CS276976B6 - Process for preparing imidazole derivatives - Google Patents

Process for preparing imidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS276976B6
CS276976B6 CS852318A CS231885A CS276976B6 CS 276976 B6 CS276976 B6 CS 276976B6 CS 852318 A CS852318 A CS 852318A CS 231885 A CS231885 A CS 231885A CS 276976 B6 CS276976 B6 CS 276976B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
radical
hydroxyphenyl
acid
dimethoxy
Prior art date
Application number
CS852318A
Other languages
English (en)
Other versions
CS231885A3 (en
Inventor
Ulfert Dr Deneke
Werner Dr Guthlein
Manfred Dr Kuhr
Hartmut Dr Merdes
Hans-Rudiger Dr Murawski
Hans Dr Wielinger
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS231885A3 publication Critical patent/CS231885A3/cs
Publication of CS276976B6 publication Critical patent/CS276976B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/26—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase
    • C12Q1/28—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase involving peroxidase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2326/00—Chromogens for determinations of oxidoreductase enzymes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/20—Oxygen containing
    • Y10T436/206664—Ozone or peroxide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Imidazolové deriváty a způsob jejich výroby Oblast techniky
Vynález se týká nových imidazolových derivátů, které se používají jako redox indikátory a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Reakce peroxidu vodíku s oxidačními indikátory za katalýzy peroxidiázou nebo látkami působícími jako peroxid hraje v analytické chemii zvláštní úlohu, protože dovoluje kromě důkazu peroxidu vodíku a peroxidázy stanovit řadu látek, které reagují s kyslíkem a další řadou látek za tvorby peroxidu vodíku. Dále se uvádí několik těchto látek jako příklad a v závorkách jsou potom uváděny odpovídající oxidázy:
Glukóza /glukózooxidáza/, galaktóza /galaktooxidáza/, 1-aminokyseliny/ oxidáza 1-aminokyselin/, cholesterin /cholesterinoxidáza/, kyselina močová /urikáza/, sarkosin /sarkosinoxidáza/, glycerin /glycerinoxidáza/, pyruvát /pyruvátoxidáza/.
Jako reakce detekující peroxidázy přichází metoda v úvahu především pro stanovení hemoglobinu.
Jsou to především reakce, které mají velký význam v lékařské diagnostice a potravinářské chemii.
Detekční reakce se provádí buď v kývete, nebo se provádí za použití nosičů suchých činidel. Kvantifikace se provádí při tom pomocí fotometrů měřením transmise, remisních fotometrů, měřením remise nebo pomocí vizuálního srovnávání srovnávacích zbarvení.
Použití nosičů suchých činidel, například nasákavých nebo bobtnajících nosičů, které jsou impregnovány činidly, popřípadě do nichž jsou pomocí jiných kroků činidla vpracována a na kterých po navlhčení substrátem probíhá detekční reakce, získávalo dříve na významu. Tyto pomocné prostředky umožňují pomocí jednoduché manipulace, za současného ušetření času rozhodující racionalizaci odpovídajících analýz. Požadavek vývoje suchých činidel, při jejichž použití lze pracovat s nezředěnými vzorky, staví před výzkumné pracovníky s ohledem na výběr indikátoru, popřípadě systému indikátorů, které lze používat, značný problém, protože sérum nebo plasma / dále označovaná krátce sérum / detekční reakce značně ruší. Tato rušení se projevují zejména tehdy, jestliže je nutné dokazovat substráty, popřípadě enzymatické aktivity přes spojité reakční kroky. Na tomto místě lze jako příklad substrátů uvést důkazy kreatininu a kyseliny močové, jekož i příklad stanovení aktivit enzymů stanovení kr9?±inkinázy, glutamát-oxalacetáttransaminázy /GOT/ a glutamát-pyruvát-transaminázy /GPT/.
Z literatury je známa řada sloučenin, které lze používat jako indikátory pro stanovení peroxidu vodíku s peroxidázou jakožto katalyzátorem. Takovýmito indikátory jsou : benzidin a deriváty benzidinu, různé fenoly, polyfenoly jako například quajaková pryskyřice, leukobarviva jako například leukomalachitová zeleň, dichlorfenolindofenol, aminokarbazoly, triarylimidazoly, 2,2' CS 276976 B6
- amino-di-[3-ethylbenzthiazolsulfonová kyselina - /6/], jakož i barviva, která vznikají jako kopuláční produkt aminoantipyrinu nebo příbuzných látek s fenoly, naftoly, deriváty anilinu a jinými kopulačními složkami.
Při důkazu peroxidu H2O2 v nezředěných vzorcích séra vykazují vpředu uvedené známé indikátory více nebo méně silná rušení, vznikající reakcí s jinými součástmi séra, které simulují větší nebo častěji nižší koncentrace substrátu, který se má stanovit. Relativně málo jsou rušeny některé triarylidazoly, jako například ty, které jsou popsány v DE-OS 27 35 690. Popsané imidazoly jsou stálé jen v kyselé oblasti pH a oxidují se, jak to ukazují pokusy při převádění do slabě kyselé nebo slabě alkalické oblasti pH, která je zapotřebí téměř při-všech enzymatických reakcích, tedy tehdy, když jsou přítomny jako volné báze, spontánně vzdušným kyslíkem. Zpracování těchto indikátorů na funkční suchá činidla je proto možné jen tehdy, když jsou zakotveny do dochranného koloidu jako například želatiny. Toto je ale proveditelné jen ve speciálních případech.
Úlohou předloženého vynálezu proto bylo nalézt barvotvorné činidlo pro detekční reakce peroxidu vodíku, popřípadě peroxidicky působících látek, které nereaguje s rušícími látkami, obsaženými v séru, neoxiduje se spontánně vzdušným kyslíkem v slabě kyselé až alkalické oblasti pH, a tím je tedy použitelné jak pro kyvetový test, tak i ve všech matricích použitelných jako nosič suchých činidel.
Podstata vynálezu
Zadaná úloha byla vyřešena imidazolovými deriváty, jakož i jejich solemi, obecného vzorce I
ve kterém znamenají
R vodík, tetrahydrofuranyl, cyklohexyl, nebo alkyl s 1 až 4 atomy C, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou, methoxyskupinou, zbytkem kyseliny sirové, fosfonovým nebo karboxylovým zbytkem, R1 a R2· které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají julolidinový zbytek, tetrahydrochinolinový zbytek, který je popřípadě substituován methylovou skupinou, nebo zbytek obecného vzorce VI ve kterém znamenají
/VI/,
R4 hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono-nebo dimethylaminoskupinu nebo mono-nebo diethylaminoskupinu, přičemž alkylové zbytky jsou popřípadě substituované zbytkem kyseliny sírové nebo fosfonovým zbytkem nebo karboxylem, a
R3 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu s tím, že nejméně jedna ze skupin R1 a r2 3e zbytek obecného vzorce VI, ve kterém R4 představuje hydroxyskupinu.
Předmětem vynálezu je i způsob výroby imidazolových derivátů obecného vzorce I
ve kterém R, R-j_ a R2 mají výše uvedený význam, jakož i jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce VII
R, - C - C - R
II II
X o /VII/, ve kterém. R2 a R mají význam jako v obecném vzorci I a R4 má také význam jako ve vzorci Ί a kromě toho znamená popřípadě nitroskupinu,
X znamená oxoskupinu nebo oximovou skupinu, nechá zreagovat s aldehydem obecného vzorce III = CH - R-l /111/, ve kterém Rl má stejný význam jako v obecném vzorci I
R4 má stejný význam jako v obecném vzorci I a kromě toho popřípadě znamená nitroskupinu, amoniakem nebo amonnou solí v kyselém roztoku a potom když X znamená oximovou skupinu nebo R4 nitroskupinu se redukuje nebo se substituent R, Rj_ nebo R2 alkyluje nebo redukuje, jakož i volná imidazolová báze se převede na sůl nebo se sůl převede na volnou bázi.
