CS256206B1 - Způsob přípravy zinečnatého komplexu kyseliny asparágové - Google Patents

Abstract

Podstatou řešení je způsob přípravy zinečnatého komplexu kyseliny asparágové vzorce I CH.-COO-. 1 2 „.-n2° CH - NH5- - - · 1 2 - ' -?-'Ζης-- H2O (I), co - 0 - ' '~-h2o který je založený na reakci kyseliny aspa· rágové s ekvimolárním množství anorganické base ze skupiny zahrnující hydroxidy a hydrogenuhličitany amonné a alkalických kovů, vzniklý vodný roztok hydrogenasparaganu se nechá reagovat s ekvimolárním množstvím ve vodě rozpuštěné anorganické zinečnaté soli při teplotě 40 až 100 °C, pH reakční směsi se potom upraví na hodnotu 6,0 až 7,5, získaný roztok se ochladí na teplotu 0 až 20 °C a vyloučený^ produkt se po promyti vodou vysuší při teplotě 40 až 100 °C. Komplexní sloučeninu vzorce I lze použít samostatně nebo ve formě směsi s účelným zastoupením ostatních složek jako geriatrikum ve zdravotnictví.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy terapeuticky použitelného zinečnatého komplexu kyseliny asparágové vzorce I ch₂-coo , __ .. ,h₂o

CH - NH,- -'r-Zn' - H.O (I)

I V- ' - , ²

CO - O ' H₂O

Je známo, že komplexní sloučeniny kyseliny asparágové s biogenními kovy představují terapeuticky výhodné formy léčivých přípravků pro svoji fyziologickou nezávadnost a snadnou vstřebatelnost. Například hořečnato-draselná sůl kyseliny asparágové je osvědčeným kardiotonikem a u nás se vyrábí pod názvem Cardilan. Samotná kyselina asparágová je součástí polykomponentních infuzních roztoků (Nutraminy), které jsou určeny k výživě nemocných v případech, kdy potrava nemůže být podávána per os, případně k léčení insuficience jater.

Příprava zinečnatých komplexů kyseliny asparágové nebyla v odborné literatuře doposud explicitně popsána. I když komplex vzorce I je známý a v odborné literatuře (Doyne, T.H. a kol.: Acta Cryst. 1_, 652 (1954), Doyne, T.H. a kol.: Acta Cryst. 10, 438 (1957), Doyne,

T.H.: Dis. Abstr. 18, 52 (1958), Kryger, L., Rasmussen, S.: Acta Chem. Scand. 27, 2 674 (1973)) byla vyřešena jeho krystalová struktura, o způsobu jeho přípravy není v uvedené literatuře zmínka. Při syntheze byla pravděpodobně použita analogická metoda, jako při přípravě izostrukturních sloučenin NiAsp.3H₂O a CoAsp.3H₂0 (Lifschitz, I., Sohouteden, F.L.M.:

Rec. Trav. CHim. 58, 411 (1939)), která je založena na reakci kyseliny asparágové s uhličitanem nikelnatým, resp. kobaltnatým ve vodě a produkt se izoluje po zahuštění vodního roztoku dosucha. Příprava komplexních sloučenin kyseliny asparágové s jednomocnými a dvojmocnými kovy (Tanner, H., Scherberich. P.: Ger. Offen 2 752 287) je příliš všeobecná a v případě zinku nevede k definovaným produktům.

Uvedené nedostatky odstraňuje vynález, jehož předmětem je způsob přípravy zinečnatého komplexu kyseliny asparágové vzorce I, vyznačující se tim, že kyselina asparágová se nechá reagovat ve vodném prostředí s ekvimolárním množstvím anorganické base ze skupiny zahrnující hydroxidy a hydrogenuhličitany alkalických kovů a amonné, vzniklý vodný roztok hydrogenasparaganu se nechá reagovat s ekvimolárním množstvím ve vodě rozpuštěné anorganické zinečnaté soli při teplotě 40 až 100 °C, pH reakční směsi se upraví přídavkem některé z výše uvedených anorganických basí na hodnotu 6,0 až 7,5, získaný roztok se ochladí na teplotu 0 až 20 °C a vyloučený produkt se po promytí vodou vysuší při teplotě 40 až 100 °C.

Postup podle vynálezu se uskutečňuje tak, že 1 mol kyseliny asparágové se rozmíchá v destilované vodě, k suspenzi se přidá 1 mol anorganické base, jako např. hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu amonného, hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu amonného a směs se michá, dokud se roztok nevyčiři. Vzniklý vodný roztok hydrogenasparaganu alkalického kovu nebo amonného se nechá reagovat s 1 molem zinečnaté soli, jako napři síranem zinečnatým, dusičnanem zinečnatým nebo s výhodou chloridem zinečnatým, přičemž zinečnaté sůl je rozpuštěná v destilované vodě. Reakce se uskutečňuje při teplotě 40 až 100 °C, s výhodou při teplotě 70 až 80 °C, pH roztoku se potom uprav! přídavkem některé z výše uvedených anorganických basí na hodnotu 6,0 až 7,5, s výhodou na hodnotu 6,0 až 6,3 a roztok se přefiltruje. Filtrát se ochladí na teplotu 0 až 20 °C a roztok se nechá 1 až 4 hod krystalizovat. Vyloučený produkt se promyje destilovanou vodou a vysuší se při teplotě 40 až 100 °C do konstantní hmotnosti.

Získaný zinečnatý komplex kyseliny asparágové vzorce I je velmi čistý a má definované složení. Navíc je v suchém stavu velmi stálý a proto je možné jej bez rozkladu skladovat a zpracovávat na žádanou lékovou formu. Zinečnatý komplex kyseliny asparágové připravený podle vynálezu se dá použít at samostatně nebo ve formě směsi s účelným zastoupením ostatních složek jako účinné geriatriku. Jeho aplikace je možná v rozličných lékových formách, jako jsou tablety, potahované tablety, dražé, granuláty, sirupy, suspenze nebo roztoky a ‘ to jak v humánní, tak i veterinární praxi.

Dále je předmět vynálezu popsaný na příkladech, které blíže ilustrují některé možnosti přípravy sloučeniny vzorce I, aniž by rozsah vynálezu jakkoliv omezovaly.

Příklad 1

V 500 ml destilované vody se rozpustí 40,0 g (1 mol) hydroxidu sodného a přidá se 133,1 g (1 mol) kyseliny L-asparágové. Směs se míchá až se všechna kyselina asparágová rozpustí, t j. cca 15 min. K takto připravenému roztoku hydrogenasparaganu sodného se přidá roztok vzniklý rozpuštěním 136,3 g (1 mol) chloridu zinečnatého (bezvodého) ve 250 ml desti<lované vody. Výsledná směs se důkladně promíchá, zahřeje na 75 až 80 °C a za stálého míchání a při uvedené teplotě se k ,ní přidává po částech roztok 40,0 g (1 mol) hydroxidu sodného v 250 ml destilované vody až do výsledného pH roztoku 6,0 až 6,3 (spotřebuje se téměř celý objem roztoku hydroxidu sodného). Takto získaný roztok se ještě za tepla přefiltruje a za míchání a chlazení na teplotu 10 °C se nechá krystalizovat po dobu 2 hod. Vyloučený produkt se potom separuje filtrací nebo odstředěním, promyje se 2x 250 ml destilované vody, 2x 250 ml bezvodého ethyleálkoholu a vakuově se vysuší při teplotě 80 °C do konstantní hmotnosti.

Získalo se 188 g (75,0 % teorie) bílé krystalické látky vzorce I, která je málo rozpustná ve studené vodě. Sumární vzorec je C^H^^O^WZn a relativní molekulová hmotnost je 250,52 g/mol. Struktura izolovaného komplexu vzorce I byla potvrzena elementární analýzou a termogravimetricky.

Elementární analýza:
vypočteno: nalezeno:	: % C = % C =	19,18, 20,11	% H = 4,43 % H = 4,37	% N = 5,59
%	N	= 5,72
Stanovení	obsahu	zinku	(potenciometricky	a	polarogra f icky)

vypočteno: % Zn = 26,09 nalezeno: % Zn = 27,04 (potenciometricky) % Zn = 26,30 (polarograficky)

Obsah vody (termogravimetricky): vypočteno: % H^O - 21,56 nalezeno: % I^O = 22,34

Výsledky termogravimetrické analýzy:

Z křivky DTA vyplývá, že při teplotě cca 145 °C dochází k odštěpení všech tří molekul vody za současného rozkladu komplexu (kyselina asparágová dekarboxyluje). Z toho vyplývá, že všechny tři molekuly vody jsou součástí koordinačního polyedru. Tyto výsledky spolu s elementární analýzou jednoznačně potvrzují navrženou strukturu.

Příklad 2

Pracovní postup je shodný s postupem v příkladě 1, s tím rozdílem, že jako anorganická base se použilo odpovídající množství hydrogenuhličitanu sodného a to jak na přípravu mono2+ sodné soli, tak i na alkalizaci finálního roztoku. Jako zdroj Zn se použil síran zinečnatý a získaný produkt se před sušením promýval vodou a bezvódým methylalkoholem. Po vysušení se získalo 182 g (72,6 % teorie) komplexu vzorce I. Struktura získané látky byla potvrzena elementární analýzou a termogravimetricky, obdobně jako v příkladě 1.

Příklad 3

Pracovní postup byl shodný s postupem v případě 1, s tím rozdílem, že jako anorganická base se použilo odpovídající množství hydroxidu draselného a to jak na přípravu monodraselné 2+ soli, tak i na alkalizaci finálního roztoku. Jako zdroje Zn se použilo odpovídající množství dusičnanu zinečnatého. Při izolaci se postupovalo stejně jako v. příkladě 1. Po vysušeni se získalo 176 g (70,3 % teorie) komplexu vzorce I. Struktura získané látky byla potvrzena elementární analýzou a termogravimetricky, obdobně jako v příkladě 1.

Příklad 4

Pracovní postup byl shodný s postupem v příkladě 1, s tím rozdílem, že jako anorganická base se použilo odpovídající množství hydroxidu amonného a to jak na přípravu monoamonné soli, tak i na alkalizaci finálního roztoku na pH = 6,0 až 6,3. Další postup byl opět stejný jako v příkladě 1. Získalo se 185 g (73,8 % teorie) komplexu vzorce I. Struktura získané látky byla potvrzena elementární analýzou a termogravimetricky.

Příklad 5

Pracovní postup byl shodný s postupem v příkladě 1, s tím rozdílem, že jako anorganická base se použilo odpovídající množství hydrogenuhličitanu amonného a to jak na přípravu monoamonné soli, tak i na alkalizaci finálního roztoku na pH 6,0 až 6,3. Další postup byl opět shodný s postupem v příkladě 1. Po vysušení se získalo 181 g (72,2 % teorie) komplexu vzorce

I. Struktura izolované látky byla potvrzena elementární analýzou a termogravimetricky, obdobně jako v příkladě 1.

Claims (4)

1. Způsob přípravy zinečnatého komplexu kyseliny asparágové vzorce I ch₂-coo. „h₂o

CH - NH₂ -'-\Zn-'----H₂0 (I) ,

CO - O - ' ''^H2° vyznačující se tím, že kyselina asparágová se nechá reagovat ve vodním prostředí s ekvimolárním množstvím anorganické base ze skupiny zahrnující hydroxidy a hydrogenuhličitany amonné a alkalických kovů, vzniklý vodný roztok hydrogenasparaganu se nechá reagovat s ekvimolárním množství ve vodě rozpuštěné anorganické zinečnaté soli při teplotě 40 až 100 °C, pH reakční směsi se upraví přídavkem některé z výše uvedených anorganických basí na hodnotu 6,0 až 7,5, získaný roztok se ochladí na teplotu 0 až 20 °C a vyloučený produkt se po promytí vodou vysuší při teplotě 40 až 100 °C.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako anorganická zinečnatá sůl se používá síran zinečnatý, dusičnan zinečnatý nebo chlorid zinečnatý.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotě 70 až 80 °C.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že izolace produktu probíhá výhodně po úpravě pH reakčního roztoku na hodnotu 6,0 až 6,3.