CS260899B1

CS260899B1 - Remedy for gastrointestinal diseases

Info

Publication number: CS260899B1
Application number: CS868061A
Authority: CS
Inventors: Evzen Kasafirek; Vaclav Plaisner; Libuse Korbova; Jiri Kohout; Jirina Cizkova; Ivan Krejci; Arnost Pospisil; Milan Pesak; Antonin Sturc; Jiri Krepelka; Antonin Dlabac; Jiri Vanzura
Original assignee: Evzen Kasafirek; Vaclav Plaisner; Libuse Korbova; Jiri Kohout; Jirina Cizkova; Ivan Krejci; Arnost Pospisil; Milan Pesak; Antonin Sturc; Jiri Krepelka; Antonin Dlabac; Jiri Vanzura
Priority date: 1986-11-07
Filing date: 1986-11-07
Publication date: 1989-01-12
Also published as: EP0268868A3; EP0268868A2; JPS63130534A; CS806186A1; JPH0832630B2

Description

Vynález se týká léčiva gastrointestinál· nich chorob, zejména žaludečních nebo duodenálních vředů, určeného pro perorální aplikaci. Žaludeční nebo duodenální vředy patří mezi častá onemocnění trávicího ústrojí. Při terapii vředové choroby jsou kromě dietního režimu; podávány léky různého typu. Nejúčinnější jsou antacida (adsorpční účinek) nebo anticholinergní látky typu antagonisty H? receptoru v žaludku. Většina léků je zatížena vedlejšími účinky (např. suchost v ústech, zácpa, nechutenství a podobně).

Uvedené nevýhody nemá léčivo gastrointestinálních chorob, zejména žaludečních nebo duodenálních vředů podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou složku obsahuje spirocykllcký dipeptid, cyklo (L-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarbonyl) vzorce I

CO NH I I

NH CO

Ύ ^сн3 (I) spolu s fyziologicky neškodným nosičem a/nebo antacidní a/nebo lokálně-anestetickou a/nebo spasmolytickou a/nebo sedativní složkou.

Tato látka je známá a byla připravena v souvislosti se studiem vlivu spirocyklických dipeptidů na CNS (АО č. 231 227), přičemž bylo zjištěno, že i významně stimuluje růst zdravých diploidních buněk z plic. Tento pozoruhodný nález určil předpoklad, že látka vzorce I bude mít léčebný, tj. regenerační efekt všude tam, kde se bude jednat o buňky poškozené působením endogenních faktorů (např. žaludečních nebo duodenálních vředů). Protože látka vzorce I je netoxická, bez vedlejších pathofyziologických účinků, byla zkoušena na hojení několika typů experimentálních vředů, např. metodou podle Shaye, tj. podvazem pyloru, podáním reserpinu, indomethacinu a ketazonu. Všechny pokusy byly provedeny na krysích samcích kmene Wistar o hmotností 200 až 250 g.

1. Model podvazem

Krysy hladověly 24 hodin, vodu dostávaly ad llbitum. Látka vzorce I byla podávána intramuskulárně ve třech koncentracích, tj. 1 mg, 2 mg a 3 mg (ve fyziologickém roztoku) na zvíře, těsně po provedení podvazu. Po 18 hodinách byla zvířata zabita a hodnocena, viz tabulku 1.

TABULKA 1

Dávky	Body⁺	Objem šťávy	HC1 (mmoly)	Amylasa⁴ ⁴
Kontrola	38 ± 31,6	14,8 ± 4,9	0,87 ± 0,32	0,33 ± 0,08
1 mg	45 ± 17,5	12,6 ± 5,7	0,67 ± 0,34	0,31 ± 0,04
2 mg	11,3 ± 11,8	14,99 + 2,8	0,92 ± 0,38	0,32 ± 0,08
3 mg	29,9 ± 20,6	16,1 ± 4,9	1,05 ± 0,04	0,42 ± 0,08

⁺ Bodovací systém podle Vokáče a spol. [Cs. Gastroenterol. a Výž. 11, 22 (1957)].

^{+ +} Orcinolová metoda [Amer. Re v. Tuberc. 68, 594 (1952)]

Z výsledků tabulky 1 je patrné, že podání 2 mg látky vzorce I na zvíře, došlo ke snížení rozsahu a počtu experimentálních vředů o 72 °/o; tento rozdíl je vysoce signifikantní (Studentův t-test, p < 0,001). Naproti tomu nebyly nalezeny výraznější rozdíly v množství žaludeční šťávy, v aciditě anebo v proteolytické aktivitě.

2. Reserplnový model

Experimentální vřed byl vyvolán podáním 10 mg reserpinu (intramuskulárně) hladovějícím krysám 24 hodiny. Výsledky jsou vyjádřeny v tabulce 2.

TABULKA 2

Dávka	Body⁺	Proteolytická aktivita^{+ +}	Bílkoviny^{1 1 +}	Hexosy⁴·⁴·⁴·⁴·
Kontrola K1	32,62 ± 35,31	0,32 ± 0,12	24,92 ± 4,43	0,45 + 0,1
Kontrola K2	10,64 ± 8,64	0,25 ± 0,03	27,68 ± 1,55	0,46 ±0,1
2 mg	3,82 ± 4,43	0,24 ± 0,02	28,01 ± 0,32	0,51 ± 0,1

⁺ Bodovací systém podle Vokáče a spol. [Čs. Gastroenterol. a Výž. 11, 22 (1957)]. ^{I +} mmol/1 g tkáně (J. gen. Physiol. 16, 59 (1932)].

^{+ + +} mg/1 g tkáně [Lowry a spol. J. Blol. Chem. 193, 265 (1951)].

^{+ + + +} mg/1 g tkáně [Amer. Rev. Tuberc. 68, 594 (1952)].

200399

Z výsledků tabulky 2 je patrné, že u reserpinového modelu došlo podáním 2 mg látky vzorce I ke snížení rozsahu a počtu experimentálního vředu o 88 % [Studentův t-test, p < 0,001) u kontrolní skupiny K1 a u kontrolní skupiny K2 o 64 % (p < 0,005). Podobně i v této skupině došlo к nevýraznému snížení proteolytícké aktivity, bílkovin a hexos.

V pokusech u žaludečního vředu vyvolaného indomethacinem nebo ketazonem nedošlo к výraznému snížení rozsahu a počtu žaludečních vředů ani к jiným biochemickým parametrům. Z toho lze usuzovat, že látka vzorce I není účinná na žaludeční vřed vyvolaný antireumatiky.

Látka vzorce I se při terapeutickém použití podává podle povahy a rozsahu zjištěné léze buď injekčně, nebo perorálně, v přiměřeném dávkování, přičemž léková forma (tablety, suspenze, pepř, granulát] se volí podle vážnosti a rozsahu onemocnění a tolerance pacienta. Obvyklá dávka je 3 až 6 tablet po 10 mg denně, do odeznění příznaků, resp. podie výsledků rtg. vyšetření. Při akutním zvládnutí vážných lézí, je vhodná, alespoň na počátku, injekční léčba, např. 3krát denně 5 ml, tj. 5 mg látka vzorce I, která se po zlepšení stavu nahradí léčbou perorální, která může trvat vzhledem к netoxičnosti a dobré snášenlivosti přípravku po značnou dobu i několik týdnů nebo i měsíců.

V následujícím je uvedeno pro ilustraci několik příkladů lékových forem přípravku podle vynálezu, aniž by tím byly všechny možnosti vyčerpány.

Hmotnostní množství jednotlivých složek jsou uvedena v gramech nebo v mililitrech.

Příklad 1

Látka vzorce I 0,100 g

Mannitol 4,800 g

Voda pro injekce ad 100,0 ml

Ve vodě pro injekce se postupně rozpustí látka vzorce I a mannitol. Roztok se sterilizuje filtrací a pak se asepticky plní do ampulí po 5 ml. Takto připravené injekce, při uskladnění v chladnu a temnu jsou stálé nejméně jeden rok.

Příklad 2

Látka vzorce I10,00

Hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát 154,60

Kukuřičný škrob32,50

Stearan horečnatý1,90

Látka vzorce I se postupně smíchá s kukuřičným škrobem, hydrogenfosforečnanem vápenatým a stearanem horečnatým. Vznik lá prachová směs se důkladně homogenizuje a dále přímo tabletuje na rotační tabletovačce na tablety o průměru 7 mm a hmotnosti 190 mg. Tablety je možno dále obdukovat filmotvomou látkou polymerního charakteru, např. hydroxypropylmethylcelulosou nebo suspenzí cukerného sirupu.

Příklad 3

Látka vzorce I10,00

Mikrokrystahcká cel ·'osa7.00

Laktosa86,80

Kukuřičný škrob42,00

Sodná sůl karboxymeíhyiškrobii2,800

Stearan horečnatý1,4.0

Látka vzorce I se smíchá postupně s laktosou a 36,4 kukuřičného škrobu. Homogenizovaná směs se gramhuje 5,8 kukuřičného škrobu ve formě 12,5% hydrogelu. Vzniklá granulována se suší při teplotě 50 °C. Vysušený granulát se upraví profitováním přes síto s velikostí stra i *.у ok* 1 mm, přidá se mikrokrysiaiícká сек.;юза, sodná sůl karboxymehnylškrobu, stearan horečnatý a po promíchání se na rotační tabletovačce připraví tablety o průměru 7 mm a hmotnosti 150 mg. Povrch tablet ie možno dále upravit způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 4

Látka vzorce I10,00

Hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát20,00

Laktosa 102,00

Kukuřičný škrob20,00

Polyvinylpyrolidon3,20

Sodná sůl karboxymethylškrobu3,20

Stearan horečnatý1,60

Látka vzorce I se smíchá s hydrogenfosforečnanem vápenatým, laktosou a 10 g kukuřičného škrobu. Po důkladném zhomogenizování se prachová směs granuluje 15% roztokem poiyvmylpyrrolidonu ve vodě. Další postup je shodný s příkladem 1, s tím rozdílem, že se připraví tablety o hmotnosti 160 mg.

Příklad 5

Látka vzorce I	10,00
Hydrogenfosforečnan vápenatý
dihydrát	152,60
Kukuřičný škrob	32,50
Stearan hořečnatý	1,90
Oxyphenon hydrobromid	2,00

Látka vzorce I se postupně smíchá s oxyphenon hydrobromidem a dále se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 1.

Příklad 6

Látka vzorce I10,00

Magnesium trisilik át 100,00

Fosforečnan hlinitý koloidní 400,00

Laktosa.48,00

Polyviuylpyrrolidon12,00

Sodná sůl karboxymethylškrobu18,00

Stearan horečnatý12,00 i л- ч.Připraví se stejným způsobem jak ie uvedeno v příkladu 4, s tím rozdílem, že se připraví tablety o hmotnosti 600 mg.

Claims

pRedmět

Léčivo gastrointestinálních chorob, zejména žaludečních nebo duodcnálních vředů, určené pro pororální aplikaci, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje cyklo(L-alanyM-amino-l-cyklopentankarbonyl) vzorce I

CO NH

I I

NH CO Ύ

CH₃ í/j

Příklad 7

Látka vzorce I10,00

Hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát 152,60

Kukuřičný škrob32,50

Stearan hořečnatý1,90

Diazepam2,00

Látka vzorce I se postupně smíchá s diazepamem a dále se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 2.

spolu s fyziologicky neškodným nosičem a/nebo antacidní a/nebo lokálně-anestetickou a/nebo spasmolytickou a/nebo sedativní složku.