Indikátory, které odpovídají imidazolovým derivátům obecného vzorce I se dají vpracovat do všech detekčních systémů.
Alkyl v substituentech R, R-j_ R2, R3, R4 a R5 představuje zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné jsou skupiny methylová, ethylová, butylová a terč. butylová.
Alkyloxyskupiny v substituentech R, R3 a R5 znamenají methoxyskupinu .
Cyklohexyl v substituentu R zastupuje cykloalkylový zbytek.
Zbytek kyseliny sírové, kyseliny fosfonové a zbytky karboxylových kyselin jimiž jsou převážně substiuovány alkylové skupiny, slouží především ke zlepšení rozpustnosti.
Nové imidazolové deriváty obecného vzorce I, které jsou základní složkou indikátorů jsou vhodné pro výrobu testů, které lze měřit v kyvetě. Za tímto účelem se indikátor lyofilizuje společně s peroxidázou, s enzymem, nebo enzymy, potřebnými pro ten který důkaz parametrů, dalšími činidly, pufračním systémem, popřípadě se smáčedlem a jinými pomocnými látkami, nebo se smísí ve formě prášku s uvedenými látkami nebo se s nimi slisuje na tablety. Takto získaná směs činidel se před použitím rozpustí ve vodě a tím se připraví roztok činidla. Po přídavku vzorku / roztoku substrátu, roztoku enzymu, séra nebo plasmy /se vzniklé zbarvení změří na fotometru a okamžitá koncentrace popřípadě enzymatická aktivita se vypočítá pomocí molárnich extinkčních koeficientů a přidaného objemu činidla popřípadě objemu vzorku. Je možné provádět také jak kinetická měření, tak i stanovení bodu ekvivalence.
Také je možné impregnovat nasákavé nosiče jako například papír, rouno atd. indikátory spolu s peroxidázou, činidlem nebo činidly, potřebnými pro ten který důkaz, popřípadě jinými enzymy, systémem pufrů, popřípadě smáčedly a jinými pomocnými látkami. Pro tento účel je možné vyrobit! jeden nebo více impregnačních roztoků ve formě vodných nebo organických nebo směsných roztoků, a to vždy podle toho v čem se činidla nebo pomocné látky rozpouští. Těmito roztoky se impregnují nebo postříkávají nosiče. Potom se tyto suší. Získané nosiče s činidly se mohou používat jako rychlotesty pro přímé stanovení látek, obsažených například v tělesných tekutinách. Přitom se tělesná tekutina nanáší přímo na nosič činidla nebo se tento do ní ponoří. Srovnáním vzniklého zbarvení s barevnou stupnicí je umožněno semikvantitativní stanovení. Zbarvení lze vyhodnotit kvantitativně pomocí remisního fotometrického způsobu tak, jak to bylo popsáno shora. Roztok činidel, pomocí něhož lze stanovití, jak bylo shora popsáno, substráty nebo enzymy v.kyvetě na fotometru / srovn. DE-OS 2 301 999 / lze také vyrobiti eluováním papíru nebo rouna, impregnovaného činidly, jak se popisuje výše, vodou nebo pufrem.
Další možnost použití indikátorů podle vynálezu je jejich využití v reagenčních filmech pro kvantitativní stanovení enzymů nebo substrátů pomocí remisního fotometru. Přitom se indikátor zpracovává na reagenční film spolu s ostatními potřebnými činidly a pomocnými látkami, například podle způsobu, popsaného v DE-patentním spisu 1 598 153 nebo DE-OS 2 910 134.
Dále se ukázalo, že se látky podle vynálezu mohou úspěšně kombinovat i se stabilizátory , které jsou popsány v DE patentním spisu 27 16 060. Tyto stabilizátory tj. 1-arylsemikarbazidy, vedou k tomu, že hotové testy nejsou citlivé na světlo a že mohou modulovat s větším počtem funkčních křivek remisních fotometrických měření.
Indikátory podle vynálezu se mohou, jak to bylo řečeno, vpracovávat do všech obvyklých nosičů, jako filtračního papíru, rouna atd. / DE-PS 15 98 153, DE-OS 29 10134, DE-OS 32 47 608 /. Vzhledem k tomu, že ale mají s výhodou nalézt použití pro stanovení enzymů a substrátů v séru, je na obr. 1 až 4 znázorněna v příčném řezu řada zařízení, která podle DE-OS 30 29 597 jednak oddělují pro test potřebné sérum nebo plasmu z plné krve a jednak na základě speciální konstrukce vrstev činidla a pomocných látek dovolují temperování, předběžnou reakci a cílené starty hlavní reakce.
V podrobnostech jsou zařízení konstruována následovně:
obr .1
Na inertní nosnou fólii se upevní vrstva 4, sestávající ze skleněných vláken, která slouží jednak k dopravě séra a jednak k oddělování séra a erytrocytů. Na této vrstvě 4 se pomocí fixačního sítka 6 upevní další, částečně překrytá dělící oblast 5, sestávající ze skleněných vláken. Na uvedenou fixační sítku 6 se nanáší plná krev, která se ve vrstvě 4 popřípadě v dělicí oblasti 5 rozděluje na sérum a erytrocyty, přičemž se erytrocyty zadrží, takže do levé oblasti vrstvy 4 přejde pouze sérum. Po straně vrsCS 276976 B6 tvy 4 je pomocí lepícího spoje 13 upevněna syntetická tenká tkanina 3_, jakož i nosná fólie 1, vytvořená z průhledného plastu. Pod touto nosnou folií 1 je opět upevněna reagenční oblast 2, která sestává buď z botnavého nebo nasákavého filmu a do níž jsou vpracována činidla nezbytná pro reakci. Část činidel, především ta, která jsou potřebná pro předběžnou reakci mohou být obsažena již ve vrstvě 4. Tlakem na nosnou fólii 1 se odstartuje reakce, když předtím byla vrstva 4 úplně naplněna sérem, které pomocí tlaku pronikne tkaninou 2 do oblasti činidla a tuto rovnoměrmě provlhčí, v případě, že by pro reakci byl nezbytný další přívod vzdušného kyslíku, může se zařízení po provlhčení oblasti 2 opět rozložití. Reakce se pozoruje pomocí zbarvení oblasti 2 přes nosnou fólii 1.
Obr. 2
Konstrukce oblastí, sloužících pro získání séra odpovídá obr. 1. Aby se zjistilo oddělení činidel, která popřípadě při společném skladování nejsou stálé, vyrobí se dva reagenční papírky 8 a 9, které společně s ochrannou krycí fólií 7 jsou spojeny pomocí lepících spojů 13 a nosnou fólií 12. Opět se po nasycení vrstvy 4 sérem vyvolá tlakem na krycí ochrannou fólii 7 styk kapaliny s reagenčním papírkem 8 a 9 se sérem, který způsobí smíchání séra a činidel v reagenčních papírcích 8 a 9. Proběhne reakce. Tato se může sledovat přes krycí ochrannou fólii 7.
Obr. 3
Toto zařízení odpovídá svou konstrukcí opět obr. 1, avšak místo syntetické tenké tkaniny 3, uspořádané mezi, je zde uspořádána optická závěrná vrstva 10. Tato optická závěrná vrstva 10 ie prosycena síranem barnatým, oxidem titaničitým nebo podobnými silně reflexními látkami a sestává obvykle z polymerního nebo želatinového filmu. Pomocí závěrné vrstvy 10 se způsobí, že pro pozorování reakce vzářené světlo se jednak úplně reemituje a jednakže eventuální zbarvení vrstvy 4 nemohou být viditelná.
Obr. 4
Odpovídá s ohledem na získávání podílu séra opět obr. 1. Oblast 2 činidla, která je v tomto případě tvořena filmem činidla, je v tomto případě nanesena na jednu ze stran mnohovlákenné tkaniny 11, která slouží jednak ke stabilizaci filmu činidla, jednak podporuje smáčení sérem a přístup vzdušného kyslíku. Tkanina 11 a volně položená krycí ochranná fólie 7 jsou opět upevněny lepícím spojem 11 na fólii 12 nosiče. Tlakem na krycí ochrannou -fólii 7 se získá kontakt mezi sérem nacházejícím se ve vrstvě 4 a oblastí 2 činidla a odstartuje se reakce.
Je také možné vpracovávat látky podle vynálezu do želatinové matrice podle DE-OS 2 735 690, spolu s činidly potřebnými pro odpovídající detekční reakci s pomocnými látkami.
Vcelku lze konstatovat, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou použitelné ve všech testovacích systémech, pomocí nichž lze dokazovat přímo nebo po předběžné reakci peroxid vodíku nebo peroxidicky působící látky.
Převedení sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu na sloučeniny obecného vzorce I se provádí například katalytickou hydrogenací / nitro -—amin /, odštěpením pomocí Pd /C/ benzyloxy ^hydroxy /,hydrogenací heterocyklů/ furanyl > tetrahydrof uranyl /, štěpením heterocyklů hydrogenací / tetrahydrofuranyl -} 4- hydroxybutyl /, redukční aminací alkylů / aminy —? dialkyl /.
Reakcí 4-aminosloučenin obecného vzorce I s halogenmethankarboxylovou kyselinou popřípadě 2- ethankarboxylovou kyselinou, halogenmethansulfonovými kyselinami popřípadě 2- ethansulfonovými kyselinami jakož i halogenmethanfosfonovými kyselinami popřípadě 2- ethanfosfonovými kyselinami popřípadě jejich solemi v DMF se získá odpovídající zbytek N-alkylaminomethankyseliny nebo 2-ethankyseliny.
Redukce N-oxydů obecného vzorce la
kde substituenty R, R^ a R2 mají výše uvedený význam, se provádí zinkem v kyselině octové nebo katalyticky excitovaným vodíkem.
Syntéza indikátorů obecného vzorce I se provádí podle methody B. RADZIZEWSKIho, a to podle varianty této methody podle D. DAVIDSONa / viz Org. Chem. 2,319 /1937/. V některých případech se místo a -diketonu podle Lettau Chem. 10., 431 /1970/, 11 , 10 / 1971 / používá odpovídající a -ketoxim, což je výhodnější. Imidazol-N-oxidy, vznikající při kondenzaci s aldehydem a octanem amonným v ledové kyselině octové se dají relativně snadno a s dobrými výtěžky převést v požadované imidazoly. Další syntézní cestou je reakce amidinů se substituovanými a -fenacylbromidy, dále amonolýza a -acyloxyketonů / získaných reakcí a -bromketonů se solemi alkalických kovů karboxylových kyselin v DMF / s octanem amonným v ledové kyselině octové. Působení plynné kyseliny chlorovodíkové na směs a - aminonitrilu a aldehydu popřípadě odpovídající benzylidenovou sloučeninu vede za uzavření kruhu k příslušným imidazolům. Konečně katalytická hydrogenace heterocykliekých zbytků v di_rylheterocyklicky substituovaných imidazolech se používá pro výrobu odpovídajících perhydrogenovaných heterocyklů a sloučenin s otevřenými řetězci. Při redukční methylaci 4-aminoarylimidazolů formaldehydem a katalyticky excitovaným vodíkem se překvapivě nealkyluje NH-skupina na imidazolovaném kruhu, spíše vzniká odpovídající N-dimethylaminosloučenina. Převedením nových imidazolcvých bází v soli, například hydrochloridy, methansulfonáty atd. se získají ve vodě a al·> koholech rozpustné, maximálně stálé indikátory.
Ve smyslu vynálezu jsou výhodné následující sloučeniny:
1. / 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-4-dimethylamino fenyl/-5-/4/-n-butyl -/1 H/-imidazolhydrochlorid
2. / 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimethylaminofenyl/-5-/4/-terc. butyl -/1 H /-imidazolhydrochlorid
3. / 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl /-4-/5/-4-dimethylaminofenyl/-5-/4/-terc. butyl-/l H/-imidazolhydrochlorid
4. /2 -/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/- /4-dimethylaminofenyl/-5/-/4/-cyklohexyl-/l H /-imidazolhydrochlorid
5. / 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimethylaminofenyl/-5-/4/-benzyl-/l H/-imidazolhydrochlorid
6. / 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4~/5/ - /4 - dimethylaminofenyl/-/l H /-imidazolyl/-5-/4/-methansulfonová kyselina
7. / 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimethylaminofenyl/-/l H /-imidazolyl -5-/4/-methanfosfonová kyselina
8. / 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyf enyl/-4-/5/-/4-dimethylaminofenyl/-/l H /-imidazolyl-5-/4/-octová kyselina
9. / 4-/5/-3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H /-imidazolyl-2-/fenyl/-4-N-methylamino-N-mathan -2-sulfonová kyselina popřípadě 4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/1 H /-imidazolyl-2-/fenyl-4-N-methylamino-N-ethan-2-sulfonová kyselina
10. / 4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl—/1 H/-imidazolyl-3-/fenyl/-4-N-methylamino-N-methan-2-fosfonová kyselina popřípadě 4-/5/-3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolyl-2-/fenyl/-4-N-methylamino-N-ethan-2-fosfοηο vá kyselina
11. / 4-/5/- β,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl/1 H/-imidazolyl-2-/fenyl-4-N-methylaminooctová kyselina/
12. / 4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl/1 H/-imidazolyl-2-/ 1,2,3,4-tetrahydrochinolino-6-methan-2-sulfonová kyselina popřípadě 4-/5/-3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H /-imidazolyl-2- /1,2,3,4-tetrahydrochinolino-6-ethan -2-sulfonová kyselina
13. / 4-/5/-3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl-/5/-/4/-methyl-/l H/ -imidazolyl-2-/l,2,3,4-tetrahydrochinolino-6- methan-2-fosfonová kyselina popřípadě 4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H /-imidazolyl-2-/l,2,3,4,-tetrahydrochinolino-6-ethan-2-fosfonová kyselina
14. /4-/5/-3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5—/4/-methyl-/l H/-imidazolyl-2-/l,2,3,4-tetrahydrochinolino-6-octová kyselina/
15. 2-/3,5-dimethoxy-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H/-imidazolyl-4-/5/-fenyl-4-N-methylamino-N-methan-2-sulfonová kyselina / popřípadě 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H/-imidazolyl-4-/5/-fenyl-4-N-methylamino-N-ethan-N-sulfonová kyselina
16. /2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5- /4/- methyl-/1 H /-imidazolyl -4-/5/-/fenyl -4-N- methylamino -N-methan-2-fosfonová kyselina popřípadě 2-/3,5-dimethoxy- 4-hydroxy - fenyl/-5-/4/-methyl-/! H/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl-4-N-methylamino-N-ethan-2-fosfonová kyselina
17. /2-/3,5-dimethoxy~4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl-4-N-methylaminooctová kyselina/
18. 2-/3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/1 H/-imidazolyl-4/5/-/fenyl/-4-N-methylamino-N-methan-2-sulfO“ nová kyselina popřípadě 2-/3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H/-imidazolyl-4-/5/-fenyl-4-N-methylamino-N-ethan-2-sulfonová kyselina/
19. 2-/3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl- /1 H/-imidazolyl-4/5/”fenyl-4“N-methylamino-N-methan-2- fosfonová kyselina popřípadě 2-/3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl/-5-/4/ -methyl-/1 H/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl-4-N-methylamino-N-ethan-2-fosfonová kyselina/
20. 2-/3,5-di-terc.-buty1-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/1 H/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl-4-N-methylaminooctová kyselina
21. 4-/5/-/4-dimethylaminofenyl/-5-/4/-methyl-/l H/-imidazolyl-2-/5^ [2-hydroxy-2-methoxyfenoxyoctová kyselina]/
Pomocí následujících příkladů má být vynález blíže vysvětlen.
Hodnoty extinkoe popřípadě extinční koeficienty sloučenin uvedených jako příklad byly zjištovány způsobem podle příkladu 7.
Ve výše uvedených příkladech jakož i v následujících příkladech znamenají u označení sloučenin číslice /4/ popřípadě /5/ uvedené v závorce právě v té době se vyskytující polohy substituentů tautomerní formy imidazolů obecného vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-4- dimethylaminofenyl /-5-/4/-methyl-/l H /-imidazolylhydrochlorid
Směs 57,4 g / 0,3 molu /l-/4-dimethylaminofenyl/-l,2-propandionu, 60 g/ 0,33 molu /3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehydu/ Syringův aldehyd/ a 231 g / 3 moly octanu amonného se zahřívají v 1 litru ledové kyseliny octové v olejové lázni za míchání a pod atmosférou argonu 3 hodiny při zpětném toku. Potom se ochladí na 15 °C a reakčni roztok se-kape na 3,5 litrů 7 N amoniaku +// +/u produktů, které se dají jen velmi obtížně odsávat se tyto vyjmou do chloroformu, protřepou s vodou, usuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Potom se odsaje vzniklá krystalická břečka a filtrační koláč se promyje 3 x 150 ml vody. Po usušení surového produktu nad hydroxidem draselným se báze převede v ethanolu za přídavku asi 5 N etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové na hydrochlorid. Po překrystalovánl ze vhodného rozpouštědla, například směsi ledové kyseliny octové a vody /LO/1/ se získá 101,4 g / 71 % teor./titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 105/219 °C / rozklad/.
680 nm /e = 25.000/ max
Analogickým způsobem se získají reakcí odpovídajících
1,2-diketonů a příslušných aldehydů dále uvedené deriváty diarylimidazolu :
la/ 2-/4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimethylaminofenyl/-5-/4/-met hyl-/l H / - imidazolhydrochlorid, t.t. 242 ’C rozklad/ /1 412 nm /e = 21.860/ / l max lb/ 2-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/-4-dimethylaminofenyl/-5-/4/-ethyl-/ 1 H /-imidazolhydrochlorid, t.t.
255 °C / rozklad /
Λ 650 nm /e = 41.830/ / '«max lc/ 2-/4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl /-5-/4/-methyl-/l H/ -imidazolhydrochlorid, t.t. 326 °C/rozklad/
A 533 nm /e = 6.400 / max ld/ 2-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/3-5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H/-imidazolhydrochlorid, t.t. 296 °C / rozklad/ λ 673 nm /e = 29.800/ ' s max le/ 2-/3,5“dimethoxy“4hydroxyf enyl/-4-/5/“’/4-hydroxyf enyl/·™ -5-/4/-methyl-/l H/- imidazolhydrochlorid, t.t. 197 °C až 199 °C/ rozklad / λ 533 nm /e = 6.400 /
Λ max lf/ 2,4-/5/-di-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5“/4/-methyl-/1 H/-imidazolhydrochlorid, t.t. 158 °C / rozklad/
A 590 nm /e = 17.900/ • ' max lg/ 2-/4-dimethylenaminofenyl/-4-/5/-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H/ -imidazolhydrochlorid, t.t. 225 až 230 °C / rozklad /
510 nm / e = 10.500/ /1 max lh/ 2-/4-dimethylaminofenyl/-4-/5/-3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H /-imidazolhydrochlorid, t.t. 182 až 200 °C / rozklad /
A 670 nm /e = 10.800 / ' ' max li/ 2-/6-N- methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolino /-4-/-/5/-3,3-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-ethyl-/l H/-imidazolhydrochlorid, t.t. 190 °C / rozklad/
700 nm/e = 19.400/ /1 max lj/ 2-/9-julolidino/-4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H /-imidazolhydrochlorid, t.t. 201 °C / rozklad/
A 690 nm /e = 25.399/ '' max lk/ 2-/hydroxy-3-methoxyfenyl/-4-/5/-/4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methy1-/1 H/-imidazolhydrochlorid, t.t. >270 °C/rozklad/
A 502 nm /e = 3.730 / /' max
11/ 2-/3,5-di-terc. -butyl-4-hydroxyf enyl/-4-/5/-/4*-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H /-imidazol, t.t. 200 až 202 °C /rozklad/
/) 485 nm /e = 6.700 / /\ max lm/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl-4-amino-N-ethansulfonová kyselina,t.t.260 °C / rozklad /
615 nm /e = 27.500/ max ln/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H/-imidazolyl-/5/-fenyl-4-amino-N-ethanfosfonová kyselina, t.t. 250 °C / rozklad /
/) 624 nm /e = 25.600 / ' ‘ max lo/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H/-imidazolyl-4-/5/-fenyl-4-aminooctová kyselina, t.t. 124 °C /rozklad/
620 nm /e = 18.800 / ' ‘ max lp/ 2-/3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-aminofenyl/-5-/4/-methyl-/l H /-imidazol, t.t. 228 až 230 °C λ 576 nm/e = 31.000/ z ‘ max lq/ 2-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H/-imidazolyl-4-/5/-/fenylaminooctová kyselina amorfní
/) 614 nm /e = 39.900/ f 1 max lr/ 2-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methy1-/1 H/~ -imidazolyl-4-/5/-fenylaminodioctová kyselina, t.t. 225 ’C /rozklad /
/) 580 nm /e = 31.700 / •' max ls/ 2-/l-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoino/-4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl-/-5-/4/-methyl-/l H /- imidazol, t.t. 190 °C / rozklad/ λ 705 nm /e = 31.500 / ' ' max
Příklad 2
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-aminofenyl/-5-/4/-methyl-/l H /-imidazolhydrochlorid lig/ 0,05 molu / 1-4-acetylaminofenyl/ -l-oximimino-2-propanonu a 13,6 g / 0,05 molu / 4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehydu se rozpustí za přídavku 10 g / 0,13 molu / amoniumacetátu ve 100 ml ledové kyseliny octové a reakční směs se zahřívá dvě hodiny pod zpětným tokem. Potom se za míchání přidá po částech 10 g práškového zinku a vaří se další dvě hodiny pod argonem. Po stání přes noc se odsaje vykrystalizovavší octan zinečnatý a filtrát se za míchání a chlazení doplní pomalu 0,5 litrem konc. amoniaku. Uvolněná imidazolová fáze se vyjme do dichlormethanu, usu13 ší se nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Získá se 22,43 g surové báze, ve formě nahnědlých krystalů. Tento produkt se rozpustí ve 200 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se 45 minut pod zpětným tokem. Při ochlazení vykrystaluje 15,1 g /74,9 % teor./ titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 250 °C / rozklad / /1 580 nm /e = 18.900 / * 1 max
2a/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl /-4“/5/”/4-amino-3-met” hoxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H /-imidazolhydrochlorid
Stejným způsobem jako v příkladu 2 uvedeném výše se získá :
l-/4-acetylamino-3-methoxyfenyl/-l-oximino-2-propanonu a
3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyd:2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxy fenyl/-/4-amino-3-methoxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H/-imidazolhydrochloridu, ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 218 °C / rozklad /
/) 402 nm /e = 15.400 / < l max
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 nebo 2 se připraví následující sloučeniny :
2-/4-aminofenyl/-4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-/l H/-imidazolhydrochlorid, t.t. 285 až 290 ’C
J 560 nm /e = 24.500 / /' max
2-/4-dimethylaminofenyl/-4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-/l H /-imidazolhydrochlorid
7) 526 nm /e = 4.770/ /1 max
2,4-/5/-bis-/4-dimethylaminofenyl/-/ 1 H/-imidazolhydrochlorid, t.t. 233 až 235 °C
/) 764 nm / e = 9.800 / /1 max
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimethylaminofenyl-/-5-/4/-2-tetrahydrofuryl/-/l H/-imidazolhydrochlorid, t.t. 172 °C / rozklad /
680nm /e = 12.342/ max
Příklad 3
2,/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-dimethylaminofenyl/-5-/4/-2-tetrahydrofuryl/-/l H/-imidazolhydrochlorid a /2-/ 3 ,.5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl /-4-/5/- dimethylaminofenyl/-5-/4/-/2-furyl-/l H/- imidazolhydrochlorid
72,9 g / 0,3 molu/ 1,2-dioxo-2-/dimethylaminofenyl/-l-furyl-/2/-ethanu se míchají čtyři hodiny pod argonem se 60,12 g /0,33 molu / 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehydu /GC 98 % / a 231 g / 3 molyamoniumacetátu v 1,2 1 ledové kyseliny octové a zahřívá se pod zpětným tokem.Potom se nechá vychladnout a nalije se na 3,6 1 ledové vody. Potom se třepe 4x s 500 ml esteru kyseliny octové a spojené fáze esteru kyseliny octové se míchají 30 minut s 50 g zinkového prachu. Po odsátí a zahuštění roztoku imidazolu ve vakuu se zbytek rozpustí ve 150 ml methanolu a roztok se nakape pod ochranným plynem do 1 1 vody. Vzniklé krystaly se odsají a usuší. Získá se 113,2 g nazelenalého imidazolu, který se dále čistí na sloupci silikagelu.
Dělící kapalina : směs chloroformu a methanolu v poměru :
: 1. Odpovídající frakce obsahují 57,5 g surového imidazolu, který po rozmíchání se 300 ml acetonu poskytne 50 g/41,1% teor./ bezbarvého imidazolu. Elucí sloupce methanolem a zpracováním matečného louhu se získá dalších 15,6 g slabě znečištěného produktu / Celkový výtěžek 54 % teor./. Při přídavku 50 ml
N etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové k suspenzi báze imidazolu ve 100 ml ethanolu vznikne nejdříve roztok, potom dojde ke krystalizací, která se ukončí postavením do ledové lázně. Získá se 53,2 g téměř bezbarvého hydrochloridu titulní sloučeniny, t.t. 172 °C / rozklad /
/) 680 nm /e = 12.342 / ' '•max β / 10,9 g / 0,021 molu /-získané sloučeniny se rozpustí ve 250 ml methanolu p. a. a za přídavku paládiové černi se hydrogenuje šest hodin při 36 až 38 °C za normálního tlaku. Zpracuje se jako obykle a surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu 60 směsí chloroformu a methanolu 5:1. Rezultuje 1,24 g / 13,6 % teor./ béžového, chroma,tograf icky jednotného krystalizátu titulní sloučeniny.
T.t. 98/110 °C / rozklad / žádná specifická teplota tání /.
Hotové desky pro tenkovrstvou chromatografií /DC/: silikagel; eluční činidlo / směs chloroformu a methanolu 5:1 /
Rf = 0,36 λ 680 nm / e = 16.700/ /» max
Příklad 4
2- /3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl /-4-/5/-4-dimethylaminofenyl-/5/-/4/-4-hydroxybutyl-/l H/-imidazolhydrochlorid g/ 0,023 molu / titulní sloučeniny z příkladu 3 se hydrogenuje ve 400 ml methanolu za přídavku 2 g paládiové černi, osm hodin při 36 až 38 °C za normálního tlaku. Produkt, který se získá po zpracování se čistí na silikagelu 60 směsí chloroformu a methanolu v poměru 5 : 1. Získají se 4 g chromatograficky jednotného materiálu, který se rozpustí v 50 ml methanolu, míchá se 30 minut s práškovým zinkem a přídavkem 20 ml 5 N etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové a izoluje jako hydrochlorid. Získá se 3,52 g / 21,8 % výtěžku / titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 140 ’C / 212 0 C /rozklad /
A 640 nm/ e =25.000/ ’ max
Příklad 5
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl /-4-/5/-4-dimethylaminofenyl /-5-/4/-methyl-/l H /-imidazolhydrochlorid, g / 0,0126 molu/ titulní sloučeniny z příkladu 2 se suspenduje ve 140 ml methanolu a po přídavku 0,7 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a 0,5 g oxidu platiny, jakož i 3,3 ml 37 % roztoku formalinu se hydrogenuje 5 hodin při 5 až 10 °C. Po ukončení pohlcování vodíku se katalyzátor odsaje, filtrát se zahustí ve vakuu a produkt hydrogenace 5,95 g bezbarvých krystalů se překrystaluje ve 150 ml methanolu. Získá se 4,2 g /70,1 % výtěžku/ ve formě bezbarvých krystalů titulní sloučeniny, t.t. 185/218 až 219 ’C /rozklad/ λ 680 nm / e = 25.500 / • ' max
5a/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimethylamino-3-methoxyfenyl-/5-/4/-methyl-/l H /-imidazolhydrochlorid
Analogickým způsobem se získá, stejně jako to bylo popsáno v příkladu 5, ze syntézniho produktu z příkladu 2 a shora uvedená titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly, t.t. 211 °C / rozklad/ /1 417 nm / e = 28.300/ l» max o
Příklad 6
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/l H/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl/-4-amino-N-mono-2-sulfonové kyseliny popřípadě 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl /1 H/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl/-4-amino-N-bis-ethan-2-sulfonové kyseliny
3,3 g /0,01 molu/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-aminofenyl /-5-/4/-methyl-/l H/-imidazolu /báze z příkladu 2/ se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu, přidá se 2,11 g / 0,01 molu / 2-brommethansulfonové kyseliny, sodné soli a zahřívá se 7 hodin pod argonem a pod zpětným tokem. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se olejovitý zbytek čistí na sloupci silikagelu 60 /výška náplně 110 cm, průměr 5 cm/chromatograficky, eluční činidlo: směs isopropanolu, n-butyletheru a vody v poměru 5:3:2. Zahuštěním odpovídajících frakcí se získají surové produkty, které po povaření s vodou poskytnou nyní 1,3 g mono- a 0,6 g bisproduktu titulní sloučeniny.
Hotové desky pro tenkovrstvou chromatografii-silikagel
-F-254
Hodnota Rf monosloučeniny : 0,44
UV:/7 620 / e = 29.100/ ' '“max
Rf hodnota bis-sloučeniny: 0,28
610 / e = 28.400/ /1 max
Příklad 7
Přehled týkající se optických vlastností látek obecného vzorce I
Molární extinkční koeficienty se zjišťovaly následovně: ve — 9
100 ml 0,1 m kyseliny solné se rozpustí 2 x 10 molu indikátoru obecného vzorce I. Jestliže se látka kvantitativně nerospustí, rozpustí se ve směsi kyseliny solné a methanolu v poměru 9:1. 0,1 ml tohoto roztoku se zředí 10 ml 0,1 m fosforečnanového pufru o pH 6,0. Z takto získaného roztoku indikátoru se odpipetuje 10 um do směsi, sestávající z 10 ul zředěného peroxidu vodíku H2O2 / 100 ul 30% peroxidu vodíku H2O2 se zředí vodou na
100/ml/, 10 ul roztoku peroxidázy /600 U se zředí v ± ml vody / a 10 ml 0,1 m fosforečnanového purfu s pH 6,0. Indikátor se oxiduje, roztok se zbarví. Po 60 s se popíše spektrum a z extinkční ch hodnot se vypočítají molární extinkční koeficienty/ jestliže vypadne zbarvená látka, tak se použije směs sestávající z pufru, acetonu nebo methanolu v poměru 9:1/...............
Stejným způsobem lze zjistiti u vzorků koncentrace peroxidu vodíku popřípadě koncentrace substrátů, z nichž pomocí přeřazené enzymatické reakce vznikne peroxid vodíku H2O2 jako rekreační produkt.
Příklady použitelnosti redox indikátorů podle vynálezu:
Příklad 8
Testovací systém k důkazu kyseliny močové ve vodných roztocích
Na polyesterovou fólii, povlečenou předem želatinou, se nalije v tloušťce mokrého filmu 300 /U želatinové matrice níže popsaného složení a potora se usuší. Do 47,5 ml trisfosforečnanového purfu 0,5 m,o pH 7,2 se vpraví 8,4 g želetiny, 0,25 g Tween 20,0,5 KU urikázy, 0,5 KU+ peroxidázy a 100 mg indikátorové látky z příkladu 4++. Takto vyrobený reagenční film se dále zpracuje na testovací systém podle obr. 1.
Na dávkovači oblast se nanese 35 ul roztoku kyseliny močové.
Po stlačení reagenční oblasti a tkaniny na dopravní oblasti se odstartuje reakce. Po 2 minutách se měří v remisním spektrometru / tkanina má funkci vyrovnávat nerovnosti rouna ze skleněných vláken /.
Kalibrační křivky získané pomocí popsaného systému jsou reprodukovány v následující tabulce:
koncentrace kyseliny močové % remise mg/dl 55,1 mg/dl 49,3 mg/dl 43,8 mg/dl 39,5 mg/dl 34,2 mg/dl 31,3
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimethylaminofenyl/-5-/4/-/4-hydroxybutyl/-/l H/-imidazolhydrochlorid + KU = kilounits
Příklad 9
Testovací systém k důkazu kreatininu v séru
Nasákavý nosič / papírová šablona firmy Schóller a Hósch, plošná hmotnost 12 g/m2, nasákavost 50 ml/m2/ se impregnuje roztokem 200 KU peroxidázy s 1,2 g hydrolyzátu kolagenu, rozpuštěného ve 100 ml fosforečnanového pufru 0,1 m, s pH 8,0 a usuší. Při impregnačním postupu se předem impregnovaný papír impregnuje dodatečně roztokem, sestávajícím ze 2 mmolů indikátorové látky z příkladu 4, ve 100 ml methanolu a usuší. Získá se reagenční papír /8/.
Pro výrobu reagenčního papíru /9/ se výše uvedený nasákavý nosič impregnuje roztokem 5 KU sarkosinoxidázy, 30 KU kreatininamidohydrolázy a 40 KU kreatininamidinhydrolázy, 0,5 g Tritonu
X 100 ve 100 ml 0,1 m fosforečnanového purfu pH 8,0 a usuší.
Oba papíry byly zpracovány podle obr. 2 do testovacího systému.
Pro důkaz kreatininu v séru se odpipetuje 30 ml séra na dávkovači oblast. Přitlačení papíru s enzymem a indikátorového papíru na dopravní oblast se odstartuje reakce Odpovídající zbarvení se měří po jedné minutě na remisním spektrometru. Vyhodnocení se provádí pomocí kalibrační křivky.
V následující tabulce jsou reprodukovány hodnoty pro kalibrační křivku pro kreatinin v séru :
koncentrace kreatininu % remise
0,1 mg/dl 68,0
0,5 mg/dl 57,2
1,5 mg/dl 45,1
5,0 mg/dl 32,7
10,0 mg/ml 26,4
Příklad 10
Testovací systém k důkazu kyseliny močové v krvi
Z níže uvedených složek še vyrobí povlékací hmota a natře se povlékacím nožem v tlouštce mokrého filmu 200 u na transparentní fólii a usuší. 18 g diperze směseného polymeru z vinylacetátu a vinylpropionátu, 1,38 g alginátu, 69 g Tris-citrátového purfu Bs pH 7,5,0,45 m 0,47 g indikátorové látky + /z příkladu 1/, 0,025 g l-/3-chlorfenyl/-semikarbazidu, 0,025 g MgK2EDTA. 2 H20,
0,5 g Tritonu X 100, 0,6 g hexanolu, 200 KU peroxidázy, 2 KU urikázy.* +2-/3,5dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimethylaminofenyl/-5-/4/-methyl-/H/-imidazolhydrochlorid
Na takto vytvořenou vrstvu se natře natíracím nožem druhá vrstva jako opticky bílé pozadí, níže uvedeného složení s tlouštkou vrstvy 200 ,u a usuší. 52 ml 0,1 m Triscitrátového pufru, s pH 7,0,5,5, g oxidu titaničitého, 2,7 g infuzoriové hlinky,
0,4, g alginátu, 1,4 g disperse polymeru, sestávající ze směsného polymeru z vinylacetátu a vinylpropionátu, 0,2 g Tritonu X 100.
Takto vyrobený testovací film se zpracuje na testy podle obr. 3.
K důkazu kyseliny močové v krvi se nanese na dávkovači oblast 30 /ul krve, reagenční klapka se přitlačuje po jedné minutě a po dalších dvou minutách se změří vzniklé zbarvení remisním spektrometrem a hodnoty kyseliny močové se zjistí pomocí předem získané kalibrační křivky.
V následující tabulce jsou reprodukovány hodnoty kalibrační křivky:
koncentrace kyseliny močové % remise
4,6 53,0
7,9 40,3
9,8 35,0
13,5 28,3
20,2 19,8
Příklad 11
Testovací systém k důkazu GOT v krvi
Vždy po jednom nasákavém nosiči / šablonový papír firmy
Schóller a Hósch, plošná hmotnost 12 g/m, nasákavost 50 ml/m / se impregnuje s níže uvedenými roztoky 1 a 2 a usuší. Roztok 1: v 1 litru 0,2 m pufru z hydroxidu draselného a 2-/N-morfolino/-ethansulfonové kyseliny s pH 6,7 se rozpustí: 0,03 molu a -ketoglutarátu, 0,8 g kyseliny alaninsulfinové, 0,009 molu látky z příkladu 1 a 5 g oktylpyranosidu. Získá se reagenční papír /8/.
Roztok 2 : v jednom litru výše uvedeného purfu se rozpustí : 0,003 molu thiaminpyrofosfátu, 500 KU pyruvátoxidázy, 500 KU peroxidázy, 100 KU askorbátoxidázy. Získá se reagenční papír /9/ GOT = glutamátoxalacetáttransamináza
Tyto reagenční papíry se zpracují na testovací systém podle obr. 2.
Pro stanovení enzymatické aktivity se odpipetuje 30 ul krve na dávkovači oblast, po jedné minutě se přitlačí krycí fólie reagenční papíry a sleduje se vývoj zbarvení v závislosti na době pomocí remisního spektrometru. Vyhodnocování se provádí pomocí dvoubodového měření vycházeje při tom z referenční křivky. Kalibrační křivka se vytvoří tím, že se vyrobí řady zředění s enzymatickými aktivitami 10 až 1 000 U/l a hodnoty remise v remisním spektrometru se získají pomocí měření pevně stanovených dob.
Příklad 12
Způsob důkazu nízkých koncentrací glukózy v krvi pro diagnózu hypoglykémie
Surová hmota filmu se vyrobí následovně:
g 17% zbotnalého alginátu v 0,5 m fosforečnanovém purfu o pH 5,0, 15 g vodné disperze kopolymerů z vinylacetátu a vinylpropionátu, 5 g 15 % vodného roztoku 4-dodecylbenzensulfonátu, 25 KU peroxidázy, 270 g látky z příkladu 1, 10 g infuzoriové hlinky, 0,4 ml hexanolu se rozmíchá na homogenní kaši a natře natíracím nožem v tloušťce mokrého filmu 150 ?u na multifilní tkaninu / 2 F/964 firmy Schweizer-Siedengaze Faorik/ a potom usuší.
Tento film se zpracuje na testovací systém podle obr. 4. Pro stanovení glukózy se napipetuje 30 ml krve na dávkovači oblast, přitlačí se krycí fólie a reagenční film na dopravní oblast a změří se vzniklé reakční zbarvení pomocí remisního fotometru. Koncentrace glukózy se zjistí pomocí kalibrační křivky, která má níže uvedený vzhled:
mg glukózy/dl % remise
28,7
17,6
12,4
9,6
Přehled obrázků na výkrese
Na obr. 1 až 4 jsou znázorněny testovací systémy.
Základem všech znázorněných testovacích systémů je nosná fólie 12, která je opatřena lepícím spojem 13. Na nosné fólii 12 je uložena vrstva 4, vytvořená ze skleněných vláken a na její části odvrácené od lepícího spoje 13 je uspořádána dělící oblast 5, vytvořená také ze skleněných vláken. Na dělicí oblasti 5 je uložena fixační síťka 6, která překrývá z boku dělicí vrstvu 5 a vrstvu 4. Na obr. 1 je lepícím spojem 13 připojena průhledná nosná fólie 1, pod níž je uspořádána reagenční oblast 2 a pod ní tkanina 2. Podle provedení, znázorněného na obr. 2 je lepicím spojem připojeny k systému ochranná krycí fólie 7, pod níž je uložen reagenční papír 8 a pod tímto reagenční papír b 9. Podle provedení, které je znázorněno na obr. 3 je provedení z obr. 1 pozměněno v tom, že pod reagenční oblastí 2 je uložena optická závěrná vrstva 10, vytvářející opticky bílé pozadí. Podle provedení, které je znázorněno na obr. 4 je lepícím spojem 13 připojena průhledná ochranná krycí fólie 7, pod níž je uspořádána reagenční oblast 2 a pod touto mnohovlákenná tkanina 11.

Claims (2)

  1. ΡΆ TENTOVÉ NÁROKY
    1. Imidazolové deriváty obecného vzorce I, jakož i jejich sole /1/, ve kterém znamenají
    R vodík, tetrahydrofuranyl, cyklohexyl nebo alkyl s 1 až 4 atomy C, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou, methoxyskupínou, zbytkem kyseliny sírové, fosfonovým nebo karboxylovým zbytkem, a
    Rl a R2 t které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají julolidinový zbytek, tetrahydrochinolinový zbytek, který je popřípadě na atomu dusíku substitutován methylovou skupinou, nebo zbytek obecného vzorce VI /VI/ ve kterém znamenají
    R4 hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dimethylaminoskupinu nebo mono-nebo diethylaminoskupinu, přičemž alkylové zbytky jsou popřípadě substituovány zbytkem kyseliny sírové nebo fosfonovým zbytkem nebo karboxy1 em, a
    R3 a R5 , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu s tím, že nejméně jedna ze skupin R^ a R2 je zbytek obecného vzorce VI, ve kterém R4 představuje hydroxysupinu.
  2. 2. Způsob výroby imidazolových derivátů obecného vzorce I ve kterém znamenají
    R vodík, tetrahydrofuranyl, cyklohexyl nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou, methoxyskupinou, zbytkem kyseliny sírové, fosfonovým zbytkem nebo karboxylem a
    R^ a R2 , které mohou být stejné nebo rozdílné znamenají julolidinový zbytek, tetrahydrichinolinový zbytek, který je popřípadě na atomu dusíku substitutován methylovou skupinou, nebo zbytek obecného vzorce VI /VI/, ve kterém znamenají
    R4 hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dimethylaminoskupinu nebo mono- nebo diethylaminoskupinu, přičemž alkylové zbytky jsou popřípadě substituovány zbytkem kyseliny sírové nebo fosfonovým zbytkem nebo karboxylem
    R3 a R5 , které mohou být stejné nebo rozdílné znamenají vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, s tím že nejméně jedna ze skupin R3 a R2 je zbytek obecného vzorce VI, ve kterém
    R4 představuje hydroxyskupinu, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VII r _ c - c - R
    II II
    X o /VII/, ve kterém
    R2 a R mají význam jako ve vzorci I a R4 má také význam jako ve vzorci I a kromě toho znamená popřípadě nitroskupinu,
    X . znamená oxoskupinu nebo oximovou skupinu, nechá zreagovat s aldehydem obecného vzorce III
    C = CH - Rf /111/, ve kterém Rf má stejný význam jako ve vzorci I
    R4 má stejný význam jako ve vzorci I a kromě toho popřípadě znamená nitroskupinu, amoniakem nebo amonnou solí v kyselém roztoku a potom když X znamená oximovou skupinu nebo R4 nitroskupinu se redukuje nebo se substituent R, Rf nebo R2 alkyluje nebo redukuje, jakož i volná imidazolová báze se převede na sůl nebo se sůl převede na volnou bázi.
CS852318A 1984-03-31 1985-03-29 Process for preparing imidazole derivatives CS276976B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3411997A DE3411997A1 (de) 1984-03-31 1984-03-31 Neue redox-indikatoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS231885A3 CS231885A3 (en) 1992-04-15
CS276976B6 true CS276976B6 (en) 1992-11-18

Family

ID=6232189

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS867256A CS276982B6 (en) 1984-03-31 1985-03-29 Process for preparing novel imidazole derivatives
CS852318A CS276976B6 (en) 1984-03-31 1985-03-29 Process for preparing imidazole derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS867256A CS276982B6 (en) 1984-03-31 1985-03-29 Process for preparing novel imidazole derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4665023A (cs)
EP (1) EP0161436B1 (cs)
JP (1) JPH0643424B2 (cs)
AT (1) ATE29265T1 (cs)
AU (1) AU553338B2 (cs)
CA (1) CA1259997A (cs)
CS (2) CS276982B6 (cs)
DE (2) DE3411997A1 (cs)
DK (1) DK172240B1 (cs)
ES (2) ES8607252A1 (cs)
HU (1) HU199429B (cs)
IE (1) IE58212B1 (cs)
SU (1) SU1496644A3 (cs)
ZA (1) ZA852382B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4672029A (en) * 1984-12-06 1987-06-09 Eastman Kodak Company Color-forming couplers and their use in the analytical determination of hydrogen peroxide or other analytes
DE3515586A1 (de) * 1985-04-30 1986-11-06 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Stabilisiertes sarcosinoxidase-praeparat
US4921791A (en) * 1986-06-26 1990-05-01 Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. Method for measuring specific component using peroxidase enzyme reaction
JPH0619346B2 (ja) * 1986-11-17 1994-03-16 コニカ株式会社 過酸化水素定量用分析素子
DE3852193T2 (de) * 1987-04-02 1995-04-06 Fuji Photo Film Co Ltd Trockenes Probenelement.
US5024935A (en) * 1987-12-18 1991-06-18 Eastman Kodak Company Dye-providing composition, diagnostic test kit and their use in method for ligand determination using peroxidase labeled-receptor
JPH03501681A (ja) * 1988-01-11 1991-04-18 ボーリンガー・マンハイム・コーポレイション 乾燥粉末診断剤及びその適用
JPH0833393B2 (ja) * 1988-03-14 1996-03-29 富士写真フイルム株式会社 乾式分析要素
US5017471A (en) * 1988-08-26 1991-05-21 Epitope, Inc. Reagent for peroxidase detection
DE3917677A1 (de) * 1989-05-31 1990-12-06 Boehringer Mannheim Gmbh Diarylimidazole
US5274095A (en) * 1989-05-31 1993-12-28 Boehringer Mannheim Gmbh Diarylimidazoles
US5620863A (en) * 1989-08-28 1997-04-15 Lifescan, Inc. Blood glucose strip having reduced side reactions
US6395227B1 (en) * 1989-08-28 2002-05-28 Lifescan, Inc. Test strip for measuring analyte concentration over a broad range of sample volume
AU621245B2 (en) * 1989-10-17 1992-03-05 Boehringer Mannheim Gmbh Hydrolase substrates, a process for the preparation thereof and agents containing them
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5633376A (en) * 1990-12-28 1997-05-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
US5656762A (en) 1990-12-28 1997-08-12 Neurogen Corporation 4-piperidino-and piperazinomethyl-2-phenylimidazole derivatives, dopamine receptor subtype specific ligands
US5646279A (en) * 1990-12-28 1997-07-08 Neurogen Corporation Substituted 4-piperazinylmethyl 2-phenylimidazoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5208326A (en) * 1991-11-08 1993-05-04 Miles Inc. 8-hydroxy-2h-dibenz(b,f)azepin-2-one dyes
US5415809A (en) * 1992-07-15 1995-05-16 Aquarium Pharmaceuticals, Inc. Method for determination of dissolved oxygen in water
US5700826A (en) * 1995-06-07 1997-12-23 Ontogen Corporation 1,2,4,5-tetra substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance
EP0996443A1 (en) 1997-07-03 2000-05-03 Neurogen Corporation Certain diarylimidazole derivatives; a new class of npy specific ligands
US5840721A (en) * 1997-07-09 1998-11-24 Ontogen Corporation Imidazole derivatives as MDR modulators
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
DE19945828B4 (de) 1999-09-24 2011-06-01 Roche Diagnostics Gmbh Analysenelement und Verfahren zur Bestimmung eines Analyten in Flüssigkeit
JP4189140B2 (ja) * 2001-09-07 2008-12-03 富士フイルム株式会社 乾式免疫分析要素
JP5265257B2 (ja) 2008-06-30 2013-08-14 富士フイルム株式会社 犬ｃｒｐ及び人ｃｒｐを認識する抗体
BRPI1007902B1 (pt) * 2009-02-04 2022-01-04 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc Compostos de fenilmidazol
JP5292270B2 (ja) 2009-12-21 2013-09-18 富士フイルム株式会社 犬ｃｒｐ測定用乾式分析要素
CN102288747B (zh) * 2011-08-19 2013-11-27 长沙三诺生物传感技术股份有限公司 去除干扰的干化学定量测试试条、谷丙或谷草转氨酶定量测试试条及检测方法
CN102419366B (zh) * 2011-08-19 2014-03-26 三诺生物传感股份有限公司 一种去除干扰的干化学定量测试试条、谷丙或谷草转氨酶定量测试试条及检测方法
JP6618370B2 (ja) * 2015-03-05 2019-12-11 エイブリック株式会社 磁気センサ回路
JP7072778B2 (ja) * 2018-07-04 2022-05-23 国立大学法人京都大学 イミダゾール誘導体の製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1648840C2 (de) * 1967-10-14 1970-09-17 Boehringer Mannheim GmbH, 6800 Mann" heim-Waldhof Verfahren und diagnostische Mittel zur Bestimmung von Hydroperoxiden und peroxidatisch wirksamen Substanzen
US4278439A (en) * 1979-12-17 1981-07-14 Miles Laboratories, Inc. Sensitizers for peroxidative activity tests
DE3124594A1 (de) * 1981-06-23 1983-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Mittel und verfahren zum nachweis von wasserstoffperoxid
DE3124590A1 (de) * 1981-06-23 1983-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Stabilisiertes reagenz zum nachweis von h(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)o(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)
DE3125667C2 (de) * 1981-06-30 1986-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Mittel zum Nachweis von Wasserstoffperoxid
US4535165A (en) * 1981-11-23 1985-08-13 Riker Laboratories, Inc. Substituted diazoles and thiazoles
US4472406A (en) * 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives
JPS59193352A (ja) * 1983-04-18 1984-11-01 Fuji Photo Film Co Ltd 分析試薬および多層化学分析要素
DE3471308D1 (en) * 1983-10-17 1988-06-23 Synthelabo Imidazoline derivatives, their preparation and therapeutical use

Also Published As

Publication number Publication date
ZA852382B (en) 1985-12-24
HUT37406A (en) 1985-12-28
ES8607252A1 (es) 1986-06-01
HU199429B (en) 1990-02-28
EP0161436A1 (de) 1985-11-21
IE58212B1 (en) 1993-08-11
DE3560531D1 (en) 1987-10-08
AU553338B2 (en) 1986-07-10
EP0161436B1 (de) 1987-09-02
ES8701733A1 (es) 1987-01-01
DK142985D0 (da) 1985-03-29
JPS60224677A (ja) 1985-11-09
DE3411997A1 (de) 1985-10-17
DK142985A (da) 1985-10-01
CS725686A3 (en) 1992-04-15
IE850780L (en) 1985-09-30
ES551531A0 (es) 1987-01-01
JPH0643424B2 (ja) 1994-06-08
CS276982B6 (en) 1992-11-18
DK172240B1 (da) 1998-02-02
CS231885A3 (en) 1992-04-15
ES541736A0 (es) 1986-06-01
SU1496644A3 (ru) 1989-07-23
AU4037685A (en) 1985-10-03
US4665023A (en) 1987-05-12
CA1259997A (en) 1989-09-26
ATE29265T1 (de) 1987-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS276976B6 (en) Process for preparing imidazole derivatives
US6218571B1 (en) 8-(anilino)-1-naphthalenesulfonate analogs
US5089630A (en) Dioxetanes for use in assays
EP0433854A2 (de) 3-Aminopyrazolo-Heterocyclen, deren Verwendung zur Bestimmung von Wasserstoffperoxid, Wasserstoffperoxidbildenden Systemen, Peroxidase, peroxidatisch wirksamen Substanzen oder von elektronenreichen aromatischen Verbindungen, entsprechende Bestimmungsverfahren und hierfür geeignete Mittel
EP0167973B1 (de) Redox-Indikatoren
JPH06340822A (ja) 分析物を比色定量するための方法及び薬剤、及びニトロソアニリン化合物
JPH0779716B2 (ja) 加水分解酵素基質、加水分解活性を有する物質の検出剤及び検出法並びに分析物を検出するための試験条片
DD246120A5 (de) Diagnostisches in-vitro-mittel zum nachweis von glycosidische bindungen spaltenden enzymen
EP0249103A2 (de) Triarly- und Trihetarylmethanderivate als Redoxindikatoren und deren Verwendung
JPS62249979A (ja) 基質又は酵素活性を測定するための方法及び試薬
EP2138483B1 (en) Oxidative color-developing compounds, salts thereof, process for production of the same, reagent compositions and test tools made by using the same
DE69603662T2 (de) Verfahren zur quantitativen Bestimmung von Peroxiden, einer peroxidations-aktiven Substanz oder einem Pyrazolopyridopyridazin-Derivat
KR890004092B1 (ko) 과산화수소, 과산화염-작용화합물 및 과산화효소의 결정을 위한 방법 및 시약조성물
US5106753A (en) Method for determining manganese level in blood using a porphyrin composition
US5274095A (en) Diarylimidazoles
US4711963A (en) 4-amino-2-methyl-3-phenyl-1-(2,4,6-trichlorophenyl)-3-pyrazolin-5-one
US5194389A (en) Naphthol derivatives, processes for their production and their use
US4894472A (en) Dicyanoethylaryl derivatives and process for their preparation
US5162200A (en) Method for determination of a peroxidate-acting substance with a diarylimidazole compound
JPH0599A (ja) ホスフアターゼの活性測定法
JPS5886457A (ja) 過酸化水素の定量方法及びその方法を実施するための多層分析要素
HK1072616A (en) 8-(anilino)-1-naphthalenesulfonate analogs and their use in analyte detection assays
HK1138593B (en) Oxidative color-developing compounds, salts thereof, process for production of the same, reagent compositions and test tools made by using the same

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic