CS36192A3 - Nitrogen hetero cycles, process of their preparation and pharmaceuticalcompositions containing said hetero cycles - Google Patents

Description

1 JUDr. J. TRAPLOVA A PARTNER!ADVOKÁTNÍ A PATENTOVÁ KANCELÁŘ 170 60 Praha 7, U průhoaá

Dusíkové heterocykly, způsob jejich přípravy a farmaceutiic£Š3rS0y kompozice tyto heterocykly obsahující

Oblast techniky ,AZ3 1'ý;h'd! avur Z 6 !!

Vynález se týká nových dusíkových heterocyklů a z;e jmé- na nových dusíkových heterocyklů, které mají farmakologi^kyvyužitelné vlastnosti, spočívající v tom, že antagonizují 7 £ 0alespoň částečně jeden nebo více účinků látek, které jsouznámé pod označením angiotensiny, zejména jeden nebo vícě„_účinků látky známé jako angiotensin II (dále bude tato lát-ka uváděna pouze pod označením "AII"). Vynález se rovněžtýká farmaceutických kompozic s obsahem těchto nových slouče-nin, vhodných pro léčení onemocnění nebo chorobných sravů,jakými jsou hypertense, kongestivní srdeční selhání a/nebohvperaldosteronismus u teplokrevných savců (včetně člověka),jakož i ostatních onemocnění nebo stavů, při kterých význam-nou kauzátivní roli hraje renin-angiotensín-aldosteronovýsystém. Vynález se rovněž týká způsobů přípravy uvedenýchnových .sloučenin a je jich-použití přv-léčení některého ~z~ výšeuvedených onemocnění nebo stavů a pro přípravu nových farma-ceutik vhodných pro použití při uvedeném léčení. 'í 0 0

:____I

Dosavadní stav techniky

Angiotensiny jsou klíčovými mediátory renin-angío-tensin-aldosteronového systému, který je zahrnut při kontrolehomeostas a rovnováhy tekutina/elektrolyt u mnoha teplo-krevných savců, včetně člověka. Angiotensin známý jako AIIje produkován působením angiotensin-konvertujícího enzymu(ACE - angiotensin converting enzyme) na angiotensin I,který je zase produkován působením enzymu reninu na proteinkrevní plasmy angiotensinogen. AII je potentním spasmogenem,2ejména v oblasti vaskulatury a je o něm známo, že zvyšu-je vaskulární resistenci a krevní tlak. Kromě toho je oangiotensinech známo, že stimulují uvolňování aldosteronu a 2 --, _ , ř_ způsobují tudíž vaskulární kongesci a hypertensi mechanis-mem retence sodíku a tekutin. Až dosud existuje několik odlišných přístupů k farmakologické intervenci v renin-angiotensin-aldoste-ronovém systému pro terapeutickou kontrolu krevního tlakua/nebo rovnováhy tekutina/elektrolyt, včetně například inhi-bice účinků reninu nebo ACE. Nicméně zde stále existuje stálápotřeba alternativního přístupu vzhledem k vedlejším účin-kům a/nebo idiosynkratickým reakcím, které se přidružují k do-sud známým terapeutickým přístupům. V související evropské patentové přihlášce publikova-né pod číslem 412848 a v další související evropské paten-tové přihlášce publikované pod číslem 453210 jsou popsányněkteré chinolinové a pyridinové deriváty, které mají AII-anta-gonizující účinnost. V evropské.patentové přihlášce publiko-vané pod číslem 330327 jsou popsány ethvl-//(3-amino-4-py-ridylJamino/methylbenzoát- a ethyl. 4-//(3-nitro-4-pyridyllamino/-methyl/benzoát. V evropské patentové přihlášce publikovanépod číslem 9465 je popsána kyselina 2-/( 4-py'ridy lamino)-methyl/benzoová. v Chemical Abstracts, sv. 86, Abstract č. 171350U je popsána, kyselina 4-/(4-pyridylamino)methyl/ben-zoová.

Nyní bylo nově zjištěno, že sloučeniny podle vynalezupřekvapivě antagonizují jeden nebo více účinků látek známýchjako angiotensiny (zejména angiotensinu AII) a takto minima-lizují fysiologické účinky spojené s jejich přítomností vteplokrevných živočiších (včetně Člověka), což tvoří podstatuvynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je heterocyklická sloučenina obec-ného vzorce I ““ *tatar . tata . 3

R' (I) ve kterém1 __R . _ .....znamená, atom vodíku,- alkylovou-skupinu s 1 až 8 uhlíko-vými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkový-mi atomy, fénylovou skupinu nebo substituovanou alky-lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž tatoposledně uvedená skupina obsahuje jeden nebo vícefluorových substituentú nebo nese cykloalkylový sub-stituent se 3 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxylový sub-stituent s 1 až 4 uhlíkovými substituenty nebo fenylo-vý substituent, R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí- kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko-vými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu, ve kterécykloalkylový zbytek obsahuje 3 až' 8 uhlíkových ato-mu a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, vekteré alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové ato-my, alkenyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkeny-lový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomu, kyano- 4 skupinu, nitro-skupinu nebo feny laTky 1 o v o u “s'kupŤnu7 ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, R znamená atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 az 4 uhlíkovými atomy, aminovou skupinu, alkylaminovounebo dialkylaminovou skupinu s nejvýše 6 uhlíkovýmiatomy a některý z významu uvedených pro obecný substi-tuent R1, R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí- kovými atomy, která případně nese aminový substituent,hydroxylový substituent, alkoxylový substituent s 1 až4 uhlíkovými atomy, karboxvlový substituent nebo alko-xykarbonylový substituent, ve kterém alkoxylový zby-tek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo případněobsahuje jeden nebo více fluorových substituentů, kar-boxylovou. skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu,· ve kte-ré alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,alkenyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkenylovýzbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupi-nu, nitro-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkanoylovouskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, N-alkylkarbamoylo-vou skupinu a di-(M-alkyl)karbamoylovou skupinu s nej-výše 7 uhlíkovými atomy, formylovou skupinu, atom halogenu, aminovou skupinu, alkylaminovou a dialkylamino-vou skupinu s nejvýše 6 uhlíkovými atomy, alkanoyl-aminovou skupinu s baž 4 uhlíkovými atomy, fenylo-vou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylo-vý zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a benzoylo-vou skupinu, přičemž benzenové kruhy posledně uvede-ných tří skupin případně nesou jeden nebo dva substi-tuenty, zvolené z množiny zahrnující alkylovou skupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, kyano-skupinu, tri-£luormethylovou skupinu, nitro-skupinu, hydroxylovouskupinu, karboxylovou skupinu, alkanoylaminovou skupi- .........nu -s- 1 až 4-uhlíkovými, atomy , alkanpyiovou ,skupinu_ s 5 s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fluoralkoxylovou skupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupinu, vekteré jak alkoxylový zbytek, tak i.alkylový zbytekobsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylovou skupinu,alkyl- nebo dialkylkarbamovlovou skupinu s nejvýše7 uhlíkovými atomy, sulfamoylovou skupinu, alkyl- nebodialkylsulfamoylovou skupinu s nejvýše 6 uhlíkovýmiatomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které a lkylovýzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkansulfonami-do-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyl.S(0) -skupi-nu s 1 až 4 uhlíkovými atomy (ve které n znamená nulu, 1 nebo 2), lH-tetrazol-5-ylovou skupinu, fenylovouskupinu, fenoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, benzyloxy-karbonylovou skupinu, benzamido-skupinu a benzensulfon:-amido-skupinu, přičemž benzenový zbytek posledních 'šesti uvedených skupin případně nese halogenový substi-tuent, alkylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomynebo alkoxylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo znamená

znamena s 1 až 6 uhlíkovými atomy a B znamená hydroxylovou skupínu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fe-ny loxy-skupinu, £enylalkoxylovou skupinu, ve kteréalkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, pv-ridylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytekobsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 4-morfolinoalkoxylovouskupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4uhlíkové atomy,.fenylaminovou skupinu, aminovou skupi-nu, alkylaminovou a dialkylaminovou skupinu s nejvýše6 uhlíkovými atomy, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, alkylsulfonylaminovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylaminovou skupinu, 6 sulfamoylaminovou skupinu ( -ΜΗ. SC^ ., ka rboxamicío^methylaminovou skupinu (-NH.CKj.CO.NHp/ alkanoyloxy-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylkarbonyloxy-skupinu, aminokarbonyloxy-skupinu (-0.CO.MK^)> alkyl-aminokarbonyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytekobsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu,alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytekobsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylovou skupinu,N-alkylkarbamoylovou a dl-(N-alkyl)karbamoylovou sku-pinu s nejvýše 7 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupi-nu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 4-morfolinovou skupinu, 1-imidazolylovou skupinu a sukcinimido-skupinu, nebo B3 1 3 znamená skupinu obecného vzorce -A -B , ve kterém Aznamená oxy-skupinu, oxykarbonylovou skupinu neboimino-skupinu a znamená 5- nebo 6-členný nasycenýnebo nenasycený heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 dusíkové atomy a připojený k A^ kruhovým uhlíkovým 3 1 atomem, nebo A znamena oxykarbonylovou skupinu a Bznamená 4-morfolinovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennýnasycený heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 dusí-kové atomy, případně nesoucí alkylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy a připojený k AJ kruhovým dusíko-vým atomem, přičemž v B je zbytek kruhových atomů " 4 tvořen uhlíkovými atomy,.nebo R* znamena 1 ? 4 2) skupinu obecného vzorce ve kterém A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, karbo-nvlovou skupinu nebo přímou- vazbu a δ znamená 5-nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklickýkruh obsahující jediný hsteroatom, zvolený z množinyzahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, neboobsahující dva heteroatomy, z nichž jeden jé tvořendusíkovým atomem a druhý je atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, a případně nesoucí alkylo-vý substituent s 1 az 4 uhlíkovými atomy nebo a R4 společně tvoří alkenylenovou .skupinu s.e 3..až .6 uhlí-. ·- rr 7 kovými atomy, alky lenovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkylenovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, ve které je methylenová skupina nahrazena karbo-3 4 nylovou skupinou, za předpokladu, ze když R a R’ společ-ně tvoří jednu z posledně uvedených tří skupin, potomRz má dodatečně některý z významů uvedených pro R‘, nebo a R4 společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány,doplňují benzenový kruh, pyridinový kruh, pyridazino-vý kruh, pyrimidinový kruh nebo pyrazinový kruh, přičemžkaždý z posledně uvedených pěti kruhů může případně néstjeden nebo dva substituenty nezávisle zvolené z množi-ny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,fluoralkoxylovou skupinu s T až 4 uhlíkovými atomy, < atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kvano-sku-'pinu, nitro-skupinu, hydroxvlovou skupinu, aminovouskupinu, aikyiaminovou dinlkylaminovou skupinu snejvýše 6 uhlíkovými atomy, karboxylovou skupinu, alko-xykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylov.ý zbytek,obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylovou skupinua N-alkylkarbamoylovou a di-(N-alkvl)karbamoylovouskupinu s nejvýše 7 uhlíkovými atomy, nebo 3 d „ „ , ' R a R* soolecne tvoři skuoinu obecného vzorce -(CH-) -Y-(CH-) -, " 2 n 2 m ve které n a m nezávisle znamenají nulu nebo celé číslo1.až 4, přičemž součet n + m je roven 2, 3 nebo 4 ajedna z methylenových skupin může být případně nahra-zena karbonylovou skupinou, a Y znamená atom kyslíku,nebo.skupinu vzorce -S(0) - nebo skupinu vzorce -NR-,kde p znamená nulu nebo celé číslo 1 nebo 2 a R zna-mená atom vodíku, alkylovou skupinu.s 1 až 8 uhlíkový-mi atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovýmiatomy, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou adi-(N-alkyl)karbamoylovou skupinu s nejvýše 7 uhlíkový-mi atomy, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu,ve které alkvlová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkovéatomy, nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 8 uhlíkovými atomy, přičemž posledně uvedena skupinu obsahuje jeden nebo více fluorových substituentú, ne-5 6 3 bo R znamená skupinu obecného vzorce -Λ .k .B , ve kte-rém A5 znamená přímou vazbu nebo karbonylovou skupinu, znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovýmiatomv a B2 má některý z významů uvedených pro B neboS2, R? znamená atom vodíku, R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

Ry znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí- kovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kya-no-skupinu a nitro-skupinu, X znamená fenylenovou skupinu případně nesoucí substi- • tuent zvolený z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, kvano-skupinu a nitro-skupinu nebo X znamená přímou vazbu mezi přilehlou fenylovou skupinou a uhlíkovým, «5 _6 atomem nesoucím R a R ,

Rz znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy nebo benzoylovou skupinu a Z ' znamená 1H-tetra2Ol-5-ylovou skupinu, -CO.NH.(IH-tetra- zol-5-yl)ovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce 8 9 -CO.OR nebo skupinu obecného vzorce -CO.NH.SO-.R , 8 *kde R- znamená'atom vodíku nebo netoxický biologicky degradovatelný zbytek fysiologicky přijatelného alko-9 nolu nebo fenolu a R znamená alkylovou skupinu s 1 az6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8uhlíkovými .atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž každý z uvedených fenylových zbytků obecných substi- «Wl‘ 9 tuentú R , R' R- R, B nebo může být nesubstituován nebo múze nést jeden nebo dva substituenty nezávisle zvolenéz množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, alkoxyiovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomhalogenu, kyano-skupinu a trifluormethylovou skupinu,nebo její N-oxid nebo její netoxická sůl, avšak s výjimkouethyl-4-//(3-amino-4-pyridyl)amino/methyl/benzoátu, ethyl- 4-//(3-r.itro-4-pyridyl)amino/methyl/benzoátu, kyseliny 2-/(4-pvridylamino)methyl/benzoové a kyseliny 4-/(4-pyrídylamino)-methyl/benzoové.

Je třeba uvést, že podle povahy substituentů mohou mítněkteré sloučeniny obecného vzorce I jedno nebo více chirál-ních center a že tedy mohou být izolovány v jedné nebo víceracemických nebo opticky aktivních formách. Je samozřejmé, ževynález zahrnuje jakoukoliv takovou formu sloučeniny obecného·vzorce I, která má výše uvedené použitelné farmakolocickévlastnosti, přičemž je velmi dobře známo, jak se takové optic-ky aktivní formy připravují (například syntézou z vhodnýchchirálních meziproduktů) a jak se stanovují farmakclogickévlastnosti takových opticky aktivních sloučenin (napříkladpoužitím dále popsaných standardních testů). Dále je třeba uvést, že generické výrazy, jako napří-klad "alkylová skupina" zahrnují jak přímou, tak i rozvětve-nou variantu takové skupiny, samozřejmě pokud to počet uhlí-kových atomů v řetězci dovoluje. Avšak v případe, kdy se po-užije specifický výraz, například "propylová skupina", potomje takovým výrazem rozuměna pouze přímá varianta uvedenéskupiny a tedy v případě, že je žádoucí uvést rozvětvenouvariantu takové skupiny, uvádí se přímo jako "isopropylováskupina". Stejná konvence platí i pro všechny ostatní skupiny. 1 9

Specifickými významy obecných substituentů R , R“ neboRJ v případě, že tyto obecné substituenty znamenají alkylovouskupinu, jsou například alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovýmiatomy, jako methylová skupina, ethylová skupina, propylováskupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sak.butylováskupina, pentylová skupina nebo hexylová skupina, přičemž v 10 případě, že tyto obecné substituenty znamenají cykloalkylcvouskupinu, potom jsou specifickými významy těchto substituentůnapříklad cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina nebocyklohexylová skupina. .1 3

Specifickými významy obecných substituentů R nebo Rv případě, že tyto obecné substituenty znamenají alkylovouskupinu obsahující jeden nebo více fluorových substituentů,jsou například fluormethylová skupina, trifluormethylová sku-pina, 2,2,2-trifluorethylová skupina nebo pentafluorethylováskupina, přičemž v případě, že tyto obecné substituenty zname-nají alkylovou skupinu nesoucí cykloalkylový substituent, alko-xylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovýsubstituent, potom jsou specifickými významy těchto substi-tuentů například cyklopropylmethylová skupina, cyklopentyime-thylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, 2-methoxyethy-lová skupina, 2-ethoxyethylová skupina, benzylová skupina, 1-fenylethylová skupina nebo 2-fenylethyiová skupina. 2

Specifickými významy pro obecný substituent R v pří-padě, že tento obecný substituent znamená cykloalkylalkvlovouskupinu, jsou například cyklopropylmethylová skupina, cyklo-pentylmethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina nebo2-cyklopentylethylová skupina. . 2 4

Specifickými významy obecných substituentů R nebo Rv případě, že tyto obecné substituenty znamenají fenylalkylo-vou skupinu, jsou například benzylová skupina, 1-fenylethv-lová skupina nebo 2-fenylethylová skupina. 2 4

Specifickými významy obecných substituentů R nebo R'v případě, že tyto obecné substituenty znamenají alkoxykar-bonylovou skupinu, jsou například methoxykarbonylová skupina,ethoxykarbonylová skupina nebo propoxykarbonylová skupina,přičemž v případě, že tyto obecné sibstituenty znamenajíalkenyloxykarbonylovou skupinu, potom jsou specifickými význa-my těchto obecných substituentů například allyloxykarbonylováskupina, 2-methyl-2“propenyloxykarbonylová skupina nebo 3-methyl-3-butenyloxykarbonyloyá skupina.

Specifickým významem obecných substituentú a R^nebopřípadného -substituentu, který může být přítomen v případě,že X znamená fenylenovou skupinu, je v případě, kdy uvedenésubstituenty znamenají alkylovou skupinu, například methylovánebo ethylová skupina. 3 7

Specifickými významy obecných substituentú R nebo Rnebo případného substituentu., který může být přítomen, kdyžX znamená fenylenovou skupinu, jsou v případě, kdy uvedenésubstituenty znamenají atom halogenu, například atom fluoru,atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. * x > 3 7

Specifickými v ýznamy obecných substituentu R nebo R nebo případného substituentu, který může být přítomen, když Xznamená fenylenovou skupinu, jsou v případě, že uvedené sub-stituenty znamenají alkoxylovou skupinu, například methoxylo-vá skupina nebo ethoxylová skupina.

Specifickými významy obecného substituentu R^ v případě,že tento obecný substituent znamená a1kýlaminovou skupinu,jsou například methylaminová skupina, ethylaminová skupina nebo -- --butvlaminová skupina-,-přičemž - v-případě,~ že uvedený obecnýsubstituent znamená dialkylaminovou skupinu, potom specific-kými významy tohoto substituentu, jsou například dimethyl-aminová skupina, diethylaminóvá skupina nebo dipropylaminováskupina.

Specifickými významy obecného substituentu neboobecného substituentu R v případě, že má R některý z významůobecného substituentu R4, jsou například: pro alkylovou skupinu: methylová skupina nebo ethylová skupi-na, pro atom halogenu: atom fluoru, atom chloru, atom bromu neboatom jodu, pro alkylaminovou skupinu: methylaminová skupina, ethylamino-vá skupina nebo butvlaminová skupina, pro dialkylaminovou skupinu: dimethylaminová skupina, diethyl-aminová skupina nebo dipropylaminová skupina,pro alkanoylaminovou skupinu: formamido-skupina, acetamido-skupina nebo propanamido skupina, 12 pro alkanoylovou skupinu: formylová-škuplna, aOCtyto vá—sku-- pina nebo butyrylová skupina, pro N-alkylkarbamoyloyou skupinu: N-methylová skupina neboN-ethylkarbamoylová skupina, pro di(N-alkyl)karbamoylovou skupinu: N,N-dimethylkarbamoylo-vá skupina nebo Ν,Ν-diethylkarbamoylová skupina,pro alkylovou skupinu nesoucí aminový substituent, hvdroxylo-vý substituent, alkoxylový substituent, karboxylový substi-tuent nebo alkoxykarbonylový substituent: hydroxymethylováskupina, 1-hydroxyethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina,aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, methoxymethy-lová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 2-ethoxyethylováskupina, karboxymeth^'lová skupina, 1-karboxyethylová skupina, 2-karboxyethylová skupina, methoxykarbonyimethylová skupina,ethoxykarbonylmethylová skupina, 2-methoxykarbonylethylováskupina nebo 2-ethoxykarbonylethylová skupina,a pro alkylovou skupinu obsahující jeden nebo více fluoro-vých substituentů: fluormethylová skupina, trifluormethylo-vá skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina nebo pentafluor-ethylová skupina.

Specifickými významy případného substituantu na obec- 4 2 ném substituentu Rq nebo na obecném substituentu Rz, když ten-to substituent má některý z významu substituentu R4, v přípa-že uvedený substituent R^ znamená fenylovou skupinu, fenyl-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo benzoylovou skupinu, jsou například:pro alkylovou skupinu: methylová skupina nebo ethylová skupi-na, pro alkoxylovou skupinu: methoxylová skupina nebo ethoxylováskupina, pro atom halogenu: atom chloru, atom bromu a atom jodu, pro alkanoylaminovou skupinu: formamido-skupina, acetamido-skupina a propanamido-skupina, pro alkanoylovou skupinu: formylová skupina, acetylová sku-pina a butyrylová skupina, pro fluoralkoxylovou skupinu: trifluormethoxylová skupina, 2-fluorethoxylová skupina, 2,2,2-trifluorethoxylová skupina Τ' - - 13 a 3,3,3-triflucrpropoxylová skupina, pro hydroxyalkylovou skupinu: hydroxymethylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina a 2-hydroxyethylová skupina,pro alkoxyalkylovou skupinu: 2~methoxyethylová skupina a 2-ethoxyethylová skupina, pro N-alkylkarbamoylovou skupinu: N-methyl a N-ethylkarbamoy-lová skupina, pro di{N-alkyl)karbamoyiovou skupinu-. Ν,Ν-dimethylkarbamoylo-vá skupina a N,N-diethylkarbamoylová skupina,pro N-alkylsulfamoylovou skupinu: M-methyl- a N-ethylsuifamovlová skupina, pro di(N-alkyl)sulfamoylovou skupinu: Ν,Ν-dimethylsulfamoylo-vá skupina a N,N-diethylsulfamoylová skupina,pro álkoxykarbonylovou skupinu: methoxykarbonylová skupina,ethoxykarbonylová skupina a propoxykarbonylová skupina, i pro alkansulfonamido-skupinu: methansulfonamido-skupina aethansulfonamido-skupina, pro alkylthio-skupinu: methylthio-skupina a ethylthio-skupinapro alkylsulfinylovou skupinu: methylsulfinylová skupina aethylsulfinylová skupina, " —- pro alkylsulfonylovou skupinu: methylsulfonylová skupina aethylsulfonylová skupina, á pro fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, benzamido-skupinu a pro benzen-sulfonamido-skupinu případně nesoucí substituent: fenylováskupina, fenoxy-skupina, benzyloxy-skupina, benzyloxykarbony-lová skupina, benzamido-skupina a benzensulfonamido-skupinapřípadně nesoucí atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methy-lovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu neboethoxylovou skupinu.

Specifickými významy obecných substituentů RJ a Rq vpřípadě, že společně tvoří alkylenovou skupinu skupinu se3 až 6 uhlíkovými atomy, jsou například trimethylenová skupi-na, tetramethylenová skupina nebo pentamethylenová skupina,přičemž v případě, že uvedené obecné substítuenty společnětvoří alkenylenovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, jsou 14 specifickými významy těchto obecných substituentu napříkTaci1-propenylenová skupina, 2-propenylenová skupina, 1-butenyle-nová skupina, 2-butenylenová skupina nebo 3-butenylenová sku-pina, a v případě, že uvedené obecné substituenty společnětvoří alkylenovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, ve kteréjedna z methylenových skupin je nahrazena karbonylovou skupi-nou, potom specifickými významy uvedených obecných substituen-tú jsou například 1-oxopropylióenová skupina, 3-oxopropylideno-vá skupina, 1-oxobutýlidenová skupina nebo 4-oxobutylidenováskupina.

Specifickými významy případného substituentu, kterýmůže být přítomen na obecném substituentu R^ a R4, když spo-lečně s atomy uhlíků, ke kterým jsou připojeny, doplňují ben-zenový, pyridinový, pyridazinový, pyrimidinový nebo pvrazino-vý kruh, jsou například: pro alkylovou skupinu: methylová skupina a ethylová skupina,pro alkoxylcvou skupinu: methoxylová skupina a ethoxylováskupina, pro fluoralkoxylovou skupinu: triflucrmethcxyicvá'skupina, 2-fluorethoxylová skupina, 2,2,2-trifluormethcxylo-vá skupina a 3,3,3-trifiuorpropoxylová skupina, pro atom halogenu: atom fluoru, atom bromu a atom jodu,pro alkylaminovou skupinu: methylaminová skupina, ethylamino-vá skupina a butylaminová skupina, pro dialkvlaminovou skupinu: dimethylaminová skupina, diethyl-aminová skupina a dipropylaminová skupina,proalkoxykarbonylovou skupinu: methoxykarbonylová skupinaa ethoxykarbonylová skupina, proN-alkylkarbamoylovou skupinu: M-methylkarbamoylová skupinaa N-ethylkarbamoylová skupina, a pro di-N-alkylkarbamoylovou skupinu: N,N-dimethylkarbamoylo-vá skupina a M,N*diethylkarbamoylóvá skupina. 2 4

Specifickými významy obecných substituentu A , A nebo g A jsou například methylenová skupina, ethylenová skupina, trimethylenová. skupina nebo tetramethylenová skupina, ve kterých jedna methylenová skupina může nést 1 nebo 2 methylové substituenty. 15

Specifickými významy obecných substituentú B nebojsou například: pro alkoxylovou skupinu: methoxylová skupina, ethoxylová sku-pina a isopropoxylová skupina, pro fenylalkoxylovou skupinu: benzyloxy-skupina a- fenethyl-oxy-skupina, pro pyridylalkoxylovcu skupinu: 2-pyridylmethoxylová skupina, 3-pyridylmethoxylová skupina, 4-pyridylmethoxylová skupina a 3-pyridyletnoxylová skupina, pro 4-morfolinoalkoxylovou skupinu: 4-morfolinomethoxylováskupina a 4-morfolinoethoxylová skupina, pro alkylaminovou skupinu: methylaminová skupina, ethylamino-vá skupina a butýlaminová skupina, pro dialkvlaminovou skupinu: dimethylaminova skupina, diethyl-aminová skupina a dipropylaminová skupina,pro alkanoylaminovou skupinu: formamido-skupina, acetamido-skupina a propionylamido-skupina, pro alkylsulfonylaminovou skupinu: methylsulfonylaminová sku-pina a ethylsulfonylaminová skupina, pro alkanoyloxy-skupinu: acatvloxy-skupina a propionyloxy-skupina, pro alkylaminokarbonyloxy-skupinu: methylaminokarboňyloxy-sku-pina, pro alkoxykarbonylovou skupinu: methoxykarbonylová skupina,ethoxykarbonylová skupina a propoxykarbonylová skupina,pro M-alkylkarbamoylovou skupinu: N-methyl- a M-ethylkarba-moylová skupina, pro di{N-alkyl)karbamovlovou skupinu: N,N-dimethylkarbamoylo-vá skupina a Ν,Ν-diethylkarbamoylová skupina, apro alkanoylovou skupinu: formylová skupina, acetylová sku-pina a propionylová skupina.

Specifickými významy obecného substituentu B1 v případě, * , že tento obecný substituent znamená 5- nebo S-členný nenasy-cený heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 dusíkové atomy,jsou například pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina,pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina 16 pyrimióinylová skupina nebo pyridazinylová skupina, přičemžv případě, že uvedený obecný substituent znamená 5- nebo 6-čienný nasycený heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 dusí-kové atomy, potom specifickými významy tohoto obecného sub-stituentu jsou například pyrrolidinylová skupina, imidazoli-dinylová skupina, pyrazolinylová skupina, piperidinylováskupina nebo piperazinylová skupina.

Specifickými významy alkylové skupiny, která můžebýt přítomna na obecném substituentu v případě, že tentoobecný substituent znamená 5- nebo 6-členný nasycený hetero-cyklický kruh, jsou například methylová skupina nebo ethylováskupina. 2 3

Specifickými významy obecných substituentu B nebo Bv případe, že tyto obecné substituenty znamenají 5- nebo 6-čienný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahují-cí jediný heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslí-ku, atom.síry nebo atom dusíku, jsou například thienylovýkruh, furylový kruh, pyrrolvlový kruh, pyrrolidinylový, pvri-dylový kruh a piperidylový kruh. 2

Specifickými významy obecného substituentu B nebo3 v případě, že tyto obecné substituenty znamenají 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsa-hující dva heteroatomy, z nichž jeden je dusíkovým atomem adruhý je atomem kyslíku, atomemsíry nebo->atomem dusíku, jsounapříklad imidazolylový kruh, imidazolidinylový kruh, pvrazo-lylový kruh, pyrazolinylový kruh, thiazolylový kruh, thiazoliny-lový kruh, oxazolylový kruh, oxazolidinylový kruh, pyrimidi-nylový kruh, pyrazinylový kruh, pyrazinylový kruh, piperazi-nylový kruh, morfolinylový kruh a thiomorfolinylový kruh.

Specifickými významy alkylové-skupiny, která můžebýt přítomna na obecném substituentu B nebo na obecném sub-stituentu B3v oříoadě, že tento substituent má některý z vý-známu obecného substituentu B , jsou například methylová sku-pina nebo ethylová skupina. ........' '"Specifickými "významy obecného subst-ituent-u-R-jsou-na^...... - Τ’"- V” —**»· -· 17 příklad: pro alkylovou skupinu: methylová skupina, ethylová skupina,propylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina,sek.butylová skupina, pentylová skupina a hexylová skupina, .pro alkanoylovou skupinu: formylová skupina, acetylová skupi-na, propionylová skupina, butyrylová skupina, pentanoylováskupina a hexanoylová skupina, pro N-alkylkarbamoylovou skupinu: N-methyl- a N-ethylkarba-moylová skupina, pro di(N-alkylJkarbamoylovou skupinu: N,N-dimethylkarbamoylo-vá skupina a Ν,Ν-diethylkarbamoylová skupina,pro fenylalkylovou skupinu: benžylová skupina, 1-fenylethylo-vá skupina a 2-fenylethylová skupina, a pro alkylovou skupinu nesoucí jeden nebo více fluorových sub-stituentů; fluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina a pentafluorethylová skupina.

Specifickými významy obecného substituentu Rz v pří-padě, ze tento obecný substituent znamená alkylovou skupinu,jsou například methylová skupina nebo ethylová skupina., při-,čemž v případe, že uvedený obecný substituent znamená aikanoylovou skupinu, jsou specifickými významy tohoto obecného substi-tuentu například formylová skupina, acetylová skupina nebopropionylová skupina.

Q

Specifickými významy obecného substituentu R v pří-padě, že tento obecný substituent znamená netoxický, biolo-gicky degradovatelný zbytek fysiologicky přijatelného alko-holu nebo fenolu, jsou například zbytky odvozené od alkanolus 1 až 5 uhlíkovými atomy, jakým je methanol nebo fenol, nebood fenolu, glycerolu a pod..

Specifickými významy obecného substituentu R v pří-padě, že tento obecný substituent 2namená alkylovou skupinu,jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylo-vá skupina, isopropylová skupina, butylová skupina nebopentylová skupina, přičemž v případe, že uvedený obecný substi-tuent znamená cykloalkylovou skupinu, potom specifickýmivýznamy tohoto obecného substituentu jsou například cyklobu- 18 tylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylováskupina.

Specifickými významy případných substituentu, které mohou být přítomné na fenylových zbytcích obecných substi- 1 2 3 9 3 tuentú R , R , R , R , R, B nebo B , jsou například:pro atom halogenu: atom fluoru, atom chloru a atom bromu,pro alkylovou skupinu: methylová skupina a ethylová skupina apro alkoxylovou skupinu: methoxylová skupina a ethoxylováskupina.

Specifickým významem obzvláštního významu obecnéhosubstituentu X je například p-fenylenová skupina. 1 3 Výhodnými významy obecného substituentu R nebo RJ jsounapříklad methylová skupina, ethylová skupina nebo propylováskupina. 2 Výhodnými významy obecného substituentu.R jsou napří-klad atom vodíku, alkoxykarbonylová skupina nebo atom halo-genu (zejména atom jodu nebo atom chloru). , , · , í Výhodnými hodnotami obecněno substituentu R' jsounapříklad alkoxykarbonylová skupina, benzoylová skupina ne-bo atom halogenu, zejména atom chloru, atom bromu nebo atomjodu. Výhodnými významy obecných substituentu a R^ v případě, že společně tvoří alkylenovou skupinu, jsou napříkladtrimethylenová skupina nebo tetramethylenová skupina. Výhodnými významy obecného substituentu Rz jsou napří-klad atom vodíku, methylová skupina nebo acetylová skupina. 6 ' 7 Výhodným významem obecných substituentu R , R nebo 8 R , je například atom vodíku. Výhodným významem obecného substituentu,2 je napří-klad IH-tetrazol-5-ylová skupina, přičemž je obzvláště vý-hodné, je-li tako skupina připojena v poloze ortho vzhledemk obecnému substituentu X.

Obzvláště výhodnou komibinací významů je například 19 kombinace, při které R^ a R^ oba znamenají alkylovou skupinu. Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoříty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená p-feny-lenovou skupinu a Z znamená 1K-tetrazol-5-ylovou skupinu, při-R7 a Rz mají některý z výše R5, R6 R4, uvedených významů, a jejich netoxické soli. Zejména výhodný-mi sloučeninami z této skupiny jsou ty sloučeniny, ve kterýchZ je vázán v poloze ortho vzhledem k obecnému substituentu X.

Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvo-ří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená 2 alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, R znamená atomvodíku, atom halogenu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve 3 které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Rznamená alkylovou skupinu s 1 aŽ 4 uhlíkovými atomy, zname-ná atom vodíku, atom halogenu, alkoxykarbonylovou skupinu,ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,benzoylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž benzeno-vý kruh posledních dvou uvedených skupin případně nese jedenftebo-éva’substituenty nezávislé' zvolené"ž množiny zahrnujícíalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, kyano-skupinu, tri-5 6 £luormethylovou skupinu a nitro-skupinu, R , R a Rz každýznamená atom vodíku, X znamená p-fenylenovou skupinu a Z zna-mená karboxylovou skupinu nebo 1H-tetrazol-5-ylovou skupinua je připojen v poloze ortho vzhledem k obecnému substituen-tu X, a jejich netoxické soli.

Obzvláště výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorceI tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R , R , R^, r\ r7 a Rz mají některý z výše uvedených významů, R4znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zby-tek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo atom halogenu, R5znamená atom vodíku, X znamená p-fenylenovou skupinu a Zznamená lH-tetrazol-5-ylovou skupinu, a jejich netoxické soli.2ejména výhodnými sloučeninami z této skupiny sloučenin jsouty sloučeniny, ve kterých Z je připojen v poloze ortho vzhle-dem k obecnému substituentu X. - - ·*»- 20

Mimořádně výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená p-fenylenovou skupinu, R1 a R3 oba nezávisle znamenají alky-2 lovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, R znamená atom vo- 4 567 díku, R^ znamená atom halogenu, R , R , R a Rz každý znamenáatom vodíku a Z znamená 1H-tetrazol-5-ylovou skupinu, a jejichnetoxické soli. Obzvláště výhodnými sloučeninami z této sku-piny sloučenin jsou ty sloučeniny, ve kterých Z je vázán vpoloze ortho vzhledem k obecnému substituentu X.

Zvláštní skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří slou-čeniny obecného vzorce Ia

12 7- ve kterém q znamená celé číslo 1 nebo 2aR,R,R,RzaZmají některý z výše uvedených významu, a jejich netoxickésoli. 2 této skupiny sloučenin mají obzvláštní význam tysloučeniny; ve kterých je 1 H^tetrazol-5-ylový kruh vázán v,poloze ortho vzhledem k přilehlému fenylovému kruhu.

Další zvláštní skupinu sloučenin podle vynalezu tvo- ří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém pyridinový kruh společně s R^ a R^ tvoří chinolinový kruh a obecné substituenty R", R , R°,'"R , R, Rz, X a Z'mají některý z-výše uvedených- -- významů. 21

Další zvláštní skupinu sloučenin podle vynálezu tvo-ří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém pyridinový kruhspolečně s obecnými substituenty R a R4 tvoří: i) pyridopyridinový kruh (tj. naftyridinový kruh), ii) pyridopyridazinový kruh, iii) pyrido-pyrazinový kruh a iv) pyrido-pyrimidinový kruh, přičemž obecné substituenty R , R , R , R , R , Rz, X a 2 majíněkterý z výše uvedených významů.

Ještě další zvláštní skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená alky- lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.nesoucí karboxylovou nebo alkoxykarboxylovou skupinu/ ve které alkoxylový zbytek1 2 3 5 6 7 obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aR,R,R,R,R,R,Rza Z mají některý z výše uvedených významů.

Sloučeniny podle vynálezu, které jsou obzvláště zají-mavé, jsou sloučeniny, jejichž příprava je uvedena v dále za-řazených příkladech provedení vynálezu. Z těchto sloučeninjsou obzvláště výhodnými sloučeninami^ sloučeniny popsané vpříkladech 1, 6, 7, 8 a 11 a jejich netoxické soli.

Zatímco všechny sloučeniny obecného vzorce I mohoutvořit s vhodnými kyselinami soli, je třeba uvést, že ty slou-čeniny obecného vzorce I, ve kterém Z má jiný význam než este-rovou skupinu nebo ve kterém Rz nebo R4 nesou karboxylovouskupinu, mohou tvořit soli s bázemi i kyselinami. Obzvláštěvhodnými netoxickými solemi takových sloučenin jsou prototaké například soli s bázemi poskytujícími fysiologicky při-jatelné kationty, například soli alkalických kovů (jako sodnéa draselné soli), soli kovů alkalických zemin (jako hořeč-naté nebo vápenaté soli), hlinité soli a amonné soli, jakoži soli s vhodnými organickými bázemi, jakými jsou ethanol-amin, methylamin, diethylamin nebo triethylamin, a soli s ky-selinami poskytujícími fysiologicky přijatelné anionty, jakosoli s minerálními kyselinami, například s kyselinami haloge-novodíkovými (jakými jsou kyselina chlorovodíková a kyselinabromovodíková}, kyselinou sírovou a fosforečnou, a se silnými 22 -orga-n-í-G-k-vm-i—kv-selinami , například s kyselinou p-toluensulfo-novou a kyselinou methansulfonovou.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být získány standardní-mi postupy, které jsou v oboru organické chemie velmi dobřeznámé a které jsou používány pro přípravu strukturně analo-gických sloučenin. Tyto postupy přípravy sloučenin obecnéhovzorce I spadají do rozsahu vynálezu a zahrnují například ná-sledující postupy, ve kterých mají generické skupiny, pokudnení výslovně uvedeno jinak, některý z výše uvedených významů: a) za účelem přípravy sloučenin, ve kterých Z znamená

karboxylovou skupinu (tj. ve kterých Z znamená skupinu vzor-ce -CO.0R , ve které R znamená atom vodíku), se derivát kar-boxylové kyseliny obecného vzorce II

ve kterém Q znamená chráněnnou karboxylovou skupinu zvole-nou z množiny zahrnující alkoxykarbonylovou skupinu, ve kte-ré alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů (ze-jména methoxykarbonylovcu skupinu, ethoxykarbonylovou skupí- 23 nu, propoxykarbonylovou skupinu nebo terc.butoxykarbonylovouskupinu), £enoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovouskupinu a karbamoylovou skupinu, převede na odpovídající kar-boxylový analog.

Uvedená konverze může být například provedena hydro-lýzou, která se vhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, ja-kou je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný,hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Tato hydrolýza se obec-ně provádí v přítomnosti vhodného vodného rozpouštědla neboředidla, například ve vodném roztoku alkanolu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy, jakým je například methanol nebo ethanol. Tatohydrolýza však může být rovněž prováděna ve směsi vodnéhorozpouštědla a nevodného rozpouštědla, jakou je například směsvody a toluenu, za použití katalyzátoru fázového přechodu nabázi kvartérní amoniové soli. Hydrolýza se obecně provádí přiteplotě například 0 až 120 °C, přičemž volba hydrolyzačníteploty závisí na reaktivitě skupiny Q. V případě, že Q zna-mená karbamoylovou skupinu, je k provedení hydrolýzy obecnězapotřebí teploty například 40 až 120 °C. _ __ Při alternativní variantě v případě, kdy Q znamenábenzyloxykarbonylovou skupinu, může být uvedená konverzerovněž provedena hydrógenolýzou, například působením vodíkupři tlaku 0,1 až 0,4 MPa v přítomnosti vhodného katalyzáto-ru, jakým je například paladium na uhlí nebo na síranu vá-penatém, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je alka-nol s 1 až 4 uhlíkovými atomy (zpravidla ethanol nebo 2-pro-panol) a při teplotě například 0 až 40 °C. V případě, že Q znamená terc.butoxykarbonylovou sku-pinu, může být hydrolýza provedena při teplotě například 0až 100 °C v přítomnosti silně kyselého katalyzátoru, jakýmje kyselina trifluoroctová. Tato hydrolýza může být prove-dena buá v přebytku kyseliny nebo v přítomnosti vhodnéhoředidla, jakým je tetrahydrofuran, terc,butylmethylether nebo1,2-dimethoxyethan. 24 o“) Za~účelem přípr a'vy~sTouč’e'nTn—obecného-vzorce-1~ ve

kterém Z znamená tetrazolylovou skupinu se sloučenina obec-ného vzorce III

vé které L znamená vhodnou ochrannou skupinu, jakou je tri-tylová skupina, benzhydrylová skupina, trialkylcínová skupina(například trimethylcínová skupina nebo tributylcínová sku-pina) nebo triíenylcínová skupina, připojenou k dusíkovémuatomu tetrazolylového zbytku, zbaví ochranné skupiny.

Reakční podmínky, které se použijí při uvedeném odstranení ochranné skupiny, budou nezbytně záviset na povaze tétoochranné skupiny L. Pro ilustraci lze uvést, že v případě,kdy tato ochranná skupina znamená tritylovou, trialkylcíno-vou nebo trofenylcínovou skupinu, potom tyto reakční podmín-ky například zahrnují katalyzovanou hydrolýzu v minerálníkyselině-(jakou je vodný roztok kyseliny chlorovodíkové),vhodně prováděnou ve vodném rozpouštědle (jakým je vodnýroztok dioxanu nebo 2-propanolu). Alternativně může být tri- 25 tylová nebo benzhydrylová ochranná skupina odstraněna hydro-genolýzou, například popsanou v odstavci a) pro převedeníbenzyloxykarbonylové skupiny na karboxylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých L znamenátrialkylcínovou nebo trifenylcínovou skupinu, mohou být získá-ny například reakcí nitrilu obecného vzorce IX

(IX)

s azidem trialkylcínu, 'jakým je azid tributylcínu, nebo sazidem trifenylcínu. Tato reakce se vhodně provádí ve vhodnémrozpouštědle nebo ředidle, jakým je toluen nebo xylen, a přiteplotě například 50 až 150 °C. Nitrily obecného vzorce IX,ve kterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mo-hou být získány například alkylací 4-aminopyridinu obecnéhovzorce IV

(IV) 26

ve kterém R a R mají jiný význam než atom vodíku a Rz zna-mená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, s nitrilem obecnéhovzorce X

ve kterém Kal znamená vhodnou odštěpítelnou skupinu, jakouje atom chloru, atom bromu, atom jodu, methansulfonyloxy-sku-pina nebo p-toluensulfonyloxy-skupina, za podmínek, kteréjsou analogické s podmínkami, použitými v dále uvedeném po-stupu podle odstavce c). Sloučenina obecného vzorce X, která jenezbytná pro provádění výše uvedeného postupu, může být při-pravena standardními postupy, které jsou pro sloučeniny, vekterých X znamená .fenylenovou skupinu, ilustrovány v násle-dujícím reakčním schématu 1. ,-W .·· 27

Reakční schéma 1

c)

s A —M 28

Reakční schéma 1 (pokračování) c)

d)

29

Legenda k reakčnímu schématu 1 R = nižší alkylová skupina, benzyiová skupina, fenylová sku-pina;

Tr= trifenylmethylová skupina {tritylová skupina); R2— atom vodíku nebo alkylová skupina; Činidla: a) BuLi/THF; ZnCl2/Et2O; Pd(Ph3P)4 b) Bu^SnN^/toluen; HCl/toluen c) Tr.Cl/Et3N/CH2Cl2 d) N-bromsukcinímid/azoisobutyconitril/CCl4 e) octan draselný,hexaoxacyklooktadekan, DME,teplotavaru pod zpětným chladičem

f) lithiumborohydrid, THF, 0-25 °C g) amoniak nebo alkylamin, ethanol, okolní teplota h) 2-nitropropan, ethoxia sodný, teplota varu podzpětným chladičem.

Alternativně mohou být nitrily obecného vzorce IX zís-kány postupnou konverzí sloučeniny obecného vzorce I,· ve kte-ré Z znamená skupinu obecného vzorce .-CO.OR. , provedenou, za, ,standardních podmínek.

Nitrily obecného vzorce IX, ve kterém Rz znamená atomvodíku nebo alkylovou skupinu, mohou být také získány napříkladreakcí pyridinu obecného vzorce VII

ve kterém Y1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu {jakoatom chloru, atom bromu, atom jodu, methansulfonylovou sku-pinu, methansulfonyloxy-skupinu, p-toluensulfonyloxy-skupi- 30

ve kterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, zapoužití podmínek, které jsou analogické s podmínkami použi-tými při dále uvedeném postupu podle odstavce d).

Nitril obecného vzorce IX, ve kterém Rz znamená alka-novlovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, může být potomzískán z nitrilu obecného vzorce IX, ve kterém Rz znamenáatom vodíku, acylací za použití reakčních podmínek, které jsouvelmi dobře známé.

Aminy obecného vzorce XI, ve kterém Rz ínamená atomvodíku nebo alkylovou skupinu,mobou být například získánystandardními postupy, které jsou pro sloučeniny, ve kterýchX znamená fenylenovou skupinu, ilustruovány ve výše uvedenémreakčním schématu 1, nebo analogicky s postupy uvedenými v ná-sledujícím reakčním schématu 2. -m- 31

Reakční schéma 2

Rz *fr i·.: 32

Legenda k: reakČnímu^s.c.h.ematu—2--— --

Tr = trifenylmethylová skupina (tritylová skupina;Ra= alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy; R2= atom vodíku nebo alkylová skupina; Činidla: a) octan draselný, hexaoxacyklooktadekan, DME,, te-plota varu pod zpětným chladičem b) lithiumborohydrid, THF, 0-25 °C c) komplex pyridin-SO^, Et^N, DMSO, okolní teplota d) Ra.M, Et2O/THF, -50 °C až okolní teplota • e) NaBHjCN, NH4Ci f) i) CH3SO2C1, Et3N, CH2C12 ii) amoniak nebo alkylamin, ethanol

Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce III,ve kterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, získá-ny například reakcí pyridinu obecného vzorce VII, ve kterémY1 má výše uvedený význam, s aminem obecného vzorce XII

ve kterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu za podmínek, které jsou analogické s podmínkami, popsanými ,v dále uvedeném postupu podle odstavce d). Je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Rz znamená alkanoy- pfl. -'*****“ ♦ 33 lovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, mohou být následnězískány ze sloučenin obecného vzorce III, ve kterém Rz zna-mená atom vodíku, acylací. Aminy obecného vzorce XII, ve kte-rém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mohou býtzískány například z příslušné bromethylové sloučeniny standard-ními postupy, jakými jsou postupy uvedené ve výše uvedenýchreakčních schématech 1 a 2.

c) Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, vekterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu se ami-nopyridin obecného vzorce. IV, ve kterém Rz znamená, atom vo-díku nebo alkylovou skupinu, alkyluje sloučeninnou obecnéhovzorce V

ve kterém Hal znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jakouje atom chloru; atom bromu, atom jodu, methansulfonyloxy-skupina nebo p-toluensulfonyloxy-skupina.

Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhod-né nenukleofilní báze, jakou je například terc.butoxid alka-lického kovu, jakým je terc.butoxid sodný nebo terc.butoxiddraselný , hydrid alkalického kovu, jakým je hydrid sodný, ne-bo uhličitan alkalického kovu, jakým je uhličitan sodný nebouhličitan draselný, nebo organická báze, jakou je diisopro-pylethylamin nebo 4-dimethylaminopyridin. Reakce se vhodněprovádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například valkanolu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakým je methanol nebo 34 ethanol·, nebo v_p.Q.lár.ním_rozpou-š-feěd-l-e-;—jakým—je”S7N=ďÍníě-hyl- formamid nebo N-methylpyrrolidon, a při teplotě například 10 až 100 °C. Při provádění postupu c) v případě, kdy ve výchozí látce R znamená atom vodíku, je obecně nutné použít asi dva molekulární ekvivalenty vhodné báze, zatímco v pří-θ pádě, kdy R má jiný význam než atom vodíku, je obecně posta-čující přítomnost pouze jednoho molekulárního ekvivalentuvhodné báze.

Postup c) je obzvláště vhodný pro.přípravu těch slou-čenin obecného vzorce I, ve kterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou- skupinu a 2 znamená skupinu obecného vzorceg g

-CO.OR i ve kterém R má jiný význam než atom vodíku, napří-klad v případě, kdy R znamená alkylovou skupinu s l až δuhlíkovými atomy, ben2ylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,přičemž tyto sloučeniny jsou rovněž výchozími látkami obecnéhovzorce II pro reakci popsanou ve výše uvedeném odstavci a).Analogickým postupem, avšak za použití příslušné sloučeninyobecného vzorce VI

mohou být získány výchozí látky obecného vzorce III propostup b).

Mnohé z aminopyridinú obecného vzorce IV, ve kterémRz znamená atom vodíku 'nebo alkylovou skupinu, jsou již zná-mé a ty zbývající, dosud neznámé mohou být připraveny stan-dardními postupy, které jsou v oboru organické chemi velmi 35 dobře známé, například postupy popsanými ve standardních pra-cích týkajících se heterocyklické chemie, například pracívydaných Elderfieldem. Nezbytné sloučeniny obecného vzorceV (a rovněž sloučeniny obecného vzorce VI) mohou být připra-veny standardními postupy, jakými jsou například postupyilustrované pro sloučeniny, ve kterých X znamená fenylenovouskupinu, ve výše uvedeném reakčním schématu 1.

Sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém X znamená5 6 fenylenovou skupinu a R a R oba znamenají atom vodíku, mo-hou být vhodně získány reakcí Grignardova činidla, vytvoře-ného z vhodně substituovaného 4-bromtoluenu, s trialkylcín-halogenidem, jakým je trialkylcínchlorid, a následnou reakcízískané (substituované) fenyltrialkylcínové sloučeniny sbrombenzonitrilem v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladias nulovým mocenstvím, jakým je tetrakis(trifenylfosfin)pala—'·dium, a azo(bisisobutyronitrilu). Získaný substituovaný 4 -methylbifenylkarbonitril může být potom převeden na sloučeninu obec-ného vzorce VI provedením stupňů b), c) a d) způsobem, kterýje analogický se způsobem ilustrovaným ve výše uvedeném re-akčním schématu'!. ‘ ’’ "" '

Alternativně mohou být vhodně substituované 4 '-me-thylbifenylkarbonitrily získány reakcí kyseliny 4-methylfe-nylborové (č-methylphenylboronic acid, s příslušně substituo-vaným brombenzonitrilem v přítomnosti vhodného paladiového-katalyzátoru-,--jakým je chlorid paladnatý nebo tetrakis(tri-fenylfosfinjpaladium, a azo(bisisobutyronitrilu). d) Za účelem přípravy sloučenin, ve kterých Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu se heterocyklický derivátobecného vzorce VII, ve kterém Y1 znamená vhodnou odštěpitel-nou skupinu (jakou je atom chloru, atom bromu, atom jodu,methansulfonylová skupina, methansulfonyloxy-skupína, p-to-luensulfonyloxy-skupina nebo trifluormethansulfonyloxy-sku-pina) uvede v reakci s aminem obecného vzorce VIII, ve kterémRz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu: 36

(vin)

Uvedená reakce se případně provádí v přítomnosti vhodné v báze, například v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu nebohydrogenuhličitanu alkalického kovu, jakým je uhličitan sodný,uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogen-uhličitan draselný, nebo organické báze, jakou je napříkladterciární amin, jako je triethvlamin. Reakce se vhodně pro-vádí- ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je napří-klad alkanol s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakým je methanol,ethanol nebo butanol, nepolární rozpouštědlo, jakým je dioxannebo difenylether, nebo polární rozpouštědlo, jakým je N,N-dimethylformamid nebo-N-methylpyrrolidon, a obvykle při te-plotě 40 až 180 °C.

Heterocyklické deriváty obecného vzorce VII, ve kte-rém Y znamená atom halogenu, mohou být připraveny napříkladhalogenací odpovídajících 4-pyridonů, 4-chinolonů a azachino-lonů, které jsou známými sloučeninami nebo mohou být připra-veny postupy, které jsou velmi dobře známé a popsané ve stan-dardních pracích organické chemie, jakými jsou práce vydanéElderfieldem. Tak například sloučenina obecného vzorce Vilmuže být získána reakcí odpovídajícího 4-pyridonu, 4-chinolonunebo azachinolonu s oxychloridem fosforečným v přítomnostirozpouštědla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla neboředidla, jakým je toluen nebo dioxan, při teplotě 60 až110 °C. Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém γ·1 zna-mená methansulfonyloxy-skupinu, p-toluensulfonyloxy-skupinunebo trifluormethansulfonyloxy-rskupinu a R a-R ·-jsou - jiné' nez'atom vodíku, mohou být získány například acylací odpovídají- 37 čího 4-pyridonu, 4-chinolonu nebo azachinolonu odpovídají-cím sulfonylchloridem za standardních podmínek. Sloučeninyobecného vzorce VII, ve kterém znamená methansulfonyl, mo-hou být získány alkylací odpovídajícího merkaptopyridinu,merkaptocninolinu nebo merkaptoazachinolinu, které jsou zná-mými sloučeninami nebo které mohou být získány způsobem, kte-rý je analogický se způsobem přípravy těchto známých slouče-nin, a následnou oxidací provedenou za standardních podmínek.Aminy obecného vzorce VIII, ve kterém Rz znamená atom vodíkunebo alkylovou skupinu,jsou známými sloučeninami, nebo mohoubýt připraveny velmi dobře známými standardními postupy, na-příklad postupy, které jsou ilustrovány ve výše uvedenýchreakčních schématech 1 a 2 nebo postupy, které jsou analogic-ké s postupy uvedenými v těchto reakčních schématech. Některé 4-pyridony jsou popsané v Monatshefte fur Chemie·,1969, 100, 132; J. Chem. Soc. ÍB), 1968, 866; Liebigs Ann. Chem.,1882, 1656; Heterocycles, 1982, 13, 239; a Am, Chem, Soc., 1974, 96(4), 1152. Rovněž některé 4-chinolony jsou popsanév související evropské patentové přihlášce, publikované podčíslem 412848. Některé 1,5- a 1,7-náf ťýři'din-4-ony mohou 'býtzískány reakcí vhodně substituovaného 3-aminopyridinu s alkyl- ,esterem příslušné kyseliny alkanoyloctové v přítomnosti vhod-ného kyselého katalyzátoru (jakým je kyselina p-toluensulfo-nová), výhodně při okolní teplotě, a následnou cyklizacízískaného produktu zahříváním na teplotu varu pod zpětnýmchladičem v eutektické směsi 26,5 % hmotnostního difenylu a 73,5 % hmotnostního difenyloxidu. Některé 1,8-naftyridonyjsou popsané v J.Med.Chem. 1971, 14, 638. * e) 2a účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R^znamená atom vodíku, se aminopyridin obecného vzorce IV,ve kterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,redukčně alkyluje aldehydem obecného vzorce XVI. 38

Tato reakce múze být vhodně provedena v přítomnostivhodného redukčního činidla, jakým je kyanoborohydrid sodný,ve vhodném rozpouštědle, jakým je toluen nebo methanol, a přiteplotě například 0 až 50 °C, výhodně při okolní teplotě.

Reakce se výhodně provádí ve dvou stupních, přičemž se nejdřívedehydratuje směs sloučenin obecného vzorce IV a obecného vzor-ce XVI, například zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem ve vhodném inertním rozpouštědle (jakým je toluen)v přítomnosti vhodné báze (jakou je piperidin). Takto vytvo-řený imin se potom redukuje, například kyanoborohydridem sod-ným v methanolu při teplotě 0 až 50 °C, výhodně při okolníteplotě.

Tento postup je zejména vhodný pro přípravu těch slou-čenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku a 8 8 Z znamená skupinu obecného vzorce -CO.OR , ve kterém R mág jiný význam než atom vodíku,, například ve kterém R znamenáalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou sku-pinu nebo fenylovou skupinu, přičemž tyto sloučeniny jsourovněž výchozími sloučeninami obecného vzorce II pro reakcípopsanou ve výše uvedeném odstavci a). Obdobně se za pouzí- k

tí analogického postupu, avšak za použití výchozí sloučeninytvořené příslušnou sloučeninou obecného vzorce XVII «< 39

(XVII) g získají výchozí látky obecného vzorce IIÍ, ve kterém R zna- tmená atom vodíku, pro postup b). Sloučeniny obecného vzorceXVI a XVII mohou být získány například postupy ilustrovanýmipro sloučeniny, ve kterých X znamená fenylenovou skupinu, ve_výše..uvedených reakčních schématech 1 a„2. _ _ .

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rz znamenáalkanoylovou nebo benzoylovou skupinu, mohou být potem získá-ny acylací nebo benzoylací odpovídající sloučeniny obecnéhovzorce I, ve kterém Rz znamená atom vodíku, provedenou zastandardních podmínek.

Ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém 2 zname-ná 1H-tetrazol-5-ylovou skupinu mohou být potom postupně zís-kány konverzí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z zna-mená skupinu vzorce -CO.OR , na odpovídající nitril zastandardních podmínek a následnou reakcí nitrilu s azidem,jakým je azid alkalického kovu, výhodně v přítomnosti halo-genidu amonného a výhodně v přítomnosti vhodného polárníhorozpouštědla, jakým je Ν,Ν-dimethylformamid, a při teplotě50 až 160 °C. ...

Ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená , 9

skupinu -CO.NH.(1H-tetrazol-5-yl), skupinu vzorce -CO.NH.SO2R 40 nebo—sku-pi-nu—v-zor-ce—<ΞΘτΌΡ~—ve^ťefénTRmá jiný význam než atom vodíku, mohou být získány například reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém 2 znamená karboxylovou skupinu (nebo reaktivního derivátu uvedené kyseliny) s 5-ami-0 notetrazolem, sulfonamidem obecného vzorce N^.SC^R nebo sjeho solí (například solí alkalického kovu) nebo s hydroxy-sloučeninou obecného vzorce HO.R nebo s jeho solí (napří-klad se solí alkalického kovu). Vhodnými reaktivními derivátyjsou například chlorid, bromid, azid, anhydrid nebo směsnýanhydrid s kyselinou mravenčí nebo s kyselinou octovou karbo-xylové kyseliny výše definovaného obecného vzorce LV pří-padě, že se použije volná kyselina, potom se reakce obecněprovádí v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, jakýmje dicyklohexylkarbodiimid nebo 3-(3-dimethylaminopropyl)-l-ethylkarbodiimid, v přítomnosti báze, jakou je triethylaminnebo pyridin. V případě, že se použije uvedený reaktivní de-rivát, bud se reakce provádí.v přítomnosti báze, která jižbyla zmíněna výše, nebo se za účelem přípravy sloučeniny obec-ného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu vzorce -CO.NH.SO-R^ 8 *nebo skupinu vzorce -CO.OR , sulfonamid nebo hydroxy-slou-čenina. použije ve formě soli, jakou je sůl alkalického kovu(zejména lithná sůl, sodná sůl nebo draselná sůl). Reakcese obecně provádí v přítomnosti vhodného ředidla nebo roz-pouštědla, jakým je dioxan, terc.butylmethylether nebo tetra-hydrofuran, při teplotě například 0 až.60 °C. V případě, že je žádoucí připravit N-oxidový derivátsloučeniny obecného vzorce I, potom se sloučenina obecnéhovzorce I oxiduje. Vhodnými oxidačními činidly jsou činidla,která jsou velmi dobře známá propřevedení dusíkatých hetero-cyklů na odpovídající N-oxidové deriváty, například hydro-genperoxid nebo organické perkyseliny, jakými1 jsou kyselinam-chlorperbenzoová nebo kyselina peroctová. Uvedená oxidacese provádí ve vhodném konvenčním rozpouštědle nebo ředidlepoužívaném obvykle pro oxidace tohoto typu, jakým je napří-klad dichlormethan, chloroform nebo kyselina octová, při te-plotě například 0 až 80 °C. 41 V případě, že je žádoucí připravit netoxickou sulsloučeniny obecného vzorce I, muže být tato sůl připravenareakcí s příslušnou bází poskytující fysiologicky přijatel-ný kationt nebo s příslušnou kyselinou poskytující fysiolo-gicky přijatelný aniont nebo jiným konvenčním postupem propřípravu solí. V případě, že je žádoucí připravit opticky aktivníformu sloučeniny obecného vzorce I, potom může být libovolnýz výše popsaných postupů proveden za použití opticky aktiv-·ního výchozího produktu. Alternativně může být rozštěpenaracemická forma sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Zznamená kyselou skupinu, například reakcí s opticky aktivníformou vhodné organické báze, jakou ne například efedrin,Ν,Ν,Ν-trimethyl(1-fenylethyl)amoniumhydroxid nebo 1-fenyl-ethylamin, a diastereoisomerní směs takto získaných solí sepotom konvenčně separuje, například frakČní krystalizací zvhodného rozpouštědla, jakým je například alkanol s 1 až 4uhlíkovými atomy, a opticky aktivní forma uvedené slouče-niny obecného vzorce I může být uvolněna působením kyselinyza použití konvenčního postupu, například“použitím vodnéhoroztoku minerální kyseliny, například vodného roztoku kyselinychlorovodíkové.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy slouče-niny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená tetrazolylovouskupinu-, X-znamená p-fenylenovou.skupinu, případně, nesoucí,substituent zvolený z množiny zahrnující alkylovou skupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu,kyano-skupinu a nitro-skupinu, íc a R° oba.znamenají atomvodíku a R1, R2, r\ r4, r7 a rz mají některý z výše uvede-ných významů, zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorceXIII 42

ve kterém p1 znamená elektronově-deficitní fenylovou skupinunebo znamená pyridylovou skupinu nebo pyrimidylovou skupinu#R1^ znamená atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu ne-bo nitro-skupinu, a R , Rz, RJ, _R \ Rř a Rz mají některý zvýše uvedených významů, s bází zvolenou z množiny zahrnujícíhydroxid, alkoxid s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkanthioláts 1 až 12 uhlíkovými atomy, fenolát, thiofenolát nebo difenyl-fosfid alkalického kovu, přičemž fenylový kruh posledních -tří uvedených skupin může případně nést aikylovou skupinu s1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými' atomy nebo atom halogenu.

Specifickým významem obecného substituentu P1 v pří-padě, že tento obecný substituent znamená elektronově-defi-citní. fenylovou skupinu, je například fenylová skupina nesou-cí 1,2 nebo 3 skupiny, které mají afinitu k elektronům a tytoelektrony přitahují a které jsou nezávisle zvoleny z množinyzahrnující nitro-skupinu, kyano-skupinu, trifluormethylovouskupinu, dialkylaminosulfonylovou skupinu, ve které každýalkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy (jakou je_ 43 dimethylaminošulfonylová skupina nebo diethylaminosulfonylo-vá skupina) a alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylovýzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy (jakou je methylsulfo-nylová skupina nebo ethylsulfonylová skupina).

Specifickými významy obecného substituentu R10 v pří-pade, že tento obecný substituent znamená alkylovou skupinu,jsou například methylová skupina nebo ethylová skupina, přičemžv případě, že uvedený obecný substituent znamená alkoxylovouskupinu, potom jsou specifickými významy tohoto obecného sub-stituentu například methoxylová skupina nebo ethoxylová sku-pina; v případě, že uvedený obecný substituent R10 znamenáatom halogenu, potom jsou specifickými významy tohoto obecné-ho substituentu například atom fluoru, atom chloru, atom bro-mu nebo atom jodu.

Vhodnou bází je například: v případě hydroxidu alkalického kovu: hydroxid sodný nebo hy-droxid draselný, v případě alkoxidu alkalického kovu: alkoxid alkalického kovu-s- 1- až 8 uhlíkovými, atomy, například..alkoxid alkalického^ kovus 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakým je methoxid sodný, methoxid .draselný, ethoxid sodný, ethoxid draselný, propoxid sodný,propoxid draselný, butoxid sodný nebo butoxid draselný,v případě alkanthiolátu alkalického kovu: alkanthiolát alka-lického kovu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, například alkanthio-lát a lkal ičkéhó" kovu 's t'a'ž'4 uhlíkovými atomy, jakým jemethanthiolát sodný, methanthiolát draselný, ethanthiolátsodný, ethanthiolát draselný, propanthiolát sodný, propan-thiolát draselný, butanthiolát sodný nebo butanthiolát dra-selný, v případě fenolátu nebo thiofenolátu : sodná nebo draselnásůl fenolu, thiofenolu nebo fenolu nebo thiofenolu nesoucíhomethylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu,ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromunebo atom jodu.

Specifickými významy případného substituentu na feny- lové skupině fenolátu, thiofenolátu nebodifenylfosfidu alka- 44 -1-i-ek ého-k©vu—v—případě—že—tento-Substituent“ znamená“alky-lovou skupinu, jsou například methylová skupina nebo ethylo-vá skupina, přičemž v případě, že uvedený substituent znamenáalkoxylovou skupinu, potom jsou specifickými významy uvede-ného substituentu například methoxylová skupina nebo ethoxy-lová skupina; v případě, že uvedený obecný substituent zna-mená atom halogenu, potom jsou specifickými významy tohotoobecného substituentu například atom fluoru, atom chloru neboatom bromu. Výhodnými významy obecného substituentu p"* jsou na-příklad nitrofenylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4-dimethylaminosulfonylfenylová sku-pina, 4-methylsulfonylfenylová skupina nebo 3-kyano-4-tri-fluormethylfenylová skupina. Z těchto skupin je výhodnouskupinou zejména 4-nitrofenylová skupina. Výhodným významem obecného substituentu X je napříkladnesubstituovaná p-fenylenová skupina.

Obzvláště výhodnou bází'je alkanthiolát alkalickéhokovu, jakým je propanthiolát draselný, alkoxid alkalickéhokovu, jakým je ethoxid sodný nebo ethoxid draselný, nebothiofenolát alkalického kovu, jakým je 4-fluorthiofenolát sodný nebo 4-fluorthiofenolát draselný.

Je třeba uvést, že v případě, kdy bází je alkoxid,alkanthiolát, fenolát, thiofenolát nebo difenylfosfíd alka-lického kovu, potom taková báze může být připravena in šituz odpovídajícího alkanolu, alkanthiolu, fenolu,'thiofenolunebo difenylfosfinu působením vhodné báze alkalického kovu,jakou je hydrid alkalického kovu, například hydrid lithný,hydrid draselný, hydrid sodný. Alternativně v případě, kdy i se použije alkoxid alkalického kovu, může být vhodné použítbázi ve formě roztoku v odpovídajícím alkoholu (napříkladroztok methoxidu sodného v methanolu).

Způsob podle vynálezu je zejména použitelný pro pří- pravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém je tetrazolylo- vá skupina vázána v poloze ortho. . v zhledem, k..přilehlé- f eny--· - 45 lové skupině.

Reakce se vhodně provádí ve vhodném' inertním organickémrozpouštědle nebo ředidle, jakým je například polární roz-pouštědlo, jakým je Ν,Ν-dimethylformamid nebo N-methylpyrro- .lidon. Alternativně může být použit alkanol, jakým je metha-nol nebo ethanol, například v případě, kdy se použije hydro-xid nebo alkoxid alkalického kovu, jakým je hydroxid sodný,hydroxid draselný, methoxid sodný,methoxid draselný, ethoxidsodný nebo ethoxid draselný. Reakce se obecně provádí při te-plotě například -30 až 50 °C. Je třeba uvést, že volba reakč-ní teploty bude záviset na povaze použité báze. Jestliže senapříklad použije alkanthiolát nebo alkoxid alkalického kovu,potom je výhodnou reakční teplotou teplota z teplotního roz-mezí vymezeného teplotou O °C a okolní teplotou.

Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém Rz znamenáatom vodíku nebo alkylovou skupinu, mohou být připraveny zkyseliny borové (boronic acid) obecného vzorce XIV

ve kterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,se sloučeninou obecného vzorce XV 46

, [ „ ,ve kterem P znamena elektronove-deficitm fenylovou skupinumající některý z výše uvedených významů nebo znamená pyriay-lovou skupinu nebo pyrimidylovou skupinu a M znamená atombromu, atom jodu nebo trifluormethansulfonyloxy-skupinu, · v pří-tomnosti katalyzátoru na bázi paladía s nulovým mocenstvím,jakým je tetrakis{trifenylfosfin)paladium, a azo{bis isobuty-ronitril). Reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze,.ja-kou je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, v inertnímrozpouštědle nebo ředidle, například v uhlovodíku, jakým jetoluen nebo xylen, etheru, jakým je dioxan nebo tetrahydro-furan, alkanolu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakým je methanolnebo ethanol, nebo ve vodě nebo ve směsi těchto rozpouštědel,jakou je například směs vody, methanolu a toluenu, při teplo-te například 50 az 150 C, vhodné pri asi. teplote varu použité-ho rozpouštědla nebo použité směsi rozpouštědel pod zpětnýmchladičem.

Sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém Rz znamenáatom vodíku nebo alkylovou skupinu, mohou být získány napří-klad zahříváním k varu pod zpětným chladičem kyseliny 4-methyl-fěnylborové v rozpouštědle, jakým je methylchloroform, přisoučasném odstraňování vody azeotropní .destilací a násled-nou radikálovou bromací získaného produktu, která múze býtprovedena in šitu, například bromem nebo N-bramsukcinimidemv přítomnosti azotbisisobutyronitril )u. Takto získaný anny-drid kyseliny 4-brommethylfenylborové múze být potom použit - V, Vp - 47 - pro alkylací sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Rz zname-ná atom vodíku nebo alkylovou skupinu, (použijí se alkylačnípodmínky, které jsou analogické s podmínkami použitými přivýše popsaném postupu c)), načež se kyselou hydrolýzou získásloučenina obecného vzorce XIV. Alternativně může být produktz alkylačního stupně ještě před hydrolýzou izolován a přímouveden v reakci se sloučeninou obecného vzorce XV za podmí-nek, které jsou analogické s podmínkami, které byly výše po-psány pro přímé získání sloučeniny obecného vzorce XIII. Při dalším alternativním postupu mohou být kyselina 4-methyl-fenylborová a příslušný alkandiol, například 2,2-dimethyl-propan-1,3-diol, zahřívány.na teplotu varu pod zpětným chla-dičem v rozpouštědle (jakým je cyklohexan) za současnéhoodstraňování vody azeotropní destilací, načež se získanýprodukt brómuje mechanismem volných radikálů, přičemž tatobromace může být provedena in šitu. Získaná brommethylovásloučenina může být potom uvedena v reakci za podmínek, kteréjsou analogické s podmínkami, které byly popsány výše proanhydrid kyseliny 4-brommethylfenylborové, za vzniku slouče-niny obecného vzorce XIV nebo sloučeniny obecného vzorce XIII(ve kterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu)přímou cestou. Sloučeniny obecného vzorce XV mohou být napříkladzískány postupem, který je ilustrován v následujícím reakč-ním schématu 3. 48

Reakční schéma 3~

Činidla: a)thionylchlorid, DMF, toluen, 80 °C, potom přidattoluen, NMP, okolní teplota, b) i) triethylamin, acetonitril, DMF, ii) thionylchlorid, 10 °C, a iii) triethylamin, azid sodný, tetrabutylamonium-bromid, 10 °C až okolní teplota. •i'

Je třeba uvést, že sloučenina obecného vzorce XIII,ve kterém Rz znamená alkanoylovou skupinu nebo benzoylovouskupinu, může být potom- získána ze sloučeniny obecného vzor-ce XIII, ve kterém Rz znamená atom vodíku, acylací za použitístandardních postupů. Případné následné stupně acylace nebo benzoylacea/nebo tvorby N-oxidu a/nebo tvorby netoxické soli a/nebotvorby opticky aktivní formy sloučeniny obecného vzorce I,mohou být potom provedeny výše popsanými postupy a) až e). Některé z definovaných meziproduktů jsou novými slou-čeninami; jedná se například o sloučeniny obecných vzorců II,III, IX a XIII. Tyto meziprodukty tvoří rovněž předmět vyná-lezu.

Jak ji bylo uvedeno výše, mají sloučeniny.obecnéhovzorce I příznivé farmakologické účinky na teplokrevné Živo-čichy (včetně člověka) při onemocněních nebo stavech, kde ježádoucí zlepšení vasokonstrikčních a fluidně-retenčních vlast-ností renin-angiotensin-aldosteronového systému mechanismemalespoň částečného antagonismu jednoho .nebo více fysiologicpkých účinků angiotensinu AII. Sloučeniny podle vynálezu budoutakto použitelné pří.léčení nemocí nebo stavů, jakými jsouhypertense, kongestivní srdeční selhání a/nebo hyperaldo-steronismus u teplokrevných živočichů (včetně člověka), jakoži dalších onemocnění nebo stavů, při kterých hraje významnoukausativní úlohu renin-angiotensin-aldosteronový systém.Sloučeniny podle Vynálezu mohou být rovněž použity pro léče-ní okulární hypertense, glaukomu a poruch poznání (jakýmijsou Alzheimerova nemoc, amnesie, senilní demence a poruchyučení), jakož i- dalších onemocnění, jakými jsou renální selhá-ní, srdeční nedostatečnost, post-myokardiální infarkt, ce-rebrovaskulární poruchy, stavy úzkosti a deprese a některémentální choroby, jako například schizofrenie.

Antagonismus jednoho nebo více fysiologických účinkůangiotensinu AII, zejména antagonismus interakce angiotensi-nu AII s receptory, které mediují jeho účinky na cílenou tkáň, 50 mohou být s táno veny_^i_edním_neb.o—několika—z—nás-ledu-j-i-c-í-ch·rutinních laboratorních testů.

Test A

Tento test in vitro zahrnuje inkubaci testované slou-čeniny s výchozí koncentrací 100 mikromolů (nebo nižší) vpufrované směsi obsahující stálé koncentrace radiačně znače-ného angiotensinu AII a buněčnou povrchovou membránovou frak-ci, připravenou z vhodné angiotensinové cíléné tkáně. Přitomto testu je zdrojem uvedené membránové frakce adrenálnížláza morčete, o které je známo, že vykazuje odezvu na angio-tensin AII. Interakce radiačně značeného angiotensinu AII sreceptory uvedené adrenální žlázy (vyhodnocená jako množstvíradioaktivity vázané k partikulární membránové frakci po odstranění nevázané radioaktivity rychlou filtrací, provedenoustandardním postupem, který je obvyklý pří tomto testu)jeantagonizována testovanými sloučeninami, které se rovněž vá-ží k receptorovým místům membrány, přičemž stupeň tohotoantagonismu (pozorovaný při tomto testu jako vytěsnění ra-dioaktivity, která již byla vázaná k membráně) se snadnostanoví srovnáním míry radioaktivity vázané k membráně v pří-tomnosti testované sloučeniny v dané testované koncentracis kontrolní mírou vázané radioaktivity stanovenou v nepří-tomnosti testované sloučeniny. Sloučeniny vykazující přitomto testu alespoň 50% vytěsnění radiačně značeného angio-tensinu z jeho vazby k receptorovým místům membrány při kon- -4 centraci 10 M jsou podrobeny, tomuto testu znovu při nižšíchkoncentracích za účelem zjištění jejich potence. Za účelemstanovení koncentrace IC^g (koncentrace způsobující 50% vy-těsnění radiačně značeného angiotensinu AII z jeho vazbyk receptorovým místům membrány) se koncentrace testovanésloučeniny volí tak, aby byly v rozsahu alespoň čtyř řádů,přičemž ve středu totoho řádového rozmezí by se měla nachá-zet předpokládaná přibližná koncentrace ΙΟ,-θ, která se ná-sledně stanoví z grafu, na kterém je vynesena závislost pro-centického vytěsnění . radiačně., značeného .angiotensinu - AII-------- - 51 z jeho vazby k receptorovým místům na koncentraci testovanésloučeniny.

Sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I obecněvykazují významnou inhibiční účinnost při testu A v koncen-tracích 50 mikromolů nebo v koncentracích ještě mnohem nižších.

Test B

Tento test in vitro zahrnuje měření antagonizujícíchúčinků testované sloučeniny vůči angiotensinem AII indukova-ným konrakcím izolované králičí aorty, přechovávané ve fysio-logickém roztoku při teplotě 37 °C. Aby bylo zajištěno, žeúčinek testované sloučeniny se specificky vztahuje k antago-nismu angiotensinu AII, může být u téhož preparátu stanoven takéúčinek testované sloučeniny na noradrenalinem indukované kon-trakce . r

Kyselé sloučeniny obecného vzorce I obecně vykazujípři testu B významnou inhibiční účinnost při koncentraci50 mikromulů nebo při koncentraci ještě mnohem nižší/ poznámka:sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinuvzorce -CO.OR , ve kterém R má jiný význam než atom vodíku,obecně vykazují pouze nízkou účinnost při testech in vitroA nebo B/.

Test C

Tento test in vivo zahrnuje použití terminálně aneste-tizovaných krys při vědomí, kterým byl pod anestézií implan-tován arteriální katetr prd měření změn krevního tlaku. Anta-gonizující účinky testované sloučeniny podané perorálně neboparenterálně vůči angiotensinu AII byly stanoveny měřenímredukce tlakové odezvy indukované angiotensinem II. Abybylo zajištěno, že tento účinek se specificky vztahuje kangiotensinu, může být u téhož preparátu rovněž stanovenúčinek testované sloučeniny na tlakové odezvy indukovanévasopressinem. 52

Sloučeniny obecného vzorce I obecně vykazují specific-ke“ATl -antagon izu jící vlastnosti při testu C v dávce 50 mg/kgtělesné hmotnosti nebo při dávce ještě mnohem nižší, aniž bypřitom byly pozorovány zjevné toxické nebo jiné nežádoucí far-makologické účinky.

Test D

Tento test in vivo zahrnuje stimulaci endogenní bio-syntézy angiotensinu AII u různých živočišných druhů, včetněkrys, svistů a psů, zavedením stravy s nízkým obsahem sodíkua podáváním vhodných denních dávek saluretika známého jako fru-semid. Testovaná sloučenina se potom podává perorálně neboparenterálně pokusnému zvířeti, kterému byl pod aneste- zií implantován arteriální katetr pro měření změn krevníhotlaku.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují při testu D ΑΙΓ-antagonizující vlastnosti, které jsou demonstrovány významnýmsnížením krevního tlaku při dávce 50 mg/kg tělesné hmotnostinebo při dávce' ještě mnohem nižší, aniž by bylo možné součas-ně pozorovat zjevné toxické nebo jiné nežádoucí farmakologic-ké účinky.

Za účelem ilustrace ΑΙΙ-inhibičních vlastností slou-čenin obecného vzorce I lze uvést, že sloučenina z příkladu1 poskytuje při testech A a C následující výsledky:při testu A: = 3.48 x IQ-9 M, při testu C: Εϋ^θ = 0/047 mg/kg (intravenózní podání).

Sloučeniny obecného vzorce I budou obecně podáványza účelem dosažení terapeutického nebo profylaktického účinkuteplokrevným živočichům (včetně člověka), vyžadujícím takovéléčení ve formě farmaceutické kompozice, která je velmi dobřeznámou formou v oboru farmacie. Předmětem vynálezu je tedyrovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom,že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl nebojejí N-oxid společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem 53 nebo nosičem. Takové kompozice budou vhodně formulovány doformy vhodné pro perorální podání (například tablety, kapsle,roztok, suspense nebo emulse) nebo do formy vhodné pro paren-terální podání (například injikovatelný vodný nebo olejovýroztok nebo injikovatelná emulze).

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich netoxická sůlmohou být rovněž podány za terapeutickým nebo profylaktickýmúčelem společně s jiným farmakologickým činidlem, o kterémje známo, že je účinné při léčení jednoho nebo více z výšeuvedených onemocnění nebo stavů a jakým je beta-adrenergickýblokátor (například atenolol), blokátor vápníkového kanálu(například nifedipin), inhibitor enzymu konvertujícího angio-tensin (ACE) (například lisinopril) nebo diuretikum (napříkladfurosemid nebo hydrochlorothiazid). Je třeba uvést, že takovákombinovaná terapie rovněž spadá do rozsahu vynálezu.

Sloučenina obecného vzorce I (nebo její farmaceutickypřijatelná sůl v případě, že je to vhodné) budou obecně podá-vány člověku v takovém množství, aby bylo například dosaženodenní perorální dávky až 50 mg/kg tělesné hmotnosti (výhodně až 10 mg/kg tělesné-hmotnosti) nebo denní parenterální. dávky _ až 5 mg/kg tělesné hmotnosti (výhodně až 1 mg/kg tělesnéhmotnosti), přičemž tato. denní dávka může být v případě po-třeby rozdělena do dílčích dávek a přesné množství sloučeninyobecného vzorce I (nebo její soli), které má být podáno, jakoži 2působ a forma podání budou záviset na stavu, věku a pohla-ví léčeného pacienta a na konkrétním onemocnění nebo stavu,které mají být léčeny a to podle zásad, které jsou v lékařstvívelmi dobře známé.

Vedle výše uvedeného použití v humánním lékařství mohoubýt sloučeniny obecného vzorce I rovněž použity ve veterinárnímedicíně při léčení analogických stavů, jaké byly popsány vý-še, komerčně zhodnotitelných živočichů, jakými jsou psy, kočky,koně a dobytek. Za účelem takového léčení budou sloučeninyobecného vzorce I obecně podávány v množstvích, která jsouanalogická s množstvími podávanými člověku. I způsob podání J*· - 54 bude analogický. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž cenné jako farmakologická činidla při vývoji a standardisacitestovacích systémů pro vyhodnocení účinků angiotensinu AIIna laboratorní pokusná zvířata, jakými jsou kočky, psy, krá-líci, opice, krysy a myši, tvořících součást nepřetržitéhovýzkumu nových a lepších terapeutických činidel. V následující části popisu bude vynález blíže objasněnpomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady ma-jí pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsahvynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentovýchnároků. V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak i) zahušťování a odpařování bylo pro váděno za vakuav rotační odparce; ii) jednotlivé operace byly prováděny při okolní teplote, tj. při teplotě z teplotního rozmezí od18 do 26 °C; iii) · mžiková sloupcová chromatografie byla prováděna na' silikagelu Merck Kieselgel 60 (Art.no.9385),komerčně dostupnánu firmy E Merck, Darmstadt,Spolková republika Německo; iv) udané výtěžky mají pouze orientační hodnotu a ne-představují maximální výtěžky, kterých by bylomožné dosáhnout optimalizací postupů; 1 v) H-nuklearni magnetickorezonanční spektra jsounormálně stanovena při 200 MHz v CDCl^ 2a použitítetramethylsilanu jako vnitřního standardu, přičemžuvedená spektra jsou vyjádřena jako chemické posuny(hodnoty delta) v ppm vzhledem k tetramethylsilanu,přičemž je použito konvenčních zkratek pro označeníhlavních píků: s = singlet, m = multiplet, t =triplet a d = dublet; w··· 55 vi) 1^c-nukleární magnetickorezonanční spektra bylanormálně stanovena při 100 MHz v CDCl^ nebo dg-di-methylsulfoxidu (dg-DMSO) za použití rozpouštědlo-vého signálu jako vnitřního standardu a vyjádře-na jako chemické posuny (hodnoty delta) v ppmvzhledem k tetramethylsilanu; a vii) všechny finální produkty měly uspokojivé výsled-ky elementárních mikroanalýz. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 K suspensi 2,6-dimethyl-3-jod-4-/(2'-(2-trifenylme-thyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methylamino/pyridinu (A)(215 mg) ve směsi dichlormethanu a methanolu (4 ml) v objemo-vém poměru 1:3 se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíko-vá a získaná směs se míchá po dobu 30 minut. Těkavý podílse odstraní odpařením a zbytek se přečistí rekrystalizací z methanolu, přičemž se takto získá~2',6-dimeťhyl-3-jod-4-......... /(2 (1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethylamino/pyridinhy- drochlorid ve formě bílého pevného produktu.

Teplota tání: 238 až 240 °C (za rozkladu); nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 2,4(S,3H), 2,7(s,3H),4,7(d,2H), 6,6(s,1H),7,1(d,2H),7,3(d,2H),7,4-7,7(m,4H),8,0(t,1H); hmotové spektrum (bombardování positivními rychlými atomy(+ve FAB),DMSO/nitrobenzylalkohol): 483(M+H)+;elementární mikroanalýza: 56 C-.H.„N,J.HC1 __ 21 ____________ C(%) H(%) N(%) vypočteno 48,6 3,9 16,2 nalezeno 48,1 4,1 16,1 Výchozí látka A se připraví následujícím 'způsobem: i) benzyltrimethylamoníumdichlorjodát (6 g) se přidák 4-amino-2,6-dimethylpyridinu (2,1 g) a uhličitanu vápena-tému (2,25 g) ve směsi dichlormethanu a methanolu (55 ml) vobjemovém poměru 8:3, načež se takto 2Ískaná směs míchá podobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytekse rozdělí mezi 5% ro2tok pyrosiřičitanu sodného a dichlor-methan. Vodná fáze se oddělí a promyje dichlormethanem. Taktopromytá vodná fáze se potom zalkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodoua nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síra-nem horečnatým. Rozpouštědlo se odežene odpařením a zbytekse přečistí mžikovou chromatografií, pří které se jako eluč-ní soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v obje-movém poměru 9:1. Získá se 4-amino-2,6-dimethyl-3-jodpyridin(B) ve formě světležlutého pevného produktu.' Výtěžek: 1,7 g; teplota tání: 103 až 110 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCip 2,3(s,3H), 2,7(s,3H),4,6(šir.s,2H),6,3(s,1H); hmotové spektrum (chemická ionizace): 249 (M+H)+. ii) Sloučenina B (0,4 g) se přidá k suspensi hydridu sod-ného (60% disperse v minerálním.oleji, 77 mg) v dimethyl-formamidu (5 ml) a směs se míchá po dobu 15 minut. Přidá se 5-/2-{4 -brommethylbifenylyl)/-2-trifenylmethyl-2H-tetrazol(1,07 g) (získaný postupem podle evropské patentové přihláš-ky zveřejněné pod číslem 0291969) a získaná směs se míchá při - 57 - teplotě 50 °C po dobu 6 hodin a potom při okolní teplotě podobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odežene odpařením a zbytekse rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddě-lí, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vy-suší -nad síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odežene odpaře-__ ním a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií, při kterése jako-eluční soustava použije směs dichlormethanu a metha-nolu v objemovém poměru 19:1, přičemž se z odpovídající frakceeluátu získá 2,6-dimethyl-3-jod-4-/(2'-(2-trifenylmethyl-2H-'tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methylamino/pyridin (A) (134 mg)ve formě viskózního žlutého oleje.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13) 2,3(s,3H), 2,7(s,3H), 4,3(d,2H), ·„ 5,1(t,1H), 6,l(s,1H), 6,9(m,6H), 7,0-7,2(komplexní m,12H),7,9(m,1H)t hmotové spektrum (+ve FAB, DMSO/nitrobenzylalkohol): 725(M+H}+, Příklady 2 až 4

Za použití postupu, který je analogický s postupempopsaným v příkladu 1, avšak v případě, kdy se jako výchozílátka použije příslušná sloučenina obecného vzorce III, vekterém L znamená trifenylmethylovou skupinu, se získají ná-sledující sloučeniny obecného vzorce I ve výtěžcích 7 až 60 %. Příklad 2 6,7-Dihydro-3-methoxykarbonyl-2-methyl-4-/(2IH-tetrazol-5-y1)bifenyl-4-yl)methylamino/cyklopenta/b/pyridinhydrochlo-rid ve formě pevného produktu; 58 teplota tání; 222 až 224 °C ---- nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 1,98-2,17(m,2H), 2,47{s,3H), . 2,88-3,05(m,4H), 3,81(s,3H), 4,72(d,2H), 7,05-7,23(m,4H),7,50-7,74(m,4H),8,40(t,1H); hmotové spektrum (+ve FAB,’ methanol/glycerol); 441(M+H)+;elementární mikroanalýza :rC25H24N6°2,HC1*1'5 H2°*Q'25 C^CCkC^ C(%) H( %) N{%) vypočteno 59,4 5,5 16,0 nalezeno 59,2 4,9 16,4. Příklad 3

Methyl-2,6-dimethy1-4-/(2' - (1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methylamino/pyridin-3-karboxyláthydrochlorid ve formě pevného produktu; teplota tání:212 až 215 °C (za rozkladu); nukleární magnetickorezonanční spektrum: dg-DMSO) 2,43(s,3H), 2,59{s,3H), 3,91{s,3H), 4,65(d,2H), 6,87(s,1H), 7,10(d,2H), 7,27{d,2H), 7,53-7,72(m,4H), 8,89(t,1H); hmotové spektrum (+ve FAB, DMSO/nitrobenzylalkohol): 415(M+H)+; elementární mikroanalýza: 59 C23H22N6°2-HC1·0-25 CH3CO2C2H5 C (%) H( %) N( % ) vypočteno 61,0 5,3 17,8 nalezeno 60,7 5,3 18,2 Příklad 4

Methyl-2-methyl-6-propy1-4-/( 2'-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4yl)methylamino/pyridin-3-karboxyláthydrochlorid ve formě pevněho amorfního produktu; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 0,84{t,3H), 1,57-1,66{m,2H),2,62(3,3H),2,70(t,2H),3,92(s,3H),4,67(d,2H\,6,81(s,1H), 7,10(d,2H), "" 7,28(d,2H),” 7,49-7,70(m,4H),8,93(t,1H); hmotové spektrum (+ve FAB, methanol/nitrobenzylalkohol): 443(M+H}+; elementární mikroanalýza: C25H26N6°2-HC1 C(%) Hí %) N(%) ' Cl(%) vypočteno 62,7 5,6 17,6 7,4 nalezeno 62,2 6,0 17,3 7,2. Nezbytné výchozí látky obecného vzorce III, použité v příkladech 2 až 4 a odpovídající výchozí látce A v příkla-du 1, se získají ve výtěžcích 6 až 20 % za použití postupu,který je analogický s postupem popsaným ve stupni ii) příkladu1. Tyto výchozí látky jsou uvedeny v následujících příkladech2A až 4A. 60

Příklad 2A 6,7-Dihydro-3-methoxykarbonyl-2-methyl-4-/(2'-(2-trifenylme-thyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methylamino/cyklopenta/b/- pyridin; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (cdci3) 1,85-2,07(m,2H), 2,70(s,3H), 2.90- 3,08(m,4H), 3,86(s,3H), 4,59(d,2H), 6.91- 7,55(komplexní m,22H), 7,90-7,94(m,2H).

Příklad 3A

Methyl-2,6-dimethy.l-.4-/( 2 ' - ( 2-trif enylmethyl-2H-tetrazol-5-yl) -bifenyl-4-yl)methylamino/pyridin-3-karboxylát;nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDClj) 2,32(s,3H), 2,67{s,3H), 3,87{s,3H), 4,30(d,2H), 6,24(s,1H), 6.90- 6,95(m,6H), 7,03-7,51(komplexní m,16H),. 7.90- 7,95(m,1H), 8,05(t,1H).

Příklad 4A

Methyl-2-methyl-6-propyl-4-/(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetra-1 zol-5-yl)bifenyl-4-yl)methylamino/pyridin-3-karboxylát;nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13). 0,90(t,3H), 1,59-1,70(m,2H), 2,54(t,2H), 61 2,66(s,3H), 3,86{s,3H), 4,30(d,2H), 6,23(s,lH), 6.90- 6,95(m,6H), -- 7,03-7,47(komplexní m,16H), 7.90- 7,94{m,1H), 8,01(t,1H).

Nezbytné výchozí látky obecného vzorce IV, použitév příkladech 2 až 4 a odpovídající sloučenině B v příkladu 1,byly získány .následujícím způsobem.

Příklad 2B

4-Amino-3-methoj:ykarbonyl-2-mathyl-1,5,6,7-tetrahydrocyklo-pent/b/pyridin byl získán postupem popsaným v Tet. Lett., 1990,3485. V

Příklad 3B

Methyl-4-amino-2,6-dimethylpyridin-3-karboxylát byl získánpostupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu2B s výjimkou spočívající v tom, že se vychází z 3-amino-2-bu-tennitrilu, který se zase získá postupem popsaným v J.Het.Chem.1989, 26, 1575; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDClj) 2,36{s,3H), 2,64(s,3H),3,89(s,3H),5,84(šir.s,2H),6,27(s,1H).

Příklad 4B

Methyl-4-amino-2-methyl-6-propylpyridin-3-karboxylát byl získán postupem, který je analogický s postupem popsaným v pří- 62 kladu 2B s výjimkou spočívající v tom, ze se jako výchozílátka použije 3-amino-2-hexennitril, který se zase zíšTCá-p'o~stupem popsaným v evropské patentové přihlášce 129,408. Příklad 5 K roztoku 4'-/{ 2-methylchinolin-4-ylamino)methyl/bi-fenyl-2-karboxylátu (A) (270 mg) ve směsi methanolu (5 ml) avody (5 ml) se přidá 2M vodný roztok hydroxidu sodného (0,39 ml).Získaný roztok se zahřívá na teplotu varu po dobu 30 hodin,načež se zředí vodou (20 ml) a ethylacetátem (20 ml). Sraže-nina se oddělí filtrací a rekrystalizuje se ze směsi metha-nolu a 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemžse získá hydrochlorid kyseliny 4 -/{2-methylchinoiin-4-yi-amino)methyl/bifenyl-2-karboxylové. Výtěžek: 34 mg; teplota tání: 198 aŽ 200 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 2,6(s,3ří), 4,7{d,2H), 6,8(s,lH), 7,2-7,8(komplexní m,9H),7,9-8,0(d,2H), 8,6(d,1H), 9,75-9,85(šir.,1H); hmotové spektrum (elektronová ionizace (El)): 368(M+H)+. Výchozí látka A se připraví následujícím způsobem: i) K míchanému roztoku 4-bromtoluenu (6,0 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě -78 °C a pod atmo-sférou argonu přidá 1,6 M roztok'butyllithia v hexanu (24,0 ml).Teplota se udržuje na -78 °C po dobu 20 minut, načež se při-dá 1M roztok bezvodého chloridu zinečnatého v etheru (38,6 ml).Roztok se potom udržuje na teplotě -78 °C po dobu 15 minut,načež se k němu přidá tetrakis(trifenylfosfin)paladium (60 mg)v tetrahydrofuranu (5 ml) a potom ještě méthyl-2-jodbenzoát 63 (6,1 g) v tetrahydrofuranu (10 ml). Roztok se potom nechá ohřát na okolní teplotu v průběhu jedné hodiny, načež se za-hřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin.Rozpouštědlo se odežene odpařením a zbytek se rozpustí v chlo-roformu (150 ml). Roztok se promyje roztokem kyseliny ethýlen-diamintetraoctové (10 g) ve vodě (100 ml)-a vodná vrstva séreextrahuje chloroformem (100 ml). Sloučené organické extrak-ty se vysuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odeženeodpařením. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií, při * které se jako eluční soustava použije směs ethylačetátu a he- xanu v objemovém poměru 1:9, přičemž se z odpovídající frakceeluátu získá methyl-4'-methylbifenyl-Ž-karboxylát (B) ve for-mě bezbarvého oleje. Výtěžek: 4,4 g; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,4(s,3H), 3,65(s,3H), f 7,2(s,4H), 7,35(m,3H), ___7,5(m,lH)., . . . - 7,8(d,1H). ii) K roztoku sloučeniny (B) (9,3 g) v tetrachlormethanu(300 ml) se přidá N-bromsukcinimid (8,1 g) a azo(bisisobutyro-nitril) (130 mg). Získaná směs se potom zahřívá na teplotuvaru pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež se ochla-dí na okolní teplotu. Nerozpustný podíl se odstraní filtracía filtrát se zahustí. Zbytek se přečistí mžikovou chromato-grafií, při které se jako eluční soustava použije směs ethyl-acetátu a hexanu v objemovém poměru 1:9, přičemž se z odpo-vídající frakce eluátu získá 4'-(brommethyl)bifenyl-2-karbo-xylát (C) ve formě pevného produktu. Výtěžek: 10,9 g; teplota tání: 48 až 50 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,65(s,3H), 4,55(s,2H), 7,25-7,60(komplexní m,7H),7,85(d,1H). 64 —χ-i-i-}-K—roztoku—sodíku—U-.-52. _qj v ethanolu (80 ml) se přidá_ 2-nitropropan (7,7 ml) a sloučenina C (20,0 g) a získaný roz-tok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po do-bu 5 hodin. Těkavý podíl se odstraní odpařením a zbytek serozdělí mezi ether (300 ml) a vodu (300 ml). Organická fázese oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodnéhoa vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpa-řením a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií, při kterése jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a hexanu , přičemž poměr uvedených složek se postupně mění z 1:9 na 1:1(objemově), načež se z odpovídající frakce eluátu získá 4 -formylbifenyl-2-karboxylát (D) (10,2 g) ve formě voskovítéhoproduktu; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (d,-DMSO) ' 3,6(s,3H), 6 7,45-7,6(m,4H),7,7(dublet tripletu,1H),7,85(dublet dubletu,1H),7,95(d,2H), 10,05(s,1H). iv) Roztok sloučeniny D (500 mg), 4-amino-2-methylchino-linu (330 mg) a piperidinu (50 mg) v toluenu se zahřívá nateplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20hodin. Těkavýpodíl se odežene odpařením a zbytek se rozpustí v methanolu(10 ml). Přidá se kyanoborohydrid sodný (144 mg) a směs sěmíchá po dobu 20 hodin. Ke směsi se potom přidá voda (40 ml)a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Sloučenéextrakty se promyjí vodou (30 ml) a potom nasyceným vodnýmroztokem chloridu sodného (30 ml), načež se vysuší nad síra-nem hořečnatým. Rozpouštědlo se odežene odpařením a zbytekse přečistí mžikovou chromatografií, při které se jako eluč-ní soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemo-vém poměru 1:9, načež se z. odpovídající frakce eluátu získá4'-/(2-methylchinolin-4-ylamino)methyl/bifenyl-2-karboxylát(A) (280 mg). iwn··» '·ο.

'Sil1''.'1.1 '"V 65

Teplota tání: 209-211 °C (po rozetření s etherem); nukleární magnetickorezonanční spektrum: (d,-DMSO) 2,6(s,3H), 6 3,6(s,3H), 4,8(d,2H), *’ 6,8(s,1H), 7,3(d,2H), 7,4-7,55(m,4H), 7,6-7,8{m,3H),7,9-8,0(m,2H),8,65(d,1H),9,8(šir.t,1H). Příklady 6 a 7

Za použití postupu, který je analogický s postupem,popsaným v příkladu 1 s výjimkou spočívající v tom, že se jakovýchozí látka použije sloučenina obecného vzorce III, ve kte-rém L znamená trifenylmethylovou skupinu, se získají násle-·dující sloučeniny obecného vzorce I ve výtěžcích_56 až 75 Příklad 6 3-Chlor-2,6-dimethyl-4-/(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)-methylamino/pyridinhydrochlorid ve formě pevné látky;teplota tání: 228 °C (za rozkladu); nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO): . 2,44(s,3H), 2,57(s,3H), '4,64(d,2H),6,68(s,1H),7,08(d,2H),7,27(d,2H), 7,49-7,73(m,4H), 8,65(t,1H); hmotové spektrum (+ve FAB, DMSO/methanol/nitrobenzylalkohol): 391(M+H)+; 66

Elementární mikroanalýza: C21H19C*N6,KC1 C{% vypočteno 59, nalezeno 58, Příklad 7 ) H (%) N( %) Cl(%) 0 4,7 19,7 16,6 7 4,7 19,9 16,3. 2,6-Diethyl-3-jod-4-/(21H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl-amino/pyridinhydrochlorid ve formě bílého pevného produktu;teplota tání; 248—250 °C (za rozkladu); nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 1,11-1,28{m,6n), 2,70(q,2H),3,02(q,2H), 4,69(d,2H), 6,54 ( s,.1 ti), 7,10(d,2H), 7,29(d,2H), 7,49-7,73(m,4E)',· 8,09(t,1H); hmotové soektrum(+ve FAB, DMSO/methanol/nitrobenzylalkohol):511(M+H)+; elementární mikroanalýza: C23H23JN6‘HC1·0,5 H2° C( %) H(%) N(%) vypočteno 49,7 4,5 15,1 nalezeno 49,4 4,3 14,8.

Nezbytné výchozí látky obecného vzorce III, použitév příkladech 6 a 7 a odpovídající výchozí látce A v příkladu1, se získají ve výtěžcích 26 až 31 % postupem, který je ana-logický s postupem popsaným v odstavci ii) příkladu 1:

Příklad 6A 1 - ’3-Chlor-2> 6-dimethy 1-4-/(-2 '-( 2-trifenylmethyl.-2Hzt.etr_azpl-5-y.l) L ^ťn,“ .ja· nmn'j|iif.; “ 67 bifenyl-4-yl)methylamino/pyridin; nukleární magnetickorezonanční spektrum: ÍCDCip 2,36(s,3K), 2,54(s,3H) — 4,28(d,2K). . 5,02(šir.t,1K), 6,25(s,lH), . 6,85-6,97(m,SH), : 7,01-7,17(m,4H), 7,20-7,55{komplexní m,12H),7,95(m,1H); hmotové spektrum (+ve FAB, methanol/nitrobenzylalkohol): 633{M+H)+.

Příklad 7A 2,6-Diethyl-3-jod-4-/(2 -(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol~5-yl)-bifenyl-4-yl)methylamino/pyridin;nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCip ‘ ' 1,15-1,31(m,6K), 2,61(q,2H), 2,97(q,2H), 4,31(d,2H), 5,Q7(t,1H), 6,09(s,lH), 6,83-7,55(komplexní m,22H),7,95(m,1H); hmotové spektrum (+ve FAB, DMSO/methanol/nitrobenzylalkohol):753(M+H)+.

Nezbytné výchozí látky obecného vzorce IV, použitév příkladech 6 a 7 a odpovídající sloučenině E v příkladu 1,se získají následujícím způsobem:

Příklad '6B

Roztokem 4-amino-2,6-čimethylpyridinu (2 g) ve směsi koncentrované kyseliny sírové (20 ml) a vody (20 ml) se nechá M»· ·* * *· 68 procházet plynný chlor (množství získané z 6 ml předběžnézkondenzovaného chloru) a získaná směs se potom míchá po do-bu jedné hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu 0 °C, zalka-lizuje 4M vodným roztokem hydroxidu sodného· a extrahuje ethyl-acetátem. Organická fáze se promyje vodou a potom nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší. Rozpouštědlose odežene odpařením a zbytek se přečistí mžikovou chromato-grafií, při které se jako eluční soustava použije směs dichlor-methanu a methanolu-v objemovém poměru 9:1, načež se z odpoví-dající frakce eluátu získá 4-amino-3-c'nlor-2,6-dimethylpyri-din ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 1,45 g; teplota tání: 86 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCl-j) 2,37(s,3H), ’2,52(s,3H), 4,47(s,2n), 6,37(s,1H);

I hmotové spektrum (chemickí ionizace, amoniak): 157(M+H) .

Příklad 7B K roztoku jodu (3,1 g) a /bis(trifluoracetoxy)jod/ben-zenu (5,7 g) ve směsi dichlormethanu (70 ml) a methanolu.(20 ml)se přidá 4-amino-2,6-diethylpyridin (1,8 g) a získaná směs semíchá po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odežene odpařením azbytek še rozdělí mezi ethylacetát a směs nasyceného vodnéhoroztoku pyrosiřičitanu sodného (50 ml) a nasyceného vodnéhoroztoku uhličitanu sodného (150 ml). Organická fáze se oddělí,promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší. Roz-pouštědlo se odežene odpařením a zbytek se přečistí mžikovouchromatografií, při které se jako eluční činidlo použijesměs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, načežse 2 příslušné frakce elátu získá 4-amino-2,6-diethyl-3-jod- .pyridin ve formě pevného produktu. Výtěžek: 1 ,33 g; teplota tání: '72 až 74 °C; ' · ........... 69 nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCip l,25(m,6H), 2,65(q,2H),2,96(q,2H), 4,59(šir.s,2H), 6,30(s,1K}; hmotové spektrum(chemická ionizace, amoniak): 277(M+H)+. výchozí 4-amino-2,6-diethylpyridin se připraví násle-dujícím způsobem: i) Methyl-4-amino-2,6-diethylpyridin~3-karboxyÍát (3,94 g),který byl získán postupem, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 2B s výjimkou spočívající v tom, že se vychá-zí z 3-amino-2-pentennitrilu (získaného postupem popsaným vJ.Het.Chem., 1339, 26, 1575), a methylpropionylacetát se přidajíke směsi 2M vodného roztoku hydroxidu sodného (9,5 ml) a metha-nolu (40 ml) a získaná směs se zahřívá na teplotu varu podzpětným chladičem po dobu 16 hodin. Roztok se potom ochladína okolní teplotu a těkavý, podíl se. odežene-odpařením.- Zbytek - -se rozdělí mezi ethylacetát a směs 2M vodného roztoku kyselinychlorovodíkové (9,5 ml) a vody (20 ml). Vodná fáze se oddělí,voda se z ní odstraní odpařením a zbytek se extrahuje směsí ethyl-acetatu a methanolu v objemovém poměru 1:1. Sloučené organic-ké extrakty se zfiltrují a ze získaného filtrátu se odeženerozpouštědlo odpařením, přičemž se získá kyselina 4-amino- 2,6-diethylpyridin-3-karboxylová ve formě světlehnědé pěny;výtěžek: 3,46 g); nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 1,18(m,6H), 2,64(q,2H), 3,12(q,2H), 6,49(s,1H), 8,28(šir.s,2H); hmotové spektrum (chemickí ionizace, amoniak:195(M+H)+, ii) Kyselina 4-amino-2,6-diethylpyridin-3-karboxylová 70 {3,26 g) se zahřívá na teplotu 22”0~°’C po dobu~5O~m'ínu^T”Z'byt'ek.- se ochladí na okolní teplotu a přečistí mžikovou chromatografií,při které se' jako eluční soustava použije směs koncentrované-ho vodného roztoku amoniaku, dichlormethanu a methanolu v obje-movém poměru 1:85:15, načež se z odpovídající frakce eluátuzíská 4-amino-2,6-diethylpyridin ve formě pevného produktu.Výtěžek: 1,94 g; teplota tání: 133 až 137 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCl-j/dg-DMSO) 1,24(t,6H), 2,68(q,4H),4,48(šir.s,2H),6,27(s,2H); hmotové spektrum {chemická ionizace,amoniak): 151(M+H)+. Příklad 8

Použitím postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 1 s výjimkou spočívající v tom, že se vychá-zí z 'příslušné sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Lznamená trifenylmethylovou skupinu, se získá 3-chlor-2,6-diethyl- 4-/(2^-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methylamino/pyridinhy-drochlorid ve formě pevného produktu. Výtěžek: 78 %; teplota tání: 252 až 253 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 1,24(m,6H), 2,80{q,2H), 3,0lq,2H), 4,65{d,2H), 6,76(s,lH),. 7,07(d,2H), * 7,27(d,2H), > 4 7,57(m,4H), 8,65(t,lK); hmotové spektrum (+ve FAB, DMSO/nitrobenzylalkohol): 419(M+H)4’; 71 elementární mikroanalýza: C-,Ho,Clh'HCl. 0,025 H-023 23 6 2 C( %) H (%) N(%) vypočteno 60,1 5,3 18,3 nalezeno 60,1 5,5 18,2

Nezbytná výchozí látka obecného vzorce III odpovídají-cí výchozí látce A v příkladu 1 se získá postupem, který jeanalogický s postupem, popsaným v odstavci ii) příkladu 1, při-čemž se získá 3-chlor-2,6-dietnyl-4-/(2'-{2-trifenylmeťnyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethylamino/pyridin ve forměpěny. Výtěžek: 18 %; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCip 1,25{m,6H), 2,60(c,2H), 2,83{q,2H), 4,28(d,2H), 4,98(t,1H), . 6,29 (s,1H) , 6,92(m,6H), 7,.10(m,3H), 7,29(komplexní m,11H),7,50(m,2H), 7,98(m,1H); hmotové spektrum (+ve FAB): 661(M+H)+.

Nezbytná výchozí látka obecného vzorce IV odpovídajícívýchozí látce B v příkladu 1 se 2Íská postupem, který je ana-logický s postupem popsaným v příkladu 6B s výjimkou spočíva-jící v tom, že se vychází z4-amino-2,6-diethylpvridinu, získa-ného postupem, popsaným v příkladu 7B, přičemž se získá 4-ami-no-3-chlor-2,6-diethylpyridin ve formě oleje. Výtěžek: 38 %; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDClj) 1,24(m,6H), 2,63{q,2K), 2,89(q,2H), iťdh- 72 4,4'7'{ sir. s, 2ΤΠ ,6 , 33 í s,1K); hmotové spektrum (chemická ionizace, amoniak): l85(M-rK) . Příklady 9 až 11

Použitím postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 1 s výjimkou spočívající v tom, že se ja.<ovýchozí látka použije příslušná sloučenina obecného vzorce III,ve které L znamená trifenylmethylovou skupinu, se získají nasledující sloučeniny obecného vzorce I ve výtěžcích 49 až 94. %. Příklad 9 2,6-Diethyl-3,5-dijod-4-/(2'-{1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methylamino/pyridinhydrochlorid ve formě pevného produktu;teplota tání: 220 až 225 °C (za- rozkladu); nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 1,20(t,6H), . 3,09(q,4H), 5,0(šir.s,2H),7,08(d,2'H),7,24(d,2H), 7,49-7,77(m,4H); hmotové‘spektrum {-ve FAB, DMSO/methanol/nitrobenzylalkohol):635(M+H)"; elementární mikroanalýza: C23H22I2N6'HC1 C (%) H(%) N(%) vypočteno 41,1 3,5 12,5 nalezeno 41, 3 3,4 12,6. Příklad 10 3,5-Dichlor-2,6-diethyl-4-/(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4- yl)methylamino/pyridin ve formě-pevné látky; teplota tání: 225 až 226 °C (za rožkládu')';' "........ nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO} 1,2l(t,6H), 2,93{q,H),5,03(s,2H),7,06(d,2H),7,20(d,2H),7,58(m,4H),7,92(šir.s,1H) ; hmotové spektrum (+ve FA3, DMSO): 453{M+H)+; elementární· mikroanalýza: C{%) H(%) N(%) vypočteno 56,4 4,7 17,2 nalezeno 56,4 4,8 17,1. Příklad 11 3-Brom-2,6-diethyl-4-/(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl}methylamino/pyridinhvdrochlorid ve formě pevného produktu;teplota tání: 258 až 259 °C (za'rozkladuj; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (d^-DMSO) 1,18{t,3H), 1,24(t,3H),2,75(q,2H),3,0(q,2H),4,68(d,2H),6,72(s,1H),7,Q9(d,2H),7,29{d,2H), 7,45-7,72{m,4H),8,49(t,1H); hmotové spektrum (+ve FAB, methanol/nitrobenzylalkohol):465(M+H)+; elementární mikroanalýza: C23H23N6Br'HC1 C( %) H( %) N{%) vypočteno 55,3 4,84 16,8 nalezeno 55,1 4,9 16,7. 74

Nezbytné výchozí látky obecného vzorce III, použitév příkladech 9 až 11 a odpovídající sloučenině Λ v příkladu1, se získají ve výtěžcích 35 až 93 % postupem, který je ana-logický s postupem popsaným v odstavci i) příkladu 1: s

Příklad 9A 2,6-diethyl-3,5-dijod-4-/(22-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methylamino/pyridin ve formě pevného produktu;teplota tání: 156-158 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: {CDC13) 1,27(t,6H), 3,01(q,4H), 4,20(t,1H), 4,32(d,2H), 6,84-6,98(m,6H),7,08-7,53(komplexní m,16H)7,96(m,1H); hmotové spektrum (+ve FAB, DMSO/nitrobenzylalkohol):879(M+H) .

Příklad 10A 3,5-dichlor-2,6-diethyl-4-/(2(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol- 5-yl)bifenyl-4-ylJmethylamino/pyridin ve formě pevné látky;nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCl^) 1,26(t,6H), 2,85(q,4H), 4,61{d,2H), 4,7(šir.t,1H), 6,85-7,0(m,6H), 7,11(s,4H), 7,15-7,55(komplexní m,12H)7,94{m,1H); hmotové spektrum (+ve FAB, methanol): 695(M+H) .

Příklad 11A 3-Brom-2,6-diethy1-4-/(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl·)- 75 bifenyl-4-yl)methylamino/pyridin ve formě gumovitého produk-tu ; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (d^-DMSO) 1,66(dublet t,.6H), 2,36(q,2E), 2,78(q,2H), 4,4(d,2H), 6,17(s,1E), 6,45(t,1H), ’ 6,88(m,6H), 7,02(d,2H),' 7,19(d,2H), 7,24-7,4 (komplexní m,8'rf),7,43(dd,1H), 7,55(m,2H), 7,76(dd,1H); hmotové spektrum (+ve FAB, DMSO/methanol/nitrobenzylalkohol): 704,706(M+H)+.

Nezbytné výchozí látky obecného vzorce IV, použité v příkladech 9 až M "a odpovídající sloučenině B v příkladu 1, se získají následujícím způsobem:

Příklad 9B 4-Amino-2,6-diethyl-3,5-dijodpyridin ve formě pevného produk-tu; ' teplota tání: 72 až 74 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13) l,25(t,6K), 2,95{q,4H), 5,25(Šir.s,2H); hmotové spektrum (chemická ionizace, amoniak): 277(M+H)+; tento produkt se získá postupem, který je analogický s postu- pem popsaným v příkladu 7B s výjimkou spočívající v tom, že se použije dvojnásobné množství /bis(trifluoracetoxy)jod/benzenu. 76

Příklad 10B 4-Amino-3,5-dichlor-2,6-diéthylpyridin ve formě pevného pro-duktu; teplota tání: 83 až 85 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCip l,25(t,6K), 2,84(q,4H),4,89(šir.s,2R);

I hmotové spektrum (chemická ionizace, amoniak): 219,221,223(M+H)+; tento produkt se připraví postupem, který je analogický s po-stupem popsaným v příkladu 6B s výjimkou, spočívající v tom,že se. použije dvojnásobný objem chloru. i Přiklad' 113 K roztoku 4-amino-2,6-diethylpyridinu (2 g) v 1,4-dioxanu (10 ml) a methanolu (5 ml) se přidá- N-bromsukcinimid(2,3 g) a získaná směs se míchá po dobu 16 hodin. Rozpouštědlose odežene odpařením a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát(80 ml) a 0,1M vodný roztok kyseliny octové (75 ml). Organic-ká fáze se oddělí a promyje 0,1M vodným roztokem kyselinyoctové (75 ml). Sloučené vodné extrakty se zalkalizují napH 10 vodným roztokem hydroxidu sodného areextrahují etnyl-acetátem (2 x. 50 ml). Organické extrakty se promyjí nasyce-ným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranemhorečnatým. Rozpouštědlo se odežene odpařením, přičemž sezíská 4-amino-3-brom-2,6-diethylpyridin (B) (600 mg) ve forměolejovitého produktu. Výtěžek: 600 mg; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (άθ-DMSO) 1,15(t,6H), 2,49(q,2H), 2,72(q,2H), 5,95(šir.s,2H), . ............... ", .....-..... ' ' '6“, 38 ( S, 1Ή ?l* v> 11^ 77 Příklad 12 K suspensi 3-chlor-2,6-diethyl-4-/N-{2 -(2-trifenyl-methyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl-N-methylamino/-.pyridinu (A) (220 mg) v methanolu (5 ml) se přidá koncentrova-ná kyselina chlorovodíková (0,4 ml) a směs se míchá po dobu6 hodin. Těkavý podíl se odežene odpařením a zbytek se rozdělímezi ether a vodný roztok uhličitanu sodného. Vodná vrstvase oddělí, okyselí na ptí 6 4M vodným roztokem kyseliny chlo-rovodíkové a extrahuje dichlormsthanem (3 x 25 ml). Sloučenéorganické extrakty se vysuší a rozpouštědlo se odežene odpa-řením. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií, při kterése jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a metha-nolu. v objemovém poměru 9:1, načež se z odpovídající frakceeluátu získá 3-chlor-2,6-diethyl-4-/M-{2'-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)methvl-N-methylamino/pyridin ve formě pevného .produktu; teplota tání: 110 °C (za rozkladu); nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) -------- 1 ,Ί (dublet 't,6Hf, 2,64(q,2H),2,74(s,3H),2,84(q,2H),4,37{s,2H), 6,81(s,1H),7,07(d,2H),7,27(d,2H),7,6{m,4H); hmotové spektrum (+ve FAB, DMSO): 432,434(M+H)+; elementární mikroanalýza: c24a25M6cx.o.0,-75 H2O.0,125C4H1QOC{%) H( %) N(%) vypočteno 64,4 5,9 18,4 nalezeno 64,6 6,0 17,9. Výchozí látka A se připraví následujícím způsobem: ke směsi terč.butoxidu draselného (75 mg) a 1,4,7,10,13,16hexaoxacyklooktadekanu (10 mg) v. tetrahydrofuranu (10 ml) sepřidá 3-chlor-2,6-diethvl-4-/(2'-(2~trif enylmethyl^H-tetra-zol^a.-yl )bifenylp4-yl)methylamino/pyridin.-( 335 mg) a-směs -se 78 míchá po dobu 15 minut. Přidá se jodmethan (0,04 ml) a roztokse zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 ho-din. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a rozpouštědlose odežene odpařením. Zbytek se přečistí mžikovou chromato-grafií, při které se jako eluční soustava použije směs ethyl-acetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1, načež se z odpovída-jící frakce eluátu získá 3-chlor-2,6-diethyl-4-/N-(2,-(2-tri-fenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl-N-methyl-amino/pyridin (A) ve formě pěnovitého produktu; výtěžek: 220 mg; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13) ‘ 1,28(dublet t,6H), 2,60{s,3H), 2,72(q,2H), 2,96{q,2H), 4,24(s,2K), 6,59(s,1H), 6,89(m,6H), 7,13(m,3H) 7,30(komplexní m,14H),7,95(m,1H). Příklad 13 K roztoku 2,6-diethyl-4-/N-acetyl-N-(2,-(2-trifenyl-methyl-2ří-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-ylJmethylamino/pyridinu (A)(0,67 g) v 1,4-dioxanu (10 ml) se přidá 4M vodný roztok kyse-liny chlorovodíkové (1,5 ml) a směs se míchá po'dobu 4 hodin.Tekavý podíl se odežene odpařením a zbytek se přečistí mžiko-vou chromatografií, při které se jako eluční soustava použi-je směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 17:3,načež se z příslušné frakce eluátu získá 2,6-diethyl-4-/N-.acetyl-N-(2 -{1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methylamino/pvri-din ve formě pevného produktu.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 1,17(t,6H), -......................... ... . ........ ; ..J.,97(t,3H)., . .. 2,67(q,4H), 79 4,89(s,2H), 6,95(s,2H), 7 , 0 5 (q, 4 Eí) , 7,5 5 (m, 4 K); hmotové spektrum (+ve FAB, benzylalkohol/methanol): 449(M+Ma)+427(M+H)+; elementární mikroanalýza: C25H26N6°'0'125 C4H10° C{%) H(%) K(%) vypočteno 67,5 6,5 18,9 nalezeno 67,8 6,4 18,5. Výchozí látka A se připraví následujícím způsobem: i) k roztoku 4-amino-2,'6-diethylpyridinu (0,61 g) v to-luenu (10 ml) se přidá N-acetylimidazol (0,61 g) a získanásměs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu16 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a rozpouš-tědlo se odežene odpařením. Zbytek se přečistí mžikovou chro-matografií, při které se jako eluční soustava použije ethyl-acetát, načež se z příslušné ffakcěfa Hiátu získá 4-(N-acetyl-amino)-2,6-diethylpyridin (B) ve formě pevného produktu.Výtěžek: 0,66 g; teplota tání: 74 až 73 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13) 1,26(t,6H), 2,18(s,3H),2,74(a,4H),7,18(s,2H), 7,75(šir.s, 1H); _μ hmotové spektrum (chemická ionizace, amoniak): 193(M+H)‘. ii) K roztoku 4-(N-acetylamino)-2,6-diethylpyridinu (B) (0,3 g) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný(60% disperse v minerálním oleji, 83 mg) a získaná směs semíchá po dobu 30 minut. Přidá se 5-/2-(4'-brommethylbifanyl-yl)/-2-trifenylmethyl-2H-tetrazol (1,32 g) a směs se míchá po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odežene odpařením a zbytek 80 se rozešlí mezi ethylacetát (50 ml) a 0,5M vodný roztok uhli-čitanu sodného (50 mi). Organická frakce se oddělí a vodnáfáze se extrahuje.éthylacetátem (2 x 25 ml). Sloučené orga-nické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodné-ho a vysuší, načež'se rozpouštědlo odežene odpařením. Zbytekse přečistí mžikovou chromatografií, při které se jako elučnísoustava použije směs ethylacetátu a toluenu v objemovém po-měru 2:3, načež se z příslušné frakce eiuátu získá 2,6-diethyl-4-/M-ácetyl-M-(2'-(2-trifenylmethyl-2K-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methylamino/pyridin ve formě pevného produktu.

Teplota tání: 98 až 102 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13) 1,21(t,3K), 1,96(s,.3H), 2,7{q,2H), 4,8(s,2H), 6,6(s,2H), 6,8-7,1(m,10K), 7,15-7,4(komplexní7,45(m,2H), 7,9(dd,1H); + hmotové spektrum (+ve FAB, DMSO/nitrobenzylalkohol): 691(M+Na) ,669(M+K)+. Příklad 14

Použitím postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 12 s výjimkou spočívající v tom, že se jakovýchozí látka použije příslušná sloučenina obecného vzorceIII, ve kterém L 2namená trifenylmethylovou skupinu, se zís-ká 3-benzcyl-6-ethyl-2-methyl-4-/(2 -(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methylamino/pyridinhydrcchloriá ve formě pevného pro-duktu. Výtěžek: 25 %; * teplota tání: 214 až 217:°C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) " ' ...... Ί ,'24( t,3Hj',' 2,19(s,3H), —r -*r' -.1*:““· ““l* 81 2,77(q,2H),4,51(ά,2Η),6,82(s,1H), hmotové spektrum (+ve FAB,475(M+K); elementární mikroanalýza: 7,05(d,2H), 7,15(d,2H), 7,5-7,9(komplexní m,9H),8,31(t,1H); methanol/nitrobenzylalkohol):

CnQH-,NcO.HC1.0,29 26 6 vypočteno nalezeno c2h5oh,o,5 h2oC(%)66,767,1 H(%) N( %) 5,1 15,9 5,3 16,3.

Nezbytná výchozí látka obecného vzorce XII odpovídají-cí výchozí látce A v příkladu 12 se získá v 19% výtěžku postu-pem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 12: Příklad. 14A ~ . - - - - - -— 3-Benzoyl-6-ethyl-2-methyl-/(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetra-zol-5-yl)bifenyl-4-yl)methylamino/pyridin ve formě pěnovitéhoproduktu; nukleární magnetickorezoňanční spektrum: (άθ-DMSO) 1,06ft,3H), b99(s, 3H>, • 2,45(q,2H), 4,26(d,2H), . 6,27(s,1H)., 6,45.(t,1H), 6,75-6,9(m,7K) / 6,98(d,2H), 7,08(d,2H), 7,15-7,40(komplexní m,9H),7,40-7,70(komplexní m,6H),7,75{m,2H); hmnotové spektrum (+ve FAB, methanol/nitrobenzylalkohol): 717(M+H)+). 82

Nezbytná výchozí látka obecného vzorce IV odpovídajícísloučenině B v příkladu 1 se získá následujícím způsobem: í) směs 3-amino-1-fenyl-2-buten-1-onu {2,3 g) a 5-(1-hydro-xypropyliden}-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dionu (4,0 g) se zahří-vá na teplotu 120 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs sepotom ochladí na okolní teplotu a zbytek se přečistí mžikovouchromatografií, při které se jako eluční soustava použijesměs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 19:1, načežse z příslušné frakce eluátu získá 3-benzoyl-l,4-dihydro-6-athyl-2-methyl-4-oxopyridin (C) ve formě pevného produktu.Výtěžek: 0,15 g; teplota varu: 203 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 1,2(t,3K), 2,07 (s, 3ří}, 2,5(q,2H), 5,96{s,lH), 7,44-7,50(m,2H), 7,57-7,60 (m/1 H) , 7,72-7,76(m,2H), 11,3 (sir.s, 1H); hmotové spektrum (chemická ionizace, amoniak): 242{M+H)+. ii) K míchané suspensi sloučeniny C(0,48 g) v acetonitriluse přidá 4-methylfenylsulfonylisokyanát (0,66 ml) a získanásměs. se zahřívá na teplotu varu pod 2pětným chladičem po do-bu 2,5 hodiny. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a pro-dukt se izoluje filtrací, přičemž- se 2Íská 3-benzoyl-6-ethyl- 2-methyl-4-/(4-methylfenylsulfonyDamino/pyridin (D) ve for-mě pevného produktu. Výtěžek:0,65 g; teplota tání: 244 až 246 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) . 1,19(t,3H), 2,13(s,3H), ' " .......... ’ -------------- · -....... ------ .....2g 3'1'('S', 3Hj /..................... 83 2,65(q,2H), 7,08(s,1K), 7,15(d,2K), 7,50-7,68(m,5H),12,63(s,1H);.

, . X hmotové spektrum (+ve PAB, glycerol/methanol):395(M+H) . iii) Roztok sloučeniny D (0,64 g) v koncentrované kyseliněsírové (3 ml) se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu jedné hodiny.Roztok se ochladí na okolní teplotu a opatrně se nalije narozdrcený led. Směs se 2alkalizuje na pH 9 pevným uhličitanemsodným a sraženina se izoluje filtrací, přičemž se získá 4-amino 3-benzoyl-6-ethyl-2-methylpyridin (B) ve formě pevného produk-tu. Výtěžek: 0,35 g; teplota tání: 149—751 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum:. (dg-DMSO) 1,19(t,3K), l,97(s,3K), ---- ----------—---" ’’ 2,53(q,2H), 5,78(s,2E), 6,40(s,1H), 7,49-7,73(m,5K); hmotové spektrum (chemická ionizace, amoniak): 241(^+11)4-. Příklad 15 K roztoku 2,6-diethyl-3-(4-methylfenyl)-4-/(2,-(!-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethylamino/pyridinu(A) (90 mg) v methanolu (10 ml) se přidá roztok metnoxidusodného v methanolu (0,5 ml, 30% hmotn.) a získaná směs sezahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Těkavý podílse odežene odpařením a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml).Roztok se okyselí na pH 5 1M vodným roztokem kyseliny citró-nové, Produkt se izoluje filtrací a přečistí mžikovou chro-matografií, při které se jako eluční soustava použije směsdichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 3:17, načež se 84 z příslušné frakce eluátu získá 2,S-diethyl”-3-"("4- m etRyTf'e -nyl)-4-/(2 '-{1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methylamino/-pyridinve formě pevného produktu. Výtěžek: 31 mg); í nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 1,02(t,3H), 1,20(t,3H), 2,41 (s, 3-H), 2,5(q,2H), -- 2,73(q,2K), 4,48(d,2H), 6,65(s,1H), 7,05(a,2K),7,20(m,5H), 7,55(m,6H). Výchozí látka A se připraví následujícím způsobem: i) k míchané směsi kyseliny 2-brombenzoové (194 g) v to-luenu. (500 ml) a Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) se přidá thionyl-chlorid (120,5 g) a získaná směs se zahřívá na teplotu 80 °Cpo dobu 4 hodin. Roztok se ochladí na teplotu 20 °C a pomaluse přidá k roztoku 4-nitroanilinu (133,1 g) v toluenu (500 ml)a N-methylpyrrolidonu (120 ml), přičemž se teplota reakčnísměsi udržuje v rozmezí od 20 do 25 °C. Reakční směs se po-tom míchá po dobu 24 hodin a v průběhu této doby se vylou-čí sraženina. 2a intensivního míchání se přidá voda (360 ml)a suspendovaný pevný podíl se izoluje filtrací a postupněpromyje vodou, toluenem a aqetonitrilem, přičemž se taktozíská 2-brom-N-(4-nitrofenyl)benzamid (B) ve formě pevnéhoproduktu. Výtěžek: 87 %; teplota tání: 200 až 202 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 7,4-7,8(m,7H), , 8.,.0 (.d.,_2H.),..... 8,3{d,2H), 11,5(šir.s,1H); 85 tento produkt se použije v následujícím reakčním stupni bezdalšího čištění. ii) Ke směsi amidu B (3 g, 9,35 mmolu) v acetonitrilu(12 ml) a dimetnylformamidu (0,189 g, 2,58 mmolu) se přidátriethylamin .(1,04 g, 10,38 mmolu) a směs se míchá po dobu" 90 minut. Potom se ke směsi pomalu přidá thionylchlorid(1,44 g, 12,14 mmolu), přičemž se udržuje r.eakční teplotanižší než 25 °C. Směs se potom míchá po dobu 5 hodin při okol-ní teplotě, načež se ochladí na teplotu 10 °C. Ke směsi sepřidá triethylamin (2,83 g, 28 mmolu) a potom ještě azidsodný (1,33 g, 20,4 mmolu) a tetrabutylamoniumbromid (0,42 g, 1,3 mmolu). Směs se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě10 °C, načež se nechá ohřát na okolní teplotu a při této te-plotě se míchá po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom nalijedo přebytku vody a vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací.Tento pevný produkt se přečistí rozetřením s horkou směsíethylacetátu (26 ml), hexanu £2,6 ml) a triethylaminu (0,1 ml),přičemž se takto získá 5-(2-bromfenyl)-1-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazcl (CJ. ve fo:rmě_bě_lavého_pevného produktu. - --- - VýtěžekTž,36 g (73 %); teplota tání: 169 až 170 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-aceton, 270 MKz) 7,61-7,86(m,6H), 8,41(d,2H); elementární mikroanalýza: C13H83r^5°2 C(%) H(%) N(%) Br(%) vypočteno 45,1 2,3 20,2 23,1 nalezeno 44,8 2,1 20,0 ‘ 23,6. iii) Směs kyseliny 4-methylfenylborové (9,7 g, 71 mmolu), uhličitanu sodného (16,7 g, 158 mmolů), vody (100 ml), metha- nolu (50 ml) a toluenu (50 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C až do okamžiku, kdy se získá čirý roztok. Potom se přidá slou-čenina C (20,0 g, 55 mmolů) a ještě tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0,3 g, 0,25 mmolu) a směs se zahřívá na teplotu 86 varu pod zpětným chladičem po dobu-3—hodi'nT~Přřdá~se-tol-uen—(-3-0-ml) a teplá směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu. Organic-ká fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje toluenem {40 ml).Sloučené organické fáze se odpaří, přičemž se získá pevný po-díl, který se rekrystalizuje ze směsi toluen/petrolether(rozmezí teploty varu 100 až 120 °C) v objemovém poměru 1:1;takto se získá 5-(4'-methylbifenyl-2-yl)-1 -(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol (D). Výtěžek: 18,7 g (90 %); teplota tání: 164 až 166 °C, ; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13) 2,3(3H,s), 6,45(2H,d), 6,85(4H,m),7,38(1H,d), 7,65(2H,m), 7,85(1H,d), 8,0(2H,d).. iv) Směs kyseliny 4-methylfenylborové (9,7 g, 71 mmolů),uhličitanu sodného (16,7 g, 158 mmolů), vody (100 ml), metha-nolu (50 ml) a toluenu (50 ml) se zahřívá na teplotu 60 °Caž do okamžiku, kdy se získá čirý roztok. Potom se přidá slou-čenina C (20,0 g, 55 mmolů) a dále ještě tetrakis(trifenyi-fosfinjpaladium (0,3 g, 0,25 mmolů) a směs se zahřívá na te-plotu varu po dobu 3 hodin. Přidá se toluen a teplá směs sezfiltruje přes.rozsivkovou zeminu. Organická frakce se oddě-lí a vodná fáze se extrahuje toluenem (40 ml). Sloučené orga-nické fáze se odpaří, přičemž se získá pevný podíl, který * se rekrystalizuje ze směsi toluenu a petroletheru [rozmezíteploty varu 100 aŽ 120 °C) v objemovém poměru 1:1; tímtozpůsobem se získá 5-(4"-methylbifenyl-2-yl)-1-(4-nitrofenyl)-IH-tetrazol (D). Výtěžek: 18,7 g (90 %); teplota tání: Ί64 až 166 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDClp ..... 2,3{3H,s), ..... 87 - 6,45(2H,d), 6,8 5 ( 4 Η, m) ,7,38(1H,d),7,65(2H,m), 7,85(1H,d), . 8,0(2H,d). iv) Směs sloučeniny D (8,0 g, 21 mmolú), N-bromsukcinimi-du (4,53 g, 25 mmolů) a azo (bi.sisobutyronitrí lu) ,(73 mg} vmethylchloroformu (50 ml) se zahřívá na teplotu varu po dobu4 hodin pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladí na okol-ní teplotu, promyje vodou ( 3 x 50 ml) a suspendovaný pevnýpodíl se izoluje filtrací, přičemž se takto získá 5-(4z-brom-methylbifehyl-2-yl)-l-(4-nitrofenyl)-lH-tetrazol (E).výtěžek: 7,3 g; teplota tání: 192 až 195 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCip 4,4(2K,s), 6,52(2H,d), ---------------------------- e;85(2n,ď), 7,Q7(2H,d), 7,4 ( 1 K, d ) , 7,7(2H,m),7,9(1H,d). v) Ke směsi terc.butoxidu (0,97 g) a 1,4,7,10,13,16-hexa-cyklooktadekanu (200 mg) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá 4-amino-2,6-diethyl-3-jodpyridin (2 g) (získaný postupem po-psaným v příkladu 7B) a získaná směs se míchá po dobu 15 mi- -nut. Přidá se sloučenina Ξ (4 g) a směs se míchá po dobu4 hodin. Těkavý podíl se odežene odpařením a zbytek se roz-pustí v dichlormethanu. Roztok se promyje θ', 1M vodným rozto-kem kyseliny citrónové a vysuší nad síranem1 horečnatým. Roz-pouštědlo, se odežene odpařením a zbytek se přečistí mžikovouchromatografií, při které se jako eluční soustava použijesměs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 12:1, načežse z odpovídající frakce filtrátu získá 2,6-diethyl-3-jod-4- 88 /(2 -(1-(4-nitrofenyl)-1K-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylImethyl-amino/pyridin (F) ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,9 g; ' nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13) 1,26(dublet t,6H), 2,70(q,2H), 3,00(q,2H), 4,35(d,2H), 5,21(Šir.t,1Ή),6,10(s,1H), 6,58(d,2H), 6,79(d,2H), 7,04(d,2H), 7,37(m,lH), 7,65(m,2H), 7,86(d,3H). v) Ke směsi kyseliny 4-methylfenvlborové (0,15 g) a tetrakis-(trifenylfosfin)paladia . (10 mg) v toluenu (15 ml) a nasycené-ho vodného roztoku hydrogenunličitanu sodného (4 ml) se přidásloučenina F (0,2 g). Získaný roztok se zahřívá na teplotuvaru pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež se ochladína okolní teplotu. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethyl-acetátem (2 x 15 ml). Sloučené toluenové a ethylacetátovéroztoky se vysuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo seodstraní odpařením. Zbytek se přečistí mžikovou chromatogra-fií, při které se jako eluční soustava použije ethylacetát,načež se z příslušné frakce eluátu získá 2,6-diethyl“3-(4-methylfenyl)-4-/(2 -(1-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methylamino/pyridin (A) ve formě žlutého pěnovitého pro-duktu. Výtěžek: 0,15 g; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCip 1,10(t,3H), 1,27(t,3H), 2,42(s,3H), 2,50(q,2H), ' ”.......... ' " ' -................. .................- " 2,78(q,2H), 89 - 4,19(s,2H), 6,25(s,1H), 6,50(d,2H), 6,65Cd,2H), 6,90(d,2H), ' 7,17(m,3H), 7,34(m,3H), 7,68(m,3H), 7,86{m,1H), 7,98(m,1H); hmotové spektrum (+ve FAB,methanol/nitrobenzylalkohol):596(M+H)+. Příklad 16

Postupem, který je analogický s postupem popsaným vpříkladu 15 se získá následující sloučenina obecného vzorceX v 52¾ výtěžku: 2,6-diethyl-4-/(2(1H-tetrazol~5-yl)bifenyl-4-ylJmethylami-ňó/-3-/(4-trifluormethyl)fenyl/pyridin ve formě bílého pevného • produktu; ' "" ~--- — - - ----. teplota tání: 224 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 1,0(t,3H), 1,18(t,3H) , 2,29(q,2K),2,67(q,2H),4,40(d,2H),6,59(s,1H), 6,81(šir.s,1H), 7,10(dd,4H),7,40(m,3H),7,55{m,3K),7,93(d,2H); hmotové spektrum (+ve FAB DMSO/nitrobenzylalkohol):528{M+H)+.

Nezbytná výchozí látka, použitá v příkladu 16 a odpo-vídající výchozí látce A v příkladu 15, se získá ve 30% výtěž- 90 - líU-pO^tTTpemTnrterý~je analogický s postupem popsaným v pří-kladu 15 (odstavec vi) ) s výjimkou spočívající v tom, že sejako výchozí látka použije kyselina 4-(trifluormethyl)fenyl-borová:

Příklad 15A 2,6-diethyl-4-/(2 -(1-(4-nitrofenyl)-1K-tetrazol-5-yl)bifenyl’4-yl)methylamino/-3-/(4-trifluormethyl)fenyl/pyridin ve forměpevného produktu; teplota tání: 205 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: ÍCDC13) 1,11(t,3K), l,31(t,3H),2,47(q,2H),2,77{q,2H), 4,11(šir.t,1E),4,23(ď, 2H),6,26(s,lH), 6,51(d,2H),6,70(d,2H),6,90(d,2H),7,33(m,lH),7,47(d,2H),7,75{m,7H); hmotové spektrum (+ve FA3, DMSO/nitrobenzylalkohol)': 650(M+H) + . Příklad 17

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány za tera-peutickým nebo profylaktickým účelem teplokrevným živočichům,zejména člověku v galenických formách konvenčních farmaceu-tických kompozic, jejichž typické příklady jsou uvedeny vnásledující části popisu (všechny zde uvedené díly jsou hmot-nostními díly): a) kapsle (pro perorální podání): účinná látka+ 20 91 prášková laktóza 578,5 stearát horečnatý 1,5; b) tableta (pro perorální podání) účinná látka* 50 mi.krokrystalická celulóza 400 Škrob (předželatizovaný) 47,5 stearát horečnatý 2,5; c) injikovatelný roztok (pro intravenózní podání) účinná látka"1" 0,05 - 1,0 propylenglykol 5,0 polyethylenglykol (300) 3,0 - 5,0 přečištěná voda do 100 %; d) injikcvatelná suspense (pro intramuskulární podání) účinná látka* 0,05 - 1,0 methylcelulóza 0,5

Tween 80 .0,05 benzylálkohol — --- Q>9 -- - - .. - . benzalkoniumchlorid 0,1 přečištěná voda do 100 ΐ. "Účinnou látkou'" může být zejména některá ze slouče-nin popsaných v předcházejících příkladech, přičemž tato sloucenina může být vhodně přítomna ve formě farmaceuticky při-jatelné adiční soli s kyselinou, jakou je hydrochloridovásůl. Tablety nebo kapsle mohou být ovrstveny konvenčním způ-sobem za účelem modifikace nebo podpoření rozpouštění účinnélátky. Uvedené tablety a kapsle mohou být například ovrstve-ny konvenčním entericky stravitelným povlakem. Z / ΜΧ'ί'β/ ITOr. Jarmila Traplová

Claims (11)

1. - I - í—λΛ3-Γ-3υ^- , ΑΣ3 IVΛ.·*·. > a'd i PATENTOVÉ NÁROKY Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I

   /A.

   (I) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíko-vými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkový-mi atomy, fenvlovou skupinu nebo substituovanou alky-lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž tatoposledně uvedená skupina obsahuje jeden nebo vícefluorových substituentú nebo nese cykloalkylový sub-stituent se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxylový sub-stituent s 1 až 4 uhlíkovými substituenty nebo fenylo-vý substituent, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí- .MU II kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko-vými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu, ve kterécykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových ato-mů a alkylový 2bytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,karboxvlovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, vekteré alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové ato-my, alkenyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkeny-lový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, nitro-skupinu nebo fenylalkylovou skupinu,ve které alkylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkovéatomy, R^· znamená atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, aminovou skupinu, alkylaminovounebo dialkylaminovou skupinu s nejvýše 6 uhlíkovýmiatomy a některý z významů uvedených pro obecný substi- ' tuent R1 , R^ ,znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy, která případně nese aminový substituent, , hydroxylový substituent, alkoxylový„substituent s 1 až4 uhlíkovými atomy, karboxylový substituent nebo alko-xykarbonylový substituent, ve kterém alkoxylový zby-tek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo případněobsahuje jeden nebo více fluorových substituentů, kar-boxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve kte-ré alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,alkenyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkenvlovýzbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupi-nu, nitro-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkanoylovouskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, M-alkylkarbamoylo-vou skupinu a di-(N-alkyl)karbamoylovou skupinu s nej-výše 7 uhlíkovými atomy, formvlovou skupinu, atom halogenu, aminovou skupinu, alkylaminovou a dialkylamino-vou skupinu s nejvýše 6 uhlíkovými atomy, alkanoyl-aminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylo-vou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylo-vý zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a benzoylo- III vou skupinu, pricemz benzenová kruhy posladne uvede-ných tří skupin případně nesou jeden nebo dva substi-tuenty, zvolené z množiny'zahrnující aTkyloyou skupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy, aikoxylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, kyano-skupinu, tri-fluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, hydroxylovouskupinu, karboxylovou skupinu, alkanoyiaminovou skupi-nu s 1· až 4 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skuoinu Ss 1 až 4'uhlíkovými atomy, řluoralkoxvlovou skupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupinu, vekteré jak alkoxylový .zbytek, tak i alkylový zbytekobsahuje 1 aŽ 4 uhlíkové' atomy, karbamoylovou skupinu,alkyl- nebo dialkylkarbamoylovou skupinu s nejvýše7 uhlíkovými atomy, sulfamoylovou skupinu, alkyl-· nebodialkylsuLřamoylovou skupinu s nejvýše 6 uhlíkovýmiatomy, alkoxykarbonvlovou skupinu; ve které alkylový'zbytek- obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy·, alkansuifonami-do-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyl,S{0) -skupi-nu s 1 až 4 uhlíkovými atomy'(ve které, n znamená nulu, 1 nebo 2), IH-tatrazol-5-ylovou skupinu,· fanylovouskupinu, řenoxy-skupinu, benzyloxv-skupinu, benzýloxy-karbonylcvou skupinu, benzamido-skupinu a benzensulfon-amido-skupinu, přičemž benzenový zbytek posledníchšesti uvedených skupin případně nese halogenový substi-tuent, alkylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo znamená 1) skupinu obecného vzorce -A , A .B, ve kterém A znamená2 karbonyioxv-skupinu, A znamená alkvlenovou skupinus 1 až 6 uhlíkovými atomy a 8 znamená hydroxylovou skupinu, aikoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fe-nyloxy-skupinu, fenvlalkoxylovou skupinu, ve kteréalkoxylový zbytek obsahuje 1 až.4 uhlíkové atomy, pv-ridylalkoxyTovou" skupinu,' ve· kteřé“álkbxylový' zbytek W.»,· 1 obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 4-morfolinoalkoxyIovouskupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje I až 4uhlíkové atomy, řenylaminovou skupinu, aminovou skupi-nu, alkylaminovcu a dialkylaminovou skupinu s nejvýše5 uhlíkovými atomy, alkanovlaminovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, alkylsuifonyIaminovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy, fanylsulfonylaminovou skupinu,sulfamoylaminovou skupinu (-MH.SO^), karboxamido-methyiaminovou skupinu {-NH.CH^.CO.Nř^), alkanoyloxy-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylkarbonyloxy-skupinu, aminckarbonyioxy-skupinu (-O.CO.MHp, alkyl-aminokarbonyioxy-skupinu, ve které aikylový zbytekobsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu,aikoxykarbonylovou skupinu, ve které qlkoxylový zbytekobsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylovou skupinu,·?,'b-aikylkarbamoylovou a di-(N.-alkyl) karbamoylovou sku- 5.činu s nejvýše 7 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupi-nu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 4-morfolinovou skupinu, 1-inidazoiylovou skupinu a sukcinimido-skupinu, nebo Bznamená skupinu obecného vzorce’ ve kterém' A^ ' znamená oxy-škupinu, oxykarbonylovou skupinu neboimino-skupinu a B^ znamená 5- nebo 6-členný nasycenýnebe nenasycený heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo2 dusíkové atomy a připojený k A kruhovým uhlíkovýmatomem, nebo A^ znamená oxykarbonylovou skupinu a Bznamená 4-morfolinovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennýnasycený heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 dusí-kové atomy, případně nesoucí alkylovoú skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy a připojený k kruhovým dusíko- ’vým atomem, přičemž v B je zbytek kruhových atomůtvořen uhlíkovými atomy, nebo R' znamena 4 0 4 2) skupinu obecného vzorce -A'.B“, ve kterem A" znamena alkvlenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, karbo-" 2 r.ylovou sxupmu něco přímou vázou a B znamena t-nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklickýkruh obsahující jediný heteroatom, zvolený z množiny v dusíku, nebo zahrnující atom kyslíku, atom síry a atomobsahující dva heteroatomy, z nichž jeden je tvořendusíkovým atomem a druhý je atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, a případně nesoucí alkylo-vý substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo R~a R' společně tvoří alkenylenovou skupinu se 3 až 6 uhlí-kovými atomy,, alkyLenovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovýmiatomy nebo alkylenovou skupinu se 3 až 5 uhlíkovýmiatomy, ve které je methylenová skupina nahrazena karbo- O 4 nylovou skupinou, za předpokladu, že když R a P? společ-ně tvoří jednu z posledně uvedených tří skupin, potom 2* s* Μ v > Λ . dl R ma dodatečné nekterý z významů uvedených pro R“, nebo 3 4 R a R společně s uhlíkovým atomem, ke-kterému jsou vázány,doplňují benzenový kruh, pyridinový kruh, pyridazino-vý kruh, pyrimidinový kruh nebo pyrazinový kruh, přičemžkaždý z posledně uvedených pěti kruhů může případně néstjeden nebo dva substituenty nezávisle, zvolené z množi-ny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými- atomy,fluoralkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, triřluormethylovou skupinu, kýanc-sku-pinu, nitro-skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovouskupinu, alkylaminovou a cialkylaminovou skupinu snejvýše 6 uhlíkovými atomy, karboxylovou skupinu, alko-xykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytekobsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylovou skupinua N-alkylkarbamoylovou a di-(N-alkyi)karbamoylovouskupinu s nejvýše 7 uhlíkovými atomy, nebo 3 4 R a R společně tvoří skupinu obecného vzorce -(CH_) -Y-(CH-)· 2 n 2 m ve které n a m nezávisle znamenají nulu nebo celé číslo1 až 4, přičemž součet n + m je roven 2, 3 nebo 4 ajedna z methylenových skupin může být případně nahra-zena karbonylovou skupinou, a Y znamená atom kyslíku,nebo skupinu vzorce -S{0) nebo skupinu vzorce -NR-, ._____ . kde. p znamená nulu. nebo .celé· číslo-1--nebo-2- a-R--zna—......... mená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkový- VI tni atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovýmiatomy, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou adi-(N-alkyl)karbamoylovou skupinu s nejvýše 7 uhlíkový-mi atomy, řenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu,ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkovéatomy, nebo substituovanou alkyiovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, přičemž posledně uvedená skupinaobsahuje jeden nebo více fluorových substituentú, ne-bo R znamená skupinu obecného vzorce -A3.A°.BJ, ve kte-rém A3 znamená přímou vazbu nebo karbonylovou skupinu, A znamená alkylenovou skupinu s 1 až δ uhlíkovými 3 atomy a B má některý z významu uvedených pro B nebo

   znamená atom vodíku, znamená atom vodíku nebo alkyiovou skupinu suhlíkovými atomy, až 4 znamená atom vodíku, alkyiovou skupinu skovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 ažatomy, atom halogenu, trifluormethýlovouno-skupinu a nitro-skupinu, 1 až 4 uhlí-4 uhlíkovýmiskupinu, ký'a- Rz znamená fenylenovou skupinu případně nesoucí substi- ’ tuent zvolený z množiny zahrnující alkyiovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluomethylovou skupinu, kyano-skupinu a nitro-skupinu nebo X znamená přímou vazbu mezi přilehlou fenylovou skupinou a uhlíkovým5 6 atomem nesoucím R a R , znamená atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy nebo benzoylovou skupinu a znamená lH-tetrazol-5-ylovou skupinu, -CO.NH.(IH-tetra- zol-5-yDovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -CO.OR nebo skupinu obecného vzorce -CO.NH.SO^.R , kde Ηθ znamená atom vodíku nebo netoxický biologicky VII degradovateiný zbytek tysiologicky přijatelného alko- q hoin nebo fenolu a H" znamena alkylovou skupinu s 1 az6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž každý z uvedených fenyl.ových zbytků obecných substi-1 2 3 9 3 tuer.tú R , R , R , R , R, B nebo B může být nesubstituovánnebo může nést jeden nebo dva substituenty nezávisle zvolenéz množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomhalogenu, kyano-skupinu a trifluormethylovou skupinu,nebo její N-oxid nebo její neťoxická sůl, avšak s výjimkouethyl-4-//(3-amino-4-pyřidylJamino/methyl/benzoátu, ethyl-4-//(3-nitro-4-pyridylJamino/methyl/benzoátu, kyseliny 2-/(4-pyridvlaminojmethyl/benzoové a kyseliny 4-/(4-pyridylamino)-methyl/benzoové.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém R1 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou'skupinu, butylovou skupinu, iso-butylovou skupinu., sek .butylovou skupinu, pentylovouskupinu, hexylovou .‘skupinu, cyklopropylovou skupinu,cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, feny-lovou skupinu, fluormethylovou skupinu, trifluormethy-lovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, pen-tafluorethylovoú skupinu, cyklopropyl.methylovou skupi-nu, cyklopentylmethylovou skupinu, cyklopentylmethylo-vou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, 2-methoxy-ethylovou skupinu, 2-ethoxyethylovou skupinu, benzylo-vou skupinu, 1-fenylethylovou skupinu nebo 2-fenyl-ethylovo.u skupinu, R znamená atom vodíku,, methylovou skupinu., ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, iso-butylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, pentylovouskupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu,,cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou1 skupinu,cyklopropylmethylovou skupinu, cyklopentylmethylovou’· ** VIII skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, 2-eyklopentyI-ethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbo-nylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxy-karbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 2-methyl-2-propenylkarbonylovou skupinu, 3-methvl-3-butenyloxykarbonvlovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, fenyiovou skupinu, benzylovou skupinu, 1-fenyethylovou skupinu nebo 2-fenylethylovou skupinu,znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovouskupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, iso-butylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, pe,ntylovouskupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu,cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, feny-lovou skupinu, fluorraethylovou skupinu, trifluormethy-lovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, penta-fluorethylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu,cyklopentylmethylovou skupinu, cyklohexylmethylovouskupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, 2-éthoxyethylo-vou skupinu, benzylovou skupinu, 1-fenylethylovou sku-pinu, 2-fenylethylovou skupinú, atom’ fluoru/ atom"chloru, atom. bromu, atom jodu, methoxylovou skupinu,ethoxylovou skupinu, aminovou skupinu, methylamino-vou skupinu, ethylaminovou skupinu, butylaminovouskupinu, dimethylaminovou skupinu, diethylaminovouskupinu a dipropylaminovou skupinu, znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovouskupinu, hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethylo-vou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, aminomethyle-vou skupinu, 2-aminoethylovou skupinu, methoxymethylo-vou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, 2-ethoxyethy-lovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, 1-karboxy-ethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, metho-xykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylo-vou skupinu, 2-methoxykarbonylethylovou skupinu, 2-ethoxykarbonylethylovou skupinu, fluormethylovou sku-pinu, trifluormethylovou skupinu, 2,2,2-trifiuorethy- IX lovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, karboxv-lovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykar-bonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, allyl-oxykarbonylovou skupinu, 2-methyl-2-propenyloxykarbo-nylovou skupinu, 3-methyl-3-butenyloxykarbonylovouskupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, karbamoylovouskupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, buty-ryiovou skupinu, K-methylkarbamoylovou skupinu, M-ethylkarbamoyiovou skupinu, Ν,Ν-dimethylkarbamoylovouskupinu, Ν,Μ-diethyikarbamoylovou skupinu, atom fluoru,atom chloru, atom bromu, atom jodu, aminovou skupinu,methylaminovou skupinu, ethylaminovou skupinu, butyl-aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, diethyl-aminovou skupinu, dipropylaminovou skupinu, form-,amido-skupinu, acetamido-skupinu, propanamído-skupi-nu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, 1-fenylethylo-vou skupinu, ' 2-fenyLethylovou skupinu a benzoylovouskupinu, přičemž benzenový kruh posledních pěti uvede-ných. skupin nese jeden .nebo dva .subsťituenty nezávisle zvolené z množiny zahrnující methylovou skupinu, ethy-lovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupi-nu, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyano-skupinu,trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, hydroxylo-vou skupinu, karboxylovou skupinu, formamido-skupinu,acetamido-skupinu,propanamido-skupinu,' formylovouskupinu, acetylovou skupinu, butyrylovou skupinu, tri-fluormethoxylovou skupinu, 2-fluorethoxylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethoxylovou skupinu, 3,3,3-trifluorpro-poxylovou skupinu, hycroxymethylovou skupinu, 1-hv-droxyethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu,2-mathoxyethylovou -skupinu, 2-ethoxyethoxylovou skupinu,karbamoylovou skupinu, M-methylkarbamoylovou skupinu,N-ethvlkarbámoylovou skupinu, Ν,Ν-dimethylkarbamoyLo-vou skupinu, N,M-diethylkarbamoylovou skupinu, sulfa-moylovou skupinu, N-methylsulfamoylovou skupinu, ří-ethylsulfamoylovou skupinu, Ν,Μ-dimethylsulfamoylovouskupinu, Ň>Ň-dieth'yÍsulfamoylovou skupinu, methoxv- X karbonylcvcu skupinu,poxyka r bo ny1ovou s kup i ethansulfonamido-skupinuth io-s kup inu, metli y 1 sul f ethoxykarbcnylovou skupinu, pro-nu, methansulfonamido-skupinu, methylthio-skupinu, ethvl-nylovou skupinu, ethylsulfi- nylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, ethylsul- fonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu,benzyloxy-skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, benz-amido-skupinu a benzensulfonamido-skupinu, přičemžbenzenový zbytek posledních šesti uvedených skupinpřípadně nese fluorový substltuent, chlorový substi-tuent, bromový substltuent, methylový substltuent,ethylový substltuent, methoxylový substltuent nebo etho-xylový substltuent, nebo R znamena' 12 l skupinu obecného vzorce -A .A .3, ve kterém A znamená2 karbonyloxy-skupmu, A znamena methylenovou skupinu, Vethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebotetramethylenovou skucinu a E znamená hydroxylovouskupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu,isopropoxvlovou skupinu, fenyloxy-skupinu, benzylóxy-skupinu, fenethyloxy-skupinu, 2-pyridylmethoxylovouskupinu, 3-pyridylmethoxylovou skupinu, "4,pyridylme- :v thoxylovou skupinu, 3-pyridylethoxylovou skupinu, 4-morfolinomethoxylovcu skupinu, 4-morřolinoethoxylovouskupinu, fenylaminovou skupinu,, aminovou skupinu, me-tný laminovou skupinu, ethylaminovou skupinu, butylami-novou skupinu, dimethylaminovou skupinu, diethylamino-vou skupinu, aipropylaminovou skupinu, formamido-sku-pinu, acetamido-skupinu, propionylamido-skupinu, me-thylsulfonylaminovou skupinu, ethylsulfonylaminovouskupinu, fenylsulfonylaminovou skupinu, sulfamovlami-novou skupinu, karboxamidomethylaminovou skupinu, ace-tyloxy-skupinu, propionyloxy-skupinu, fenylkarbonyl-oxy-skupinu, aminokarbonyloxy-skupinu, methylamino-karbonyloxy-skupinu, ethylaminokarbonyloxy-skupinu,karboxvlovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu,ethoxykarbonylovou skupinu, propoxýkarbonylovou sku- XI pinu, karbamoylovou skupinu, N-methylkarbamoylovouskupinu, N-ethylkarbamoylovou skupinu, M,N-dimethyl-karbamoylovou skupinu, Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupi-nu, formviovou skupinu, acetylovou skupinu, propiony-lovou skupinu, 4-morfolino-skupinu, 1-imidazolylovou skupinu a sukcinimido-skupinu, nebo B znamená skupi-3 1* ,3 nu obecného vzorce -A .B , ve kterém A znamená oxy-skupinu, oxykarbonylovou skupinu nebo imino-skupinua B znamená pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou sku-pinu, pyrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, py-razinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrida-zinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazoli-dinylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, piperidi-nylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu, připo- jenou k A kruhovým uhlíkovým atomem, nebo A znamená1 oxykarbonylovou skupinu a B* znamená 4-morfolino-skupinu’ nebo pyrrolidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupi- nu, pyrazolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinunebe piperazinylovou skupinu, případně nesoucí msthy-lovou nebo ethylovou skupinu a připojenou k A kruho-vým dusíkovým atomem,,·nebo Rt; znamená. 2) skupinu obecného vzorce -A4.B^, ve kterém A^ znamená' methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethyle-' novou skupinu, tetrametnylenovou skupinu, karbonvlovou* 2 skupinu nebo přímou vazbu a E znamená thienylovou sku-pinu, fůrylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrro-lidinylóvou skupinu, pyridylovou skupinu, piperidylo-vou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovouskupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolinylovou skupi-nu, thiazolylovou skupinu, thiazolinylovou skupinu,oxazolinylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu,pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrida-zinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfoli-nylovou skupinu nebo thiomorfolinylóvou skupinu a pří-padně nese methylový nebo ethylový substituent, nebo 3 4 „ „ R a R spolecne tvoři trimethyleno.vou^.skupinu., te.tra.-.- XII methylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu, 1-pro- penylenovou skupinu, 2-propenylenovou skupinu, 1-bute-, nylenovou skupinu, 2-butenylenovou skupinu, 3-butenyleno- vou skupinu, 1-oxopropylidenovou skupinu, 3-oxopropyli- denovou skupinu, 1-oxobutylidenovou skupinu nebo3 4 „ „ 4-oxobutylidenovou skupinu, nebo R a R spolecne suhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány doplňují ben-zenový kruh, pyridinový kruh, pyridazinový kruh, pyri-midinový kruh nebo pyrazinový kruh, přičemž každý zpěti posledně uvedených kruhů může připadne nést jedennebo dva substituenty nezávisle zvolené z množiny 2a-'hrnující methylovou skupinu,.ethylovou skupinu, metho-xylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, trifluormethoxy-lovou skupinu, 2-fluorethoxylovou skupinu, 2,2,2-tri-fluormethoxylovou skupinu, 3,3,3-trifluorpropoxylovou«skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jo-du, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, methyl-aminovou skupinu, ethylaminovou skupinu, butylaminovouskupinu, diméthyTáminovóú skupinu", diethylaminovou'skupinu, dipropylaminovou skupinu, karboxylovou skupi-nu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou'skupinu, karbamoylovou skupinu, N-methylkarbamoylovouskupinu, N-ethylkarbamoylovou skupinu, N,N-dimethylkar-bamoylovóu skupinu a Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinu,nebo R^ a R^ společně tvoří skupinu obecného vzorce —(CH_) -Y-(CH-) definovanou v nároku 1, ve které R2 n 2 m znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovouskupinu, propvlovou skupinu, butylovou skupinu, iscbu-tylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, pentylovouskupinu, hexylovou skupinu, formylovou skupinu, acety-lovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovouskupinu, pentanoylovou skupinu, hexanoylovou skupinu,karbamoylovou skupinu, N-methylkarbamoylovou skupinu,M-ethylkarbamoylovou skupinu, N,N-dimethylkarbamoyío-vou .skupinu, Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinu, fenylo-vou skupinu, benzylovou skupinu, 1-fenylrthylovou sku- XIII pinu, 2-fenylethylovou skupinu, fluormethylovou sku- pinu, trifluormethylovou skupinu, 2,2,2-trifiuorethy- 1óvou skupinu, pentaf luorethylovou skupinu nebo skupi- "nu obecného vzorce -A .A .3 , definovanou v nároku 1, g ve které A znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu,trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu, g κ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, R? znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu,atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, tri-fluormethylovou skupinu, kyano-skupinu a nitr^skupinu, X znamená fenylenovou skupinu případně nesoucí substi- ‘tuent zvolený z množiny zahrnující methylovou skupinu,ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovouskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jo-du, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovouskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu anitro-skupinu nebo X znamená přímou vazbu mezi při-lehlou fenylovou skupinou a uhlíkovým atomem.nesoucímR3 a R6, Rz znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu,propionylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, 8 R znamená atom vodíku nebo zbytek odvozený od alkanolu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenolu nebo glycerolu a R znamená methylovou skupinu,, ethylovou skupinu, propylo- vou skupinu, isopropylcvou skupinu, butylovou skupinu,pentylovou skupinu, cvklobutylovou skupinu, cyklooen-tylovou skupinu, cykiohexvlovou skupinu nebo fenylo-vou skupinu., přičemž každý z fenylových zbytků obecných súbstituentů R^, R , R , R , R, B nebo E může být nssubstituován.nebo může nést dva substituenty nezávisle zvolené z množiny zahrnující ,1 . methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, atom fluoru_, atom chloru, .atom..bromu,......... " " \ ' ........ - - - · - kyano-skupinu a trifluormethylovou skupinu. - XIV -
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, vekterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy, případně nesoucí aminový substituent,hydroxylový substituent nebo alkoxylový substituent s1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxylovou skupinu, alkoxykar-bonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahu-je' 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxykarbonylovou skupi-nu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 3 až S uhlíko-vých atomů, kyano-skupinu, nitro-skupinu, karbamoylo-vou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, N-alkylkarbamoylovou a di-(N-alkyl)karbamoylo-vou skupinu s nejvýše 7 uhlíkovými atomy, formylovouskupinu, atom halogenu,· aminovou skupinu, alkylamino-vou a dialkylaminovou skupinu s nejvýše 5 uhlíkovýmiatomy, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, vekteré alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,a benzoylovou skupinu, přičemž benzenový kruh tří posled-ně uvedených skupin případně nese" jeden' nebo dva''š'ub-stituenty nezávisle zvolené z množiny zahrnující alky-lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovouskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, kva-no skupinu, trifluormethylcvou skupinu, nitro-skupinu,hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkanoyl-aminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoylo-1 až 4 uhlíkovými atomy, fluoralkoxylo-1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylo- vou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovouskupinu, ve které jak alkoxylový zbytek, tak i alkylovýzbytek obsahuje 1 aŽ 4 uhlíkové atomy, karbamoylovou.skupinu, alkyl- nebo dialkylsulfamoylovou skupinu snejvýše δ uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu,ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkovéatomy, alkansulřonamido-skupinu, ve které alkanový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíková atomy, alkyl.S(0) -sku-n pinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové vou sxupmu svou skupinu s fel XV atomy a n je rovno nule, 1 nebo 2, 1H-tetrazoi-5-ylovouskupinu, fenylovou skupinu, fenoxv-skupinu, benzyloxy-skupinu, benzyloxvkarbonylovou skupinu, benzamido-sku-pinu a'benzensulfonamidovou skupinu, přičemž benzenovýzbytek posledních šesti uvedených skupin případně nesehalogenový substituent, alkylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylový substituent s 1 až 4 , „ ,, . 4 unrrxovymi atomy, nebo R znamena , 12 1skupinu obecného vzorce -A .A .B, ve kterem A znamena 2 karbonyloxy-skupinu, A znamená alkylenovou skupinu s1 až 6 uhlíkovými atomy a D znamená hydroxylovou skupi-nu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl-oxy-skupinu, fenylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxy-lový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, pyridyl-alkoxvlovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek,obsa-hu je 1 až 4 uhlíkové atomy, 4-morfolinoalkoxylovou sku-pinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4- uhlíko-vé' atomy, fenylaminovou skupinu, aminovou skupinu, alkyl-aminovou a dialkylaminovou skupinu s nejvýše 6 uhlíko-vými atomy, alkanovlaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, alkylsulfonylarainovou skupinu s 1 až 4 .uhlíkovými atomy, fenylsulfonylarainovou skupinu, sulfa-moylaminovou skupinu (—ϊϊΚ, S02 ,NH2), karboxamidomethyl-aminovou skupinu (-NH.Cl·^ -CO.MH-,), alkanoyloxy-skupinus taž 4 uhlíkovými atomy,- fenylkarbonyioxy-skuoinu,aminokarbonvloxy-skupinu (-O.CO.MH2), alkylaminokarbo-nyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylo-vou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až4 uhlíkové atomy, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarba-moylovou a di-(M-alkyl)karbamoylovou skupinu s nejvýše7 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy, 4-morf olino-skupinu', 1-imidazólylovouskupinu a sukcinimido-skupinu, nebo B znamená skupinuobecného vzorce -A .B , ve kterém AJ znamená óxý-sku-pinu, oxykarbonylovou skupinu nebo imino-skupinu a B^znamená 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený'hete- - ν',’Τ _ rocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 dusíkové atomy apřipojený k A3 kruhovým uhlíkovým atomem, nebo A3 zname-ná oxykarbonylovou skupinu a B^ znamená 4-morfolino-skupinu nebo 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický.kr.uh obsahující 1 nebo 2 dusíkové atomy, případně ne-soucí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy apřipojený k A kruhovým dusíkovým atomem, přičemž v B je zbytek kruhových atomů tvořen uhlíkovými atomy, nebo r,4 R znamena skupinu obecného vzorce -A^.B3, ve kterém A^ znamenáalkvlenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, karbony- 2)

   R3 lovou skupinu nebo přímou vazbu a B znamená 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsabující jediný heteroatom zvolený ze skupiny zahrnujícíatom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo obsahující-dva heteroatomy, z nichž jeden je 'atomem dusíku a druhýje atomem kyslíku, atomem síry nebo atomem dusíku, apřípadně nesoucí alkylový substituent s í až 4 uhlíko-vými atomy, nebo R4 společně tvoří alkenylenovou~skupinu sě 3' až 6' uhlíko-vými atomy, alkylenovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovýmiatomy nebo alkylenovou skupinu.se 3 až 6 uhlíkovýmiatomy, ve které je methylenová skupina nahrazena karbo-nylovou skupinou, nebo R^ společně tvoří skupinu obecného vzorce -(CH^)n~Y“íCH^)mve které n a m jsou nezávisle zvoleny z množiny za-hrnující nulu nebo celé číslo 1 až 4, přičemž součetn a m je roven 2,3 nebo 4 a jedna z methylenových skupinmůže být připadne nahrazena karbonylovou skupinou, a Yznamená atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce-S(0> - nebo -HR-, kde p znamená nulu nebo celé číslo1 nebo 2 a R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s1 až 8 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až8 uhlíkovými atomy, karbamoylovou skupinu, N-alkylkar-bamovlovou a di-(N-alkyl)karbamoylovou skupinu s nej-výše 7 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, fenylalky-lovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až XVII 4 uhlíkové atomy, nebo substituovanou alkylovou skupinu, přičemž posledně uvedená skupina obsahuje jeden nebo více fluorových substituentů, nebo R znamená skupinu5 6 3 5 obecného vzorce -A ,A°.B , ve kterém a znamená přímou£ vazbu nebo karbonylovou skupinu, A znamená alkylencvou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a má. některý z vý-2 znamů uvedený pro B nebo B a. Rz znamená atom vodíku.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 2 obecného vzorce , 1 I, ve kterem R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými2 atomy, R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxykarbo- nylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 43 uhlíkové atomy, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkoxvkarbo-nylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4uhlíkové atomy, benzoylový nebo fenvlový zbytek, přičemž ben-zenový kruh dvou posledně uvedených skupin připadne nese jedennebo dva substituenty nezávisle zvolené z množiny zahrnujícíalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomv, alkoxylovou sku-pinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, kyano-skupinu,trifluormethylovou skupinu a nitro-skupinu, R', R5 a Rz každý2namená atom vodíku, X znamená p-fenylenovou skupinu a Z zna-mená karboxylovou skupinu nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinua je připojen v ortho poloze vzhledem k X, a její netoxickásůl.
5. 5. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové θ atomy, nebo atom halogenu, R znamená, atom vodíku, X znamenáp-fenylenovou skupinu a Z znamená 1H-tetrazol-5-ylovou skupinu.
6. 6. Sloučenina obecného vzorce Ia

   w , 12 7 ve kterém q znamená celé číslo 1 nebo 2 a R , R , R , Rz a Zmají některý z významů uvedených v některém z nároků 1 až 4,a její netoxická sůl.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce ΐ zvolená z množiny zahrnující 2.5- dimethyl-3-jod-4-/(2 -(1K-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methylamino/pyridin, 3-chlor-2,6-dimethyl-4-/(2 ' - (1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methylamino)pyridin, 2.6- diethyl-3-jod-4-/(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-me-thylamino/pyridin , 3-chlor-2,6-diethyl-4-/{21H-tetrazol-o-yl)bifenyl-4-yl)-methylamino/pyridin a 3-brom-2,6-diethyl-4-/{2"—(1u-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methylamino/pyridin,a jejich netoxická soli.
8. XIX Tul~oSTe—nh'k'ťe'r'é'h;o—z-př'c-ďchá-z'e-jí-CTch~ná-ro?;ů—ζνο±οηή- "87— z množiny zahrnující soli s kyselinami tvořícími řysiclcgickypřijatelné anicnty a v případě sloučenin obecného vzorce I,které mají kyselou povahu, soli alkalických kovu> soli kovůalkalických .zemin, hlinité soli, amonné soli a soli s organic-kými bázemi^poskytujícími fysiologicky přijatelné katicnty.
9. 9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1 nebe jejich netoxických solí podle nároku 1,vyznačený tím,že se a) zá účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z znamená karboxylovou skupinu, převede derivát karbo-xylové kyseliny obecného vzorce II 3

   (Ij ve kterém Q znamená.chráněnou karboxylovou skupinu zvole-nou z množiny zahrnující alkaxykarbonvlovou skupinu, ve kteréalkoxylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, fenexy-karbonylovou skupinu a karbamoylovou skupinu, na odpovídajícíkarboxylovou kyselinu, nebo se > om· XX b) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, vekterém 2 znamená tetrazolylovou skupinu, zbaví sloučeninaobecného vzorce III

   ve kterém L znamená vhodnou ochrannou skupinu, připojenouk dusíkovému atomu tetrazolylového zbytku, ochranné skupiny,nebo se c) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, vekterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, alky-luje aminopyridin obecného vzorce IV *1

   (IV) 4- XXI ve kterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, slou-čeninou obecného vzorce V

   ve kterém Hal znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo se d) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, uvedepyridinový derivát obecného vzorce VII

   (VII) ve kterém Y1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, v reakcis aminem obecného vzorce VIII

   XXII ve kterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, ne-bo se e) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve y kterém Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R° zna-mená atom vodíku, aminopyridin obecného vzorce IV, ve kéerém·*·Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, redukčně alky-'luje aldehydem obecného vzorce XIV

   nebo se f) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, vekterém Z znamená tetrazolylovou skupinu, X znamená p-fenyle-novou skupinu případně nesoucí substituent zvolený z množinyzahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4. uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu,trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu a nitro-skupinu,a r5 a r6 oba znamenají atom vodíku, uvede sloučenina obec-ného vzorce XIII XXIII

   (XIII)

   skupinu ve které P1 znamená elektrcnově-deřicitní fenylovou 1 o nebo znamená pyridylevou nebo pyrimidylovou skupinu, Rznamená atom vodíku, alkylovou- skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom ha-logenu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu nebo nitro-skupinu, v reakci s bází zvolenou z množiny zahrnujícíhydroxid alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu s 1 až12 uhlíkovými atomy, alkanthioiát alkalického kovu s 1 až12 uhlíkovými atomy, fenolát alkalického kovu, thiofenolátalkalického kovu nebo difenylfosfid alkalického kovu, přičemžfenylový kruh posledních tří uvedených skupin může případněnést alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylo-vou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu,načež se v případě přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémZ znamená lEí-tetrazol-5-ylovou skupinu, konvertuje sloučeninaobecněno vzorce I, ve kterem Z znamená skupinu vzorce -CO.OR ,na odpovídající nitril za standardních podmínek, načež sezískaný nitril uvede v reakci s azidem, v případě přípravy.sloučeniny obecného, .vzorce I,· ve kterém Z- I XXIV g znamena skupinu vzorce -CO.NH.SO_R nebo skupinu vzorce -CO.OR , kde R má jiný význam než atom vodíku , se karbo- xylová kyselina obecného vzorce I, ve kterém Z znamená karbo- xylovou skupinu (nebo reaktivní derivát uvedené karboxylové9 kyseliny), uvede v reakci se sulfonamidem vzorce NH_.SO_R w 8 , nebo hydroxy-sloučeninou vzorce HO.R nebo. její solí, v případě přípravy N-oxidu sloučeniny obecného vzorce I seoxiduje sloučenina obecného vzorce I, v případe přípravy netoxické soli sloučeniny obecného vzorceI se tato sůl získá reakcí s příslušnou kyselinou nebo bázíposkytující fysiologicky přijatelný iont nebo jinou konvenčnímetodou pro přípravu solí a v případě přípravy opticky aktivní formy sloučeniny obecné-ho vzorce I se výše uvedené postupy a) až f) provádí za po-užití opticky aktivní výchozí látky nebo se racemická formasloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená kyselouskupinu, rozštěpí reakcí s opticky aktivní formou vhodnéorganické báze, načež se rozdělí diastereoisomerní směs takto.získaných solí konvenčním .způsobem a požadovaná opticky, aktivyní forma uvedené sloučeniny obecného vzorce I se uvolní kon-venčním působením kyselinou, přičemž výše uvedené obecné substituenty R , R , R , R',56789 R , R , R , R , R , Rz, X a Z mají, pokud není výslovně uvede-no jinak, některý z významů uvedených v některém z nároků 1až 6.
10. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím,že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo la nebo jejichnetoxickou sůl podle některého z nároků 1 až 8, společně sfarmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. - * 12 3
11. 11. Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R , R , R ,R4, R5, R°, R7, Rz a X mají některý z významů uvedených vněkterém z nároků 1 až 6 a L znamená ochrannou skupinu. xxv- - 1 2 4-2--Sl-ouěe-ná-na—obecného—v-zQ-r-ee-Χ-Σ-Ι-Ι-,—ve—k-fee-re-m—R—R—,- r\ r4, r7 a Rz mají některý z významů uvedených v některém10 z nároků 1 až 6, R znamená atom vodíku,'alkylovou skupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kya-no-skupinu nebo nitro-skupinu a P znamená'elektrcnově-defi-citní fenylovou skupinu nebo znamená pyridylovou skupinu ne-bo pyrimidylovou skupinu.

    SBSfe Jarmila TraplovS •J KIk>*.w 1^' !"«» '4· 'WWW