob podle nároku 32,vyznačený tím,že ligandem je kyselina ethylendiamintetramethylenfosfono-vó.
- 40. Způsob podle nároku 39,vyznačený tím,že molórní poměr dvojmocného kovu ke kyselině ethylendi-amintetramethylenfosfonové je roven 0,25 až 1.
- 41· Způsob podle nároku 40,vyznačený tím,že molórní poměr dvojmocného kovu ke kyselině ethylendiamintetraměthylenfosfonové je roven 0,5 až 1.
- 42. Způsob podle nároku 40, vyznačený tím,že molární poměr dvojmocného kovu ke kyselině ethylendi-amintetramethylenfosfonové je roven 0,75 až 1.
- 43· Způsob podle nároku 40,vyznačený tím,že molórní poměr dvojmocného kovu ke kyselině ethylendiamintetramethylenfosfonové je roven 0,9 až 1.
- 44. Způsob podle nároku 40,vyznačeny tím, 2 + že molární poměr Ca ke kyselině ethylendiamintetramethy-lenfosfonové je roven 0,9 až 1.
- 45· Způsob podle nároku 32,vyznačený tím,že kyselým roztokem ve stupni H je 0,001 až 1N roztok ky-seliny chlorovodíkové. - 42
- 46. Způsob podle nároku 45,vyznačený tím,že kyselým roztokem ve stupni H je 0,01 až 0,lN roztok ky-seliny chlorovodíkové. Zastupuje :
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53887190A | 1990-06-18 | 1990-06-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS184291A3 true CS184291A3 (en) | 1992-02-19 |
Family
ID=24148781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911842A CS184291A3 (en) | 1990-06-18 | 1991-06-14 | Radioactive pharmaceuticals, process of their preparation and application |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5762907A (cs) |
| EP (1) | EP0462787B1 (cs) |
| JP (2) | JP3636728B2 (cs) |
| KR (1) | KR100219964B1 (cs) |
| CN (1) | CN1033143C (cs) |
| AT (1) | ATE123955T1 (cs) |
| AU (2) | AU651112B2 (cs) |
| BR (2) | BR9102579A (cs) |
| CA (1) | CA2044812C (cs) |
| CS (1) | CS184291A3 (cs) |
| CY (1) | CY1891A (cs) |
| DE (1) | DE69110554T2 (cs) |
| DK (1) | DK0462787T3 (cs) |
| EG (1) | EG19862A (cs) |
| ES (1) | ES2073678T3 (cs) |
| FI (1) | FI101044B (cs) |
| GR (1) | GR3017430T3 (cs) |
| HK (1) | HK80496A (cs) |
| HU (1) | HU226897B1 (cs) |
| IE (1) | IE71023B1 (cs) |
| IL (1) | IL98536A (cs) |
| IS (1) | IS1704B (cs) |
| MC (1) | MC2260A1 (cs) |
| NO (1) | NO302510B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ238547A (cs) |
| PH (1) | PH30975A (cs) |
| PL (1) | PL165699B1 (cs) |
| PT (1) | PT97996B (cs) |
| RU (1) | RU2095085C1 (cs) |
| SA (1) | SA92120343B1 (cs) |
| SK (1) | SK279598B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA914615B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
| US5320829A (en) * | 1991-12-10 | 1994-06-14 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for inhibiting plaque formation |
| DE4218744C2 (de) * | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
| US5405601A (en) * | 1993-07-02 | 1995-04-11 | Mallinckrodt Medical Inc. | Functionalized tripodal ligands for imaging applications |
| CN1065769C (zh) * | 1997-07-03 | 2001-05-16 | 中国原子能科学研究院 | 一种放射性药物制剂的制备方法 |
| CN1092962C (zh) * | 1998-01-26 | 2002-10-23 | 贾伟 | 一种减轻骨及骨关节疾病疼痛的药物 |
| RU2164420C2 (ru) * | 1999-02-10 | 2001-03-27 | Государственный научный центр Российской Федерации Физико-энергетический институт им. акад. А.И. Лейпунского | Способ получения радиотерапевтического препарата |
| EP1191948A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-03 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| RU2162714C1 (ru) * | 2000-06-20 | 2001-02-10 | Государственный научный центр РФ - Институт биофизики | Радиофармацевтическая композиция |
| AU2002249935A1 (en) * | 2001-01-08 | 2002-08-19 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
| RU2205030C2 (ru) * | 2001-02-13 | 2003-05-27 | Осминин Александр Георгиевич | Средство для рентгенологического исследования |
| RU2191033C1 (ru) * | 2001-05-24 | 2002-10-20 | Юминов Олег Аркадьевич | Радиофармацевтический препарат "астат-211" для лечения онкологических заболеваний щитовидной железы |
| RU2182022C1 (ru) * | 2001-05-24 | 2002-05-10 | Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ | Способ лечения онкологических заболеваний щитовидной железы |
