CS219591A3 - O-methyl derivatives of azithromycin a, process for their preparation and intermediates for their preparation as well as their use when preparing pharmaceuticals - Google Patents

O-methyl derivatives of azithromycin a, process for their preparation and intermediates for their preparation as well as their use when preparing pharmaceuticals Download PDF

Info

Publication number
CS219591A3
CS219591A3 CS912195A CS219591A CS219591A3 CS 219591 A3 CS219591 A3 CS 219591A3 CS 912195 A CS912195 A CS 912195A CS 219591 A CS219591 A CS 219591A CS 219591 A3 CS219591 A3 CS 219591A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
azithromycin
hydrogen
compound
formula
Prior art date
Application number
CS912195A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabrijela Kobrehel
Slobodan Djokic
Gorjana Lazarevski
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of CS219591A3 publication Critical patent/CS219591A3/cs
Publication of CZ280640B6 publication Critical patent/CZ280640B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

meteš
a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použitípři přípravě farmaceutik
Oblast vynálezu
Vynález se týká nových, semisyntetických makroli-dových antibiotik azalidové skupiny, zejména O-methylde-rivátů azithromycinu A a jejich farmaceuticky přijatel-ných solí, způsobu a meziproduktů pro jejich přípravu ajejich použití při přípravě farmaceutik, která jsou zejmé-na indikována jako antimikrobiální činidla.
Dosavadní stav techniky
Erythromycin A je makrolidové antibiotikum, jehožstruktura je charakterizována 14-ti členným agljkonovýmkruhem, majícím ketoskupinu v poloze C-9/3unch R.L. a spol.,US patent 2653899j 9/1953/, dosud byl hlavním makrolido-vým antibiotikem pří léčení infekcí u lidí. Nicméně se vkyselém prostředí snadno převádí na anhydroerythromycin,který je C-6/C-12 inaktivním metabolitem spiroketálnístruktury /Kurath P. a spol., Experientia 1971, 27 362/.
Bylo zjištěno, že spirocyklizace erythromycinu A je úspěš-ně inhibována chemickou transformací C-9/S/ a C-9/R/ keto-nů až do získání C-9 oximů /Djokič S. a spol., TetrahedronLett., 1967, 1945/ nebo C-9/R/ aminů /Egan R.S. a spol.,J.Org.Chem, 1974,^9, 2492/, nebo elimonací C-9 ketonu zarozevření a&lykonového kruhu /Xobrehel G. a spol., US pa-tent 4328334, 5/1982/. Tento Beckmannův přesmyk oxim^ erythro-mycinu A,následovaný redukcí získaného iminoetheru /Djokic S. a spol., J.Chem.Soc.Perkin Trans 1, 1986, 1881/ posky-tuje 11-aza-10-deoxo-1O-dihydroerythromycin A /9-deoxo-9a-aza-9a-homo-erythromycin A/, který je prvním 15-ti člen-ným makrolidovým antibiotikem azalidové skupiny. Methylá-cí nově zavedené sekundární aminoskupiny v aglykonovém kruhu -2- formaldehydem za přítomnosti kyseliny mravenčí modifiko-vanou Eschweiler-Clarkovou metodou /Kobrehel G. a Djokic S., 3E patent 892357, 7/1982/, nebo chráněním aminosku-pin konverzí na odpovídající N-oxidy, s následující al-kylací a redukcí získaných N-oxidů /Bright G., US patent4474768/, sé získá N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A /9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythro-nycin A /IUPAC Nomenklatura organické chemie, 1979, 68-70/459, 500-503/, který byl klinicky testován pod nevhodnýmnázvem azithromycin. Ve srovnání s výchozím antibiotikem,azithromycin vykazuje zlepšenou stabilitu v kyselém mediu,a také in vitro zlepšenou účinnost vůči gram-negativnímmikroorganismům a signifikantně vyšší koncentraci vetkáních a byl vždy proto testován na možnost jednodennídávky /Ratshema J. a spol., Antimicrob. Agents Ghemother.,1987, 31, 1939/. Dále je známo, že C-ó/C-12 spiro-cyklizace erythro-mycinu A je úspěšně inhibovína působením O-methylace hyd-roxyskupiny v C-6 poloze aglykonového kruhu /V/atanahe Y.a spol., US patent 4331803, 5/1982/. ^eakce erythromycinuA s benzylchlorformiátem, následovanou methylací získané-ho 2 —0,3*—N—bis./benzyloxykarbonyl/—derivátu, do elimina-ce chránících skupin v polohách 2*- a 3*- jakož i K-methjláce 3*-methylaminoskupiny za redukčních podmínek, posky-tuje, navíc k 6-O-methyl-erythromycinu A, také významnámnožství 11-0-methyl- a 6,11-di-O-methyl-erythromycinu A/fóorimoto S. a spol., J.Antibiotics 1984, 37, 187/. Vyššíselektivity se dosáhně předchozí oximací C-9 ketonů aO-methylací odpovídajících subdtitucvaných nebo nesubsti-tuovaných benzyloximinoderivátů Λ-orimoto S.a spol., USpatent 4680368, 7/1987/. 6-0-methyl-erythromycin A je kli-nicky testován pod nevhodným názvem clarithromycin. Vesrovnání s erythromycinem A, clarithromycin vyxazuje zlep- -3- šenou in vitro účinnost vůči gram-pozitivním mikroorga-nismům /Kirist H.A. a spol., Antimicrobial ^gents andChemother., 1989, 1419/.
Ve stavu techniky nebyly nalezeny práce týkající se O-methylderivátů azithromycinu A.
Podstata vynálezu
Prvním objektem předloženého vynálezu jsou novéO-methylderiváty azithromycibu A obecného vzorce I -4- ch3
kde
Ia R1 = R- = CO2CH2C6H5, R3 = CH3, R4 = R5 = H
Ib R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = CH3, R5 = H
Ic R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R5 = H, R4 = CH3
Id R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = R5 = CH3
Ie R1 =R2 = R4 = R5 = H, R3 = CH3
If R1 =R2=R5=H, R3 = R4 = CH3 I
Ig R1 = R2 = R3 = R5 = H, R4 = CH3
Ih R1 =R2 = H, R3 = R4 = R5 = CH3 li R1 = R4 = R5 = H, R2 = R3 = CH3
Ij R1 = r5 = h, r2 = r3 = r4 = ch3 Dí R1 =R3 = R5 = H, R2 = R4 = CH3 Π R1 =H, R2 = R3 = R4 = R5 = CH3 i jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole sselinaini. -5-
Dalším objektem předloženého vynálezu je způsobpřípravy O-methylderivátů azithromycinu A obecného vzor-ce I a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adič-ních solí, při kterém se azithromycin nebo jeho dihydrát/Djokic S. a spol., J.Chem.Research/S/, 1988, 152-153}Ar-/ 1988 1239-12621/ obecného vzorce II
kde
Ila R1=H, R2 = CH^, nechá reagovat s benzylchlorformiátem za přítomnosti pře-bytku vhodné báze, např. hydrogenuhličitanu sodného, vinertním reakčním rozpouštědle, např. benzenu, při teplo-tě 25 °C až 60 °C po dobu 3 až 24 hodin, v závislosti nareakční teplotě, s následující O-methylací hydroxysku-pin v polohách C-6, C'-1 1 a C-4" nového, dosud nepopsanéhomeziproduktu 2 -0,3 -AT-bis-/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-azithromycinu A obecného vzorce II, kde lib r’ = r2 = co2ce2c6h55 -6- s 1 až 18 molárním přebytkem vhodného methylačního či-nidla, např. methyljodidu, simethylsulfátu, methylmethan-sulfonátu nebo methyl-p-toluensulfonátu, za přítomnostivhodné báze, např. hydridu sodného, vodného hydroxidu dra-selného nebo hydroxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle,např. dimethylsulfoxidu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu, nebojejich směsích s rozpouštědlem inertním vůči reakci, např.tetrahydrofuranem, acetonitrilem, ethylacetátem, 1,2—dimethoxyethanem, při teplotě 0 °C až teplotě místnosti,po dobu 3 až 30 hodin, za vzniku směsi 0-methyl-2z-0,3z-N-bis-/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-azithromyčinu A obec-ného vzorce I, kde
Ia R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = CH^, R4 = R5 = H
Ib R1 = R2 = C0oCHoC,-H[-, R3 = R4 = CH7, R5 = H 1 ? <£. á v ? [- 0 λ
Ic R = R4 — CO^CH^Cz-Hj- RJ = R9 = H R4 = CH-, 1 ? 22b 5’ η A t 3
Id R = R = C0oCHoChH_ R-5 = R4 = R7 = CH-, 2 2 b 3’ 3 který se popřípadě podrobí A/ separaci na sloupci silikagelu /Silika gel 60, Merck Co.,70-230 mesh/ za použití systému rozpouštědel CHgC^/CH^OH/NH^OH /90:9:0,5/, čímž se získá/chromatografickyhomogenní sloučeniny vzorce Ia o Rf 0,660, Ib o R^, 0,811 ?
Ic o Rp 0,843 a Id o R^. 0,881, které se postupně podrobíeliminaci chránících benzyloxykarbonylových skupin v polo-hách 2*- a 3*- působením hydrogenolýzy v roztoku nižšíchalkoholů, např. methanolu nebo ethanolu, za přítomnostikatalyzátoru, např. palladiové černi nebo palladia na uh-lí, v atmosféře vodíku při tlaku 0,1 až 2 MPa, za mícháníreakční směsi po 2 až 10 hodin, při teplotě místnosti, čímžse získá po odfiltrování katalyzátoru a izolaci produktuběžnou pH-gradientovou extrakční metodou /pH 5,0 a pH 9,0/,z vody vhodným hydrofobním rozpouštědlem, např. chlorofor-mem, dichlormethanem, ethylacetátem atd., O-methyl-h-de-methyl-azithromycin A vzorce 1, kde ie ň1 = R2 = R4 = R5 = h, R3 = CH3 lf R1 = R2 = R5 = H, R3 - R4 = CH^
Ig R1 = R2 = R5 = H, R4 = CH^
Ih R1 = R2 = H, R3= R4 = R3 = CH -i > tyto deriváty se pak podrobí redukční H-methylaci j-metbylamino skupiny 1 až 3 ekvivalenty formaldehydu /37%/za přítomnosti stejného nebo dvojnásobného množství kyse-liny mravenčí /98 až 100 %/ nebo jiného zdroje vodíku,v reakčním inertním rozpouštědle vybraném z halogenova-ných uhlovodíků, např. chloroformu nebo nižších alkoholů,např. methanolu nebo ethanolu, nižších ketonů, např. ace-tonu, při teplotě refluxu reakční směsi po dobu 2 až 8 ho- •z “
dm.,čímž se získáPpo izolaci produktu běžnými pH-gradien-tovými extrakčními metodami /pH 5,0 a pH 9,0/ derivátyO-methyl-azithromycinu A obecného vzorce I
Ii R1 = R4 = R5 = H, R2 = R3 = CH. ij R1 = R5 = H, R2 = R3 = R4 = CH· Ik R1 = R3 = R5 = H, R2 =- R4 = CH 11 R1 = H, R2 = R3 = R4 = R5 = CH nebo B/ se eliminací chránící benzoylkarbonylové skupinyv poloze 2*- a 3hydrogenolýzou jak je popsáno pod A/,získá směs 6-U-methyl- /Ie/, b,11-di-U-methyl-/If/, 11-0-methyl- /Ig/ a b,11,4"-tri-0-methyl-N-demethylazithromyci-nu A /Ih/, která Se podrobí redukční N-methylaci formalde-hydem /37 %/ za přítomnosti kyseliny mravenčí /98-100%/,nebo jiného zdroje vodíku, jak je popsáno pod A/, ze získásměs b-O-methyl-/Ii/, b,11-di-U-methyl-/Ij/, 11-0-methyl-/Ik/ a 6,11y4" -ťri-O-methyl-azithromycinu A /11/, kte-rá se podrobí'dělení na sloupci silikagelu s rozpouštěd-lovým systémem C^C^/CH^OH/NH^OH /90:9:0,5/, získá/žetak chromatograficky homogenní /TLC, stejný rozpouštědlo-vý systém/ 0- methylderiváty azithromycinu A /li/ s R^0,346 /Ij/ a Rf 0,393 /Ik/ , s Rf 0,428 a II s Rf 0,456. -8-
Farmaceuticky přijatelné ediční sole sloučeninobecného vzorce I se získají reakcí O-methylderivátůazitfafaomycinu A vzorce I s alespoň ekvimolárním množstvímodpovídající organické nebo anorganické kyseliny, kterounapříklad může být chlorovodík, jodovodík, kyselina síro-vá, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina pro-pionová, kyselina trifluoroctová, kyselina maleinová,kyselina citrónová, ethyljantarová kyselina, jantarovákyselina, methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyse-lina, p-toluensulfonová kyselina, laurylsulfonová kyseli-na a podobně, v rozpouštědle inertním vůči reakci. Adič-ní soli se izolují filtrací, pokud jsou nerozpustné vpoužitém reakčním inertním rozpouštědle, nebo sráženímpůsobením nerozpouštědla, nejčastěji lyofilizačním postu-pem. O-kethyl-deriváty azithromycinu A vzorců li - II ajejich farmaceuticky přijatelné sole mají významnou anti-mikrobiální aktivitu. Předběžná antibakteriální in vitroaktivita 6-0-methyl-azithromycinu A vzorce li byla stano-vena seriemi gram-pozitivních a gram-negativních testova-ných bakterií a klinických izolátů ve srovnání s erythro-mycinem A. Stanovení bylo provedeno metodou ředění vezkumavce. Zkoušky byly provedeny s 24hodinovými kultura-mi standardních kmenů a čerstvě izolovaných kmenů z kli-nických vzorků v bujónu z mozku a srdce. Výsledky jsouvyjádřenykjako minimální inhibiční koncentrace nebo bak-tericidní koncentrace /VIC a I13C v /Ug/ml/, jsou uvedenyv tabulkách 1 a 2 a je zřejmé, že 6-0-methyl-azithrcmycinA má poněkud zlepšenou aktivinu u zkoušených Imenů vesrovnání s ervthromvcinem A. V tabulce 3 jsou uvedeny in vitro testy 6-O-methyl-/Ii/, 6,11-di-O-methyl- /Ij/, 11-0_methyl- /Ik/ a 6,11,4" -9- tri-O-methyl-azithromycin A /11/ ve srovnání s azithromy-cinem. tíinimální inhibiční koncentrace /i.'IIC, /Ug/ml/ stano-vené na sériích standardních bakteriálních kmenů ukazují,že 6-0-methyl-azithromycin A /li/ je dvakrát aktivnějšíu Sacillus subtilis NCTC 8241 a °arcina lutea ATCC $341a čtyřikrát aktivnější u ^icrococc-us flavus ATCC 653θ Pvzhledem k azitromycinu. Výrazně vyšší aktivitu také vy-kazuje 11-O-methyl-azithromycin A /Ik/. Většina ze zkou-šených bakteriálních kmenů byla 2 až 4krát citlivější vesrovnání s původním antibiotikem.
Dalším hlediskem předloženého vynálezu je poskytnu-tí farmaceutik, obsahujících fyziologicky přijatelnoudávku nových sloučenin podle předloženého vynálezu. Slou-čeniny Ii-Il jakož i jejich farmaceuticky přijatelné solimohou být použity jako terapeutická činidla při léčenílidských nebo·zvířecích infekčních chorob způsobenýchgram-pozitivními bakteriemi, mykoplasmami nebo patogen-ními bakteriemi, které jsou citlivé na sloučeniny li - II.Sloučeniny ϋ - H a jejich farmaceuticky přijatelné adič-ní sole mohou být podávány orálně nebo parenterálně, např.ve formě s.c. nebo i.m. injekcí, tablet, kapslí, práškůa podobně, připravených běžnými farmaceutickými způsoby. -10-
Tabulka 1
Antibaktériální in vitro aktivita 6-O-methyl-asithromycinuA /li/ ve srovnání s erythrcmyčinem A
erythromycin A
Testovaný
organismus ->-IC
Staphylococcus aureusATCC 6538-P 0,2
Streptococcus faecalisATCC-8043 0,2
Sarcina lutea ATCC-9341 0,2
Escherichia coliATCC 10536 50
Klebsiella pneumoniaeNCTC-10499 >50
Pseudomonas aeruginosaNCTC-10490 ->50
Substrát: bujón z mozku a 6-C-me tky 1 -asi thro-mycin A /Ijť/ MBC MIC MBC 0,8 0,2 0,4 0,8 0,2 0,4 Ω λ v , T o,i 0,2 >50 1 ,6 3,2 5*50 12,5 50 >50 >50 >50 srdce
Inkubace: 24 hodin, 37 °C MIC: minimální inhibiční koncentrace / /Ug/ml/MBC: minimální baktericidní koncentrace / ^ug/ml/ -11-
Tabulka 2
Antibakteriální in vitro aktivita 6-0-methyl-azithro-mycinu A /li/ ve srovnání s erythromyčinem A u klinickýchizolátů
Testovaný
erythronycin A
HIC
Staphylococcus aureus10099
Staphylococcus saprophyiicus3947 0,4
Streptococcus faecalis10390 ο,ε
Staphylococcus aureus10097 0,1
Streptococcus pneumoniae4050 0,1
Haemophylus influenzae4028 0,05 0,1 ó-0-m e thy1-a z i thro - mycin A /11/ 13C MIC IÍ3C 0,2 0,05 0,1 0,8 0,4 0,8 3,1 0,8 3,1 0,4 0,05 0,4 0,4 0,025 oj 0,2· 0,05 0,2
Substrát: bujón z mozku a srdce
Inkubace: 24 hodin, 37 °C MIC: minimální inhibiční koncentrace //ug/ml/ E3C: minimální baktericidní koncentrace / /Ug/ml/ -12-
Tabulka 3
Antibakterální in vitro aktivita nových O-methyl-azithro- mycin A derivátů ve srovnání s azithromycinem
Testovaný kmen
Ha íi-i crococcus flavus ATCC 6538? 1 ,56 Corynebacterium xerosis NCTC 9755 6,25 Staphylococcus aureus ATCC 10240 0,39 Sacillus subtilis NCTC 8241 0,39 Sacillus pumilus NCTC 8241 0,2 Sacillus cereus NCTC 10320 0,39 Sarcina lutea ATCC 9341 0,05 Staphylococcus epidermi dis ATCC 12228 0,1 Staphylococcus faecalis ATCC 8043 0,05 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 100,0 Escherichia coli ATCC 10536 0,78 NIC //Ug/ml/ li 11 Ik 11 0,39 1 ,56 0,2 3,125 12,5 12,5 1,56 25,0 0,79 0,78 0,1 3,125 0,2 0,78 0,1 3,125 0,2 0,78 0,05 3,125 0,78 1,56 0,1 3,125 0,0125 0,05 0,0125 0,05 OJ 1,56 0,1 3,125 0,05 0,78 0,05 0,78 1000,0 100,0 25,0 200,0 3,125 6,25 0,78 6,25
Substrát: bujón z mozku a sróceInkubace: 24 - 48 hodin , 37 °CInokulum: 10“^ - 10~^ cfu/ml. -13- Předložený vynález je ilustrován následujícímipříklady. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 2 -0,3*-N-3is/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-azithromy-cin A /lib/
Metoda A
Po přídavku hydrogenuhličitanu sodného /48 g/ doroztoku dihydrátu azithromycinu /30 g, 0,038 mol/ ve140 ml suchého benzenu se reakční směs zahřívá za míchá-ní na 55 až 60 °C, potom se přikape během 1 hodiny 75 ml/89,63 g, 0,53 mol/ benzylchlorfermiátu. Reakční směs seudržuje při této teplotě po 3 hodiny a nechá se stát přesnoc při teplotě místnosti. Benzenová suspenze se extra-huje třikrát 150 ml 0,25N HC1, benzenový roztok se sušínad chloridem'vápenatým a odpaří se za sníženého tlaku nahustý olej.Získaný zbytek se přikape za míchání do 500 mlchladného petroletheru, reakční suspenze se míchá za chlazení 4 hodiny, sraženina se odfiltruje, promyje se petroletherem a suší. Získá se 27,5 g /71,6 %/ titulní slouče-niny, která po rekrystalizaci ze směsi ether/petroletherposkytne: produkt o t.t. 148 až 154 °C. EI-MS m/s 1003 Ari+ / TLC, CH2C12/CH3OH/NH4OH /90:9:0,5/ Rf 0,704 IR /CHC13/: 3510, 3350, 1960, 1740, 1690, 1 605, 1450, 1380, 1330, 1290, 1255, 1160, 1 Π5, 1050 , 995 cm -1 1H N1.. R /CDC1 3/: 2. 301 /3H, 9a- -kch3/, , 2.844, 2802 /3H, 3*-NCH3/, 3.397 /3H, 3"-OCH3/. 13CNhR /CDC1 /: 177,260/0-1/, 100,115/0-1*/, 95,149 /0-1"/, 75,028/0-6/, 74,607/0-12/, 69,415 -14- /C-9/, 64,617 /C-10/, 36,964/9a-NCH3/ a 26,016 /C-8/ ppm.
Metoda B
Po přidání hydrogenuhličitanu sodného /22 g/ za mí-chání do roztoku benzylchlorformiátu /30 ml, 0,21 mol/ v50 ml suchého benzenu, se postupně přidává během 3 hodin/0,019 mol/ azithromycinu. když je přidáno asi 3/4 celko-vého množství azithromycinu, přidá se další množství 15,ml/0,0106 mol/ benzylchlorformiátu. Peakční směs se udržujeza míchání 24 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje se,filtrát se extrahuje třikrát 150 ml 0,25N HC1, suší nadsíranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po při-dání petroletheru se surový 2*-0,3*-N-bis-/benzyloxy/-karbonyl/-N-demethyl-azithromycin A vysráží, získaná sraže-nina se odfiltruje a ihned suspenduje za míchání v 50 mlstudeného etheru. Peakční suspenze se míchá při teplotěmístnosti 1 hodinu, sraženina se odfiltruje a suší, záskáse 8,67 g /43,09 %/ homogenního produktu /TLC/ stejnýchfyzikálně-chemických charakteristik jak jsou uvedeny výšev metodě A/. Příklad 2 U-i.-ethylace 2 *-0,3 *-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demeth.yl-azithromycinu A /Ia/,/Ib/,/Ic/ a /Id/
Metoda A ťo přidání methyljodidu /6 ml, 0,106 mol/ do rozto-ku produktu z příkladu 1 /6 g, 0,006 mol/ v 64 ml dimethyl-sulfoxidu a tetrahydrofuranu /1:1/ se přidá methyijodid/6,6 ml, 0,106 mol/ a pak postupně během 4 hodin při tep-lotě místnosti 2,4 g /přibližně 0,06 mol/ NaH /55-6O?ó/ voleji. Aeakční suspenze se míchá dalších 5 hodin, nechá se -15- stát přes noc, nalije se do nasyceného roztoku chloridusodného /100 ml/ a extrahuje se dvakrát 100 ml ethylace-tátu. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát 100ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad uhli-čitanem draselným a odpaří se, získá se 6,35 g surovéhoproduktu, který se podrobí hydrogenolýze způsobem popsa-ným v příkladu 9, nebo popřípadě čištění chrcmatografií nasloupci silikagelu /Silica gel 60, Herek Co., 70-230 mesh/,za použití rozpouštědlového systému C^C^/CH^OH/NH^OH/90:9:0,5/. Z 1,5 g takto získaného surového predukru se získápo zahuštění a odpaření frakcí o 0,881 /TLC, identickýrozpouštědlový systém/, 0,12 g chromatograficky čistého2*—0,3z-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6,11,4"-tri-0-methyl-azithromycinu A /Id/. 1Η NHR /CDCl-j/: 2,246 /3H, 9a-KCH3/, 2,831, 2,798 /3H, 3'-NCH3/, 3,367 /3H, 3"-OCH3/, 3,305 /3H, 6-OKe/,3,465 /3H, 4”-OCH3/ a 3,485 /3H, 11-OC^/ppm. 13C NÍ.ÍR /CDC13/: 176,975 /C-1/, 69,920 /C-9/, 35,967 /9a-NCH3/, 79,1 /C-6/, 52,8 /6-OCH-j/, 89,0 /C-11/, 62,0/11-OCH3/, 87,357 /C-4’’/, 61,131 /4"-OCH3/, 49,176a 49,526 /3"-OCH3/ a 36,457 /3'-NCH3/ppm.
Po spojení a odpaření frakcí o R^.0,843, se získá 0,32g chromatograficky čistého 2*-0,3*-N-bis/benzyloxykarbo-nyl/- N-demethyl-11-0-methylazithromycinu A /Ic/: EI-HS m/s 1016 /M+/
1 TJ
NHR /CDC13/: 2,239 /3H,KCH3/, 3,374 /3H, 3" 9a-KCH3/, 2,805, 2847 /3H,3'- -GCH-,/ a 3,573 /3H, 1 1 -0CH-,/pnm.o o íDarem irs.<c: R, 11, se získá 0,316 g 2*-O,3 -1 6- N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6,1 1 -di-0-methyl-azithromycinu A /Ib/: IR /CHCl^/: 3570, 3490, 1740, 1690, 1455, 1380, 1330, 1295, 1260, 1200, 1160, 1120, 1095, 1055 > 1055, 1005, 990, 980 cm"1. 1Η N1IR /CDC13/: 2,292 /3Η, 9a-NCH_/, 2p38 , 2,795 /3Η,3'-NCHt3/, 3,380 /6Η, 6-88Η3 a 3"-08H3/ a3/88 /3H,11-OCH3/ppm. 13C hmR /CDC13/: 177,939/6-1/, 62,471 /8-9/, 35,271 /9a-KCH3/,88,994 /8-11/, 52^92 /6-08^/, 61,09 /11-08^/,3§85l/3'-NCH / a 49,549, 49,154 /3"-O8H3/ppm.
Po zahuštění a odpaření dosucha frakcí 3 R_p 0,661 , 0,384g 2*-O,3*-N-bis/benzyloxykarbonyl/-K-demethyl-6-O-methyl-azithromycinu A /Ia/ se získá: EI-ÍOS m/s 1016 /Lí+/ IR/CHC13/: 3570, 3500, 2960, 2920, 1740, 1690, 1450, 1380,1325, 1290, 1255, 1200, 1160, 1120, 1050, 995 cm"1. 1H NhR /CDC1 /: 2,288 /3H, 9a-NCH3/, 2,805, 2,847 /3H, 3 -NCH3/, 3,380 /6H, 6-OCH3 a 3”-88H3/ppm. 13C NkR /CDC13/: 177,764/8-1/, 69,850/8-9/, 34,851/9a-NCH3/,78,106/8-6/, 74,661/8-11/, 73,873/8-12/ a52,822/6-88H /ppm. keteda 8
Do roztoku produktu z příkladu 1 /6 g/ v 60 ml dimethylsulfoxidu a tetrahvdrofuranu /1:1/ se přidá za míchání -17- postupně během 2 hodin při teplotě 0-5 °C methyljodid/3 ml/ a 2,1 g NaK /55-60 %/. Reakční směs se míchá 1hodinu při 0 - 5 °C, suspenze se nalije da nasycenéhoroztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem.Organické extrakty se spojí a promyjí nasyceným roztokemchloridu sodného, suší nad uhličitanem draselným a odpa- řří se do sucha při sníženém tlaku. Získaný produkt /2 g/se čistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použi-tí rozpouštědlcvého systému CE.^C1^/CE^OE/EE^OE /50:9:1,5/a získá se 0,89 g 6-O-methyl-derivátu /la/, 0,11 g 6,11-di-O-methyl-derivátu /Ib/ a 0,48 g 11-O-methyl-derivátu /Ic/.
ketoda C
Po přidání .methyljodidu /6 ml/ do roztoku produktuz příkladu 1 /6 g/ v 60 ml X,K-dimethylformamidu, se zamíchání přidá postupně během 2 hodin při teplotě míst-nosti 2,4 g KaH /55-60%/. Reakční směs se míchá další 2hodiny při této teplotě a ponechá stát přes noc. Po izo-laci produktu podle postupu popsaného v metodě A/, sezíská 4,54 g směsi 6,11-di-O-methyl-derivátu /Ib/ a 6,1 1 ,4'*-tri-é-rethyl-derivátu /Id/, lato směs se hydrogeno-lyzuje'v methanolu /60 ml/ za přítomnosti NaOAc/HOAc puf-ru /pH 5/ a palladia ha uhlí /2g, 5 %/ jako katalyzátoru,podle’ postupu popsaného v příkladu 3.
Po izolaci produktu a odpaření rozpouštědla při pH9,0 se izoluje směs /2,33 g/ 6,11-di-O-methyl-N-demethyl-azí thromycinu A /If/ o R^. 0,220 a 6,11 -4‘*-tri-C-methyl-N-demethyl-azithromycinu A /Ih/ o R^ 0,263, která po dělenína sloupci silikagelu v rozpouštědlovém systému C^Clg/CH3OH/NH4OH /90:9:1/ poskytne chromatograficky homogenníprodukt If a Ih. -18- Příklad 3 6-0-kethyl-N-demethyl-azithromycin A /Ic/ 2,0 g /0,002 mol/ 2z-0,3*-N-bis/benzyloxykarbonyl/- N-demethyl-6-O-methyl-azithromycinu A /Ia/ se rozpustíve 30 ml ethanolu, A roztoku se přidá 10 ml vody, kteráobsahuje 0,185 ml kyseliny octové a 0,3 g octanu sodného/pH 5/ a 0,7 g palladia na uhlí /1 0??/. Reakční směs se mí-chá za sníženého tlaku pod vodíkem /1 liPa/ po 10 hodin, ka-talyzátor se odfiltruje a odpaří do sucha, úbytek se roz-pustí v CHCl^ /30 ml/ a po přídavku vody /30 ml/ a úpravěpH reakční směsi 1N HC1 na 5,0 se vrstvy oddělí a vodnávrstva se extrahuje CHCl^ /vždy 15 ml/. K reakční směsi se přidá CHCl^ /30 ml/, pH se upravína 9,0 za míchání pomocí 211 NaOH, vrstvy se oddělí a vod-ná vrstva se opět extrahuje dvakrát CHCl^/vždy 15 ml/. Spo-jené organické extrakt;/ /pH 9,0/ se suší nad síranem dra-selným a odpařením se získá 1,03 g /70 %/ titulního pro-duktu: ΕΙ-mS m/s 748 TLC, Rf 0,182 IR/CHC13/: 3670, 3500, 2960, 2920, 1725, 1460, 1375, 1345,1320, 1280, 1260, 1165, 1120, 1085, 1045, 1010,995, 900 cm-1. 1H NIvíR/CDC13/: 2,278 /3K, 9a-RCH3/, 2,406/3H, 3*-NCH3/, 3,312/3H, 3"-OCH3/, 3,384/3H,6-OCH3/ppm. Příklad 4 6,11-Di-O-methyl-N-denethyl-azithronycin A /If/
Postupem podle příkladu 3 se z 0,165 g /0,16 mol/ 2*- 0,3 *-N-bis-/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6,1 1 -Qi-O-aiethyl- azithrom.ycinu A /Ib/ hydrogenolýzou s palladiem na uhlí /t)%/ v ethanoku za nřítomnosti pufru octan sodný/kyselina octová -19- /ρΗ 5,Q/? se získá 0,093 g /76,2 %/ chromatografickyhomogenního titulního produktu, t.t. 95-98 °C. EI-LíS m/s 762 TLC, Rf 0,331 1H KER /CDCl^/: 2,265 /3H, 9s-CH3/, 2,422 /3H, 3'-NOH.,/,3,312 /3H, 3"-OCH3/, 3,374 /3H, 6-ΟΟΗβ/ a 3,521/3H, 11-CCH-/ ppm. 13C hWCDCl3/: 177,7 /0-1/, 65,9 /0-9/, 36,8 /9a-NCH3/,79,3 /0-6/, 88,9 /C-11/, 52,7 /6-OCíW, 62,0 /11-O6H3/; 33,1 /3 -hCH3/ a 49,7/3"-OCH3/ppm. Příklad 5 11 -0-Eethyl-N-demethyl-azithrom.ycin A /Ig/
Postupem podle příkladu 3 se získá z 0,250 g /0,246 mmol/ 2z-0,3*-N-bis/benzyloxykarbonyl/-K-demethyl-11-O-methyl-azithrom.ycinu A /Ic/ hydrogenolýzou s palladiemna uhlí /10 %/ v methanolu za přítomnosti pufru octansodný/kyselina octová /pH 5,0/ 0,168 g /89,5 %/ 11-0-methyl-N-demethyl-azithromycinu A /Ig/: TLC, Rf 0,244 IR/CDC13/: 3500, 2970, 2940, 1736, 1460, 1380, 1165 cm“1. 1H KER /CDC13/: 2,44 /3H, 9a-NCH3/, 2,458 /3H, 3'-NCH3/,3,336 /3H, 3”-OCH3/ a 3,590 /3H, 11-OCHy ppm. 13C MiR/CDCl3/: 177,6/0-1/, 70,7 /0-9/, 35,8/9a-NCH /, 74,4/0-6/, 85,0/0-11/, 62,7/1 1-00^/, 36,7/3 -NCHya 49,4/3"-OCH3/ ppm. Příklad 6
6-O-kethyl-azithromycih A /li/Metoda A
Do roztoku 0,78 g /0,00104 mol/ 6-O-methyl-N-demethyl- . lví i . -20- azithromycinu A /Ie/ v CHCl^ /50 ml/ se přidá 0,085 ml/0,00113 mol/ formaldehydu /31%/ a 0,078 ml /0,00203 mol/kyseliny mravenčí /92—100%/. Reakční směs se míchá podr řluxem 8 hodin, ochladí na teplotu místnosti a nalijedo 50 ml vody. Po úpravě pH reakční směsi 1N HC1 na hod-notu 5,0 se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje dva-krát CHCl^ /vždy 20 ml/. K vodnému podílu se přidá CHCl^ /20 ml/, pH se upraví na hodnotu 9,0 za míchání pomocí2I\T NaOH, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahu-je CHCl^ /vždy 20 ml/. Spojené CHCl^ extrakty /pH 9,0/se suší nad uhličitanem draselným a odpařením se získá0,495 g /62,74 %/ titulní sloučeniny, která se popřípaděčistí chřomatografií na silikagelu, za použití rozpouš-tědlového systému CH^Clg/CH^OH/KH^OH /90:9:0,5/ a získáse chřomatograficky homogenní sloučenina vzorce li, t.t. 103 až 109 °C. EI-KIS m/s 762 TLC, Hf 0,346 IR/JBr/: 3500, 2980, 2940, 1740, 1462, 1385, 1330, 1280,1260, 1170, 1112, 1059, 1018 a 1055 cm-1. 1H NMR /CDC13/: 2,300/3H, Qa-NCH-j/, 2,316 /6H, 3'-N/CH3/2/,3,333 /3H, 3"-OCH3/ a 3,384 /3H, 6-OCHyd ppm. 13C NIvZR/CDC13/: 1 77,540/C-1 /, 68,350/0-9/, 36,8/9a-I\TCH3/,79,2/0-6/, 52,822/6-OCH3/, 61,627 /0-10/, 40,350/3'-H/CH3/2/ a 49,457/3"-OCH3/ ppm.
Biologická aktivita: 1 mg obsahuje 754 /Ug azithromycinu.
Metoda B
Do roztoku 0,5 g /0,668 mmol/ 6-O-methyl-N-demethyl-azithromycinu A v acetonu /30 ml/ se přidá 0,128 ml /3,71mmol/ formaldehydu /31 %/ a 0,118 ml /3,06 mmol/ kyseliny —21 — mravenčí /98-100%/ a směs se refluxuje za míchání 2 hodirgtReakční směs se ochladí na teplotu místnosti-a odpařenímacetonu se získá hustý sirup a po přidání 20 ml vody se izo-luje produkt způsobem gradientově pH extrakce methylenchlo-ridem, jak je popsáno v metodě A/. Výtěžek: 0,46 g /90,3 %/. Příklad 7 6,11-Di-O-methyl-azithromycin A /Ij/ V souladu s postupem podle příkladu 6, se z 0,49 g /6,43 mmol/ 6,11-di-O-methyl-N-demethylazithromycinu A /2/redukční methylací formaldehydem /37%, 0,083 ml/ za přítom-nosti kyseliny mravenčí /98-100%/ získá 0,46 g /92,3 %/titulní sloučeniny: ΞΙ-MS m/s 776 /M+/ TLC, Rf 0,391 1H Niv® /CDC13/: 2,295 /3H, 9a-NCK3/, 2,316 /6H, 3'-N/CK3/2/,3,321 /3H, 33-OCH3/, 3,38/3H, 6-OCHy a 3,524/3H,11-OCE^/ ppm. 13C NI® /CDC13/: 177,540 /C-1/, 68,237 /C-9/, 36,739 /9a-NCH3/, 88,112 /C-11/, 52,653/6-OCH3/ a 61,852/11-OCH3/ ppm. Příklad 8 11-O-Kethyl-azithromycin A /Ik/
Postupem podle příkladu 6 se z 0,32 g /0,43 mmol/ 11-O-methyl-N-demethyl-azithromycihu A /Ig/ redukční metly —lácí formaldehydem za přítomnosti kyseliny mravenčí /98-100%/ získá 0,238 g /72,44 %/ titulního 11-O-methyl-deri-vátu vzorce /Ik/: EI-MS m/s 762 /M+/ TLC, Rf 0,428 IR/X3r/: 3510, 2975, 2940, 1738, 1460, 1350, 1165, 1054 -1 cm -22- 1H NMR /CDCl^/: 2,246 /3H, Sa-KCHy, 2,307 /6H, 3*-N/CH3/2/3,352 /3H, 3"-OCH3/ a 3,591 /3H, 11-OCH3/ ppm. Příklad 9 6-O-Methyl-azithromycin A /li/, 6,11-di-O-methyl-azithro-mycin A /Ij/, 1í-C-methyl-azithrcmycin A /Ik/ a 6,11,4”-tri-O-meth.yl-azithromycin A /11/ 1/ Do roztoku 2,16 g surového produktu z příkladu 2 ve30 ml ethanolu se přidá 10 ml vody, obsahující 0,185 mlkyseliny octové a 0,3 g octanu sodného a 0,7 g palladiana uhlí /10%/, načež se reakční směs podrobí hydrolýze. jakje popsáno v příkladu 3. Při pH 9,0 se získá 0,98 g směsió-O-methyl- /le/, 6,11-di-O-methyl- /If/, 11-O-methyl- /Jg /a 6,11,4”-tri-0-methyl-N-demethyl-azithromycin A /Ih/. 2/ Po rozpuštění 0,98 g směsi získané ve stupni 1/ vCHC13 /50 ml/ se přidá 0,106 ml formaldehydu /37%/ a 0,0S6ml kyseliny mravenčí /98-100%/ a podrobí se N-methylaci jakje popsána v příkladu 6. Při pH 9,0 se pak izoluje 0,537 gsměsi, která se zpracuje chromatografií na sloupci silika-gelu /Silica gel 60, Merck Co., 70-230 mesh/, za použitírozpouštědlového systému Cí^C^/Cí^OH/NH^OH /90:9:1,5/ azíská se 0,238 g chromatograficky homogenní sloučeniny lio R^ 0,346, 0,065 g sloučeniny Ij o R^ 0,391,Q105 g slou-čeniny Ik o Rf 0,428 a 0,094 g sloučeniny II o R^ 0,456. Příklad 10 6,11,4” -Tri-O-methyl-N-demethyl-azithrcmycin A /Ih/ V'souladu s postupem z příkladu 3 se ze 3,35 g /3,21 mmol/ 2 *70,3*-N-bis/benzyloxykarbonyl/-K-demethyl-6,11,4”-tri-O^^gthyl-azithromycin A vzorce Id hydrogenolýzou s pálídiem na uhlí /10%, 1 g/ v ethanolu /50 ml/ v přítomnostipufru octan sodný/kyselina octová /pH 5,0/ zíJská 1,41 g56,7%/ titulní sloučeniny, která se popřípadě podrobí cír o δΚώΛΛΛί.ί'.ώ'Ι'ύ J/ífžž*Y»í.' -23- matografii na sloupci silikagelu za použití ro.zpouštěd-lového systému CH Cl /CH OH/NH OH /90:9:0,5/ a získá seprodukt vzorce Ih, který je homogenní podle TLC: EI-ívIS m/s 775 TLC, Rf'0,263 ’h K,7 /CDCL·/: 2,2ó2/3H, 9a-NCH3/, 2,393 /3H, 3 '-NCH-j/, 3,308 /6H, 3”-OCH3 a 6-ΟΠψ, 3,475 /4"-OCH3/ a3,521 /11-OCE3/ ppm. 13C NMR /CDC13/: 175,0 /C-1/, 64,S/C-9/, 79,8 /C-6/, 50.6 /6-0CH3/, 86,1 /C-11 /, 59,1 /11 -OCH3/, 87,7/C-4”ú a 60,9/4”-OCH3/ ppm. Příklad 11 6,11,4"-Tri-0-methyl-azithromycin A /11/
Postupem podle příkladu 6 se z 1,2 g /1,55 mmol/ 6,1 1,4'’-tri-0-methyl-N-demethyl~azithromycinu A /Ih/, 0,131ml formaldehydu /37%, 1,71 mmol/ a 0,121 ml /3,15 mmol/kyseliny mravenčí /98-100%/ získá 0,75 g /64,4 %/ titulnísloučeniny. EI-IíS m/s 789 TLC, Rf 0,456 1H M /CDC13/: 2,216 /3H, 9a-NCH3/, 2,311 /6H, 3Z-N/CH3^/,3,321 /3H, 3” -OCH3/, 3,302/6-OCH3/, 3,482 /4"-OCH3/a 3,521 /11-OCH3/ ppm. 13C NIvIR /CDC13/: 177,859 /C-1/, 68,6/C-9/, 35,8 /9a-NCH3/, 80.7 /C-6/, 51,0 /6-OCH3/, 89,0 /C-11/., 62,0/11-OCH β/87,3 /C-4"/ a 61,3 /4"-OCH3/ ppm.

Claims (12)

  1. -24-" PATENTOVÉ NÁROKY 1. Ο-Methyl deriváty azithromycinu A obecného vzorce I CH,
    (I) kde Ia R1 = R“ = CO2CH2C6H5, R3 = CH3, R4 = R5 = H Ib R Ic R = R2 = co2ch2c6h5, r3 = r4 = ch3> r5 = h= R2 = CO?CH2C6H5. R3 = R5 = H. R4 = CH. Id R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = R5 = CH3Ie R1 = R2 = R4 = R5 = H, R3 = CH3If R1 = R2 = R 5= H, R3 = R4 = CH3Ig R1 =r2 = r3 = r5=h, r4 = ch3Ih R1 =R2 = H, R3 = R4 = R5=CH3li R1 =r4 = r5=H, R2 = R3 = CH3 Ij R =1 RJ = H, R2 = R3 = R4 = CH. ,4 — n, r\ — r Ik Rl =R3 = R5 =H,R2 = Rh = CH3D, R1 =H, r2 = r3 = r4 = r5 = ch3 "ΙΙξΗ ΑΑ3Γ80VAZ31Ví.AA oaddvgn l 6 XI '6 0 qggq ’ 5 6 S O o *5 a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami. 1 -25- 1 2
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R a R jsou shodné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu, R"v v v 4 5 CH3, přičemž R a R představují vodík. Οθ 1 2
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R a R jsou shodné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu, R' _4 · 5 R jsou CH^, přičemž R znamená vodík. 1 2
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R a R jsou shodné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu, R^ a_5 . 4 R jsou vodík, přičemž R představuje CH^. 5. 1 2 Sloučenina podle nároku 1, kde R a R jsou shodné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu, při-čemž R^, a r5 jsou i?4 Sloučenina oodle nároku 1, kde R , R ,R a R3 6. jsou shodné a znamenají vodík, přičemž R představujech3 . 12 5
  5. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde R , R a R jsou o / shodné a znamenají vodík, přičemž RJ a R^ představujích3. 8. 12 3 5 Sloučenina podle nároku 1, kde R , R , R a R jsou shodné a znamenají vodík, přičemž R^ představujeCH3. 1 2
  6. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde R a R jsou shod-3 4 5 né a znamenají vodík, přičemž R , R a R představujich3.
  7. 10. Sloučenina oodle nároku 1, kde R , R a R jsou2 3 shodné a představují vodík, přičemž R a R představují CHq. >5 ,1 -26- 1 5 ·
  8. 11. Sloučenina oodle nároku 1, kde R a R jsou shod- 2 3 4 ~ né a znamenají vodík, přičemž R , R a R představuji CH^ · 13 5 .
  9. 12. Sloučenina nodle nároku 1, kde R , R a R jsou 2 4 shodné a znamenají vodík, přičemž R a R představují CHy
  10. 13. Sloučenina podle nároku 1, kde R představujevodík, přičemž R^, RJ, R^ a R^ jsou shodné a znamenajích3. -2 7-
  11. 14. Substance obecného vzorce /11/ch3
    kde (lib) R1 = R2 = CO2CH2C6H5. Způsob přípravy O-methyl derivátů azithromycinu Avzorce I
    23 .kVÍÍ&amp;i:
    kde Ia Ib Ic Id R1 = R2 = CO7CH?C6H5, R3 = CH3, R4 = R5 = Η fR1 = R2 = CO9CH?C6H5, R3 = R4 = CH3, R5 = HR1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R5 = H, R4 = CH3R1 = R2 = CO?CH2C6H5, R3 = R4 = R5 = CH3 Ie If Ih li R.1 = R2 = R4 = R5 = H, R3 = CH3R1 = r2 = r 5= H, R3 = R4 = CH3R1 = R- = R3 = R5 = H, R4 = CH3R1 = R2 = H, R3 = R4 = R5 = CH3r1 = r4 = r5 = H, R2 = R3 = CH3 Ij R1 = r5 = h, r2 = r3 = r4 = ch3Ik R1 =r3 = r5 = h, r2 = r4 = ch3Π R1 = H, R2 = R3 = R4 = R5 = CH3 a jeho· farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami,vyznačující se- t í m, že se azithromycin nebojeho dihydrát obecného vzorce /11/ CH N H,C·
    CH. HO, (Π)
    O o- -29- kde Ha R1=H, R2 = CH3, se nechá reagovat s benzylchlorformiátem za přítomnostipřebytku vhodné báze, např. hydrogenuhličitanu sodného,v rozpouštědle inertním vůči reakci, např. benzenu, přiteplotě od 25 °C do 60 °C po dobu 3 až 24 hodin s násle-dující O-methylací hydroxyskupin v polohách C-6, C-11 aC-4” meziproduktu 2 *-0,3 <’-N-bis-/benzyloxykarbonyl/-N-deměthyl-erythromycinu A vzorce II, kde lib R1 = R2= CC^CÍ^CgH^ s 1-18molárním přebytkem, vhodného methylačního činidla,např. methyljodidu, dimethylsulfátu, methylmethansulfo-nátu nebo methyl-p-toluensulfonétu, za přítomnosti vhod-né báze, např. hydridu sodného, vodného hydroxidu drasel-ného nebo hydroxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, např.dimethylsulfoxidu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu, nebo jejichsměsi s rozpouštědlem inertním vůči reakci, např. tetra-hydrofuranu, acetonitrilu, ethylacetátu, 1,2-di methoxy-ethanu, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti, po dobu3 až 30 hodin, za vzniku směsi C-methyl- 2 *-0,3 ' -N-bis/ben-zyloxykarbonyl/-N-demethyl-azithromycinu A vzorce I, kde Ia R1=R2 = CO2CH2CbH5, R3= CH3, R4=R5=H Ib R1=R2 = co2ch2c6h5, r3 = r4= ch3, r5=h Ic R]=R2= CO2CH2C6H5, r3=r5=h, r4= CH3 Id r1=r2= CO2CH2C6H5, R3=R4=R5=CH3 která se popřípadě podrobí A/ děleni na sloupci silikagelu , které poskytne chromato-grafick.y homogenní sloučeniny la-id, které se postupněpodrobí eliminaci chránících skupin v polohách 2- a 3 -pomocí hydrogenolýzy v roztoku nižších alkoholů, např.methanolu nebo ethanolu, za přítomnosti katalyzátoru,naož. palladia na uhlí nebo palladiové černi, v atmosfé-ře vodíku při tlaku 0,1 až 2 lípa, za míchání reakční smě- -30- si, po dobu 2 až 10 hodin při teplotě místnosti, zavzniku O-methyl-N-demethyl-azithromycin A derivátů vzor-ce I, kde le R1=R2=R4=R5=H, R3=CH3 if r]=r2=r5=h, r3=r4=ch3 Ig R1=R2=R3=R5=H, R4=CH3 Ih R1=R2=HJ R3=R4=R5=CH3 která se pak podrobí redukční K-methylaci 3-niethylami-noskupiny 1 až 3 ekvivalenty formaldehydu /37%/ a stej-ného nebo dvojnásobného množství kyseliny mravenčí /98-100%/ nebo jiného zdroje vodíku, v rozpouštědle inertnímvůči reakci vybraném z halogenovaných uhlovodíků, např.chloroformu, nebo nižších alkoholů, např. methanolunebo ethanolu, nižších ketonů, např» acetonu, při teplo-tě refluxu reakční směsi po dobu 2 až 8 hodin, za vznikuderivátů O-methylazithromycinu A vzorce I ií r1=r4=r5=h, r2=r3=ch3 ij r1=r5=h, r2=r3=r4=ch3 Ik R1=R3=R5=H, R2=R4=CH3 II R1=H, R2=R3=R4=R5=CH3 nebo 3/ eliminaci chránící skupiny v polohách 2% a3*- hydro-genolýzou jak je popsáno v A/, za vzniku směsi derivátůO-methyl-azithromycinu A vzorce I li R^=R4=R^=H, R2=R3=CH3ij r1=r5=h, r2=r3=r4=ch3Ik R1=R3=R5=K, R2=R4=CH3II R1=H, R2=R3=R4=R5=CH3 -31- která se podrobí dělení na sloupci silikagelu , čímž sezískají chromátograficky homogenní O-methyl-deiváty azith? o-mycinu A li - II, které se popřípadě nechají reagovat s alespoň^ jednímekvivalentem anorganické nebo organické kyseíipgt, zavzniku farmaceuticky přijatelných adičních solí.
  12. 15. Použití O-methyl-derivátů azithromycinu A vzorceI podle nároku 1 pro přípravu antibakteriálnífch farmaceu-tických přípravků, obsahujících antibakteriáln ě účinní,fyziologicky přijatelné množství uvedené sloučeniny vzor-ce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
CS912195A 1990-07-18 1991-07-16 0-methylderiváty azithromycinu A, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití při přípravě farmaceutik CZ280640B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU140990 1990-07-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS219591A3 true CS219591A3 (en) 1992-03-18
CZ280640B6 CZ280640B6 (cs) 1996-03-13

Family

ID=25554060

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5250518A (cs)
EP (1) EP0467331B1 (cs)
JP (1) JP2657132B2 (cs)
CN (1) CN1029738C (cs)
AT (1) ATE129715T1 (cs)
BG (1) BG60593B1 (cs)
CA (1) CA2046956C (cs)
CZ (1) CZ280640B6 (cs)
DE (1) DE69114198T2 (cs)
DK (1) DK0467331T3 (cs)
ES (1) ES2081397T3 (cs)
GR (1) GR3018330T3 (cs)
HR (1) HRP920491B1 (cs)
HU (4) HU221803B1 (cs)
PL (1) PL166379B1 (cs)
RO (1) RO109338B1 (cs)
RU (1) RU2045533C1 (cs)
SI (1) SI9011409A (cs)
SK (1) SK279075B6 (cs)
UA (1) UA27105A1 (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
HRP931480B1 (en) * 1993-12-08 1997-08-31 Sour Pliva 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
JP2001520234A (ja) * 1997-10-16 2001-10-30 プリバ フアルマセウトスカ インダストリヤ デイオニツコ ドルストヴオ ９ａ−アザリド類から誘導される新規３，６−ヘミケタール類
US6861411B1 (en) * 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
RU2122549C1 (ru) * 1997-12-29 1998-11-27 Закрытое акционерное общество "Фосфосорб" Способ хроматографического выделения и очистки белков, пептидов и их комплексов
HRP970714B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-31 Pliva Pharm & Chem Works Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
TW546302B (en) * 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
UA70972C2 (uk) 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків
HRP980646B1 (en) * 1998-12-30 2008-02-29 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. Novel oleandomycin derivatives
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
HRP990116B1 (en) * 1999-04-20 2007-10-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES
US6465437B1 (en) * 1999-06-30 2002-10-15 Pfizer Inc. Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
KR100336447B1 (ko) * 1999-11-24 2002-05-15 민경윤 클라리스로마이신의 개선된 제조방법
US6787342B2 (en) * 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
ES2242668T3 (es) * 2000-03-15 2005-11-16 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Metodo para obtener claritromicina en cristales de forma ii.
AU2001280000A1 (en) 2000-08-23 2002-03-04 Jaweed Mukarram, Siddiqui Mohammed Process for preparation of anhydrous azithromycin
RU2202619C2 (ru) * 2001-01-09 2003-04-20 Научно-исследовательский институт химии Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского Способ определения общей токсичности твердой, жидкой и газообразной сред
HRP20010301A2 (en) * 2001-04-27 2001-12-31 Pliva D D New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases
AU2003219770B2 (en) 2002-02-15 2008-10-09 Merckle Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US20040005641A1 (en) 2002-02-15 2004-01-08 Michael Burnet Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US7271154B2 (en) 2002-02-15 2007-09-18 Merckle Gmbh Antibiotic conjugates
ITMI20022292A1 (it) * 2002-10-29 2004-04-30 Zambon Spa 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria.
WO2004106353A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. Process for selective alkylation of macrolide and azalide derivatives
US7435805B2 (en) * 2003-05-30 2008-10-14 Glaxpsmithkline Istrazivacki O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
WO2005021567A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
US7468428B2 (en) 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
AU2006215315B2 (en) * 2005-01-13 2012-02-16 Glaxo Group Limited Macrolides with anti-inflammatory activity
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
PE20120220A1 (es) 2009-01-30 2012-04-04 Glaxo Group Ltd Macrolido anti-inflamatorio
JP2012516305A (ja) 2009-01-30 2012-07-19 グラクソ グループ リミテッド 好中球優位の炎症性疾患の治療のための９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンａ誘導体
CN101830949B (zh) * 2009-03-13 2012-05-23 上海医药工业研究院 一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用
WO2011131749A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Glaxo Group Limited New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases
CN102952166A (zh) * 2011-08-28 2013-03-06 山东方明药业集团股份有限公司 聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素中间体的方法
CA2869461A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Michael W. BURNET Anti-inflammatory macrolides
GB201608236D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Fidelta D O O Seco macrolide compounds
US11560395B2 (en) 2017-04-20 2023-01-24 Rising Tide Foundation Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents
JP2020517749A (ja) * 2017-04-20 2020-06-18 ライジング タイド ファウンデーション 抗がん剤としてホスホニウムイオンを含むアジスロマイシン誘導体
EP3612177A4 (en) 2017-04-21 2021-01-13 Lunella Biotech, Inc. TARGETING HYPOXIC CARCINOUS STEM CELLS (SCC) USING DOXYCYCLINE: IMPLICATIONS FOR IMPROVING ANTI-ANGIOGENIC THERAPY
US11197872B2 (en) 2017-04-21 2021-12-14 Lunella Biotech, Inc. Vitamin C and doxycycline: a synthetic lethal combination therapy for eradicating cancer stem cells (CSCs)
WO2018213764A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Lunella Biotech, Inc. Companion diagnostics for mitochondrial inhibitors
CN111315400A (zh) 2017-05-19 2020-06-19 卢内拉生物技术有限公司 Antimitoscin：用于根除癌症干细胞的线粒体生物发生的靶向抑制剂
CA3064452A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Lunella Biotech, Inc. Mitoketoscins: mitochondrial-based therapeutics targeting ketone metabolism in cancer cells

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
EP0184921A3 (en) * 1984-12-08 1986-10-29 Beecham Group Plc Erythromycin derivatives
JPS63107994A (ja) * 1986-05-02 1988-05-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd エリスロマイシン誘導体
WO1989002271A1 (en) * 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents

Also Published As

Publication number Publication date
CZ280640B6 (cs) 1996-03-13
PL166379B1 (en) 1995-05-31
UA27105A1 (uk) 2000-02-28
SK279075B6 (sk) 1998-06-03
HUT59935A (en) 1992-07-28
CN1029738C (zh) 1995-09-13
ES2081397T3 (es) 1996-03-01
HU221803B1 (hu) 2003-01-28
EP0467331B1 (en) 1995-11-02
HRP920491B1 (en) 1998-10-31
DK0467331T3 (da) 1996-02-05
DE69114198D1 (de) 1995-12-07
DE69114198T2 (de) 1996-06-27
ATE129715T1 (de) 1995-11-15
GR3018330T3 (en) 1996-03-31
PL291130A1 (en) 1992-11-16
JP2657132B2 (ja) 1997-09-24
CA2046956A1 (en) 1992-01-19
RU2045533C1 (ru) 1995-10-10
HU912408D0 (en) 1991-12-30
HU9202619D0 (en) 1992-12-28
HUT62307A (en) 1993-04-28
EP0467331A1 (en) 1992-01-22
US5250518A (en) 1993-10-05
HRP920491A2 (en) 1994-08-31
JPH05132497A (ja) 1993-05-28
SI9011409A (en) 1995-10-31
CA2046956C (en) 1999-01-05
HU211659A9 (en) 1995-12-28
HU215158B (hu) 1998-12-28
BG60593B1 (bg) 1995-09-29
HU9802439D0 (en) 1998-12-28
CN1059728A (zh) 1992-03-25
BG94837A (bg) 1993-12-24
RO109338B1 (ro) 1995-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS219591A3 (en) O-methyl derivatives of azithromycin a, process for their preparation and intermediates for their preparation as well as their use when preparing pharmaceuticals
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
CS241069B2 (en) Method of 4&#34;-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation
US6369035B1 (en) 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides
CA2137395C (en) 9a-n-(n&#39;-carbamoyl) and 9a-n-(n&#39; - thiocarbamoyl) derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a
US5434140A (en) 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin a 9a,11-cyclic carbamates
SK278558B6 (en) Method of preparing tylosin and 10,11,12,13-tetrahydrotylosin derivatives
WO2002068438A2 (en) 9a-n-[n&#39;-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a
EP0508726A1 (en) Novel process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives
CA2391297C (en) 6-o-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives
US20070270356A1 (en) Substituted 9A-N-[N&#39;-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl] and 9A-N-[N&#39;(B-Cyanoethyl)-N&#39;-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl]Derivatives of 9-Deoxo-9-Dihydro-9A-Aza-9A-Homoerithomycin A
EP0448035B1 (en) Oleandomycin oximes, preparation and use thereof
CZ20014362A3 (cs) 4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby
CA1250284A (en) Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof
HRP970551A2 (en) Novel o-methyl azythromycin derivatives
HRP980497A2 (en) NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES
CZ280809B6 (cs) Deriváty 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivech
MXPA00003644A (en) NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES
MXPA99006221A (en) Improved process in a single step for the preparation of 7,16-dioxa-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11, 13,15-hexametilbiciclo [11.2.1] hexadeca-1 (2) -en-8-ona, from erythromycin
CZ20001319A3 (cs) Nové 3,6-hemiketaly ze třídy 9a-azalidů

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080716