| US6567492B2 (en) | 2001-06-11 | 2003-05-20 | Eastern Isotopes, Inc. | Process and apparatus for production of F-18 fluoride |
| US7018614B2 (en) * | 2002-11-05 | 2006-03-28 | Eastern Isotopes, Inc. | Stabilization of radiopharmaceuticals labeled with 18-F |
| ES2347535T3 (es) | 2002-11-05 | 2010-11-02 | Ion Beam Applications S.A. | Estabilizacion de composiciones acuosas de 2-fluoro-2-desoxi-d-glucosa marcada con el isotopo 18f con etanol. |
| RU2297247C2 (ru) * | 2005-06-20 | 2007-04-20 | Государственное учреждение "Институт химии твердого тела" Уральского отделения Российской академии наук | Средство для контрастирования при рентгенодиагностике (варианты) |
| MY176175A (en) * | 2013-05-13 | 2020-07-24 | Vision Global Holdings Ltd | Pharmaceutical composition comprising modified hemoglobin-based therapeutic agent for cancer targeting treatment and diagnostic imaging |
| CA2926652C (en) | 2013-10-07 | 2021-07-20 | Isotherapeutics Group, Llc | High purity therapeutic bone agents |
| KR102668112B1 (ko) * | 2014-12-04 | 2024-05-23 | 지이 헬쓰케어 리미티드 | 방사성 약제로부터의 아세트알데히드의 제거 방법 |
| RU2593017C1 (ru) * | 2015-04-23 | 2016-07-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Способ получения радиофармацевтического препарата "астат-211" |
| WO2016187514A1 (en) * | 2015-05-21 | 2016-11-24 | Actinium Pharmaceueuticals, Inc. | Infusion administration of conjugated monoclonal antibodies |
| US11369700B2 (en) * | 2015-05-25 | 2022-06-28 | IGL Pharma Inc. | DOTMP kit formulations for radioisotopes |
| EP3302496B1 (en) | 2015-05-25 | 2021-01-06 | IGL Pharma, Inc. | Dotmp kit formulations for radioisotopes |
| RU2757258C1 (ru) * | 2020-09-28 | 2021-10-12 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ" (НИЯУ МИФИ) | Способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом пэт |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4018883A (en) * | 1975-03-10 | 1977-04-19 | Nichols Institute For Endocrinology | Thyroxine (T4) radioimmunoassay |
| CA1050425A (en) * | 1975-06-26 | 1979-03-13 | Mallinckrodt | Radioimmunoassay methods for the determination of l-triiodothyronine and thyroxine |
| US4301140A (en) * | 1979-12-14 | 1981-11-17 | G. D. Searle & Co. | Radiopharmaceutical method for monitoring kidneys |
| US4341755A (en) * | 1980-07-15 | 1982-07-27 | Immuno Nuclear Corporation | Parathyroid radioimmunoassay |
| US4457602A (en) * | 1981-04-20 | 1984-07-03 | Olympus Optical Company Ltd. | Multiple light emission control system utilizing electronic flashes |
| US4411881A (en) * | 1982-07-12 | 1983-10-25 | New England Nuclear Corporation | Composition and method for stabilizing radiolabeled compounds using thiocarbonylated diethylenetriamines |
| US5059412A (en) * | 1984-06-04 | 1991-10-22 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US5064633A (en) * | 1984-06-04 | 1991-11-12 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use |
| ZA852799B (en) * | 1984-06-04 | 1986-12-30 | Dow Chemical Co | Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US4898724A (en) * | 1984-06-04 | 1990-02-06 | The Dow Chemical Company | Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| GB8510726D0 (en) * | 1985-04-26 | 1985-06-26 | Amersham Int Plc | Stabilised radio-labelled compounds |
| US4752464A (en) * | 1985-06-07 | 1988-06-21 | Cadema Medical Products, Inc. | Treatment of arthritis, including rheumatoid arthritis, with radioactive isotopes |
| NZ222304A (en) * | 1987-05-18 | 1990-10-26 | Dow Chemical Co | Suppression of bone marrow using samarium-153, gadolinium-159 or holmium-166 complexes |
| US4853209A (en) * | 1987-05-18 | 1989-08-01 | The Dow Chemical Company | Bone marrow suppressing agents |
| EP0367787B2 (en) * | 1987-06-30 | 1999-01-27 | Mallinckrodt, Inc. (a Delaware corporation) | Method for enhancing the safety of metal-ligand chelates as x-ray contrast agents |
| US4882142A (en) * | 1988-12-19 | 1989-11-21 | The Dow Chemical Company | Bone marrow suppressing agents |
| US4937333A (en) * | 1989-08-04 | 1990-06-26 | The Dow Chemical Company | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
| US5219556A (en) * | 1990-07-09 | 1993-06-15 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Stabilized therapeutic radiopharmaceutical complexes |
-
1991
- 1991-06-11 MC MC912192A patent/MC2260A1/fr unknown
- 1991-06-14 PH PH42625A patent/PH30975A/en unknown
- 1991-06-14 NZ NZ238547A patent/NZ238547A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 IS IS3717A patent/IS1704B/is unknown
- 1991-06-14 SK SK1842-91A patent/SK279598B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 CS CS911842A patent/CS184291A3/cs unknown
- 1991-06-14 BR BR919102579A patent/BR9102579A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-17 CN CN91104343A patent/CN1033143C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-17 FI FI912933A patent/FI101044B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 IL IL9853691A patent/IL98536A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 JP JP14473591A patent/JP3636728B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-17 RU SU914895658A patent/RU2095085C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 HU HU9102011A patent/HU226897B1/hu unknown
- 1991-06-17 AU AU78470/91A patent/AU651112B2/en not_active Expired
- 1991-06-17 PT PT97996A patent/PT97996B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 KR KR1019910010012A patent/KR100219964B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-17 NO NO912345A patent/NO302510B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 CA CA002044812A patent/CA2044812C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-17 ZA ZA914615A patent/ZA914615B/xx unknown
- 1991-06-17 IE IE205791A patent/IE71023B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 DE DE69110554T patent/DE69110554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 PL PL91290717A patent/PL165699B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 AT AT91305485T patent/ATE123955T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 EP EP91305485A patent/EP0462787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 DK DK91305485.4T patent/DK0462787T3/da active
- 1991-06-18 ES ES91305485T patent/ES2073678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 EG EG37491A patent/EG19862A/xx active
-
1992
- 1992-01-19 SA SA92120343A patent/SA92120343B1/ar unknown
-
1993
- 1993-10-07 US US08/133,806 patent/US5762907A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-06 AU AU64559/94A patent/AU665911B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-09-18 GR GR950402555T patent/GR3017430T3/el unknown
-
1996
- 1996-05-09 HK HK80496A patent/HK80496A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-30 CY CY189196A patent/CY1891A/xx unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1101169-6A patent/BR1101169A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-11 JP JP2001314293A patent/JP2002114712A/ja not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS184291A3 (en) | Radioactive pharmaceuticals, process of their preparation and application | |
| KR102698269B1 (ko) | 납 또는 토륨 방사성핵종에 연결된 psma-타게팅 화합물을 포함하는 복합체 | |
| ES2314977T3 (es) | Agentes radioterapeuticos que contienen estaño-117m. | |
| JPH05271102A (ja) | 放射性薬剤の制菌剤 | |
| AU650944B2 (en) | Method of treating and/or diagnosing soft tissue tumors | |
| EP1292338B1 (en) | Stabiliser for radiopharmaceuticals | |
| AU2001264133A1 (en) | Stabiliser for radiopharmaceuticals | |
| EP1438076B1 (en) | Radiopharmaceutical agent for the treatment of early stage cancer | |
| RU2817970C1 (ru) | Лиофилизат на основе лигандов к простат-специфическому мембранному антигену (ПСМА) для приготовления радиофармацевтической композиции в форме раствора для инъекций для лечения рака предстательной железы, радиофармацевтическая композиция на ее основе для лечения рака предстательной железы и способ приготовления радиофармацевтической композиции | |
| US12268758B2 (en) | DOTMP kit formulations for radioisotopes | |
| AU654169B2 (en) | Compositions and method for soft tissue tumors | |
| WO2025042307A1 (ru) | Лиофилизат, фармацевтическая композиция и способ её приготовления | |
| Zolle et al. | 12.7. 2 99mTc-Diphosphonates | |
| JPH01283229A (ja) | Ｔｃ‐９９ｍ‐ω‐アルキルホスフイニコ‐１‐ヒドロキシアルカン‐１，１‐ジホスホネート含有生成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |